置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミン−化合物及び医薬の製造へのその使用。
本発明は、置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬及びこれらの化合物の医薬の製造への使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物, その製造方法, この化合物を含有する医薬及びこれらの化合物の医薬の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医療において重要な意味を有する。有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
痛み, 特に神経障害性痛の治療に適する出発点は, サブタイプ 1 (VR1/TRPV1)のバニロイド-受容体である。これはしばしばカプサイシン-受容体としても言及されている。これらの受容体は、特に、バニロイド類、たとえばカプサイシン, 熱及び プロトンによって刺激され、そして痛みの発生で中心的役割を果たす。更に、たとえば偏頭痛; うつ病; 神経変性疾患; 認知障害: 不安状態; 癲癇; 咳き; 下痢;掻痒症; 心臓血管系疾患; 摂食障害; 薬物依存; 薬物乱用及び 特に尿失禁の治療の多数の更なる生理学的及び 病態生理学的過程に重要な役割を果たす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の課題は、特に 医薬中の、好ましくは、バニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体) によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の治療用医薬中の薬理学的有効物質として適する新規化合物を提供することにある。
【０００５】
驚くべきことに、本発明者は、下記一般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物 がサブタイプ 1 (VR1/TRPV1-受容体)のバニロイド-受容体に優れた親和性を有し、そして それゆえに特にバニロイド-受容体1 (VR1/TRPV1)によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療に適することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式 I
【０００７】
【化１】
【０００８】
｛式中、
R1 及び R2 は相互に無関係にそれぞれ水素基、
-C(=O)-OR5、
-(CHR6)-(CH2)m-C(=O)-OR7（式中、m = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-R8、
-(CH2)n-C(=O)-R9 （式中、n = 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-NH-R10、
-(CH2)o-C(=O)-NHR11 （式中、o = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-NR12R13、
-(CH2)p-C(=O)-NR14R15 （式中、p = 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-(CHR16)-Xq-(CHR17)r-Ys-(CHR18)t-Zu-R19（式中、q = 0 又は 1, r = 0 又は 1, s = 0 又は 1, t = 0 又は 1, u = 0 又は 1, そしてX, Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれO, S, NH, N(CH3), N(C2H5) 又は N[CH(CH3)2]を示す。）、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の環状脂肪族残基 （これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-基によって架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示すか、あるいは
R1 及び R2 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和の、場合により置換された 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員のヘテロ環状脂肪族残基を形成し、この残基は飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）共通の環原子を介して飽和又は不飽和の、場合により置換された 5-, 6- 又は 7-員の環状脂肪族残基と一緒になって、場合により置換されたスピロ化合物を形成することができ、
この際、ヘテロ環状脂肪族残基及び場合によりスピロ化合物の環状脂肪族残基のそれぞれは、R20, -(CHR21)-(CH2)v-(CH2)w-R22 （式中、v = 0 又は 1 及び w = 0 又は 1）, -CH=CH-R23, -(CH2)x-C(=O)-OR24（式中、x = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)y-C(=O)-R25 （式中、y = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)z-C(=O)-NHR26 （式中、z = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)aa-C(=O)-NR27R28 （式中、aa = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; F、Cl、Br、-CN; -CF3; -NO2; オキソ (=O); チオキソ (=S); -C1-5-アルキル; -OH; -O-C1-5-アルキル; -SH; -S-C1-5-アルキル; -NH2; -NH-C1-5-アルキル 及び -N(C1-5-アルキル)2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）それぞれは、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子をさらに1, 2, 3, 4 又は 5個環メンバーとして有することができ、
は水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R4は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R24, R25, R26, R27 及び R28 は、相互に無関係にそれぞれ
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換されたC1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R6 は水素基;
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基（これは場合により酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を鎖メンバーとして有することができる。）; 又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R16, R17 及び R18 は相互に無関係にそれぞれ
水素基;
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基（これは酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を鎖メンバーとして有することができる。）;
又は
場合により置換された 5- 〜14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R19 は、不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-基1, 2, 3, 4 又は 5個によって架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）;又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R20 は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基;
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基；又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R21 は、水素基;
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基;
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基；又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
そして
R22 及び R23 は相互に無関係にそれぞれ
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
この際、
上記 C1-10 脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、オキソ (=O), チオキソ (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
更に、上記環状脂肪族残基は、それぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記 C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, NO2 及び フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記単環状環系又は多環状環系の環は場合によりそれぞれ、オキソ (=O), チオキソ (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記単環状環系又は多環状環系の環はそれぞれ 5-, 6- 又は 7-員環であり、そしてそれぞれは場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記アリール- 又はヘテロアリール-残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-アルキル, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-アルキル, C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そして
上記ヘテロアリール-基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。｝
で表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物に関する。
【０００９】
単環状環系又は多環状環系とは、本発明の範囲において単環状又は多環状炭化水素残基を意味し、この残基は飽和, 不飽和又は 芳香族であり、そして場合により酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。 このような単環状又は多環状環系は、たとえば環状脂肪族残基、アリール-基 又はヘテロアリール-基と縮合 (融合)することができる。
【００１０】
多環状環系がたとえば二環状環系である場合、種々の環は、それぞれ相互に無関係に, 異なる飽和度を有することができる。これらはすなわち飽和, 不飽和又は 芳香族であることができる。多環状環系は二環状環系であるのが好ましい。
【００１１】
