縮合環トロンビンレセプターアンタゴニスト
式（Ｉ）の縮合環、複素環−置換三環系、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物が開示されており、ここで、（ＩＩ）は任意の二重結合を表し、Ａｎ、Ｅｎ、Ｍｎ、Ｇｎ、Ｊｎ、Ｒ３、ｎ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｘ、Ｙ、ＢおよびＨｅｔは本願に定義されており、残りの置換基は本明細書に定義したとおりであり、加えてこれらを含む医薬組成物、および上述の化合物を投与することによる、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全および癌に関連する疾患の処置方法が開示されている。他の心血管剤との組合せ療法もまた特許請求されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患および癌に関連する疾患の処置においてトロンビンレセプターアンタゴニストとして有用であり得るヒンバシン誘導体に関する。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター−１（ＰＡＲ−１）アンタゴニストとしても公知である。本発明の化合物はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害ならびに呼吸器障害、例えば可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎の処置のためのカンナビノイド（ＣＢ２）レセプターインヒビターとして有用であり得る。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、種々の細胞型において種々の活性を有することが公知である。トロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞といった細胞型に存在することが公知である。したがって、トロンビンレセプターアンタゴニストが、血栓障害、炎症性障害、アテローム性動脈硬化障害および線維増殖障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割をなす他の障害の処置において有用であることが予期される。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプター上のアミノ酸の置換を含む構造活性研究に基づいて同定されてきた。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチド、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２が、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストであると開示されている。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１に開示されている。
【０００４】
カンナビノイドレセプターは、Ｇ−タンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。これらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプターと、主に末梢のＣＢ２レセプターとに分類される。これらのレセプターは、アデニル酸シクラーゼならびにＣａ＋２電流およびＫ＋電流を調節することにより、これらの生物学的作用を及ぼす。ＣＢ１レセプターの効果は、主に中枢神経系に関連し、ＣＢ２レセプターは、気管支狭窄、免疫調節性および炎症に関連する末梢効果を有すると考えられている。したがって、選択的ＣＢ２レセプター結合剤は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害ならびに呼吸器障害、例えば可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎に関連する疾患の制御において治療有用性を有すると予期される：（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
式
【０００６】
【化１０】
のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして同定されてきた。（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献４において開示されている。
【０００７】
置換三環式トロンビンレセプターアンタゴニストは、特許文献２、特許文献３および米国特許出願第０９／８８０２２２号（特許文献４）および同第１０／２７１７１５号において開示されている。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻（１９９６年）、４８７９〜４８８７頁
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６巻（８号）、（１９９９年）、６３５頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｂｅｎｓａｉｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６３巻（４号）、（２００３年）、９０８頁
【非特許文献４】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８巻（１９９６年）、９８１２〜９８１３頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１１】
［式中、
【００１０】
【化１２】
は、原子価要件により許容されるとおり、二重結合または単結合を表すが；但し、Ｒ１０は、Ｒ１０が結合する炭素が二重結合の部分である場合には存在せず；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１１】
【化１３】
、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＭは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択されるが；但し、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＭの選択によって隣接する酸素原子または硫黄原子が生じることはなく；
各ｎは、０、１または２であるが、但し、ｎの変数の合計は１、２または３であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｈｅｔは、１個〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子とから構成される５個〜１４個の原子の単環式ヘテロ芳香族基、二環式ヘテロ芳香族基または三環式ヘテロ芳香族基であるが、但し、前記ヘテロ芳香族基には、隣接する酸素原子または硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはアルキル基を有する第四級基を形成することができ、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員によりＢに結合し、ここで、前記Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗにより置換されており、ここで、各Ｗは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルにより置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７により置換されているアルコキシ；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで必要に応じて置換されているアルキル；あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択され；ここで、前記Ｈｅｔ環上の隣接する炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を必要に応じて形成することができ；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合している場合、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４個〜１０個の原子の単環式複素環または二環式複素環を一緒になって形成するが、但し、Ｓ環原子およびＯ環原子は互いに隣接しておらず、ここで、前記複素環は、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎ７は、０または１であり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１５は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
各Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素とともに環を一緒になって形成することができ、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成される前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで必要に応じて置換されているか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、３個〜６個の環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を一緒になって形成し、ここで、前記ヘテロスピロ環は２個〜５個の炭素環原子と、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個または２個のヘテロ環原子とを含有し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２であるか、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１個もしくは２個の部分で置換されているアルキルであるか；あるいは、
Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合している窒素とともに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個〜３個のヘテロ環原子を有する４個〜１０個の原子の単環式複素環または二環式複素環を一緒になって形成するが、但し、Ｓ原子およびＯ原子は互いに隣接しておらず、前記環は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは隣接する２個のＲ２１部分はメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【００１２】
【化１４】
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されているアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ２８およびＲ２９は、３個〜６個の原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を一緒になって形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して以下の環構造Ｑ
【００１３】
【化１５】
を形成し、ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｑは、縮合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８個の原子のＲ−置換複素環であるが、但し、ＳおよびＯは互いに隣接することはできないか；あるいは、
Ｑは、
【００１４】
【化１６】
であり；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシおよびチオアルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を持つ炭素原子が二重結合により連結されている場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在せず；
Ｒは、１〜５個の部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３４は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択され；
Ｒ３８は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；あるいは隣接する環炭素上の２個のＲ３８基が縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４０は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０は一緒に−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、これらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０のＲ５１およびＲ５２が、これらが結合している窒素原子とともに５個〜８個の環員を有する環式ラクタムを一緒になって形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル、ならびに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているアルキルからなる群から選択される]
により表される化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
少なくとも１種の式Ｉの化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物もまた提供される。
【００１６】
本発明の化合物は、ＰＡＲ−１アンタゴニストとしても公知であるトロンビンレセプターアンタゴニストとして、またはカンナビノイド（ＣＢ２）レセプターアンタゴニストとして有用であり得る。本発明のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム性動脈硬化活性、抗再狭窄活性、抗凝固活性、および／または抗炎症活性を有し得る。本発明のＣＢ２レセプター阻害化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害ならびに呼吸器障害、例えば可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎の処置において有用であり得る。
【００１７】
本発明の化合物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能不全、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス（ｒｅｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割をなす他の障害の処置において有用であり得る。
【００１８】
特に、本発明の化合物は、急性冠症候群、心筋梗塞または血栓性卒中を処置するために使用される。
【００１９】
本発明の化合物はまた、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）に関連する状態を処置または予防する方法であって、有効量の少なくとも１種のトロンビンレセプターアンタゴニストを前記手術の被験体に投与することを含む方法において使用できる。ＣＰＢ手術としては、冠状動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、心臓弁の修復および置換手術、心膜および大動脈の修復手術が挙げられる。特に本発明は、ＣＡＢＧ手術に関連する状態を処置または予防する方法であって、有効量の少なくとも１種のトロンビンレセプターアンタゴニストを前記手術の被験体に投与することを含む方法に関する。ＣＡＢＧに関連する状態は、出血；血栓性血管事象、例えば血栓症、再狭窄；静脈グラフト不全；動脈グラフト不全；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群；心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および、末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、患者の非悪性組織における放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性を処置および／または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法において有用である。特に、放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性は、腸線維症、肺炎および粘膜炎のうちの１つ以上である。好ましい実施形態においては、放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性は、腸線維症である。別の好ましい実施形態においては、放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性は、口腔粘膜炎である。さらに別の好ましい実施形態においては、放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性は、腸粘膜炎、腸線維症、腸の放射線症候群または腸の放射線曝露の病態生理学的症候である。
【００２１】
本発明はまた、放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の構造的な放射線損傷を軽減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の炎症を軽減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の有害組織リモデリングを軽減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の線維増殖性組織の効果を軽減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、細胞増殖性障害に罹患している患者の細胞増殖性障害を処置するのに有用な方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態においては、細胞増殖性障害は、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、大腸癌および／もしくは結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫または胃癌である。１つの実施形態においては、神経膠腫は、未分化星状細胞腫である。別の実施形態においては、神経膠腫は、多形膠芽腫である。
【００２３】
上記で使用されたように、炎症性の疾患もしくは状態という用語としては、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線療法または化学療法により誘発された胃腸管、肺、膀胱、胃腸管または他の器官の増殖性または炎症性の障害が挙げられる。呼吸器の疾患もしくは状態という用語としては、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患が挙げられる。「癌」としては、腎細胞癌腫または血管新生関連障害が挙げられる。「神経変性の疾患」としては、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病が挙げられる。
【００２４】
本発明のある実施形態はまた、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能不全、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果の処置のために、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と１種以上のさらなる薬剤とを組み合わせて使用する方法に関する。本発明の組合せは、列挙された疾患のうちの１つ以上を処置する際に有用であり得ることが企図される。
【００２５】
非悪性組織における放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性を処置および／または予防するために、本発明は、このような処置を必要とする患者に有効量の１種以上の式Ｉの化合物と、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（商標）（パリフェルミン）、Ｌ−グルタミン、テヅグルチド（ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ）、スクラルファート口内洗浄剤、イセガナン（ｉｓｅｇａｎａｎ）、ラクトフェリン、メスナおよびトレフォイルファクターからなる群から選択される１種以上の放射線反応修飾物質との組合せを投与することを含む。
【００２６】
細胞増殖性障害を処置するために、本発明は、このような処置を必要とする患者に有効量の１種以上の式Ｉの化合物と別の抗腫瘍剤との組合せを投与することを含む。１つの実施形態においては、他の抗腫瘍剤はテモゾロミドであり、細胞増殖性障害は神経膠腫である。別の実施形態においては、他の抗腫瘍剤はインターフェロンであり、細胞増殖性障害は黒色腫である。１つの実施形態においては、他の抗腫瘍剤はＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロン アルファ−２ｂ）であり、細胞増殖性障害は黒色腫である。
【００２７】
治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種のさらなる心血管剤との組合せを薬学的に許容されるキャリア中に含む医薬組成物もまた、提供される。
【００２８】
治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と放射線反応修飾物質との組合せを薬学的に許容されるキャリア中に含む医薬組成物もまた、提供される。
【００２９】
治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と抗腫瘍剤との組合せを薬学的に許容されるキャリア中に含む医薬組成物もまた、提供される。
【００３０】
本発明の組合せは、医薬組成物中の少なくとも１種の式Ｉの化合物と、心血管剤、放射線反応修飾物質または抗腫瘍剤を含む少なくとも１種の別個の医薬組成物とを単一の包装中に含むキットとして提供できることがさらに企図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
一実施形態においては、本発明は、構造式Ｉにより表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、種々の部分は上述のとおりである。
【００３２】
式Ｉの化合物にとって、式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、以下のとおりである：
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３３】
Ｅｎが−Ｏ−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３４】
Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３５】
Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキル、好ましくはメチルである、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３６】
Ｍｎの「ｎ」が０である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３７】
ｎ７が０である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３８】
Ｘが−Ｏ−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４０】
Ｒ８がＨである、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４１】
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成する、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４２】
Ｑが
【００４３】
【化１７】
である、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４４】
