結晶性カルバペネム化合物及びその製造法
【課題】結晶性カルバペネム化合物及びその製造法の提供。
【解決手段】本発明は結晶性カルバペネム化合物及びその製造法に関するものである。本発明の結晶性カルバペネム化合物は結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸であり、図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。本発明の結晶性カルバペネム化合物は新たな結晶形態であり、抗生物として有効である。しかも、本発明の結晶性カルバペネム化合物は非結晶形態のカルバペネム混合物より安定している。その故に、本発明の結晶性カルバペネム化合物は保存に適している。
【解決手段】本発明は結晶性カルバペネム化合物及びその製造法に関するものである。本発明の結晶性カルバペネム化合物は結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸であり、図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。本発明の結晶性カルバペネム化合物は新たな結晶形態であり、抗生物として有効である。しかも、本発明の結晶性カルバペネム化合物は非結晶形態のカルバペネム混合物より安定している。その故に、本発明の結晶性カルバペネム化合物は保存に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルバペネム化合物及びその製造法に関わり、特に結晶性カルバペネム化合物及びその製造法に関するものである。これは抗生物質として使用でき、しかも、より安定且つ保存に適している。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム化合物の構造式は（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（ここより「化合物Ａ」と呼ぶ）である、
【化１】
抗生物質として有用である。
【０００３】
化合物Ａは非結晶形態である。即ち、凍結乾燥によって得られたアモルファス粉であり、抗生物質として利用されるのが特許文献１においても報告された。しかし、非結晶形態である化合物Ａは十分に安定しておらず、長時間の保存にかけてその抗生効能の減少と共に変質してしまうことがある。
【０００４】
特許文献２及び特許文献３では、化合物Ａは純度の高い結晶形態で得られている。さらに、結晶形態になっている化合物Ａは非結晶形態より安定で、且つ保存に適していることが分かっていた。結晶形態Ａは、図１の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。しかも、図１の粉末Ｘ線回折パターンは格子の間隔、及び表１に定められた相対強度値を含めている。
【０００５】
表１は図１の粉末Ｘ線回折パターン（格子の間隔、及び相対強度値を含めている）
【表１】
広範囲にわたる研究の結果として、本発明は、高い純度及び安定に保存できる新たな結晶形態Ｂをしている化合物Ａが成功に獲得できた。
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第１２６５８７Ａ号明細書
【特許文献２】欧州特許第２５６３７７号明細書
【特許文献３】米国特許第４８８８３４４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の主要目的は、新しい結晶形態の結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することにある。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、非結晶形態のカルバペネム化合物より安定している結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することにある。
【０００９】
本発明にはまた一つの目的がある。それは、保存に適している結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することである。
【００１０】
本発明の結晶性カルバペネム化合物は以下の構成式を持っている：
結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
【化２】
そこに、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｂからの新しい結晶形態の化合物Ａ）は、仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。
【００１１】
本発明の結晶性カルバペネム化合物の製造法は以下の手順を含めている、（１）溶液に加えられてかき混ぜられた活性炭、（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸と水の粗製品を含んでいる溶液。（２）溶液からろ過で除去された活性炭、及び水溶液になるように水で洗い流されたろ過水。（３）逆浸透の濃縮装置で濃縮された水溶液、及び冷却された生成の濃縮物。（４）生成された濃縮物に加えられた種。（５）加えられ、そしてかき混ぜられた溶剤。（６）採集されて洗われ、そして、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｂからの新しい結晶形態の化合物Ａ）を採るために乾燥された沈殿結晶、この沈殿結晶は図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
請求項１の発明は、以下の構造式を持ち、
結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
【化３】
当該結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶性カルバペネム化合物としている。
請求項２の発明は、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、格子の間隔及び相対強度値を含め、その相対強度値は仕様の表２で定められていることを特徴とする請求項１記載の結晶性カルバペネム化合物としている。