脂肪族残基は、本発明の範囲において、飽和アルキル基及びまた少なくとも１個の C=C-二重結合を有する不飽和アルケニル基及び少なくとも１個のCC-三重結合を有する不飽和アルキニル-基を含む。 たとえばN-メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル, tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, 2-ペンチル, 3-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, n-ヘキシル, 2-ヘキシル, 3-ヘキシル, n-ヘプチル, n-オクチル, n-ノニル, n-デシル, -C(H)(C2H5)2, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-C(CH3)3, -C(H)(n-C3H7)2, -CH2-CH2-C(H)(CH3)-(CH2)3-CH3, ビニル, エチニル, 1-プロペニル, 2-プロペニル, 1-プロピニル, 2-プロピニル, 1-ブテニル, 2-ブテニル, 3-ブテニル, 1-ブチニル, 2-ブチニル, 3-ブチニル, 1-ペンテニル, 2-ペンテニル, 3-ペンテニル, 4-ペンテニル, 1-ペンチニル, 2-ペンチニル, 3-ペンチニル, 4-ペンチニル,ヘキセニル及び -CH=CH-CH=CH-CH3 が脂肪族残基として挙げられる。
【００１２】
環状脂肪族残基は、本発明の範囲において、飽和及び不飽和環状炭化水素残基を含む。
【００１３】
この残基は、それぞれ場合により酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。たとえば残基シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, シクロオクテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル (テトラヒドロフリル), ピペリジニル, ピペラジニル, モルホリニル, ピロリジニル, テトラヒドロチオフェニル, テトラヒドロピラニル, チオモルホリニル, ジオキソラニル, アゼパニル, ジアゼパニル 及び ジチオラニルが挙げられる。
【００１４】
適するアリール基として、たとえばフェニル 及び ナフチル (1-ナフチル 及び 2-ナフチル) が挙げられる。
【００１５】
適するヘテロアリール基として、たとえばピリジニル, チオフェニル (チエニル), フラニル (フリル), ピラゾリニル, ピリミジニル, ピリジニル, 2-ピリジニル, 3-ピリジニル, 4-ピリジニル, 2-ピリミジニル, 4-ピリミジニル, 5-ピリミジニル, ピリダジニル, 3-ピリダジニル, 4-ピリダジニル, ピラジニル, 3-ピラジニル, イミダゾリル, 2-イミダゾリル, 4-イミダゾリル, イソオキサゾリル, 3-イソオキサゾリル, 4-イソオキサゾリル, 5-イソオキサゾリル, ピラゾリル, 3-ピラゾリル, 4-ピラゾリル, 5-ピラゾリル, オキサゾリル, 2-オキサゾリル, 4-オキサゾリル, 5-オキサゾリル, 1,2,3-オキサチアゾリル, 1,2,3-オキサジアゾリル, 1,2,4-オキサジアゾリル, 1,2,5-オキサジアゾリル, 1,3,4-オキサジアゾリル, チアゾリル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 5-チアゾリル, 3-イソチアゾリル, 4-イソチアゾリル, 5-イソチアゾリル, 2-チオフェニル, 3-チオフェニル, ピロリル, 2-ピロリル, 3-ピロリル, 3-イソピロリル, 4-イソピロリル, 5-イソピロリル, 1,2,4-オキサジアゾール-3-イル, 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル, 1,2,4-チアジアゾール-5-イル, 1,3,4-チアジアゾール-5-イル, トリアゾリル, 1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1,2,4-トリアゾール-5-イル, 1,2,3,4-テトラゾール-5-イル, 1,2,3,4-チアトリアゾリル, キノリニル, トリアジニル, キノキサリニル, ピラニル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, インダゾリル 及び イソキノリニル が挙げられる。
【００１６】
当業者は 、般式 Iで表わされる本発明の置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物のうちのいくつかが対掌体の形で存在し、それが同様に本発明の対象であり、そしてそれぞれが有効物質としても下記医薬中に存在することができることを分かった。
【００１７】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、好ましい上記 一般式 Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、式中、
R1 が、水素基; -C(=O)-OR5; -(CHR6)-(CH2)m-C(=O)-OR7（式中、m = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -C(=O)-NH-R10; -(CH2)o-C(=O)-NHR11（式中、o = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CHR16)-Xq-(CHR17)r-Ys-(CHR18)t-Zu-R19（式中、q = 0 又は 1, r = 0 又は 1, s = 0 又は 1, t = 0 又は 1, u = 0 又は 1, そしてX, Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれ O, S, NH 及び N(CH3)を示す。）;
メチル, エチル, n-プロピル, イソ-プロピル, -(CH2)-(CH2)-(CN), N-ブチル, sec-ブチル, イソ-ブチル, tert-ブチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2及び -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3)より成る群から選ばれた、場合により置換されたアルキル基；
ビニル, 1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基；
シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチオフェニル, ピロリジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピペラジニル, チオモルホリニル, テトラヒドロピラニル, アゼパニル, ジアゼパニル, ジチオラニル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル, インダニル, インデニル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, (1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル, (1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル 及び (1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基
[ それぞれの(ヘテロ)環状脂肪族残基は、場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -S-CH3, -S-C2H5, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, オキソ (=O), -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NO2, -SCF3, -C(=O)-OH, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル-, ベンジル- 及び フェニル基の環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。]、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基[それぞれ基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。]を示し、
そしてそれぞれ 残りの基 R1 及び R2 は同時に、及び R2-R28 は上述の意味を有する化合物である。
【００１８】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、好ましい上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、式中、
R2 が、水素基、
-(CHR16)-R19 、
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、そしてそれぞれ残りの基 R1 及び R2 は同時に、ならびに R2-R28は上述の意味を有する化合物である。
【００１９】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、R1及び R2は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって
【００２０】
【化２】
【００２１】
より成る群から選ばれた残基を形成し、そしてびそれぞれ 残りの基R1 及び R2 は別々に 及び R3-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２２】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R3は水素基、又はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル 及び n-ペンチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
そしてそれぞれの残りの基R1, R2 及び R4-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２３】
さらに、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物 （式中、
R4 がフェニル- 又は ナフチル-基を示し、そのそれぞれはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよく、そしてそれぞれ 残りの基 R1-R3 及び R5-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２４】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 及び R15が相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、それぞれのアルキル基が場合によりF, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ残りの基 R1-R4, R6 及び R16-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２５】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R6 が水素基、又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -C(H)(CH3)(O(C(CH3)3)) 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、-(CH2)-, -(CH2)2- 又は -(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R5及び R7-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２６】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R16, R17 及び R18が相互に無関係にそれぞれ水素基、又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -(CH2)-O-(CH3) 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル 及び ナフチルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基R1-R15 及び