Ｒ３２がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３３がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４５】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎの「ｎ」が０であり；Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成する、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４６】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎの「ｎ」が０であり；Ｒ３２がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３３がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４７】
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は０である、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４８】
ＨｅｔがＷ置換ピリジルである、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４９】
Ｗがアリール、ヘテロアリール、またはハロゲンもしくは−ＣＮにより置換されているアリールである、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００５０】
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎが１である、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００５１】
Ｒ９がＨである、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００５２】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎの「ｎ」が０であり；ｎ７が０であり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ８がＨであり；Ｒ３２がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３３がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨであるか；あるいはＲ３２およびＲ３３が環Ｑを一緒になって形成し、ここで、Ｑが
【００５３】
【化１８】
であり；ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり；Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は０であり；Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎは１であり；Ｒ９がＨである、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００５４】
以下の用語は、上記および本開示にわたり使用される場合、特に明記のない限り、以下の意味を有すると解されるのが望ましい：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００５５】
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を含む。
【００５６】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５７】
用語がそれ自体で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、特に明記のない限り、以下の定義が適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００５８】
「アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖中に含有する。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に含有する。分枝鎖は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されているアルキル」は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基により置換され得るアルキル基を意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００５９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここでのアリールおよびアルキルは上述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６０】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここでのアルキルおよびアリールは上述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例としては、トリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介する。
【００６１】
「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を鎖中に含む脂肪族炭化水素基（直鎖または分枝鎖の炭素鎖）を意味し、これは共役していても共役していなくてもよい。有用なアルケニル基は、２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含み得、好ましくは、２〜約１２個の炭素原子を鎖中に含み得、そしてさらに好ましくは、２〜約６個の炭素原子を鎖中に含み得る。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数種の置換基により置換され得る。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００６２】
アルキル鎖またはアルケニル鎖が他の２個の変数と結合し、したがって、それらが２価である場合、アルキレンおよびアルケニレンという用語がそれぞれ使用される。
【００６３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖でも分枝鎖でもよい約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖中に有しており；より好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を鎖中に有する。分枝鎖は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖でも分枝鎖でもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換されているアルキニル」は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基により置換され得るアルキニル基を意味し、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００６４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、これらは本明細書中で定義したとおりである。好適なアリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「アリーレン」は、２価のフェニル基を意味し、これはオルト置換、メタ置換およびパラ置換を含む。
【００６５】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わる芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、これらは水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の隣接する２個の炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）と同時に置き換わる単一部分をも意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、例えばそれらは：
【００６６】
【化１９】
といった部分を形成する。
【００６７】
用語「Ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００６８】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種、例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００６９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００７０】
「シクロアルキレン」は、対応する２価の環を意味し、ここで、他の基に対する結合の箇所は、全ての位置異性体を含む。
【００７１】
「ジヒドロキシアルキル」は、異なる２個の炭素原子上において２個のヒドロキシ基により置換されているアルキル鎖を意味する。
【００７２】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」は、末端炭素が、１個、２個または３個のフッ素原子により置換されているアルキル鎖（例えば、それぞれ−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）を意味する。
【００７３】
「ハロ」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルを意味する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００７４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、１個以上の環原子は炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄のいずれか１つまたはこれらの組合せであるが、但し、環は隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシド、ならびに、環窒素がアルキル基により置換されて第４級アミンを形成する化合物も含まれる。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」により必要に応じて置換され得、これらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロアリールの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに必要に応じて酸化され得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、ピリド［２，３］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、７−アザインドリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリールの部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども意味する。全ての位置異性体、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが企図される。
【００７６】
用語「Ｈｅｔ」は、直前で定義したような、単環式、二環式およびベンゾ縮合のヘテロアリール基により例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環員により基Ｂに結合しており、例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは２−キノリルである。Ｈｅｔ環は、任意の利用可能な環炭素上で、基Ｗにより置換され得；１個〜４個のＷ置換基がＨｅｔ環上に存在し得る。
【００７７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味し、ここで、環系中の１個または複数の原子は炭素とは異なる元素、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のいずれか１つか、またはそれらの組合せである。環系中には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」により必要に応じて置換され得、これらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化され得る。好適な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００７８】
本発明の環系を含有するヘテロ原子中では、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基またはＳ基が存在しないことに留意されることが望ましい。したがって、例えば、環：
【００７９】
【化２０】
中では、２および５と標識された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００８０】
互変異性体の形態、例えば、部分：
【００８１】
【化２１】
は、本発明のある実施形態において同等であるとみなされることにも留意されることが望ましい。
【００８２】
用語「ヘテロスピロ環式」は、３〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子とを含有するスピロ環式構造を意味し、但し、ヘテロ原子は隣接していない。
【００８３】
「アルキルアミノ」は、アルキル−アミノ基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アミノを介する。
【００８４】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル−アミノ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００８５】
「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル−シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００８６】
「アルキルへテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、ここで、アルキル基およびヘテロアリール基は上述のとおりである。親部分への結合は、ヘテロアリールを介する。
【００８７】
「アルキルへテロシクロアルキル」は、アルキル−ヘテロシクロアルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびヘテロシクロアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、ヘテロシクロアルキル基を介する。
【００８８】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルコキシ基およびアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００８９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、ここで、アルキニル基およびアルキル基は上述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００９０】
「ハロアルキル」は、ハロ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチルおよびジフルオロメチルが挙げられる。
【００９１】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００９２】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは上述のとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含む。親部分への結合は、アルケニル基を介する。
【００９３】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロシクリル基およびアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００９４】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、ヘテロシクロアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、エーテル原子を介する。
【００９５】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」は、ヘテロアリール−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリール基およびアルコキシアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記の定義のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００９７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００９８】
「アミノアルキル」は、アミノ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００９９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでのアリール基は上述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１００】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルケニル基は上述のとおりである。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０１】
「アルキニルオキシ」は、アルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルケニル基は上述のとおりである。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０３】
「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、酸素原子を介する。
【０１０４】
「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびアルキル基は上述のとおりである。好適なアルキルオキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１０５】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上述のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０６】
「アリールオキシアルキル」は、アリール−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アリール基およびアルキル基は上述のとおりである。好適なアリールオキシアルキル基の非限定的な例としては、フェノキシメチルおよびナフトキシメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１０７】
「アリールアルコキシアルキル」は、アリール−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、アリール基およびアルコキシアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１０８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上述のとおりである。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０９】
「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、アリール基およびアルケニル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【０１１０】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１１１】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上述のとおりである。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１１２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上述のとおりである。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１１３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１１４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１１５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１１６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１１７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１１８】
「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、シクロアルケニル基は上述のとおりである。親部分への結合はエーテル原子を介する。
【０１１９】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基およびアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１２０】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、シクロアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、エーテル原子を介する。
【０１２１】
「シクロアルキルオキシアルキル」は、シクロアルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基およびアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１２２】
「ハロアルコキシアルキル」は、ハロアルコキシアルキル基を意味し、ここで、アルコキシアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１２３】
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」は、ヘテロシクリル−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、アルコキシアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１２４】
以下の
【０１２５】
【化２２】
により表される任意の二重結合は、少なくとも単結合が存在しなければならないが、二重結合が存在し得ることを意味する；二重結合が存在する場合、Ｒ１０は存在しない。
【０１２６】
Ｒ４およびＲ５が連結してこれらが結合している窒素とともに環を形成する場合、形成された環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、ピペラジニル環も４位の窒素で基Ｒ７により置換され得る。
【０１２７】
例えば、Ｒ４およびＲ５が置換基の群から独立して選択されるという上の記述は、Ｒ４およびＲ５が同じ窒素に結合する場合に独立して選択されることを意味するが、分子中で１箇所より多いＲ４またはＲ５の変数が存在する場合、それらの存在は独立して選択されることも意味する。同様に、Ｒ１３またはＲ１４の各存在は、同じＱ環中の他の任意のＲ１３またはＲ１４とは独立している。当業者は、１個以上の置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響を与えることを認識する。
【０１２８】
用語「置換されている」は、示された原子上の１個以上の水素が、記載された群から選択されたもので置き換えられているが、但し、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超過せず、かつこの置換により安定化合物を生じることを意味する。置換基および／または変数との組合せは、このような組合せにより安定化合物を生じる限り、許容可能である。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への配合に耐えるのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０１２９】