請求項３の発明は、以下の手順を含み、
以下の手順を含み、
（１）活性炭が溶液に加えられてかき混ぜられ、該溶液は（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と水を含み、
（２）該活性炭が該溶液からろ過で除去され、及びろ過水が水溶液になるように水で洗い流され、
（３）該水溶液が逆浸透の濃縮装置で濃縮され、該生成された濃縮物が冷却され、
（４）種が生成された該濃縮物に加えられ、
（５）溶剤が加えられ、そして、かき混ぜられ、
（６）沈殿結晶が採集されて洗い流され、乾燥され、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得る、この沈殿結晶は仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンことを特徴とする結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項４の発明は、（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と活性炭の重量比は１００：１−３０であることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項５の発明は、当該水溶液は約５〜２０℃で５０〜３００ｐｓｉの圧力で手順（３）の逆浸透の濃縮装置で濃縮されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項６の発明は、当該手順（４）の種は≧９５ｗｔ％のメロペネムを含めていることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項７の発明は、当該手順（５）の溶剤は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチルッメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物の構成から採集されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項８の発明は、当該手順（５）の溶剤の追加分は−５〜２０℃であることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項９の発明は、当該かき混ぜる手順は１０〜３０℃に冷却するためのものであることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項１０の発明は、当該沈殿結晶はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物で洗い流されたことを特徴とする手順（６）の請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項１１の発明は、当該手順（６）の沈殿結晶は１０〜３５℃で乾燥されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項１２の発明は、当該手順（６）の（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、格子の間隔及び仕様の表２で定められた相対強度値を含めていることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の結晶性カルバペネム化合物及びその製造法は、新しい結晶形態の結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することにある。非結晶形態のカルバペネム化合物より安定している結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することにある。それは、保存に適している結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の結晶性カルバペネム化合物は、（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の構成を持っている。構造式は次のとおりである、
【化４】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（新結晶形態Ｂの化合物Ａ）は図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。その上、図２の粉末Ｘ線回折パターンは格子の間隔、及び表２で定められた相対強度値を含めている。
【００１５】
表２は図２の粉末Ｘ線回折パターン（格子の間隔、及び表２で定められた相対強度値を含めている）。
【表２】
【００１６】
本発明の結晶性カルバペネム化合物の製造法は以下の手順（図３に示されるように）を含めている、
以下の手順を含み、
（Ｓ１）活性炭が溶液に加えられてかき混ぜられ、該溶液は（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と水を含み、
（Ｓ２）該活性炭が該溶液からろ過で除去され、及びろ過水が水溶液になるように水で洗い流され、
（Ｓ３）該水溶液が逆浸透の濃縮装置で濃縮され、該生成された濃縮物が冷却され、
（Ｓ４）種が生成された該濃縮物に加えられ、
（Ｓ５）溶剤が加えられ、そして、かき混ぜられ、
（Ｓ６）沈殿結晶が採集されて洗い流され、乾燥され、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（新結晶形態Ｂの化合物Ａ）を得る、この沈殿結晶は図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。
【００１７】
手順（１）のかき混ぜる時間は１〜３時間である。（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸と活性炭の重量比は１００：１−３０である。
【００１８】