R19-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２７】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R19 が、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチオフェニル, ピロリジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピペラジニル, チオモルホリニル, テトラヒドロピラニル, アゼパニル, ジアゼパニル, ジチオラニル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル)、インダニル, インデニル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, (1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル, (1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル 及び (1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -S-CH3, -S-C2H5, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, オキソ (=O), -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NO2, -SCF3, -C(=O)-OH, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R18 及び R20-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２８】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R20 が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル, tert-ブチル 及び n-ペンチルより成る群から選ばれたアルキル基、又は
シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた (ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, チオフェニル, フラニル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合により、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R19 及び R21-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２９】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R21 が水素基、又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよいフェニル- 又は ナフチル-基を示し、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R20及び R22-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００３０】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R22 及び R23 が相互に無関係にそれぞれ、ピロリジニル, モルホリニル 及び チオモルホリニルより成る群から選ばれた (ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, チオフェニル, フラニル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合によりメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R21及び R24-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００３１】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物 （式中、
R24 が 、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R25 がフェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル 及び ピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、この基が-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R26 が 、メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から選ばれた アルキル基 を示し、
R27が、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
そして
R28 が、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R23は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００３２】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R1は -C(=O)-OR5; -(CHR6)-C(=O)-OR7; -C(=O)-NHR11; -(CH2)-C(=O)-NHR11; -(CHR16)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-O-R19; -(CHR16)-(CHR17)-(CHR18)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-S-(CHR18)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-(CHR18)-N(CH3)-R19；
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、-CH2-CH2-CN、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CH(CH3)-CH(CH3)2及び -CH2-CH2-C(CH3)3より成る群から選ばれた、場合により置換されたアルキル基、
1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基、
シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル, インダニル 及び インデニルより成る群から選ばれた基（それぞれの基が、F, Cl, Br, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよい。）、
-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル- 又は ベンジル-基 によって置換されていてよいピロリジニル基（ このベンジル基の環状部分それぞれはF, Cl, Br, -OH, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は3個によって置換されていてよい。）、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた基（それぞれの基がF、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよい。）を示し、
R2 が水素基、
-(CHR16)-R19、
又は メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示すか、
又は
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって基を形成し、この基が下記群：
【００３３】
【化３】
【００３４】
から選ばれ、
R3がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R4 が下記群：
【００３５】
【化４】
【００３６】
より成る群から選ばれた基を示し、
R5, R7 及び R11が相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基、又は ベンジル- 又は ナフチル-基を示し、
R6が水素基、
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び-C(H)(CH3)(O(C(CH3)3))より成る群から選ばれた基、又は-(CH2)-基を介して結合していてよいインドリル-基を示し、
R16が水素基,
メチル、エチル、イソ-プロピル、n-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert.-ブチル 及び-(CH2)-O-(CH3)より成る群から選ばれた基、
又はフェニル基を示し、
R17 が水素基、
メチル、エチル、イソ-プロピル、n-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及び tert.-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
R18 が水素基又はフェニル基 を示し、
R19 が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル) 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基 を示し、そして この(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1又は 2個によって置換されていてよいか
あるいは
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル 及び イソインドリルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
R20 がN-メチル- 又は エチル-基,
シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基、
又はフェニル- 又は ピリジニル-基を示し、この基はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CF3、-OH、-O-CH3 及び -O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は3個によって置換されていてよく、
R21 が水素基又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
R22がピロリジニル- 又は モルホリニル-基、又は
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、チオフェニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、メチル、エチル、n-プロピル、F、Cl、Br、-OH、-O-CH3 及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R23が、フェニル基を示し、
R24 が 、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R25が、フェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル 及び ピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、この基が-(CH2)-基を介して結合していてよいか及び（又は）メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R26が 、メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から選ばれた アルキル基 を示し、
R27が メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
そして
R28 がフェニル基を示す。）
が特に好ましい。
【００３７】
特に好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