用語「必要に応じて置換されている」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１３０】
化合物についての「単離された」または「単離された形態」という用語は、合成プロセスもしくは天然資源またはこれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を意味する。化合物についての「精製された」または「精製された形態」という用語は、精製プロセス、または本明細書中に記載されているかもしくは当業者に周知のプロセスから得られた後の、本明細書中に記載されているかまたは当業者に周知の標準的な分析技術により特性決定され得るほど十分な純度を有する前記化合物の物理的状態を意味する。
【０１３１】
式Ｉの化合物中の構造
【０１３２】
【化２３】
は、任意の二重結合を表し、点線は結合または非結合であり、原子価要件により許容されるとおり、二重結合または単結合となり；但し、Ｒ３が結合している炭素が二重結合の部分である場合、Ｒ３は存在しない。
【０１３３】
本明細書中の本文、スキーム、実施例または表中の不十分な原子価の任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の１個以上の水素原子を有するとみなされていることに留意されることが望ましい。
【０１３４】
化合物中の官能基が「保護化」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合に、保護されている位置での望ましくない副反応を妨げるためにその基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により認識され、標準的な教本、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照して認識される。
【０１３５】
任意の構成要素または式Ｉ中に１箇所より多い任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）がある場合、各存在についてのその定義は、他の全ての存在におけるその定義とは独立する。
【０１３６】
用語「組成物」は、本明細書中で使用される場合、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組合せから直接的または間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【０１３７】
本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物および共結晶もまた本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に代謝プロセスまたは化学的プロセスにより化学的変換を受けて式Ｉの化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生じる薬物の前駆物質である化合物を意味する。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらは両方とも参考として本願に援用される。
【０１３８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合物は、様々な程度のイオン結合、および水素結合を含めた共有結合を含む。ある実例中において、例えば１種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に導入されている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３９】
共結晶は、活性医薬中間体と、組み合わされた形態に結晶性を生じさせる不活性分子とを組み合わせることにより形成される結晶性超構造である。共結晶はしばしば、ジカルボン酸、例えばフマル酸、コハク酸等と、塩基性アミン、例えば本発明の化合物Ｉにより表される塩基性アミンとの間で、共結晶の性質に応じて種々の比率で形成される（Ｒｍｅｎａｒ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５巻、８４５６頁）。
【０１４０】
「有効量」または「治療有効量」は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有効であり、したがって所望される治療学的、改善的、阻害的または予防的な効果を生じさせる、本発明の化合物または組成物の量であることを説明するためのものである。
【０１４１】
式Ｉの化合物は塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、特に明記のない限り、その塩への言及を含むと解される。用語「１種以上の塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基により形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基部分、例えば、限定されるわけではないがピリジンまたはイミダゾール、および酸部分、例えば、限定されるわけではないがカルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書中で使用される用語「１種以上の塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒体中、例えば、塩が沈殿する媒体中または凍結乾燥が続く水性媒体中で、式Ｉの化合物と、ある量、例えば等量の酸または塩基とを反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【０１４２】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために好適であるとみなされる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、参考として本願に援用される。
【０１４３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンを有する塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどを有する塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤、例えば、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などにより第四級化され得る。
【０１４４】
このような全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内で薬学的に許容される塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１４５】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグは、それらの互変異性の形態で存在し得る（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）。このような全ての互変異性形態は、本明細書中で、本発明の一部として企図され得る。
【０１４６】
本化合物（この化合物の塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、および共結晶を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマーの形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルといった）と同様に本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、あるいは例えばラセミ体として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されているようにＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１４７】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１４８】
本発明による化合物は薬理学的特性を有し；特に、式Ｉの化合物は、トロンビンレセプターンタゴニストとして有用なノル−セコヒンバシン誘導体であり得る。
【０１４９】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、したがって、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異成体およびラセミ化合物（これらが存在する場合）を含む全ての異性体が、本発明の一部として企図される。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を、純粋な形態および混合物、例えばラセミ混合物の両方で含む。異性体は、慣用技術を使用して、光学的に純粋な出発物質もしくは光学的に富化された出発物質を反応させること、または式Ｉの化合物の異性体を分離することのいずれかにより調製することができる。異性体はまた、例えば、二重結合が存在する場合には幾何異性体も含み得る。式（Ｉ）の化合物の多形形態もまた、結晶性であっても非結晶性であっても、本発明の一部として企図される。
【０１５０】
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかについて、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬理学的活性を示すことを理解する。
【０１５１】
本発明の典型的な好ましい化合物は、以下の立体化学：
【０１５２】
【化２４】
を有し、その絶対立体化学を有する化合物がより好ましい。
【０１５３】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬学的活性を示すことを理解する。
【０１５４】
本発明の化合物は、−（Ｒ３）ｎ７−Ｘ−Ｙ−Ｎ（Ｒ８）−により形成される環がアルコール中間体から合成される２工程の手順により調製される。Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である化合物を調製する方法は、ＥｓｐｉｎｏらによりＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４０巻、３号（２００１年）５９８〜６００頁に記載されており、Ｙが−ＳＯ２−である化合物を調製する方法は、ＥｓｐｉｎｏらによりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２３巻、（２００１年）６９３５〜６９３６頁に記載されている。
【０１５５】
アルコール中間体は、米国特許第６０６３８４７号、米国特許第６３２６３８０号、米国特許第ＵＳ６６４５９８７号および米国特許出願番号１０／２７１７１５のいずれかに開示されている方法により得ることができ、これらの全ては、参考として本願に援用される。
【０１５６】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物を調製する実施例を記載する。この手順においては、以下の略語を使用する：
ｒｔ 室温
Ａｃ アセチル
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
Ｐｈ フェニル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【実施例】
【０１５７】
（実施例１）
【０１５８】
【化２５】
工程１：
【０１５９】
【化２６】
化合物１（０．３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、米国特許第６０６３８４７号に記載されているとおりに調製；実施例４Ｄを参照のこと）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のトリクロロ−アセチルイソシアネート（０．１２ｍｌ、１．５当量）とｒｔで１５分間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残留固体をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ）により処理した。混合物をｒｔで４５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）により希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）により洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（１５−８５）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、化合物２（０．２５ｇ、７１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．１（ＭＨ＋）。
【０１６０】
工程２：
化合物２（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＭｇＯ（４８ｍｇ、５当量）、Ｐｈｌ（ＯＡｃ）２（１８５ｍｇ、３当量）、およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（２０ｍｇ、０．２当量）により２０時間還流させた。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、濃縮水性アンモニア−ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１〜１５〜８５）を溶出剤として用いた分取ＴＬＣ分離にかけると、表題の化合物（５０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．１（ＭＨ＋）。
【０１６１】
（実施例２）
【０１６２】
【化２７】
表題の化合物を、実施例１と類似する手順を使用して調製したが、但し、ＵＳ６６４５９８７の実施例８ＣＬＡのアルコールを用いて開始した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例２の手順を使用して、適切な出発物質から以下の化合物をも調製した：
（実施例３）
【０１６４】
【化２８】
（実施例４）
【０１６５】
【化２９】
（実施例５）
【０１６６】
【化３０】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種のさらなる薬剤と一緒に式Ｉの化合物を投与することを包含する。企図されるさらなる薬剤は、式Ｉの化合物と原子の組成または配置のいずれかが異なる薬剤である。本発明の新規化合物と組み合わせて使用することができるさらなる薬剤としては、血栓症を含む血栓症関連疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症および／もしくは悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割をなす他の障害の処置において有用な薬物が挙げられる。
【０１６７】
好適な心血管剤は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター；トロンボキサンアンタゴニスト；アデノシン二リン酸インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター；アンギオテンシンアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；中性エンドペプチダーゼインヒビター；抗凝固剤；利尿剤；血小板凝集インヒビター；およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群から選択される。
【０１６８】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用することが好ましいタイプの薬物は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝固剤、利尿剤および血小板凝集インヒビターである。
【０１６９】
特に、好適な心血管剤は、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）およびラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、エノキシモン、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラト（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）、カンドキサトリル、エカドトリル、キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、アブシキシマブ、エプチフィバチド、プラスグレル（ｐａｒｓｕｇｒｅｌ）およびフラグミンからなる群から選択される。
【０１７０】
組み合わせて使用するのに特に好ましいのは、アスピリン、キャングリラー（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンである。
【０１７１】
本発明が、式Ｉの化合物と別の薬剤との組合せを含む場合、２種の活性化合物を同時にもしくは順次に共投与することができるか、または式Ｉの化合物と別の薬剤とを薬学的に許容されるキャリア中に含む単一の医薬組成物を投与することができる。組合せの成分は、個々に、または任意の慣用の剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻腔スプレー剤などの中で一緒に投与することができる。さらなる薬剤の投与量は刊行物から決定することができ、そして１用量あたり１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１７２】
本明細書中において、用語「少なくとも１種の式Ｉの化合物」は、医薬組成物または処置の方法において１〜３種の異なる式Ｉの化合物が使用され得ることを意味する。好ましくは、１種の式Ｉの化合物が使用される。同様に、用語「さらなる心血管剤」は、１〜３種のさらなる薬物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得ることを意味し；好ましくは、１種のさらなる化合物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与される。さらなる薬剤は、式Ｉの化合物について順次にまたは同時に投与され得る。
【０１７３】
本発明により記載されている化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される不活性キャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。好適な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。薬学的に許容されるキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出すことができる。
【０１７４】
液体形態製剤としては、液剤、懸濁剤、乳濁剤が挙げられる。例としては、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール液剤、または経口液剤、懸濁剤、および乳濁剤のための甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態製剤として、経鼻投与用の液剤を挙げることもできる。
【０１７５】
吸入に好適なエアロゾル製剤としては、薬学的に許容されるキャリア、例えば圧縮不活性ガス、例えば窒素と組み合わせることができる液剤および散剤形態の固体を挙げることができる。
【０１７６】
また、経口投与または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。
【０１７７】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮的な組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳濁剤の形態をとることができ、この目的のために当該分野において慣用のマトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチ剤に含めることができる。
【０１７８】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１７９】
好ましくは、医薬製剤は剤形単位である。このような形態においては、製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含有する好適な大きさの用量単位に細分される。
【０１８０】
製剤の用量単位中の活性化合物の量は、特定の適用により変動してよく、または約１〜１５０ｍｇに、好ましくは約１〜約７５ｍｇ、より好ましくは約１〜５０ｍｇに調整してよい。
【０１８１】
実際に使用される投与量は、患者の要件および処置されている状態の重症度に応じて変動してよい。個々の状況に適した投与計画の決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、必要であれば、総１日投与量を分割し、１日の間に分けて投与することができる。
【０１８２】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置されている症状の重症度といった要素を考慮して担当臨床医の判断により調節される。一般的に推奨される経口投与についての１日投与計画は、２〜４分割した用量で約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日であり得る。
【０１８３】
別個の式Ｉの化合物と他の薬剤とが別個の組成物として投与されることが意図される場合、これらを、式Ｉの化合物を薬学的に許容されるキャリア中に含む１つの容器と、別の心血管剤を薬学的に許容されるキャリア中に含む別個の容器とを含む単一の包装を含むキット中で提供することができ、式Ｉの化合物および他の薬剤は、その組合せが治療上有効であるような量で存在する。例えば、成分が異なる時間間隔で投与されなければならない場合、またはこれらが異なる剤形である場合に、キットは組合せを投与するのに有利である。
【０１８４】
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順により測定することができる。
【０１８５】
トロンビンレセプターアンタゴニストのインビトロ試験の手順：
［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）中に懸濁した。この容器をトリチウムラインに取り付け、液体窒素中で凍結し、排気した。次いで、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をこのフラスコに添加し、これを室温で２時間攪拌した。反応が完了したら、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。回収した粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥させて不安定なトリチウムを除去した。固体ペプチドを水中に再び溶解させ、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を、０．５ｍｌの０．１％水性ＴＦＡ中に溶解させ、以下の条件：カラム、Ｖｙｄａｃ（商標）Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍ Ｉ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配、３０分にわたって（Ａ／Ｂ）１００／０〜４０／６０；流量、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでのＵＶを使用してＨＰＬＣにより精製した。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣにより分析した際、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能において１４．９ｍＣｉのバッチが得られた。
【０１８６】
血小板膜の調製
Ｎａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４５巻：１４５〜１５１頁（１９９５年））の改変法を使用して、Ｎｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ Ｏｒａｎｇｅ、ＮＪ）から入手した２０単位の採取４８時間以内の血小板濃縮物から、血小板膜を調製した。全ての段階を、認可されたバイオハザード安全条件下で４℃で実施した。血小板を、１００×ｇで２０分間４℃で遠心分離して、赤血球を除去した。上清をデカントし、３０００×ｇで１５分間遠心分離して、血小板をペレット化した。血小板を、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ中に再懸濁させ、総容量を２００ｍｌとして、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。この段階をさらに２回繰り返した。血小板を、５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＥＤＴＡに再懸濁させ、最終容量を約３０ｍｌとして、Ｄｏｕｎｃｅ（商標）ホモジナイザー中で２０ストロークでホモジナイズした。膜を、４１０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのジチオトレイトール中に再懸濁させて、１０ｍｌのアリコートを液体Ｎ２中で凍結させ、−８０℃で貯蔵した。膜調製を完了させるために、アリコートを解凍し、プールして、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーの５ストロークでホモジナイズした。膜をペレット化し、１０ｍＭのトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡで３回洗浄して、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯ中に再懸濁した。膜のアリコートを、液体Ｎ２中で凍結させ、−８０℃で貯蔵した。膜は、少なくとも３カ月間安定であった。２０単位の血小板濃縮物は、典型的に、２５０ｍｇの膜タンパク質をもたらした。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３巻：２６５〜２７５頁（１９５１年））により測定した。
【０１８７】
ハイスループットトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイ
Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１巻：３５０〜３５６頁（１９９７年））のトロンビンレセプター放射リガンド結合アッセイを改変したものを使用して、トロンビンレセプターアンタゴニストをスクリーニングした。このアッセイを、９６ウェルのＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）中で、２００μｌの最終アッセイ容量で実施した。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合希釈液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中で、それぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物のストック溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、１００％ＤＭＳＯ中でさらに希釈した。特に明記のない限り、１０μｌの希釈した化合物溶液および９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに添加して、１００μｌの膜（４０μｇタンパク質／ウェル）を添加することにより反応を開始した。結合は、５％ＤＭＳＯにより有意には阻害されなかった。化合物を、３つの濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で試験した。プレートを覆い、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ（商標）Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ上で室温で１時間穏やかにボルテックス混合した。Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｃフィルタープレートを、０．１％のポリエチレンイミン中に少なくとも１時間浸漬した。Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用してインキュベートした膜を回収して、３００μｌの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡで素早く４回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに添加して、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ内で計数した。特異的結合は、総結合から、過剰（５０μＭ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観察される非特異的結合を減算したものとして規定した。化合物による［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰのトロンビンレセプターに対する結合の阻害％を、以下の関係式から算出した：
【０１８８】
【化３１】
材料
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によりカスタム合成した。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆Ｇ Ｍｏｕｎｄ、Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ、Ｏｈｉｏから購入した。このガスをＩＮ／ＵＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｂｅｒに順次充填し、貯蔵した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテルは、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．から入手した。
【０１８９】
カンナビノイドＣＢ２レセプター結合アッセイ
Ｓｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６年、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７８巻（３号）、９８９〜９９９頁）の手順を若干改変して使用して、ヒトカンナビノイドＣＢ２レセプターに対する結合を実施した。全てのアッセイを１００μｌの最終容量で実施した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭに再懸濁し、次いで、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯ中で連続希釈した。次いで、希釈した各試料のアリコート（１０μｌ）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの個々のウェル中に移した。ヒトＣＢ２をトランスフェクションしたＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）からの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％の脂肪酸不含ウシ血清アルブミン）中で再懸濁し、次いで、結合反応に添加した（アッセイあたり５０μｌ中−１５μｇ）。反応を、結合緩衝液中で希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の添加により開始した（比放射能＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）。結合反応における最終リガンド濃度は、０．４８ｎＭであった。室温での２時間のインキュベーションに続いて、ＴｏｍＴｅｃ（商標）Ｍａｃｈ ３Ｕの９６ウェルセルハーベスター（Ｈａｍｄｅｎ、Ｃｔ）を使用して、前処理（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ Ｐ−３１４３）したＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）を通した濾過により膜を回収した。プレートを１００μｌの結合緩衝液中で１０回洗浄し、膜を空気乾燥させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）ＮＸＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｔ）を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｍｎｉｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液を添加した後に、膜の放射能を定量した。Ｐｒｉｓｍ（商標）２０ｂ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ）を使用して、非線形回帰分析を実施した。
【０１９０】
上述の試験手順を使用すると、代表的な式Ｉの化合物は、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜１００ｎＭ、より好ましくは１〜５０ｎＭのトロンビンレセプターのＩＣ５０値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％阻害が観察された濃度）を有することを見出した。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患および癌に関連する疾患の処置においてトロンビンレセプターアンタゴニストとして有用であり得るヒンバシン誘導体に関する。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター−１（ＰＡＲ−１）アンタゴニストとしても公知である。本発明の化合物はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害ならびに呼吸器障害、例えば可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎の処置のためのカンナビノイド（ＣＢ２）レセプターインヒビターとして有用であり得る。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、種々の細胞型において種々の活性を有することが公知である。トロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞といった細胞型に存在することが公知である。したがって、トロンビンレセプターアンタゴニストが、血栓障害、炎症性障害、アテローム性動脈硬化障害および線維増殖障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割をなす他の障害の処置において有用であることが予期される。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプター上のアミノ酸の置換を含む構造活性研究に基づいて同定されてきた。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチド、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２が、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストであると開示されている。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１に開示されている。
【０００４】
カンナビノイドレセプターは、Ｇ−タンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。これらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプターと、主に末梢のＣＢ２レセプターとに分類される。これらのレセプターは、アデニル酸シクラーゼならびにＣａ＋２電流およびＫ＋電流を調節することにより、これらの生物学的作用を及ぼす。ＣＢ１レセプターの効果は、主に中枢神経系に関連し、ＣＢ２レセプターは、気管支狭窄、免疫調節性および炎症に関連する末梢効果を有すると考えられている。したがって、選択的ＣＢ２レセプター結合剤は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害ならびに呼吸器障害、例えば可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎に関連する疾患の制御において治療有用性を有すると予期される：（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
式
【０００６】
【化１０】
のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして同定されてきた。（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献４において開示されている。
【０００７】
置換三環式トロンビンレセプターアンタゴニストは、特許文献２、特許文献３および米国特許出願第０９／８８０２２２号（特許文献４）および同第１０／２７１７１５号において開示されている。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻（１９９６年）、４８７９〜４８８７頁
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６巻（８号）、（１９９９年）、６３５頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｂｅｎｓａｉｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６３巻（４号）、（２００３年）、９０８頁
【非特許文献４】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８巻（１９９６年）、９８１２〜９８１３頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１１】
［式中、
【００１０】
【化１２】
は、原子価要件により許容されるとおり、二重結合または単結合を表すが；但し、Ｒ１０は、Ｒ１０が結合する炭素が二重結合の部分である場合には存在せず；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１１】
【化１３】
、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＭは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択されるが；但し、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＭの選択によって隣接する酸素原子または硫黄原子が生じることはなく；
各ｎは、０、１または２であるが、但し、ｎの変数の合計は１、２または３であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｈｅｔは、１個〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子とから構成される５個〜１４個の原子の単環式ヘテロ芳香族基、二環式ヘテロ芳香族基または三環式ヘテロ芳香族基であるが、但し、前記ヘテロ芳香族基には、隣接する酸素原子または硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはアルキル基を有する第四級基を形成することができ、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員によりＢに結合し、ここで、前記Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗにより置換されており、ここで、各Ｗは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルにより置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７により置換されているアルコキシ；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで必要に応じて置換されているアルキル；あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択され；ここで、前記Ｈｅｔ環上の隣接する炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を必要に応じて形成することができ；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合している場合、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４個〜１０個の原子の単環式複素環または二環式複素環を一緒になって形成するが、但し、Ｓ環原子およびＯ環原子は互いに隣接しておらず、ここで、前記複素環は、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎ７は、０または１であり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１５は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
各Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素とともに環を一緒になって形成することができ、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成される前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで必要に応じて置換されているか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、３個〜６個の環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を一緒になって形成し、ここで、前記ヘテロスピロ環は２個〜５個の炭素環原子と、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個または２個のヘテロ環原子とを含有し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２であるか、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１個もしくは２個の部分で置換されているアルキルであるか；あるいは、
Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合している窒素とともに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個〜３個のヘテロ環原子を有する４個〜１０個の原子の単環式複素環または二環式複素環を一緒になって形成するが、但し、Ｓ原子およびＯ原子は互いに隣接しておらず、前記環は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは隣接する２個のＲ２１部分はメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【００１２】
【化１４】
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されているアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ２８およびＲ２９は、３個〜６個の原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を一緒になって形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して以下の環構造Ｑ
【００１３】
【化１５】
を形成し、ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｑは、縮合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８個の原子のＲ−置換複素環であるが、但し、ＳおよびＯは互いに隣接することはできないか；あるいは、
Ｑは、
【００１４】
【化１６】
であり；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシおよびチオアルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を持つ炭素原子が二重結合により連結されている場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在せず；
Ｒは、１〜５個の部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３４は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択され；
Ｒ３８は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；あるいは隣接する環炭素上の２個のＲ３８基が縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４０は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０は一緒に−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、これらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０のＲ５１およびＲ５２が、これらが結合している窒素原子とともに５個〜８個の環員を有する環式ラクタムを一緒になって形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル、ならびに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているアルキルからなる群から選択される]
により表される化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
少なくとも１種の式Ｉの化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物もまた提供される。
【００１６】
本発明の化合物は、ＰＡＲ−１アンタゴニストとしても公知であるトロンビンレセプターアンタゴニストとして、またはカンナビノイド（ＣＢ２）レセプターアンタゴニストとして有用であり得る。本発明のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム性動脈硬化活性、抗再狭窄活性、抗凝固活性、および／または抗炎症活性を有し得る。本発明のＣＢ２レセプター阻害化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害ならびに呼吸器障害、例えば可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎の処置において有用であり得る。
【００１７】
本発明の化合物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能不全、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス（ｒｅｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割をなす他の障害の処置において有用であり得る。
【００１８】
特に、本発明の化合物は、急性冠症候群、心筋梗塞または血栓性卒中を処置するために使用される。
【００１９】