手順（３）において逆浸透の濃縮装置で濃縮された水溶液はおよそ５〜２０℃の５０〜３００ｐｓｉの圧力を受けている。生成された濃縮物は手順（３）において０〜１５℃に冷却された。種は≧９５ｗｔ％のメロペネムを含めている。手順（５）の溶剤は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピル、アルコールと１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物の構成から採集された。追加した手順（５）は−５〜２０℃である。手順（５）のかき混ぜる作業は５〜３０℃で３時間以上に続けられた。手順（６）では、沈殿結晶はろ過で採られ、そして、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール及び１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びそれらの混合物で洗い流された。そして、手順（６）においてもまた、沈殿結晶は１０〜３５℃で３〜６時間をかけて乾燥される。
【００１９】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（含有量９５％、２００g）の粗製品は２０℃の水（大体２０L）に溶かされ、それに活性炭（１０ｇ）が加えられ、そして、１時間程度かき混ぜられた。活性炭がろ過で除去された後、そのろ過水は水で洗い流された。その水溶液は、約１０〜２０℃、１２０ｐｓｉの圧力で、逆浸透の濃縮装置で濃縮された。それで生成された濃縮物（６.７Ｌ）は０〜１０℃に冷却された。そして、種（９８％含有量のメロペネム、１ｇ）はその生成された濃縮物に加えられた。それから、（２０.１Ｌ）テトラヒドロフランは０〜１０℃のそれに加えられ、続いて０〜５℃で６時間かき混ぜ続けられた。沈殿結晶はろ過から採集されてアセトンで洗い流され、そして３０℃、３時間で乾燥され、本発明の結晶性カルバペネム化合物（新結晶形態Ｂの化合物Ａ）が１８０.５ｇ獲得できた。
【００２０】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（含有量９５％、２００g）の粗製品は水（約２０Ｌ）に溶かされ、それに活性炭（１０ｇ）加えられ、そして、１時間程度かき混ぜられた。活性炭がろ過で除去された後、そのろ過水は水で洗い流された。その水溶液は逆浸透の濃縮装置で５〜１５℃で、２００ｐｓｉ程度の圧力で濃縮された。生成された濃縮物（６.７Ｌ）は０〜１０℃に冷却された。種（含有量９８％のメロペネム、１ｇ）は生成された濃縮物に加えられ、そして、アセトン（２０.１Ｌ）はそれに加えられた。続いては−５〜−１５℃、８時間でかき混ぜ続けられた。沈殿結晶はろ過で採集されてテトラヒドロフランで洗い流され、そして、１５〜２５℃で２時間をかけて乾燥され、本発明の結晶性カルバペネム化合物が１７５.５g獲得できた。
【００２１】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（含有量９５％、２００g）の粗製品は水（約２０L）に溶かされ、それに活性炭（１０ｇ）が加えられて１時間をかけてかき混ぜられた。活性炭がろ過で除去された後、そのろ過水は水で洗い流された。水溶液は逆浸透の濃縮装置で１５〜２０℃で１５０ｐｓｉの圧力で濃縮された。それで生成された濃縮物（６.７Ｌ）は１０℃程度に冷却された。種（９８％含有量のメロペネム、１ｇ）は生成されたその濃縮物に加えられ、そして、それにイソプロピルアルコール（２０.１Ｌ）が入れられた。続いては−５〜−１５℃で４時間をかけてかき混ぜられた。沈殿結晶ろ過で採集されてテトラヒドロフランで洗い流され、そして、２５〜３０℃で５時間をかけて乾燥され、本発明の結晶性カルバペネム化合物が１７０.５g獲得できた。
【００２２】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（含有量９５％、２００g）の粗製品は水（約２０L）に溶かされ、それに活性炭（１０ｇ）が加えられて１時間かき混ぜられた。活性炭がろ過で除去された後、そのろ過水は水で洗い流された。水溶液は１５〜２０℃で５０ｐｓｉの圧力で逆浸透の濃縮装置で濃縮された。生成された濃縮物（６.７Ｌ）は１５℃程度に冷却された。種（９８％含有量のメロペネム、１ｇ）は生成されたその濃縮物に加えられ、そして、それに１−プロパノール（２０.１Ｌ）が加えられた。続いて−１０〜２０℃で４時間をかけてかき混ぜられた。沈殿結晶はろ過で採集されてアセトンで洗い流され、２０〜３５℃で６時間をかけて乾燥され、本発明の結晶性カルバペネム化合物が１６８.５g獲得できた。
【００２３】
以上によると、本発明は以下の特徴を持っている、
１.本発明の結晶性カルバペネム化合物は新結晶形態で抗生物質に利用できる。
２.本発明の結晶性カルバペネム化合物は非結晶形態のカルバペネム化合物に比べてより安定している。
３.本発明の結晶性カルバペネム化合物は保存に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】従来の化合物Ａにおける結晶形態Ａになっているカルバペネム化合物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】本発明の結晶性カルバペネム化合物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】本発明の結晶性カルバペネム化合物の製造法に関する流れ図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルバペネム化合物及びその製造法に関わり、特に結晶性カルバペネム化合物及びその製造法に関するものである。これは抗生物質として使用でき、しかも、より安定且つ保存に適している。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム化合物の構造式は（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（ここより「化合物Ａ」と呼ぶ）である、
【化１】
抗生物質として有用である。
【０００３】
化合物Ａは非結晶形態である。即ち、凍結乾燥によって得られたアモルファス粉であり、抗生物質として利用されるのが特許文献１においても報告された。しかし、非結晶形態である化合物Ａは十分に安定しておらず、長時間の保存にかけてその抗生効能の減少と共に変質してしまうことがある。