｛式中、
R1は-C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5、
下記群より成る群から選ばれた基、
【００３８】
【化５】
【００３９】
下記基、
【００４０】
【化６】
【００４１】
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、-CH2-CH2-CN、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CH(CH3)-CH(CH3)2及び -CH2-CH2-C(CH3)3,より成る群から選ばれた場合により置換された アルキル基、
1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基、
シクロペンチル、シクロヘキシル、(6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル)、インダニル 及び インデニルより成る群から選ばれた環状脂肪族残基（この環状脂肪族残基それぞれは、F, Cl, Br, メチル, エチル, n-プロピル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよい。）、
-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル- 又は ベンジル-基によって置換されていてよいピロリジニル基（ ベンジル基の環状部分はF, Cl, Br, -OH, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよい。）、
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた基（この基それぞれF、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から選ばれた成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3によって置換されていてよい。）、
下記群から選ばれた基、
【００４２】
【化７】
【００４３】
（それぞれの (ヘテロ)環状脂肪族部分は、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって置換されていてよい。）
又は下記群から選ばれる基、
【００４４】
【化８】
【００４５】
（れぞれの (ヘテロ)芳香族部分は、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3、-O-フェニル、-O-ベンジル、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から選ばれた成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。）
を示し、
R2は水素基、
-O-CH3 によって1-, 2- 又は 3-個置換されていてよいベンジル基、
又は メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示すか、
あるいは
R1及び R2 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記群から選ばれる基を形成し、
【００４６】
【化９】
【００４７】
この際、上記基のそれぞれ (ヘテロ)芳香族部分は、場合により、メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよい か、
又は R1及び R2は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記群から選ばれる基を形成し、
【００４８】
【化１０】
【００４９】
この際、上記基のそれぞれ (ヘテロ)芳香族部分は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CF3, -OH, -O-CH3 及び -O-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよい か、
又は R1及び R2は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記群から選ばれる基を形成し、
【００５０】
【化１１】
【００５１】
この際、上記基のそれぞれ (ヘテロ)芳香族部分は、メチル、エチル、n-プロピル、F、Cl、Br、-OH、-O-CH3 及び-O-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよいか、
又は R1及び R2は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって 下記群から選ばれる基を形成し、
【化１２】
【００５２】
R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R4 は、下記群から選ばれる基
【００５３】
【化１３】
【００５４】
を示す。｝
が特に好ましい。
【００５５】
更に 好ましい般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、次の群：
【００５６】
【表１】
【００５７】
から選ばれた化合物であって、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は 立体異性体、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか, 任意の混合物割合で, 又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある。
【００５８】
同様に、FLIPR-アッセイにおいて、10 μM の濃度のカプサイシンによるCa2+-イオン-流入の最高レベルの阻害に比べて、10μM の濃度で、少なくとも 30 %、好ましくは 少なくとも 50 %、特に好ましくは 少なくとも 70 %、さらに特に好ましくは少なくとも 80 %、よりさらに好ましくは少なくとも 90 %の、ラットの後根神経節でのCa2+-イオン-流入阻害を示す、一般式 Iで表わされる本発明の 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物が好ましい。
【００５９】
これは、Ca2+-流入のFLIPR-アッセイによって Ca2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)で下記の様に定量される。
【００６０】
本発明の別の対象は、下記方法の従う上記一般式 Iで表わされる本発明の化合物の製造方法である。 その方法によれば、一般式 II
【００６１】
【化１４】
【００６２】
（式中、R は線状又は分枝状 C1-6-アルキル基、好ましくはメチル- 又は エチル-基 を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも還元剤の存在下に、場合により少なくとも１種の有機酸、好ましくは 酢酸の存在下に、一般式 R3-C(=O)-Hで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有する。）と反応させてて 一般式 III
【００６３】
【化１５】
【００６４】
（式中、R は上述の意味を有するが、R3 は水素基以外の上述の意味を有する。）
とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、一般式 IIIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-Xで表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R4 は上述の意味を有し、そしてXは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてるか、又は 反応媒体中で 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OHで表わされる化合物（式中、R4 は上述の意味を有する。）と反応させてて、一般式 IV
【００６５】
【化１６】
【００６６】
（式中、R 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素基以外の上述の意味を有する。 ）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離するか、
あるいは
一般式 IIで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R は上述の意味を有する。）を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-Xで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R4 は上述の意味を有し、そしてXは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてるか、又は反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OH（式中、R4 は上述の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させてて、一般式 V
【００６７】
【化１７】
【００６８】
（式中、R 及び R4 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで 一般式 Vで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種の塩基、好ましくは少なくとも１種の金属水素化物の存在下に、一般式 R3-Xで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有し、そして Xは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物（式中、R, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でない。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種の塩基の存在下に, 好ましくは 少なくとも１種の金属水酸化物の存在下に反応させてて、一般式 VI
【００６９】
【化１８】
【００７０】
（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有するが、R4 は上述の意味を有する。） で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで一般式 VIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2 で表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R1 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）と反応させてて、一般式 I
【００７１】
【化１９】
【００７２】
（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有し、R1 及び R4 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し
ついで場合により一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有し、R1 及び R4 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）を反応媒体中で 少なくとも１種の塩基, 好ましくは金属水素化物の存在下に、一般式 R2-Xで表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R2 は水素基以外の上述の意味を有し、そして Xは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物（式中、R1 及び R4 は上述の意味を有するが、R2 及び R3 は水素基以外の上述の意味を有する。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
あるいは