本発明の化合物はまた、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）に関連する状態を処置または予防する方法であって、有効量の少なくとも１種のトロンビンレセプターアンタゴニストを前記手術の被験体に投与することを含む方法において使用できる。ＣＰＢ手術としては、冠状動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、心臓弁の修復および置換手術、心膜および大動脈の修復手術が挙げられる。特に本発明は、ＣＡＢＧ手術に関連する状態を処置または予防する方法であって、有効量の少なくとも１種のトロンビンレセプターアンタゴニストを前記手術の被験体に投与することを含む方法に関する。ＣＡＢＧに関連する状態は、出血；血栓性血管事象、例えば血栓症、再狭窄；静脈グラフト不全；動脈グラフト不全；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群；心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および、末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、患者の非悪性組織における放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性を処置および／または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法において有用である。特に、放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性は、腸線維症、肺炎および粘膜炎のうちの１つ以上である。好ましい実施形態においては、放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性は、腸線維症である。別の好ましい実施形態においては、放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性は、口腔粘膜炎である。さらに別の好ましい実施形態においては、放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性は、腸粘膜炎、腸線維症、腸の放射線症候群または腸の放射線曝露の病態生理学的症候である。
【００２１】
本発明はまた、放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の構造的な放射線損傷を軽減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の炎症を軽減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の有害組織リモデリングを軽減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の線維増殖性組織の効果を軽減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、細胞増殖性障害に罹患している患者の細胞増殖性障害を処置するのに有用な方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態においては、細胞増殖性障害は、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、大腸癌および／もしくは結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫または胃癌である。１つの実施形態においては、神経膠腫は、未分化星状細胞腫である。別の実施形態においては、神経膠腫は、多形膠芽腫である。
【００２３】
上記で使用されたように、炎症性の疾患もしくは状態という用語としては、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線療法または化学療法により誘発された胃腸管、肺、膀胱、胃腸管または他の器官の増殖性または炎症性の障害が挙げられる。呼吸器の疾患もしくは状態という用語としては、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患が挙げられる。「癌」としては、腎細胞癌腫または血管新生関連障害が挙げられる。「神経変性の疾患」としては、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病が挙げられる。
【００２４】
本発明のある実施形態はまた、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能不全、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果の処置のために、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と１種以上のさらなる薬剤とを組み合わせて使用する方法に関する。本発明の組合せは、列挙された疾患のうちの１つ以上を処置する際に有用であり得ることが企図される。
【００２５】
非悪性組織における放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性を処置および／または予防するために、本発明は、このような処置を必要とする患者に有効量の１種以上の式Ｉの化合物と、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（商標）（パリフェルミン）、Ｌ−グルタミン、テヅグルチド（ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ）、スクラルファート口内洗浄剤、イセガナン（ｉｓｅｇａｎａｎ）、ラクトフェリン、メスナおよびトレフォイルファクターからなる群から選択される１種以上の放射線反応修飾物質との組合せを投与することを含む。
【００２６】
細胞増殖性障害を処置するために、本発明は、このような処置を必要とする患者に有効量の１種以上の式Ｉの化合物と別の抗腫瘍剤との組合せを投与することを含む。１つの実施形態においては、他の抗腫瘍剤はテモゾロミドであり、細胞増殖性障害は神経膠腫である。別の実施形態においては、他の抗腫瘍剤はインターフェロンであり、細胞増殖性障害は黒色腫である。１つの実施形態においては、他の抗腫瘍剤はＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロン アルファ−２ｂ）であり、細胞増殖性障害は黒色腫である。
【００２７】
治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種のさらなる心血管剤との組合せを薬学的に許容されるキャリア中に含む医薬組成物もまた、提供される。
【００２８】
治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と放射線反応修飾物質との組合せを薬学的に許容されるキャリア中に含む医薬組成物もまた、提供される。
【００２９】
治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と抗腫瘍剤との組合せを薬学的に許容されるキャリア中に含む医薬組成物もまた、提供される。
【００３０】
本発明の組合せは、医薬組成物中の少なくとも１種の式Ｉの化合物と、心血管剤、放射線反応修飾物質または抗腫瘍剤を含む少なくとも１種の別個の医薬組成物とを単一の包装中に含むキットとして提供できることがさらに企図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
一実施形態においては、本発明は、構造式Ｉにより表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、種々の部分は上述のとおりである。
【００３２】
式Ｉの化合物にとって、式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、以下のとおりである：
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３３】
Ｅｎが−Ｏ−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３４】
Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３５】
Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキル、好ましくはメチルである、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３６】
Ｍｎの「ｎ」が０である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３７】
ｎ７が０である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３８】
Ｘが−Ｏ−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００３９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４０】
Ｒ８がＨである、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４１】
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成する、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４２】
Ｑが
【００４３】
【化１７】
である、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４４】
Ｒ３２がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３３がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである、式Ｉの化合物の実施形態。
【００４５】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎの「ｎ」が０であり；Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成する、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４６】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎの「ｎ」が０であり；Ｒ３２がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３３がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４７】
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は０である、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４８】
ＨｅｔがＷ置換ピリジルである、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００４９】
Ｗがアリール、ヘテロアリール、またはハロゲンもしくは−ＣＮにより置換されているアリールである、式Ｉの化合物の別の実施形態。
【００５０】
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎが１である、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００５１】
Ｒ９がＨである、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００５２】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎの「ｎ」が０であり；ｎ７が０であり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ８がＨであり；Ｒ３２がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３３がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨであるか；あるいはＲ３２およびＲ３３が環Ｑを一緒になって形成し、ここで、Ｑが
【００５３】
【化１８】
であり；ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり；Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は０であり；Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎは１であり；Ｒ９がＨである、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００５４】
以下の用語は、上記および本開示にわたり使用される場合、特に明記のない限り、以下の意味を有すると解されるのが望ましい：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００５５】
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を含む。
【００５６】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５７】
用語がそれ自体で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、特に明記のない限り、以下の定義が適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００５８】
「アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖中に含有する。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に含有する。分枝鎖は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されているアルキル」は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基により置換され得るアルキル基を意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００５９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここでのアリールおよびアルキルは上述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６０】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここでのアルキルおよびアリールは上述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例としては、トリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介する。
【００６１】
「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を鎖中に含む脂肪族炭化水素基（直鎖または分枝鎖の炭素鎖）を意味し、これは共役していても共役していなくてもよい。有用なアルケニル基は、２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含み得、好ましくは、２〜約１２個の炭素原子を鎖中に含み得、そしてさらに好ましくは、２〜約６個の炭素原子を鎖中に含み得る。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数種の置換基により置換され得る。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００６２】
アルキル鎖またはアルケニル鎖が他の２個の変数と結合し、したがって、それらが２価である場合、アルキレンおよびアルケニレンという用語がそれぞれ使用される。
【００６３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖でも分枝鎖でもよい約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖中に有しており；より好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を鎖中に有する。分枝鎖は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖でも分枝鎖でもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換されているアルキニル」は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基により置換され得るアルキニル基を意味し、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００６４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、これらは本明細書中で定義したとおりである。好適なアリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「アリーレン」は、２価のフェニル基を意味し、これはオルト置換、メタ置換およびパラ置換を含む。
【００６５】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わる芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、これらは水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の隣接する２個の炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）と同時に置き換わる単一部分をも意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、例えばそれらは：
【００６６】
【化１９】
といった部分を形成する。
【００６７】
用語「Ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００６８】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種、例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００６９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００７０】
「シクロアルキレン」は、対応する２価の環を意味し、ここで、他の基に対する結合の箇所は、全ての位置異性体を含む。
【００７１】
「ジヒドロキシアルキル」は、異なる２個の炭素原子上において２個のヒドロキシ基により置換されているアルキル鎖を意味する。
【００７２】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」は、末端炭素が、１個、２個または３個のフッ素原子により置換されているアルキル鎖（例えば、それぞれ−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）を意味する。
【００７３】
「ハロ」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルを意味する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００７４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、１個以上の環原子は炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄のいずれか１つまたはこれらの組合せであるが、但し、環は隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシド、ならびに、環窒素がアルキル基により置換されて第４級アミンを形成する化合物も含まれる。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」により必要に応じて置換され得、これらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロアリールの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに必要に応じて酸化され得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、ピリド［２，３］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、７−アザインドリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリールの部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども意味する。全ての位置異性体、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが企図される。
【００７６】
用語「Ｈｅｔ」は、直前で定義したような、単環式、二環式およびベンゾ縮合のヘテロアリール基により例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環員により基Ｂに結合しており、例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは２−キノリルである。Ｈｅｔ環は、任意の利用可能な環炭素上で、基Ｗにより置換され得；１個〜４個のＷ置換基がＨｅｔ環上に存在し得る。
【００７７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味し、ここで、環系中の１個または複数の原子は炭素とは異なる元素、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のいずれか１つか、またはそれらの組合せである。環系中には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」により必要に応じて置換され得、これらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化され得る。好適な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００７８】
本発明の環系を含有するヘテロ原子中では、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基またはＳ基が存在しないことに留意されることが望ましい。したがって、例えば、環：
【００７９】
【化２０】
中では、２および５と標識された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００８０】
互変異性体の形態、例えば、部分：
【００８１】
【化２１】
は、本発明のある実施形態において同等であるとみなされることにも留意されることが望ましい。
【００８２】
用語「ヘテロスピロ環式」は、３〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子とを含有するスピロ環式構造を意味し、但し、ヘテロ原子は隣接していない。
【００８３】
「アルキルアミノ」は、アルキル−アミノ基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アミノを介する。
【００８４】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル−アミノ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００８５】
「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル−シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００８６】
「アルキルへテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、ここで、アルキル基およびヘテロアリール基は上述のとおりである。親部分への結合は、ヘテロアリールを介する。
【００８７】
「アルキルへテロシクロアルキル」は、アルキル−ヘテロシクロアルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびヘテロシクロアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、ヘテロシクロアルキル基を介する。
【００８８】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルコキシ基およびアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００８９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、ここで、アルキニル基およびアルキル基は上述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００９０】
「ハロアルキル」は、ハロ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチルおよびジフルオロメチルが挙げられる。
【００９１】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００９２】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは上述のとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含む。親部分への結合は、アルケニル基を介する。