【０００４】
特許文献２及び特許文献３では、化合物Ａは純度の高い結晶形態で得られている。さらに、結晶形態になっている化合物Ａは非結晶形態より安定で、且つ保存に適していることが分かっていた。結晶形態Ａは、図１の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。しかも、図１の粉末Ｘ線回折パターンは格子の間隔、及び表１に定められた相対強度値を含めている。
【０００５】
表１は図１の粉末Ｘ線回折パターン（格子の間隔、及び相対強度値を含めている）
【表１】
広範囲にわたる研究の結果として、本発明は、高い純度及び安定に保存できる新たな結晶形態Ｂをしている化合物Ａが成功に獲得できた。
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第１２６５８７Ａ号明細書
【特許文献２】欧州特許第２５６３７７号明細書
【特許文献３】米国特許第４８８８３４４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の主要目的は、新しい結晶形態の結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することにある。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、非結晶形態のカルバペネム化合物より安定している結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することにある。
【０００９】
本発明にはまた一つの目的がある。それは、保存に適している結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することである。
【００１０】
本発明の結晶性カルバペネム化合物は以下の構成式を持っている：
結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
【化２】
そこに、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｂからの新しい結晶形態の化合物Ａ）は、仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。
【００１１】
本発明の結晶性カルバペネム化合物の製造法は以下の手順を含めている、（１）溶液に加えられてかき混ぜられた活性炭、（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸と水の粗製品を含んでいる溶液。（２）溶液からろ過で除去された活性炭、及び水溶液になるように水で洗い流されたろ過水。（３）逆浸透の濃縮装置で濃縮された水溶液、及び冷却された生成の濃縮物。（４）生成された濃縮物に加えられた種。（５）加えられ、そしてかき混ぜられた溶剤。（６）採集されて洗われ、そして、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（Ｂからの新しい結晶形態の化合物Ａ）を採るために乾燥された沈殿結晶、この沈殿結晶は図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
請求項１の発明は、以下の構造式を持ち、
結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
【化３】
当該結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶性カルバペネム化合物としている。
請求項２の発明は、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、格子の間隔及び相対強度値を含め、その相対強度値は仕様の表２で定められていることを特徴とする請求項１記載の結晶性カルバペネム化合物としている。
請求項３の発明は、以下の手順を含み、
以下の手順を含み、
（１）活性炭が溶液に加えられてかき混ぜられ、該溶液は（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と水を含み、
（２）該活性炭が該溶液からろ過で除去され、及びろ過水が水溶液になるように水で洗い流され、
（３）該水溶液が逆浸透の濃縮装置で濃縮され、該生成された濃縮物が冷却され、
（４）種が生成された該濃縮物に加えられ、
（５）溶剤が加えられ、そして、かき混ぜられ、
（６）沈殿結晶が採集されて洗い流され、乾燥され、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得る、この沈殿結晶は仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンことを特徴とする結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項４の発明は、（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と活性炭の重量比は１００：１−３０であることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項５の発明は、当該水溶液は約５〜２０℃で５０〜３００ｐｓｉの圧力で手順（３）の逆浸透の濃縮装置で濃縮されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項６の発明は、当該手順（４）の種は≧９５ｗｔ％のメロペネムを含めていることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項７の発明は、当該手順（５）の溶剤は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチルッメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物の構成から採集されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