一般式 VI で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2で表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R1 及び R2 は水素基以外の上述の意味を有する。）と反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物 （式中、R1, R2 及び R3 は、水素基以外の上述の意味を有するが、R4 は上述の意味を有する。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離する。
【００７３】
本発明の別の対象は、下記方法に従う上記 一般式 Iで表わされる化合物の製造方法である。 一般式 II
【００７４】
【化２０】
【００７５】
（式中、R は 線状又は分枝状 C1-6-アルキル基、好ましくはメチル- 又は エチル-基 を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-Xで表わされる化合物少なくとも１種（ 式中、R4 は水素基以外の上述の意味を有し、そして Xは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてるか、又は 反応媒体中で 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OHで表わされる化合物（式中、R4 は上述の意味を有する。）と反応させてて、一般式 IV
【００７６】
【化２１】
【００７７】
（式中、R 及び 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種の塩基の存在下に, 好ましくは 少なくとも１種の 金属水酸化物の存在下に反応させてて、一般式 VI
【００７８】
【化２２】
【００７９】
（式中、R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで一般式 VIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2で表わされる化合物少なくとも１種（式中、R1 及び R2 は上述の意味を有する。）と反応させてて、一般式 I
【００８０】
【化２３】
【００８１】
（式中、R1, R2 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離する。
【００８２】
上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の本発明の製造方法を、次の反応式1 〜 3に再度記載する。
【００８３】
反応式 1
【化２４】
【００８４】
工程 1 で、一般式 IIで表わされる上記化合物を、一般式 R3-C(=O)-H で表わされるアルデヒド（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有する。）と反応媒体、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、還元剤、好ましくはホウ化水素ナトリウム、アセトシホウ化水素ナトリウム又は シアノホウ化水素ナトリウムより成る群から選ばれた還元剤の添加下に、場合により少なくとも１種の有機酸の添加下に、好ましくは 酢酸の添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で反応させてて、一般式 III で表わされる化合物とする。
【００８５】
工程 2で、一般式 IIIで表わされる上記化合物を一般式 R4-C(=O)-OHで表わされるカルボン酸（式中、R4 は上述の意味を有する。）と反応媒体、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、場合により 少なくとも１種のカップリング試薬、好ましくは1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP), ジシクロヘキシルカルボンアミド (DCC), N‘-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド (EDCI), N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド (HATU), O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU) 及び 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt)より成る群から選ばれた カップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、好ましくは 炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基, 又は 少なくとも １種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、好ましくは -70℃ 〜 100℃の温度で反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物とする。
【００８６】
あるいは、一般式III で表わされる化合物を一般式 R4-C(=O)-Xで表わされるカルボン酸誘導体又は炭酸誘導体（式中、R4は上述の意味を有し、そしてXはハロゲン基, 好ましくは 塩素原子又は 臭素原子を示す。）と反応媒体、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、場合により少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた有機塩基、又は 少なくとも １種の無機塩基の存在下に、好ましくは-70℃ 〜 100℃の温度で反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物とする。
【００８７】
同様に、一般式 IIで表わされる化合物を、一般式 R4-C(=O)-OHで表わされるカルボン酸 又は一般式 R4-C(=O)-Xで表わされる化合物と、工程 2に記載したように、反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物（式中、R 及び R4 は上述の意味を有するが、R3は水素である。）とすることができる。
【００８８】
工程 3で、一般式 IVで表わされる化合物の反応を、適する反応媒体、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、少なくとも１種の無機塩基の添加下、好ましくは少なくとも１種の金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム, 水酸化カリウム 又は 水酸化リチウムの添加下に、好ましくは0℃ 〜 30℃の温度で反応させて、一般式 VI で表わされる化合物とする。反応を、対応する容量比15:4:1のメタノール、ジオキサン 及び 4 M 水酸化ナトリウム-水溶液からなる反応媒体中で行うのが好ましい。
【００８９】
工程 4で、一般式VIで表わされ上記化合物を一般式 HNR1R2で表わされるアミン（式中、R1 及び R2 は上述の意味を有する。）と反応媒体、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、場合により 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、好ましくは 1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP), ジシクロヘキシルカルボンアミド (DCC), N‘-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド (EDCI), N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド (HATU), O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU) 及び 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt)より成る群から選ばれたカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の 無機塩基, 好ましくは炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基, 又は少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、好ましくは -70°C 〜 100°Cで反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物とする。
【００９０】
工程 5で、一般式 VI で表わされる上記化合物を、一般式 HNR1R2 で表わされるアミン（式中、R1 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）と、反応式 1、工程 4に記載したような方法で反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物 （式中、R1, R3 及び R4 は上述の意味を有し、R3 は水素でなく、そして R2 は水素を示す。）とする。
【００９１】
工程 6で、一般式 Iで表わされる化合物 （式中、R1, R3 及び R4 は上述の意味を有し、R3 は水素でなく、そして R2 は水素を示す。）を、一般式 R2-Xで表わされる化合物（式中、R2 は上述の意味を有し、水素でなく、そしてX はハロゲン基, 好ましくは 塩素原子を示す。）と反応媒体、好ましくはジメチルホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、少なくとも１種の金属水素化物の添加下、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム 及び 水素化リチウムより成る群から選ばれた少なくとも１種の 金属水素化物塩の添加下に、好ましくは 0 ℃ 〜 40℃の温度で反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物（ 式中、R1, R2, R3及び R4 は上述の意味を有するが、R2 及び R3 水素でない。）とする。
【００９２】
同様に、一般式 IVで表わされる化合物が、反応式2に記載したように得られる。
【００９３】
反応式2
【化２５】
【００９４】
工程 1で、上記一般式 IIで表わされる化合物を、一般式 R4-C(=O)-OH で表わされる化合物（式中、R4 は上述の意味を有する。）と 又は 一般式 R4-C(=O)-Xで表わされるカルボン酸誘導体又は 炭酸誘導体（式中、R4 は上述の意味を有し、そしてX はハロゲン基, 好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と、反応式 1、工程 2に記載されているのと同一の方法で反応させてて、一般式 Vで表わされる化合物とする。
【００９５】
工程 2で、一般式 Vで表わされる化合物を、一般式 R3-Xで表わされる化合物 （式中、R3 は上述の意味を有し、水素でなく、そしてX はハロゲン基, 好ましくは塩素原子を示す。） と、反応式 1、工程 6に記載されているのと同一の方法で反応させてて, 一般式 IVで表わされる化合物とする。
【００９６】
一般式 IIで表わされる化合物を反応式3に記載されているように得ることができる。
【００９７】
反応式3
【化２６】
【００９８】
工程 1で、6-メトキシ-2,3,4-5-テトラヒドロピリジン (A)を、反応媒体, 好ましくは メタノール、エタノール 及び イソプロパノールより成る群から選ばれた反応媒体中で, シアンアミド B と、好ましくは 0℃ 〜 30℃の温度で反応させてて、所望の化合物 ピペリジン-2-イリデン-シアナミド (C) とする。6-メトキシ-2,3,4-5-テトラヒドロピリジン (A) は文献"Product class 18: pyridopyridazines"; Sako, M.; Science of Synthesis 2004, 1109-1153; "Synthesis of pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-ones via anionic cycloaddition of methyl-2,4-dimethoxy-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylate with imines"; Wada, A. et al.; Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1991, 1189-1192, and "Reaction of lactim ethers with 2-(carbethoxymethyl)-piperidines"; Takahata, H. et al. Fukusokan Kagaku Toronkai Koen Yoshishu, 12th (1979), 296-300“ にしたがって得られる。文献の対応する箇所は、これによって開示されたとみなす。