【００９３】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロシクリル基およびアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００９４】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、ヘテロシクロアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、エーテル原子を介する。
【００９５】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」は、ヘテロアリール−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリール基およびアルコキシアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記の定義のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００９７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００９８】
「アミノアルキル」は、アミノ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００９９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでのアリール基は上述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１００】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルケニル基は上述のとおりである。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０１】
「アルキニルオキシ」は、アルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルケニル基は上述のとおりである。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０３】
「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、酸素原子を介する。
【０１０４】
「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびアルキル基は上述のとおりである。好適なアルキルオキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１０５】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上述のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０６】
「アリールオキシアルキル」は、アリール−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アリール基およびアルキル基は上述のとおりである。好適なアリールオキシアルキル基の非限定的な例としては、フェノキシメチルおよびナフトキシメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１０７】
「アリールアルコキシアルキル」は、アリール−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、アリール基およびアルコキシアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１０８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上述のとおりである。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１０９】
「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、アリール基およびアルケニル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【０１１０】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上述のとおりである。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１１１】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上述のとおりである。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１１２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上述のとおりである。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１１３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１１４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１１５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１１６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１１７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１１８】
「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、シクロアルケニル基は上述のとおりである。親部分への結合はエーテル原子を介する。
【０１１９】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基およびアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１２０】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、シクロアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、エーテル原子を介する。
【０１２１】
「シクロアルキルオキシアルキル」は、シクロアルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基およびアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１２２】
「ハロアルコキシアルキル」は、ハロアルコキシアルキル基を意味し、ここで、アルコキシアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１２３】
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」は、ヘテロシクリル−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、アルコキシアルキル基は上述のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【０１２４】
以下の
【０１２５】
【化２２】
により表される任意の二重結合は、少なくとも単結合が存在しなければならないが、二重結合が存在し得ることを意味する；二重結合が存在する場合、Ｒ１０は存在しない。
【０１２６】
Ｒ４およびＲ５が連結してこれらが結合している窒素とともに環を形成する場合、形成された環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、ピペラジニル環も４位の窒素で基Ｒ７により置換され得る。
【０１２７】
例えば、Ｒ４およびＲ５が置換基の群から独立して選択されるという上の記述は、Ｒ４およびＲ５が同じ窒素に結合する場合に独立して選択されることを意味するが、分子中で１箇所より多いＲ４またはＲ５の変数が存在する場合、それらの存在は独立して選択されることも意味する。同様に、Ｒ１３またはＲ１４の各存在は、同じＱ環中の他の任意のＲ１３またはＲ１４とは独立している。当業者は、１個以上の置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響を与えることを認識する。
【０１２８】
用語「置換されている」は、示された原子上の１個以上の水素が、記載された群から選択されたもので置き換えられているが、但し、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超過せず、かつこの置換により安定化合物を生じることを意味する。置換基および／または変数との組合せは、このような組合せにより安定化合物を生じる限り、許容可能である。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への配合に耐えるのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０１２９】
用語「必要に応じて置換されている」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１３０】
化合物についての「単離された」または「単離された形態」という用語は、合成プロセスもしくは天然資源またはこれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を意味する。化合物についての「精製された」または「精製された形態」という用語は、精製プロセス、または本明細書中に記載されているかもしくは当業者に周知のプロセスから得られた後の、本明細書中に記載されているかまたは当業者に周知の標準的な分析技術により特性決定され得るほど十分な純度を有する前記化合物の物理的状態を意味する。
【０１３１】
式Ｉの化合物中の構造
【０１３２】
【化２３】
は、任意の二重結合を表し、点線は結合または非結合であり、原子価要件により許容されるとおり、二重結合または単結合となり；但し、Ｒ３が結合している炭素が二重結合の部分である場合、Ｒ３は存在しない。
【０１３３】
本明細書中の本文、スキーム、実施例または表中の不十分な原子価の任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の１個以上の水素原子を有するとみなされていることに留意されることが望ましい。
【０１３４】
化合物中の官能基が「保護化」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合に、保護されている位置での望ましくない副反応を妨げるためにその基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により認識され、標準的な教本、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照して認識される。
【０１３５】
任意の構成要素または式Ｉ中に１箇所より多い任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）がある場合、各存在についてのその定義は、他の全ての存在におけるその定義とは独立する。
【０１３６】
用語「組成物」は、本明細書中で使用される場合、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組合せから直接的または間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【０１３７】
本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物および共結晶もまた本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に代謝プロセスまたは化学的プロセスにより化学的変換を受けて式Ｉの化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生じる薬物の前駆物質である化合物を意味する。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらは両方とも参考として本願に援用される。
【０１３８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合物は、様々な程度のイオン結合、および水素結合を含めた共有結合を含む。ある実例中において、例えば１種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に導入されている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３９】
共結晶は、活性医薬中間体と、組み合わされた形態に結晶性を生じさせる不活性分子とを組み合わせることにより形成される結晶性超構造である。共結晶はしばしば、ジカルボン酸、例えばフマル酸、コハク酸等と、塩基性アミン、例えば本発明の化合物Ｉにより表される塩基性アミンとの間で、共結晶の性質に応じて種々の比率で形成される（Ｒｍｅｎａｒ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５巻、８４５６頁）。
【０１４０】
「有効量」または「治療有効量」は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有効であり、したがって所望される治療学的、改善的、阻害的または予防的な効果を生じさせる、本発明の化合物または組成物の量であることを説明するためのものである。
【０１４１】
式Ｉの化合物は塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、特に明記のない限り、その塩への言及を含むと解される。用語「１種以上の塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基により形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基部分、例えば、限定されるわけではないがピリジンまたはイミダゾール、および酸部分、例えば、限定されるわけではないがカルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書中で使用される用語「１種以上の塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒体中、例えば、塩が沈殿する媒体中または凍結乾燥が続く水性媒体中で、式Ｉの化合物と、ある量、例えば等量の酸または塩基とを反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【０１４２】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために好適であるとみなされる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、参考として本願に援用される。
【０１４３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンを有する塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどを有する塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤、例えば、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などにより第四級化され得る。
【０１４４】
このような全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内で薬学的に許容される塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１４５】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグは、それらの互変異性の形態で存在し得る（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）。このような全ての互変異性形態は、本明細書中で、本発明の一部として企図され得る。
【０１４６】
本化合物（この化合物の塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、および共結晶を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマーの形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルといった）と同様に本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、あるいは例えばラセミ体として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されているようにＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１４７】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１４８】
本発明による化合物は薬理学的特性を有し；特に、式Ｉの化合物は、トロンビンレセプターンタゴニストとして有用なノル−セコヒンバシン誘導体であり得る。
【０１４９】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、したがって、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異成体およびラセミ化合物（これらが存在する場合）を含む全ての異性体が、本発明の一部として企図される。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を、純粋な形態および混合物、例えばラセミ混合物の両方で含む。異性体は、慣用技術を使用して、光学的に純粋な出発物質もしくは光学的に富化された出発物質を反応させること、または式Ｉの化合物の異性体を分離することのいずれかにより調製することができる。異性体はまた、例えば、二重結合が存在する場合には幾何異性体も含み得る。式（Ｉ）の化合物の多形形態もまた、結晶性であっても非結晶性であっても、本発明の一部として企図される。
【０１５０】
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかについて、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬理学的活性を示すことを理解する。
【０１５１】
本発明の典型的な好ましい化合物は、以下の立体化学：
【０１５２】
【化２４】
を有し、その絶対立体化学を有する化合物がより好ましい。
【０１５３】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬学的活性を示すことを理解する。
【０１５４】
本発明の化合物は、−（Ｒ３）ｎ７−Ｘ−Ｙ−Ｎ（Ｒ８）−により形成される環がアルコール中間体から合成される２工程の手順により調製される。Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である化合物を調製する方法は、ＥｓｐｉｎｏらによりＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４０巻、３号（２００１年）５９８〜６００頁に記載されており、Ｙが−ＳＯ２−である化合物を調製する方法は、ＥｓｐｉｎｏらによりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２３巻、（２００１年）６９３５〜６９３６頁に記載されている。
【０１５５】
アルコール中間体は、米国特許第６０６３８４７号、米国特許第６３２６３８０号、米国特許第ＵＳ６６４５９８７号および米国特許出願番号１０／２７１７１５のいずれかに開示されている方法により得ることができ、これらの全ては、参考として本願に援用される。
【０１５６】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物を調製する実施例を記載する。この手順においては、以下の略語を使用する：
ｒｔ 室温
Ａｃ アセチル
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
Ｐｈ フェニル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【実施例】
【０１５７】
（実施例１）
【０１５８】
【化２５】
工程１：
【０１５９】
【化２６】
化合物１（０．３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、米国特許第６０６３８４７号に記載されているとおりに調製；実施例４Ｄを参照のこと）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のトリクロロ−アセチルイソシアネート（０．１２ｍｌ、１．５当量）とｒｔで１５分間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残留固体をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ）により処理した。混合物をｒｔで４５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）により希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）により洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（１５−８５）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、化合物２（０．２５ｇ、７１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．１（ＭＨ＋）。
【０１６０】
工程２：
化合物２（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＭｇＯ（４８ｍｇ、５当量）、Ｐｈｌ（ＯＡｃ）２（１８５ｍｇ、３当量）、およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（２０ｍｇ、０．２当量）により２０時間還流させた。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、濃縮水性アンモニア−ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１〜１５〜８５）を溶出剤として用いた分取ＴＬＣ分離にかけると、表題の化合物（５０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．１（ＭＨ＋）。
【０１６１】
（実施例２）
【０１６２】
【化２７】
表題の化合物を、実施例１と類似する手順を使用して調製したが、但し、ＵＳ６６４５９８７の実施例８ＣＬＡのアルコールを用いて開始した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例２の手順を使用して、適切な出発物質から以下の化合物をも調製した：
（実施例３）
【０１６４】
【化２８】
（実施例４）
【０１６５】
【化２９】
（実施例５）
【０１６６】
【化３０】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種のさらなる薬剤と一緒に式Ｉの化合物を投与することを包含する。企図されるさらなる薬剤は、式Ｉの化合物と原子の組成または配置のいずれかが異なる薬剤である。本発明の新規化合物と組み合わせて使用することができるさらなる薬剤としては、血栓症を含む血栓症関連疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症および／もしくは悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割をなす他の障害の処置において有用な薬物が挙げられる。
【０１６７】
好適な心血管剤は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター；トロンボキサンアンタゴニスト；アデノシン二リン酸インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター；アンギオテンシンアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；中性エンドペプチダーゼインヒビター；抗凝固剤；利尿剤；血小板凝集インヒビター；およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群から選択される。
【０１６８】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用することが好ましいタイプの薬物は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝固剤、利尿剤および血小板凝集インヒビターである。