項８の発明は、当該手順（５）の溶剤の追加分は−５〜２０℃であることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項９の発明は、当該かき混ぜる手順は１０〜３０℃に冷却するためのものであることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項１０の発明は、当該沈殿結晶はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物で洗い流されたことを特徴とする手順（６）の請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項１１の発明は、当該手順（６）の沈殿結晶は１０〜３５℃で乾燥されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
請求項１２の発明は、当該手順（６）の（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、格子の間隔及び仕様の表２で定められた相対強度値を含めていることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法としている。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の結晶性カルバペネム化合物及びその製造法は、新しい結晶形態の結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することにある。非結晶形態のカルバペネム化合物より安定している結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することにある。それは、保存に適している結晶性カルバペネム化合物及びその製造法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の結晶性カルバペネム化合物は、（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の構成を持っている。構造式は次のとおりである、
【化４】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（新結晶形態Ｂの化合物Ａ）は図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。その上、図２の粉末Ｘ線回折パターンは格子の間隔、及び表２で定められた相対強度値を含めている。
【００１５】
表２は図２の粉末Ｘ線回折パターン（格子の間隔、及び表２で定められた相対強度値を含めている）。
【表２】
【００１６】
本発明の結晶性カルバペネム化合物の製造法は以下の手順（図３に示されるように）を含めている、
以下の手順を含み、
（Ｓ１）活性炭が溶液に加えられてかき混ぜられ、該溶液は（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と水を含み、
（Ｓ２）該活性炭が該溶液からろ過で除去され、及びろ過水が水溶液になるように水で洗い流され、
（Ｓ３）該水溶液が逆浸透の濃縮装置で濃縮され、該生成された濃縮物が冷却され、
（Ｓ４）種が生成された該濃縮物に加えられ、
（Ｓ５）溶剤が加えられ、そして、かき混ぜられ、
（Ｓ６）沈殿結晶が採集されて洗い流され、乾燥され、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（新結晶形態Ｂの化合物Ａ）を得る、この沈殿結晶は図２の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられている。
【００１７】
手順（１）のかき混ぜる時間は１〜３時間である。（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸と活性炭の重量比は１００：１−３０である。
【００１８】
手順（３）において逆浸透の濃縮装置で濃縮された水溶液はおよそ５〜２０℃の５０〜３００ｐｓｉの圧力を受けている。生成された濃縮物は手順（３）において０〜１５℃に冷却された。種は≧９５ｗｔ％のメロペネムを含めている。手順（５）の溶剤は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピル、アルコールと１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物の構成から採集された。追加した手順（５）は−５〜２０℃である。手順（５）のかき混ぜる作業は５〜３０℃で３時間以上に続けられた。手順（６）では、沈殿結晶はろ過で採られ、そして、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール及び１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びそれらの混合物で洗い流された。そして、手順（６）においてもまた、沈殿結晶は１０〜３５℃で３〜６時間をかけて乾燥される。
【００１９】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（含有量９５％、２００g）の粗製品は２０℃の水（大体２０L）に溶かされ、それに活性炭（１０ｇ）が加えられ、そして、１時間程度かき混ぜられた。活性炭がろ過で除去された後、そのろ過水は水で洗い流された。その水溶液は、約１０〜２０℃、１２０ｐｓｉの圧力で、逆浸透の濃縮装置で濃縮された。それで生成された濃縮物（６.７Ｌ）は０〜１０℃に冷却された。そして、種（９８％含有量のメロペネム、１ｇ）はその生成された濃縮物に加えられた。それから、（２０.１Ｌ）テトラヒドロフランは０〜１０℃のそれに加えられ、続いて０〜５℃で６時間かき混ぜ続けられた。沈殿結晶はろ過から採集されてアセトンで洗い流され、そして３０℃、３時間で乾燥され、本発明の結晶性カルバペネム化合物（新結晶形態Ｂの化合物Ａ）が１８０.５ｇ獲得できた。