【００９９】
工程 1からの化合物 Cを、工程 2での更なる後処理なしに、一般式 VIIで表わされる化合物（式中、R は線状又は分枝状 C1-6-アルキル基、好ましくはメチル- 又は エチル-基を示す。）と反応媒体、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド 及び ジメチルスルホキシドより成る群から選ばれた反応媒体中で、無機塩基、好ましくは炭酸カリウム, 炭酸ナトリウム, 炭酸リチウム 及び 炭酸マグネシウムより成る群から選ばれた無機塩基の添加下、好ましくは50℃ 〜 150℃の温度で反応させてて、一般式 VIIIで表わされる化合物（式中、R は上述の意味を有する。）とする。
【０１００】
工程 3で、一般式 VIIIで表わされる化合物を反応媒体, 好ましくはメタノール、エタノール 及び イソプロパノールより成る群から選ばれた反応媒体中で、アルカリ金属アルコラート塩, 好ましくはナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムメタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれたアルカリ金属アルコラート-塩の添加下に、好ましくは50℃ 〜 120℃の温度で一般式 IIで表わされる化合物 とする。
【０１０１】
上記式R3-C(=O)-H, R4-C(=O)-OH, R4-C(=O)-X, HNR1R2, R2-X, R3-X,B 及び VII で表わされる化合物は、それぞれ市場で入手することができ、そして当業者に周知の慣用方法で製造することもできる。
【０１０２】
上記反応を、それぞれ通常の、当業者によく知られた条件、たとえば圧力又は成分の添加順序に関する条件下で実施することができる。場合によりその都度の条件下で最適な処理方法は当業者によって簡単な予備試験によって決定される。上記反応にしたがって得られた中間体 及び最終生成物それぞれを、望む 及び（又は）必要とするならば、当業者に周知の慣用方法にしたがって精製するか及び（又は）単離することができる。適する精製方法は、たとえば抽出法及びクロマトグラフィー法、たとえばカラムクロマトグラフィー 又は分取クロマトグラフィーである。上記処理工程のすべてならびに中間体 又は最終生成物の精製及び（又は）単離のそれぞれも、一部又は全部を不活性ガス雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１０３】
上記一般式Iで表わされる本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物並びにまたその立体異性体を、その遊離塩基, その遊離酸の形で及び対応する塩の形で、特に生理学的に許容し得る塩の形で単離することができる。上記一般式 Iで表わされる、それぞれの本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物ならびに対応する立体異性体の遊離塩基は、たとえば 無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸との反応によってその対応する塩、好ましくは 生理学的な許容し得る塩に変えることができる。同様に、上記一般式 Iで表わされる、それぞれの置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物及び対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸又は糖代替物の塩、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームの塩を用いて対応する生理学的許容し得る塩に変えることができる。
【０１０４】
対応して、上記一般式 Iで表わされる、置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物及び対応する立体異性体の遊離酸を、適当な塩基との反応によって対応する生理学的に許容し得る塩に変えることができる。例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩又はアンモニウム塩 [NHxR4-x]+, （式中、x = 0, 1, 2, 3 又は 4 、そしてRは線状又は分枝状 C1-4-アルキル基 を示す。）が挙げられる。
【０１０５】
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物及び対応する立体異性体を、その対応する酸, その対応する塩基又はこれらの化合物の塩と同様に、当業者に周知の慣用方法にしたがって、その溶媒和物の形で、好ましくはその水和物の形でも、場合により得ることができる。
【０１０６】
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物が、本発明の製造方法後、その立体異性体の混合物の形で、好ましくは そのラセミ化合物の形にあるか、又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの別の混合物の形で得られる場合、これらは当業者に周知の慣用方法で分離及び場合により単離することができる。例として、クロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC- 及び HPLC法、並びに分別結晶法が挙げられる。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のHPLCによってまたはキラルな酸、例えば(+)-酒石酸、(-)-酒石酸または(+)-10-カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
【０１０７】
上記一般式Iで表わされる、本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物及び対応する立体異性体ならびにそれぞれの対応する塩基、塩及び溶媒和化合物は有害でなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適する。
【０１０８】
したがって本発明の別の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含む医薬である。
【０１０９】
この本発明の医薬は、特にバニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-レギュレーション, 好ましくはバニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-阻害及び（又は） バトラコトキシン-(BTX)-受容体-レギュレーション、好ましくはバトラコトキシン-(BTX)-受容体-阻害及び（又は）オピオイド-受容体-レギュレーション、好ましくはμ-オピオイド-受容体-レギュレーションに適する。
【０１１０】
同様に、本発明の医薬は、少なくとも部分的に、バニロイド-受容体1によって 及び（又は） バトラコトキシン-受容体によって及び（又は）オピオイド-受容体によって、特にμ-オピオイド-受容体によって媒介される障害 又は 疾患の予防及び（又は）治療に最適である。
【０１１１】
したがって、好ましくは本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防に；偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病及び多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）予防に; 摂食障害, 好ましくは過食, 食欲不振, 肥満及び悪液質より成る群から選ばれる障害; 不安状態; 認知機能障害、好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS); 癲癇; 下痢及び掻痒症より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療に; アルコール- 及び（又は）ドラッグ （Drogen）- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療に、好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減に; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減に; 食物摂食の調節に; 運動の調節に; 心臓血管系の調節に; 局所麻酔に; 覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に; やる気の増加（Libidosteigerung）に; 利尿に 及び（又は）抗嘔吐に適する。
【０１１２】
したがって、特に好ましくは本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防に；偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患, 好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）予防に; 不安状態; 認知機能障害, 好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS);アルコール- 及び（又は）ドラッグ （Drogen）- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療に, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減に; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減に適する。
【０１１３】
また特に好ましくは、本発明の医薬は痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防に適する。
【０１１４】
本発明の別の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-レギュレーションのための, 好ましくは バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-阻害のための, 及び（又は）バトラコトキシン-(BTX)-受容体-レギュレーションのための、好ましくはバトラコトキシン-(BTX)-受容体-阻害のための 及び（又は）オピオイド-受容体-レギュレーションのための, 好ましくはμ-オピオイド-受容体-レギュレーションのための医薬の製造に使用することに関する。
【０１１５】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、少なくとも一部がバニロイド-受容体1 によって及び（又は）バトラコトキシン-受容体によって 及び（又は）オピオイド-受容体によって媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療用医薬の製造に使用するのが好ましい。
【０１１６】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防用；偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患, 好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）予防用; 摂食障害, 好ましくは過食, 食欲不振, 肥満及び悪液質より成る群から選ばれる障害; 不安状態; 認知機能障害, 好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS); 癲癇; 下痢及び掻痒症より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療用; アルコール- 及び（又は）ドラッグ- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療に, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減用; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減用; 食物摂食の調節用; 運動の調節用; 心臓血管系の調節用; 局所麻酔用; 覚性の増加用; やる気の増加用; 利尿用 及び（又は）抗嘔吐用医薬の製造への使用が、特に好ましい。