【０１６９】
特に、好適な心血管剤は、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）およびラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、エノキシモン、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラト（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）、カンドキサトリル、エカドトリル、キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、アブシキシマブ、エプチフィバチド、プラスグレル（ｐａｒｓｕｇｒｅｌ）およびフラグミンからなる群から選択される。
【０１７０】
組み合わせて使用するのに特に好ましいのは、アスピリン、キャングリラー（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンである。
【０１７１】
本発明が、式Ｉの化合物と別の薬剤との組合せを含む場合、２種の活性化合物を同時にもしくは順次に共投与することができるか、または式Ｉの化合物と別の薬剤とを薬学的に許容されるキャリア中に含む単一の医薬組成物を投与することができる。組合せの成分は、個々に、または任意の慣用の剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻腔スプレー剤などの中で一緒に投与することができる。さらなる薬剤の投与量は刊行物から決定することができ、そして１用量あたり１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１７２】
本明細書中において、用語「少なくとも１種の式Ｉの化合物」は、医薬組成物または処置の方法において１〜３種の異なる式Ｉの化合物が使用され得ることを意味する。好ましくは、１種の式Ｉの化合物が使用される。同様に、用語「さらなる心血管剤」は、１〜３種のさらなる薬物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得ることを意味し；好ましくは、１種のさらなる化合物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与される。さらなる薬剤は、式Ｉの化合物について順次にまたは同時に投与され得る。
【０１７３】
本発明により記載されている化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される不活性キャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。好適な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。薬学的に許容されるキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出すことができる。
【０１７４】
液体形態製剤としては、液剤、懸濁剤、乳濁剤が挙げられる。例としては、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール液剤、または経口液剤、懸濁剤、および乳濁剤のための甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態製剤として、経鼻投与用の液剤を挙げることもできる。
【０１７５】
吸入に好適なエアロゾル製剤としては、薬学的に許容されるキャリア、例えば圧縮不活性ガス、例えば窒素と組み合わせることができる液剤および散剤形態の固体を挙げることができる。
【０１７６】
また、経口投与または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。
【０１７７】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮的な組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳濁剤の形態をとることができ、この目的のために当該分野において慣用のマトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチ剤に含めることができる。
【０１７８】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１７９】
好ましくは、医薬製剤は剤形単位である。このような形態においては、製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含有する好適な大きさの用量単位に細分される。
【０１８０】
製剤の用量単位中の活性化合物の量は、特定の適用により変動してよく、または約１〜１５０ｍｇに、好ましくは約１〜約７５ｍｇ、より好ましくは約１〜５０ｍｇに調整してよい。
【０１８１】
実際に使用される投与量は、患者の要件および処置されている状態の重症度に応じて変動してよい。個々の状況に適した投与計画の決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、必要であれば、総１日投与量を分割し、１日の間に分けて投与することができる。
【０１８２】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置されている症状の重症度といった要素を考慮して担当臨床医の判断により調節される。一般的に推奨される経口投与についての１日投与計画は、２〜４分割した用量で約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日であり得る。
【０１８３】
別個の式Ｉの化合物と他の薬剤とが別個の組成物として投与されることが意図される場合、これらを、式Ｉの化合物を薬学的に許容されるキャリア中に含む１つの容器と、別の心血管剤を薬学的に許容されるキャリア中に含む別個の容器とを含む単一の包装を含むキット中で提供することができ、式Ｉの化合物および他の薬剤は、その組合せが治療上有効であるような量で存在する。例えば、成分が異なる時間間隔で投与されなければならない場合、またはこれらが異なる剤形である場合に、キットは組合せを投与するのに有利である。
【０１８４】
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順により測定することができる。
【０１８５】
トロンビンレセプターアンタゴニストのインビトロ試験の手順：
［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）中に懸濁した。この容器をトリチウムラインに取り付け、液体窒素中で凍結し、排気した。次いで、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をこのフラスコに添加し、これを室温で２時間攪拌した。反応が完了したら、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。回収した粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥させて不安定なトリチウムを除去した。固体ペプチドを水中に再び溶解させ、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を、０．５ｍｌの０．１％水性ＴＦＡ中に溶解させ、以下の条件：カラム、Ｖｙｄａｃ（商標）Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍ Ｉ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配、３０分にわたって（Ａ／Ｂ）１００／０〜４０／６０；流量、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでのＵＶを使用してＨＰＬＣにより精製した。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣにより分析した際、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能において１４．９ｍＣｉのバッチが得られた。
【０１８６】
血小板膜の調製
Ｎａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４５巻：１４５〜１５１頁（１９９５年））の改変法を使用して、Ｎｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ Ｏｒａｎｇｅ、ＮＪ）から入手した２０単位の採取４８時間以内の血小板濃縮物から、血小板膜を調製した。全ての段階を、認可されたバイオハザード安全条件下で４℃で実施した。血小板を、１００×ｇで２０分間４℃で遠心分離して、赤血球を除去した。上清をデカントし、３０００×ｇで１５分間遠心分離して、血小板をペレット化した。血小板を、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ中に再懸濁させ、総容量を２００ｍｌとして、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。この段階をさらに２回繰り返した。血小板を、５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＥＤＴＡに再懸濁させ、最終容量を約３０ｍｌとして、Ｄｏｕｎｃｅ（商標）ホモジナイザー中で２０ストロークでホモジナイズした。膜を、４１０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのジチオトレイトール中に再懸濁させて、１０ｍｌのアリコートを液体Ｎ２中で凍結させ、−８０℃で貯蔵した。膜調製を完了させるために、アリコートを解凍し、プールして、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーの５ストロークでホモジナイズした。膜をペレット化し、１０ｍＭのトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡで３回洗浄して、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯ中に再懸濁した。膜のアリコートを、液体Ｎ２中で凍結させ、−８０℃で貯蔵した。膜は、少なくとも３カ月間安定であった。２０単位の血小板濃縮物は、典型的に、２５０ｍｇの膜タンパク質をもたらした。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３巻：２６５〜２７５頁（１９５１年））により測定した。
【０１８７】
ハイスループットトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイ
Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１巻：３５０〜３５６頁（１９９７年））のトロンビンレセプター放射リガンド結合アッセイを改変したものを使用して、トロンビンレセプターアンタゴニストをスクリーニングした。このアッセイを、９６ウェルのＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）中で、２００μｌの最終アッセイ容量で実施した。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合希釈液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中で、それぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物のストック溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、１００％ＤＭＳＯ中でさらに希釈した。特に明記のない限り、１０μｌの希釈した化合物溶液および９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに添加して、１００μｌの膜（４０μｇタンパク質／ウェル）を添加することにより反応を開始した。結合は、５％ＤＭＳＯにより有意には阻害されなかった。化合物を、３つの濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で試験した。プレートを覆い、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ（商標）Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ上で室温で１時間穏やかにボルテックス混合した。Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｃフィルタープレートを、０．１％のポリエチレンイミン中に少なくとも１時間浸漬した。Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用してインキュベートした膜を回収して、３００μｌの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡで素早く４回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに添加して、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ内で計数した。特異的結合は、総結合から、過剰（５０μＭ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観察される非特異的結合を減算したものとして規定した。化合物による［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰのトロンビンレセプターに対する結合の阻害％を、以下の関係式から算出した：
【０１８８】
【化３１】
材料
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によりカスタム合成した。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆Ｇ Ｍｏｕｎｄ、Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ、Ｏｈｉｏから購入した。このガスをＩＮ／ＵＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｂｅｒに順次充填し、貯蔵した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテルは、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．から入手した。
【０１８９】
カンナビノイドＣＢ２レセプター結合アッセイ
Ｓｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６年、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７８巻（３号）、９８９〜９９９頁）の手順を若干改変して使用して、ヒトカンナビノイドＣＢ２レセプターに対する結合を実施した。全てのアッセイを１００μｌの最終容量で実施した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭに再懸濁し、次いで、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯ中で連続希釈した。次いで、希釈した各試料のアリコート（１０μｌ）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの個々のウェル中に移した。ヒトＣＢ２をトランスフェクションしたＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）からの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％の脂肪酸不含ウシ血清アルブミン）中で再懸濁し、次いで、結合反応に添加した（アッセイあたり５０μｌ中−１５μｇ）。反応を、結合緩衝液中で希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の添加により開始した（比放射能＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）。結合反応における最終リガンド濃度は、０．４８ｎＭであった。室温での２時間のインキュベーションに続いて、ＴｏｍＴｅｃ（商標）Ｍａｃｈ ３Ｕの９６ウェルセルハーベスター（Ｈａｍｄｅｎ、Ｃｔ）を使用して、前処理（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ Ｐ−３１４３）したＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）を通した濾過により膜を回収した。プレートを１００μｌの結合緩衝液中で１０回洗浄し、膜を空気乾燥させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）ＮＸＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｔ）を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｍｎｉｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液を添加した後に、膜の放射能を定量した。Ｐｒｉｓｍ（商標）２０ｂ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ）を使用して、非線形回帰分析を実施した。
【０１９０】
上述の試験手順を使用すると、代表的な式Ｉの化合物は、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜１００ｎＭ、より好ましくは１〜５０ｎＭのトロンビンレセプターのＩＣ５０値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％阻害が観察された濃度）を有することを見出した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
【化２】
は、原子価要件により許容されるとおり、二重結合または単結合を表すが；但し、Ｒ１０は、Ｒ１０が結合する炭素が二重結合の部分である場合には存在せず；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＭは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択されるが；但し、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＭの選択によって隣接する酸素原子または硫黄原子が生じることはなく；
各ｎは、０、１または２であるが、但し、ｎの変数の合計は１、２または３であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｈｅｔは、１個〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子とから構成される５個〜１４個の原子の単環式ヘテロ芳香族基、二環式ヘテロ芳香族基または三環式ヘテロ芳香族基であるが、但し、該ヘテロ芳香族基には、隣接する酸素原子または硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはアルキル基を有する第四級基を形成することができ、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員によりＢに結合し、ここで、該Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗにより置換されており、ここで、各Ｗは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルにより置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７により置換されているアルコキシ；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで必要に応じて置換されているアルキル；あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択され；ここで、該Ｈｅｔ環上の隣接する炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を必要に応じて形成することができ；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合している場合、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４個〜１０個の原子の単環式複素環または二環式複素環を一緒になって形成するが、但し、Ｓ環原子およびＯ環原子は互いに隣接しておらず、ここで該複素環は、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎ７は、０または１であり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１５は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
各Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素とともに環を一緒になって形成することができ、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成される該環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで必要に応じて置換されているか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、３個〜６個の環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を一緒になって形成し、ここで、該ヘテロスピロ環は２個〜５個の炭素環原子と、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個または２個のヘテロ環原子とを含有し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２であるか、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１個もしくは２個の部分で置換されているアルキルであるか；あるいは、
Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合している窒素とともに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個〜３個のヘテロ環原子を有する４個〜１０個の原子の単環式複素環または二環式複素環を一緒になって形成するが、但し、Ｓ原子およびＯ原子は互いに隣接しておらず、該環は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは隣接する２個のＲ２１部分はメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【化４】
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されているアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ２８およびＲ２９は、３個〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を一緒になって形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して以下の環構造Ｑ
【化５】
を形成し、ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｑは、縮合したＲ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８個の原子のＲ−置換複素環であるが、但し、ＳおよびＯは互いに隣接することはできないか；あるいは、
Ｑは、
【化６】
であり；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシおよびチオアルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を持つ炭素原子が二重結合により連結されている場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在せず；
Ｒは、１〜５個の部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３４は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択され；