【００２０】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（含有量９５％、２００g）の粗製品は水（約２０Ｌ）に溶かされ、それに活性炭（１０ｇ）加えられ、そして、１時間程度かき混ぜられた。活性炭がろ過で除去された後、そのろ過水は水で洗い流された。その水溶液は逆浸透の濃縮装置で５〜１５℃で、２００ｐｓｉ程度の圧力で濃縮された。生成された濃縮物（６.７Ｌ）は０〜１０℃に冷却された。種（含有量９８％のメロペネム、１ｇ）は生成された濃縮物に加えられ、そして、アセトン（２０.１Ｌ）はそれに加えられた。続いては−５〜−１５℃、８時間でかき混ぜ続けられた。沈殿結晶はろ過で採集されてテトラヒドロフランで洗い流され、そして、１５〜２５℃で２時間をかけて乾燥され、本発明の結晶性カルバペネム化合物が１７５.５g獲得できた。
【００２１】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（含有量９５％、２００g）の粗製品は水（約２０L）に溶かされ、それに活性炭（１０ｇ）が加えられて１時間をかけてかき混ぜられた。活性炭がろ過で除去された後、そのろ過水は水で洗い流された。水溶液は逆浸透の濃縮装置で１５〜２０℃で１５０ｐｓｉの圧力で濃縮された。それで生成された濃縮物（６.７Ｌ）は１０℃程度に冷却された。種（９８％含有量のメロペネム、１ｇ）は生成されたその濃縮物に加えられ、そして、それにイソプロピルアルコール（２０.１Ｌ）が入れられた。続いては−５〜−１５℃で４時間をかけてかき混ぜられた。沈殿結晶ろ過で採集されてテトラヒドロフランで洗い流され、そして、２５〜３０℃で５時間をかけて乾燥され、本発明の結晶性カルバペネム化合物が１７０.５g獲得できた。
【００２２】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（含有量９５％、２００g）の粗製品は水（約２０L）に溶かされ、それに活性炭（１０ｇ）が加えられて１時間かき混ぜられた。活性炭がろ過で除去された後、そのろ過水は水で洗い流された。水溶液は１５〜２０℃で５０ｐｓｉの圧力で逆浸透の濃縮装置で濃縮された。生成された濃縮物（６.７Ｌ）は１５℃程度に冷却された。種（９８％含有量のメロペネム、１ｇ）は生成されたその濃縮物に加えられ、そして、それに１−プロパノール（２０.１Ｌ）が加えられた。続いて−１０〜２０℃で４時間をかけてかき混ぜられた。沈殿結晶はろ過で採集されてアセトンで洗い流され、２０〜３５℃で６時間をかけて乾燥され、本発明の結晶性カルバペネム化合物が１６８.５g獲得できた。
【００２３】
以上によると、本発明は以下の特徴を持っている、
１.本発明の結晶性カルバペネム化合物は新結晶形態で抗生物質に利用できる。
２.本発明の結晶性カルバペネム化合物は非結晶形態のカルバペネム化合物に比べてより安定している。
３.本発明の結晶性カルバペネム化合物は保存に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】従来の化合物Ａにおける結晶形態Ａになっているカルバペネム化合物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】本発明の結晶性カルバペネム化合物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】本発明の結晶性カルバペネム化合物の製造法に関する流れ図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を持ち、
結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
【化１】
当該結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶性カルバペネム化合物。
【請求項２】
結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、格子の間隔及び相対強度値を含め、その相対強度値は仕様の表２で定められていることを特徴とする請求項１記載の結晶性カルバペネム化合物。
【請求項３】
以下の手順を含み、
（１）活性炭が溶液に加えられてかき混ぜられ、該溶液は（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と水を含み、
（２）該活性炭が該溶液からろ過で除去され、及びろ過水が水溶液になるように水で洗い流され、
（３）該水溶液が逆浸透の濃縮装置で濃縮され、該生成された濃縮物が冷却され、
（４）種が生成された該濃縮物に加えられ、
（５）溶剤が加えられ、そして、かき混ぜられ、
（６）沈殿結晶が採集されて洗い流され、乾燥され、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得る、この沈殿結晶は仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンことを特徴とする結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項４】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と活性炭の重量比は１００：１−３０であることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項５】
当該水溶液は約５〜２０℃で５０〜３００ｐｓｉの圧力で手順（３）の逆浸透の濃縮装置で濃縮されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項６】
当該手順（４）の種は≧９５ｗｔ％のメロペネムを含めていることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項７】
当該手順（５）の溶剤は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチルッメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物の構成から採集されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項８】