【０１１７】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防用；偏頭痛、うつ病; 神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患、不安状態、認知機能障害、好ましくは記憶障害；認知障害(認知欠陥症, ADS)、癲癇より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療用; アルコール- 及び（又は）ドラッグ- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療に, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減用; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減用医薬の製造への使用が特に好ましい。
【０１１８】
また、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防用医薬の製造への使用がさらに好ましい。
【０１１９】
本発明の医薬は、大人 及び幼児及び乳児を含む子供への投与に適する。液状、半固形又は固形医薬形としての、たとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形に又は多粒子形にある、たとえばペレット又は顆粒の形にある本発明の医薬を、場合により 錠剤に圧縮するか、カプセル中に充填するか、又は液体中に懸濁することができるか、あるいはそのまま投与することができる。
【０１２０】
その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物と共に、本発明の医薬は通常その他の生理学的に許容し得る医薬助剤、好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれた助剤を含むことができる。
【０１２１】
薬学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。本発明の医薬中に使用される置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に、溶解された形でのデポ剤又は硬膏剤である場合、適する経皮投与剤である。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、それぞれの本発明の置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物を徐放することもできる。
【０１２２】
本発明の医薬の製造は当業者に周知の通常の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)、特にセクション 8, 第 76 章〜第 93章 に記載されている。対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。本発明の一般式Iで表わされる、本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物それぞれの、患者に投与すべき量は変えることができ、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の化合物を患者の体重1ｋｇあたり0,001 〜 100 mg/kg、好ましくは0,05 〜 75 mg/kg、特に好ましくは0,05 〜 50 mg/kg投与する。
【０１２３】
薬理学的方法:
I. バニロイド-受容体 1 (VRI/TRPV1-受容体)の機能試験
スピーシーズ ラットのバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1)に関する、供試化合物の作動性又は拮抗作用を、次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによれば、受容体チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, 米国)で定量する。
【０１２４】
方法:
完全培地: 50 mL HAMS F12栄養素混合物 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ) ；これは
10 容量% FCS (ウシ胎仔血清, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ, 加熱不活性化された);
2mMのL-グルタミン(Sigma、ミュンヘン、ドイツ);
1 重量％AA-溶液 (抗生物質/抗カビ剤-溶液, PAA, Pasching, オーストリア)
及び 25 ng/mlの 培地NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)を含む。
【０１２５】
細胞培養-プレート: ポリ-D-リジンコーティングされた, クリアーベースを有する黒の96-窪み-プレート(96 ウエルブラック/クリアープレート, BD バイオサイエンス, ハイデルベルグ, ドイツ) をさらにラミニン（Laminin）(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ) でコーティングする。この際、ラミニンを濃度100 μg/mLに、PBS (Ca-Mg-不含 PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)を用いて希釈する。100 μg/mLのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、-20℃で保存する。 アリコートを PBSを用いて割合 1:10で10 μg/mL ラミニンに希釈し、それぞれ 50 μＬの 溶液を細胞培養プレートの窪みにピペットで入れる。細胞培養プレートを少なくとも２時間 37℃でインキュベートし、上澄み液を吸引濾取し、ついでくぼみをそれぞれ２回 PBSで 洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを上澄みの PBS と共に保存し、これを細胞の添加直前に初めて除去する。
【０１２６】
細胞の調製:
断頭されたラットから、脊柱を摘出し、ついでこれを直ちに 冷たい浴, すなわち氷浴中にある、1 容量% (容量パーセント)の AA-溶液 (抗生物質/抗真菌-溶液, PAA, Pasching, オーストリア) が添加されたHBSS緩衝液 (Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)中に置く。脊柱を縦方向に切断し、筋膜と共に 脊柱管から外す。ついで 後根神経節 (DRGs; dorsal root ganglia) を摘出し、容量%のAA-溶液が添加された冷たいHBSS-緩衝液中でに再度保存する。 残存血液及び 脊髄神経が完全に除かれたDRGs をそれぞれ 500 μＬの冷たい コラゲナーゼタイプ 2 (PAA, Pasching, オーストリア)中に移し、35 分37℃でインキュベートする。2.5 容量% トリプシン (PAA, Pasching, オーストリア)の添加後、更に10 分37℃ でインキュベートする。インキュベーションの終了後、酵素溶液を慎重にピペットを用いて取り出し、残存するDRGs にそれぞれ 500 μＬの 完全-培地を加える。
【０１２７】
DRGsをそれぞれ数回懸濁し、スリンジを用いてカニューレNo. 1, No. 12 及び No. 16 に通し、ついで50 mLのファルコン管中に移し、これを完全培地で15 mLに満たす。それぞれのファルコン管の内容量を、それぞれ70 μmのファルコン-フィルターエレメントによって 濾過し 、10 分1200回転数及び室温で遠心分離する。得られるペレットをそれぞれ 250μＬの完全培地中に取り、細胞数を調べる。
【０１２８】
懸濁液中の細胞数を、mLあたり3× 105 に調整し、この懸濁液のそれぞれ150μＬを上述のようにコーティングされた細胞培養プレートの溝に入れる。インキュベーター中でプレートを37℃、5 容量% CO2 及び 95 % 相対湿度で ２ 〜 ３日間放置する。
【０１２９】
ついでこの細胞を、HBSS-緩衝液 (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe、ドイツ) 中の2μM のFluo-4 及び 0,01 容量% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV、ライデン、オランダ)で、30分間 37℃で満たし、3回 HBSS-緩衝液で 洗浄し、15 分間 室温でさらにインキュベーションした後、FLIPR-アッセイでの Ca2+-測定のために使用する。この試験で、Ca2+-依存の蛍光を、物質の添加前及びその後で測定する(lex = 488 nm, lem = 540 nm)。定量化は、時間の経過による最高蛍光強度 (FC, Fluorescence Counts)の測定によって行われる。
【０１３０】
FLIPR-アッセイ:
FLIPR-プリトコルは、2種の物質の添加からなる。まず、供試化合物(10 μM)を細胞にピペットで加え、Ca2+-流入をコントロール (カプサイシン 10μM)と比較する。これは、10μMの カプサイシン (CP)の添加後のCa2+-シグナルに対する% 活性の測定値をもたらす。5 分のインキュベーションの後、100 nM カプサイシンを投与し、同様に Ca2+ の流入を測定する。
【０１３１】
脱感作性アゴニスト及びアンタゴニストは、Ca2+-流入の抑制を導く。抑制率%を、10 μM カプサイシンを用いて最大で得られる抑制と対比して算出する。
【０１３２】
３回測定 (n=3)を行い、少なくとも 3つの独立した実験を繰り返す (N=4)。
II. ナトリウムチャネルの バトラコトキシン-(BTX)-結合部位に対する親和性の測定法:
ナトリウムチャネルの結合部位2は、いわゆるバトラコトキシン-(BTX)結合部位である。リガンドとして、[3H]-バトラコトキシンA20 α-ベンゾアート (バッチ中10 nM) を使用する。イオンチャネル-粒子 (シナプトソーム) をGray 及び Whittaker, 1962, J. Anat. 76, 79-88 による研究論文に記載されているようにラット大脳皮質から濃縮する。対応する記載を参考文献としてここに組み入れ、本発明の開示の一部としてみなす。ベラトリジン（Veratridin） (バッチ中3 x 10-4 M)の存在下に測定された放射能を非特異結合として定義する。
【０１３３】
アッセイ条件は、Pauwels, Leysen 及び Laduron の研究論文に対応し、そしてEur. J. Pharmacol. 124, 291-298 に記載されている様に実施する。対応する記載を参考文献としてここに組み入れ、本発明の開示の一部としてみなす。
【０１３４】
上記論文と異なるところは、アッセイが96-ウエルマイクロタイタープレート上で実施できるように、バッチ総量を250μＬに減少させる。これらのマイクロタイタープレート中でのインキュベート時間は、室温 (約20-25℃)で２時間である。
【０１３５】
次の特有値を、結合部位のKD-値に対して測定した:
KD: 24,63 ± 1,56 nM。
【０１３６】
III. ヒト μ-オピオイド受容体に対する親和性の測定法
ヒト μ-オピオイド受容体に対する受容体親和性を、マイクロタイタープレート中の均一なバッチ中で測定する。この場合にそれぞれ供試されるべき、一般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の希釈系列を、ヒト μ-オピオイド受容体 (μ-オピアート-受容体) (RB-HOM-受容体 膜調製物、NEN社, Zaventem, ベルギー) を発現するCHO-K1-細胞の受容体膜調製物 (250 μＬのインキュベーションバッチあたり15-40μgの蛋白質)と共に、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に、全容量 250 μＬで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピオイド受容体へのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。
