糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害薬（「ＤＰ−ＩＶ阻害薬」）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患、例えば糖尿病および特に２型糖尿病の治療または予防において有用である３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関する。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物ならびにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそのような疾患の予防または治療における前記化合物および組成物の使用に関するものでもある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
各ｎは独立に０、１または２であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ１であり；
ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個がＣＲ１であり；ＷおよびＹがＮである場合、ＸおよびＺのうちの１個がＮであり；
Ａｒは、１〜５個のＲ２置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルキルチオ［アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ２−１０アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ２は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、および
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；Ｒ５におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ６は、水素またはＲ５であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、
水素、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフエニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。］
【請求項２】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
【化２】
【請求項３】
下記構造式Ｉｂの請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項４】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｃの請求項３に記載の化合物。
【化４】
【請求項５】
Ｒ７およびＲ９が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＣＯＮＲ３Ｒ４または水素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造式Ｉｅの請求項１に記載の化合物。
【化５】
【請求項８】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｆの請求項７に記載の化合物。
【化６】
【請求項９】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
下記構造式Ｉｈの請求項１に記載の化合物。
【化７】
【請求項１１】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｉの請求項１０に記載の化合物。
【化８】
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造式Ｉｋの請求項１に記載の化合物。
【化９】
【請求項１４】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｌの請求項１３に記載の化合物。
【化１０】
【請求項１５】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
下記構造式Ｉｎの請求項１に記載の化合物。
【化１１】
【請求項１７】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｏの請求項１６に記載の化合物。
【化１２】
【請求項１８】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
下記構造式Ｉｑの請求項１に記載の化合物。
【化１３】
【請求項２０】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｒの請求項１９に記載の化合物。
【化１４】
【請求項２１】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
下記構造式Ｉｔの請求項１に記載の化合物。
【化１５】
【請求項２３】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｕの請求項２２に記載の化合物。
【化１６】
【請求項２４】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
下記構造式Ｉｗの請求項１に記載の化合物。
【化１７】
【請求項２６】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｘの請求項２５に記載の化合物。
【化１８】
【請求項２７】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
下記構造式Ｉｚの請求項１に記載の化合物。
【化１９】
【請求項２９】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉａａの請求項２８に記載の化合物。
【化２０】
【請求項３０】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
フェニル、
４−フルオロフェニル、
シクロプロピル、
塩素、
メトキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、
カルボキシ、
アセトアミド、
メタンスルホニルアミノ、
ベンゼンスルホニルアミノ、
アミノスルホニルおよび
５−（トリフルオロメチル）オキサジアゾール−３−イル
からなる群から選択される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、
水素、
メチル、
エチル、
［［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル］アミノカルボニル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
ピペリジン−１−イルカルボニル、
４−［（メトキシカルボニル）メチル］ベンジルアミノカルボニル、および
４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イルカルボニル
からなる群から選択される請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７およびＲ９が水素である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７が水素である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
下記のものからなる群から選択される請求項３５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２１】
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
哺乳動物での高血糖、２型糖尿病、肥満および脂質障害からなる群から選択される状態を治療するのに使用される医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
各ｎは独立に０、１または２であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ１であり；
ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個がＣＲ１であり；ＷおよびＹがＮである場合、ＸおよびＺのうちの１個がＮであり；
Ａｒは、１〜５個のＲ２置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルキルチオ［アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ２−１０アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ２は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、および
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；Ｒ５におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ６は、水素またはＲ５であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、
水素、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフエニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。］
【請求項２】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
【化２】
【請求項３】
下記構造式Ｉｂの請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項４】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｃの請求項３に記載の化合物。
【化４】
【請求項５】
Ｒ７およびＲ９が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＣＯＮＲ３Ｒ４または水素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造式Ｉｅの請求項１に記載の化合物。
【化５】
【請求項８】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｆの請求項７に記載の化合物。
【化６】
【請求項９】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
下記構造式Ｉｈの請求項１に記載の化合物。
【化７】
【請求項１１】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｉの請求項１０に記載の化合物。
【化８】
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造式Ｉｋの請求項１に記載の化合物。
【化９】
【請求項１４】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｌの請求項１３に記載の化合物。
【化１０】
【請求項１５】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
下記構造式Ｉｎの請求項１に記載の化合物。
【化１１】
【請求項１７】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｏの請求項１６に記載の化合物。
【化１２】
【請求項１８】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
下記構造式Ｉｑの請求項１に記載の化合物。
【化１３】
【請求項２０】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｒの請求項１９に記載の化合物。
【化１４】
【請求項２１】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
下記構造式Ｉｔの請求項１に記載の化合物。
【化１５】
【請求項２３】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｕの請求項２２に記載の化合物。
【化１６】
【請求項２４】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
下記構造式Ｉｗの請求項１に記載の化合物。
【化１７】
【請求項２６】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｘの請求項２５に記載の化合物。
【化１８】
【請求項２７】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
下記構造式Ｉｚの請求項１に記載の化合物。
【化１９】
【請求項２９】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉａａの請求項２８に記載の化合物。
【化２０】
【請求項３０】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
フェニル、
４−フルオロフェニル、
シクロプロピル、
塩素、
メトキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、
カルボキシ、
アセトアミド、
メタンスルホニルアミノ、
ベンゼンスルホニルアミノ、
アミノスルホニルおよび
５−（トリフルオロメチル）オキサジアゾール−３−イル
からなる群から選択される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、
水素、
メチル、
エチル、
［［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル］アミノカルボニル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
ピペリジン−１−イルカルボニル、
４−［（メトキシカルボニル）メチル］ベンジルアミノカルボニル、および
４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イルカルボニル
からなる群から選択される請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７およびＲ９が水素である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７が水素である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
下記のものからなる群から選択される請求項３５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２１】
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
哺乳動物での高血糖、２型糖尿病、肥満および脂質障害からなる群から選択される状態を治療するのに使用される医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５１６５７３（Ｐ２００６−５１６５７３Ａ）
【公表日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１１２４（Ｐ２００６−５０１１２４）
【出願日】平成１６年１月２７日（２００４．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００２３０９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９１６２
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月２７日（２００４．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００２３０９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９１６２
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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