Ｒ３８は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；あるいは隣接する環炭素上の２個のＲ３８基が縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４０は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０は一緒に−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、これらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０のＲ５１およびＲ５２が、これらが結合している窒素原子とともに５個〜８個の環員を有する環式ラクタムを一緒になって形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル、および尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているアルキルからなる群から選択される］
により表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅｎが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍｎのｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ７が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが
【化７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３２がアルキルであり、Ｒ３３がアルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎのｎが０であり；Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎのｎが０であり；Ｒ３２がアルキルであり、Ｒ３３がアルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＨｅｔがＷ置換ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗがアリール、ヘテロアリール、またはハロゲンもしくは−ＣＮにより置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎのｎが０であり；ｎ７が０であり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ８がＨであり；Ｒ３２がアルキルであり、Ｒ３３がアルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨであるか、またはＲ３２およびＲ３３が一緒に環Ｑを形成し、ここで、Ｑが
【化８】
であり、ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり；Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は０であり；Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎは１であり；Ｒ９はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式
【化９】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
トロンビンレセプターを阻害する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能不全、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記炎症性の疾患もしくは状態が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線療法もしくは化学療法により誘発される胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の増殖性または炎症性の障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記呼吸器の疾患もしくは状態が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、腎細胞癌腫または血管新生関連障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経変性の疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも２種の治療上有効な薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能不全、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる心血管剤とを組み合わせて投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
前記さらなる心血管剤が、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝固剤、利尿剤および血小板凝集インヒビターからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記さらなる心血管剤が、アスピリン、キャングレラー、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記のさらなる心血管剤が、アスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記のさらなる心血管剤が、アスピリンおよびプラスグレルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
単離された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
患者の非悪性組織における放射線誘発毒性または化学物質誘発毒性を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
前記放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性が、腸線維症、肺炎、腸粘膜炎、口腔粘膜炎、腸の放射線症候群または腸の放射線曝露の病態生理学的症候のうちの１つ以上である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の構造的な放射線損傷を軽減するか；放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の炎症を軽減するか；放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の有害組織リモデリングを軽減するか；あるいは放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の線維増殖性組織の効果を軽減する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
細胞増殖性障害に罹患している患者の細胞増殖性障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
前記細胞増殖性障害が、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、大腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫または胃癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経膠腫が、未分化星状細胞腫または多形膠芽腫である、請求項４３に記載の方法。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
【化２】
は、原子価要件により許容されるとおり、二重結合または単結合を表すが；但し、Ｒ１０は、Ｒ１０が結合する炭素が二重結合の部分である場合には存在せず；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＭは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択されるが；但し、Ａ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＭの選択によって隣接する酸素原子または硫黄原子が生じることはなく；
各ｎは、０、１または２であるが、但し、ｎの変数の合計は１、２または３であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１５）−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｈｅｔは、１個〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子とから構成される５個〜１４個の原子の単環式ヘテロ芳香族基、二環式ヘテロ芳香族基または三環式ヘテロ芳香族基であるが、但し、該ヘテロ芳香族基には、隣接する酸素原子または硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはアルキル基を有する第四級基を形成することができ、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員によりＢに結合し、ここで、該Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗにより置換されており、ここで、各Ｗは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルにより置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７により置換されているアルコキシ；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで必要に応じて置換されているアルキル；あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択され；ここで、該Ｈｅｔ環上の隣接する炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を必要に応じて形成することができ；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合している場合、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４個〜１０個の原子の単環式複素環または二環式複素環を一緒になって形成するが、但し、Ｓ環原子およびＯ環原子は互いに隣接しておらず、ここで該複素環は、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎ７は、０または１であり；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１５は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
各Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素とともに環を一緒になって形成することができ、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成される該環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで必要に応じて置換されているか；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、３個〜６個の環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を一緒になって形成し、ここで、該ヘテロスピロ環は２個〜５個の炭素環原子と、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個または２個のヘテロ環原子とを含有し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２であるか、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１個もしくは２個の部分で置換されているアルキルであるか；あるいは、
Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合している窒素とともに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個〜３個のヘテロ環原子を有する４個〜１０個の原子の単環式複素環または二環式複素環を一緒になって形成するが、但し、Ｓ原子およびＯ原子は互いに隣接しておらず、該環は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは隣接する２個のＲ２１部分はメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【化４】
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されているアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ２８およびＲ２９は、３個〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を一緒になって形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択されるか；あるいは、
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して以下の環構造Ｑ
【化５】
を形成し、ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｑは、縮合したＲ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８個の原子のＲ−置換複素環であるが、但し、ＳおよびＯは互いに隣接することはできないか；あるいは、
Ｑは、
【化６】
であり；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシおよびチオアルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を持つ炭素原子が二重結合により連結されている場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在せず；
Ｒは、１〜５個の部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３４は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択され；
Ｒ３８は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか；あるいは隣接する環炭素上の２個のＲ３８基が縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４０は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１個〜３個の部分であり、各Ｒ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０は一緒に−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、これらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０のＲ５１およびＲ５２が、これらが結合している窒素原子とともに５個〜８個の環員を有する環式ラクタムを一緒になって形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル、および尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１個〜３個の置換基により置換されているアルキルからなる群から選択される］
により表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅｎが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍｎのｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ７が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが
【化７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３２がアルキルであり、Ｒ３３がアルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎのｎが０であり；Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎのｎが０であり；Ｒ３２がアルキルであり、Ｒ３３がアルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＨｅｔがＷ置換ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗがアリール、ヘテロアリール、またはハロゲンもしくは−ＣＮにより置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｎが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇｎが−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−であり；Ｅが−Ｏ−であり；Ｍｎのｎが０であり；ｎ７が０であり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ８がＨであり；Ｒ３２がアルキルであり、Ｒ３３がアルキルであり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨであるか、またはＲ３２およびＲ３３が一緒に環Ｑを形成し、ここで、Ｑが
【化８】
であり、ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり；Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は０であり；Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎは１であり；Ｒ９はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式
【化９】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
トロンビンレセプターを阻害する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能不全、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記炎症性の疾患もしくは状態が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線療法もしくは化学療法により誘発される胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の増殖性または炎症性の障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記呼吸器の疾患もしくは状態が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、腎細胞癌腫または血管新生関連障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経変性の疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも２種の治療上有効な薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管もしくは循環器の疾患もしくは状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能不全、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経症、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経症、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸器の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはこれらの症状もしくは結果を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる心血管剤とを組み合わせて投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
前記さらなる心血管剤が、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝固剤、利尿剤および血小板凝集インヒビターからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記さらなる心血管剤が、アスピリン、キャングレラー、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記のさらなる心血管剤が、アスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記のさらなる心血管剤が、アスピリンおよびプラスグレルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
単離された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
患者の非悪性組織における放射線誘発毒性または化学物質誘発毒性を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
前記放射線誘発毒性および／または化学物質誘発毒性が、腸線維症、肺炎、腸粘膜炎、口腔粘膜炎、腸の放射線症候群または腸の放射線曝露の病態生理学的症候のうちの１つ以上である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の構造的な放射線損傷を軽減するか；放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の炎症を軽減するか；放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の有害組織リモデリングを軽減するか；あるいは放射線毒性および／または化学物質毒性に曝されるであろう患者、同時に曝される患者、または曝された患者の線維増殖性組織の効果を軽減する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
細胞増殖性障害に罹患している患者の細胞増殖性障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
前記細胞増殖性障害が、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、大腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫または胃癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経膠腫が、未分化星状細胞腫または多形膠芽腫である、請求項４３に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３３４５０（Ｐ２００９−５３３４５０Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５４６６（Ｐ２００９−５０５４６６）
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８９７８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０７３０
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８９７８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０７３０
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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