当該手順（５）の溶剤の追加分は−５〜２０℃であることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項９】
当該かき混ぜる手順は１０〜３０℃に冷却するためのものであることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項１０】
当該沈殿結晶はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物で洗い流されたことを特徴とする手順（６）の請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項１１】
当該手順（６）の沈殿結晶は１０〜３５℃で乾燥されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項１２】
当該手順（６）の（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、格子の間隔及び仕様の表２で定められた相対強度値を含めていることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項１】
以下の構造式を持ち、
結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
【化１】
当該結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶性カルバペネム化合物。
【請求項２】
結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、格子の間隔及び相対強度値を含め、その相対強度値は仕様の表２で定められていることを特徴とする請求項１記載の結晶性カルバペネム化合物。
【請求項３】
以下の手順を含み、
（１）活性炭が溶液に加えられてかき混ぜられ、該溶液は（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と水を含み、
（２）該活性炭が該溶液からろ過で除去され、及びろ過水が水溶液になるように水で洗い流され、
（３）該水溶液が逆浸透の濃縮装置で濃縮され、該生成された濃縮物が冷却され、
（４）種が生成された該濃縮物に加えられ、
（５）溶剤が加えられ、そして、かき混ぜられ、
（６）沈殿結晶が採集されて洗い流され、乾燥され、結晶性（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得る、この沈殿結晶は仕様の図２の粉末Ｘ線回折パターンことを特徴とする結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項４】
（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の粗製品と活性炭の重量比は１００：１−３０であることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項５】
当該水溶液は約５〜２０℃で５０〜３００ｐｓｉの圧力で手順（３）の逆浸透の濃縮装置で濃縮されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項６】
当該手順（４）の種は≧９５ｗｔ％のメロペネムを含めていることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項７】
当該手順（５）の溶剤は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチルッメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物の構成から採集されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項８】
当該手順（５）の溶剤の追加分は−５〜２０℃であることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項９】
当該かき混ぜる手順は１０〜３０℃に冷却するためのものであることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項１０】
当該沈殿結晶はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物で洗い流されたことを特徴とする手順（６）の請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項１１】
当該手順（６）の沈殿結晶は１０〜３５℃で乾燥されたことを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【請求項１２】
当該手順（６）の（４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−３−［［（３Ｓ,５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸は、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、格子の間隔及び仕様の表２で定められた相対強度値を含めていることを特徴とする請求項３記載の結晶性カルバペネム化合物の製造法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００９−２１５２７０（Ｐ２００９−２１５２７０Ａ）
【公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−６３４６８（Ｐ２００８−６３４６８）
【出願日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５０８０７９０３８）展旺生命科技股▲ふん▼有限公司 (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５０８０７９０３８）展旺生命科技股▲ふん▼有限公司 (4)
【Ｆターム（参考）】
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