【０１３７】
以下に、本発明を 例によって説明する。これらの説明は単に例示するだけであって、本発明の一般概念を限定するものではない。
【実施例】
【０１３８】
例:
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【０１３９】
全ての温度は未修正である。
【０１４０】
略号:
aq. 水性
Aeq. 物質の当量
BOP 1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
DCC ジシクロヘキシルカルボンアミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
HATU N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPTLC 高性能薄層クロマトグラフィー
MeOH メタノール
NMR 核磁気共鳴スペクトル
RT 室温
使用される化学物質 及び 溶剤は、通常の製造業者(Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.)から市場で入手されるか又は 当業者に周知の方法を用いて合成される。
【０１４１】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【０１４２】
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート、シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
【０１４３】
クロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
【０１４４】
分析は、マススペクトル及びNMRを用いて行った。
【０１４５】
代表的な、置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の製造に対する一般的説明
一般的合成反応式 1:
【０１４６】
【化２７】
【０１４７】
工程 1 で、一般式 IIで表わされる化合物と 一般式 R3-C(=O)-H で表わされるアルデヒドとの反応を、有機溶剤又は 溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム 及び トルエンの混合物中で、還元剤の添加下、たとえばホウ化水素ナトリウム、アセトシホウ化水素ナトリウム 又はシアノホウ化水素ナトリウムの添加下に、場合により 有機酸の添加下に、たとえば 酢酸の添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で行い、一般式 III で表わされる化合物とする。
【０１４８】
工程 2で、一般式 IIIで表わされる化合物と一般式 R4-C(=O)-OHで表わされるカルボン酸との反応を、有機溶剤又は溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド 及び ジクロロメタンの混合物中で、場合により少なくとも１種のカップリング試薬の添加下、たとえばBOP, DCC, EDCI, HATU, HBTU 又は HOAtの添加下に、場合により少なくとも１種の無機塩基の添加下に、たとえば 炭酸カリウム 又は 炭酸カルシウムの添加下に、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン 又は ジイソプロピルエチルアミンの添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で行い、一般式 IVで表わされる化合物とする。
【０１４９】
あるいは、一般式 III で表わされる化合物を一般式 R4-C(=O)-Xで表わされるカルボン酸誘導体又は炭酸誘導体（式中、Xはハロゲン基を示す。）と、有機溶剤又は 溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド 及び ジクロロメタンの混合物中で、有機塩基の存在又は不在下で, たとえばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン 又は ジイソプロピルアミンの添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物とする。
【０１５０】
工程 3で、一般式 IVで表わされる化合物の反応を、有機溶剤又は溶剤混合物、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール, イソプロパノール 及び 水の混合物中で、無機塩基の添加下、たとえば水酸化ナトリウム, 水酸化カリウム 又は 水酸化リチウムの添加下に、0℃ 〜 30℃の温度で行い一般式 VI で表わされる化合物とする。反応を、対応する容量比15:4:1のメタノール、ジオキサン 及び 4 M 水酸化ナトリウム-水溶液からなる溶剤混合物(“Tesser 塩基”) 中で行うのが好ましい。
【０１５１】
工程 4で、一般式 Iで表わされる化合物と 一般式 HNR1R2 で表わされるアミンとの反応を、有機溶剤又は 溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド 及びジクロロメタンの混合物中で、場合により少なくとも１種のカップリング試薬の添加下、たとえばBOP, DCC, EDCI, HATU, HBTU 又は HOAtの添加下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、たとえば炭酸カリウム 又は 炭酸カルシウムの添加下に、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン 又は ジイソプロピルエチルアミンの添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で行い、一般式 I で表わされる化合物とする。
【０１５２】
工程 5で、上記一般式 VIで表わされる化合物を、一般式 HNR1R2で表わされるアミン（式中、R2 は水素を示す。）と、一般的合成反応式 1、工程 4 に記載したような方法を用いて反応させてて、一般式 I で表わされる化合物とする。
【０１５３】
工程 6で、一般式 Ia で表わされる化合物を一般式 R2-Xで表わされる化合物（式中、X はハロゲン基を示す。）と有機溶剤又は 溶剤混合物、たとえばジメチルホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルの混合物中で、金属水素化物塩の添加下、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム 又は 水素化リチウムの添加下に、0℃ 〜 40℃の温度で反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物とする。
【０１５４】
一般的合成反応式 2:
【０１５５】
【化２８】
【０１５６】
一般式 IIで表わされる化合物を、一般的合成反応式 1、工程 2におけると同一方法を用いて反応させてて、一般式 Vで表わされる化合物とすることができる。
【０１５７】
一般式 Vで表わされる化合物を、一般的合成反応式 1、工程 6におけると同一方法を用いて反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物とすることができる。
【０１５８】
一般的合成反応式 3:
【０１５９】
【化２９】
【０１６０】
工程 1で、ピペリジン-2-イリデン-シアナミド (C) と一般式 VIIで表わされる化合物（式中、Rは線状又は分枝状 C1-6-アルキル基を示す。）との反応は、有機溶剤又は溶剤混合物、たとえばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド 及び ジメチルスルホキシドの混合物中で、無機塩基の添加下、たとえば 炭酸カリウム, 炭酸ナトリウム, 炭酸リチウム 又は 炭酸マグネシウムの添加下に, 50℃ 〜 150℃の温度で行い、一般式 VIIIで表わされる化合物とする。
【０１６１】
工程 2で、一般式VIIIで表わされる化合物を、有機溶剤又は溶剤混合物、たとえば メタノール、エタノール 及び イソプロパノールの混合物中で、アルカリ金属アルコラート-塩, たとえばナトリウムメタノラート, ナトリウムエタノラート, カリウムメタノラート 及び カリウムエタノラートの添加下に、50℃ 〜 120℃の温度で反応させてて、一般式 IIで表わされる化合物とする。
【０１６２】
以下に、置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の製造に関する上記段階を、いくつかの例の化合物を用いて詳細に説明する:
a) ピペリジン-2-イリデン-シアナミドの合成
【０１６３】
【化３０】
【０１６４】
6-メトキシ-2,3,4-5-テトラヒドロピリジン (A) (9.01 g, 79.6 mmol)を、MeOH (90 mL) に溶解させ、ついでこれにシアンアミド (B) (3.35 g, 79.6 mmol, 1 Aeq.) を徐々に 添加する。5 分後、白色沈殿が観察される。 生じる懸濁液を、更に72 時間 RTで 攪拌して、溶剤を 減圧で除去する。 ピペリジン-2-イリデン-シアナミド (C) が白色粉末として得られる。これをそのまま次の反応に使用する。
【０１６５】
b) (2-シアノイミノ-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステルの合成
【０１６６】
【化３１】
【０１６７】
ピペリジン-2-イリデン-シアナミド (C) (9.67 g, 78.5 mmol) を、弱い加熱下で アセトニトリル (150 mL) に溶解させる。 ついで、これに炭酸カリウム (13.0 g, 94.2 mmol, 1.2 Aeq.) 及び エチルクロロアセタート (11.7 mL, 109.9 mmol, 1.4 Aeq.)を添加し、生じる懸濁液を16 時間85℃に加温する。ついでこの懸濁液に、別の量のエチルクロロアセタート (1.67 mL, 15.7 mmol, 0.2 Aeq.)を添加する。反応混合物を6 時間 還流加熱する。冷却された懸濁液を濾過し、固形残留物をDCMを用いて洗浄する。濾液を減圧で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー精製 (SiO2, ヘプタン/EtOAc 2:3)後、16.16 g (98 %) の所望の生成物 (2-シアノイミノ-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル (D)が得られる。
【０１６８】
c) 2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１６９】
【化３２】
【０１７０】
エタノール (500 mL)中にナトリウムエタノラート (5.20 g, 76.7 mmol, 1.0 Aeq.)を有する溶液に、化合物 D (16.05 g, 76.7 mmol)を添加し、生じる反応混合物を30 分還流加熱する。 溶剤を減圧で除去し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (吸着剤としてのハイドロマトリックス, SiO2, DCM/ 3 % MeOH (R) DCM/ 5 % MeOH) を用いて精製する。 9.27 gの所望の生成物 Eが得られる。 カラムをメタノール 洗浄し, 溶剤を 減圧で除去そ、ついでさらに3.26 gの所望の生成物 2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (E) を得るために、残留物をヘプタンから再結晶させる。全体で、12.53 g (78 %)の所望の生成物 2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (E) が得られる。
【０１７１】
d) 2-ブチルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７２】
【化３３】
【０１７３】
化合物 EをDCE (150 mL)に溶解させ、これにN-ブチルアルデヒド (49.7 mmol, 4.4 mL, 1.5 Aeq.) を添加する。ついでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム (11.93 g, 56.3 mmol, 1.7 Aeq.) を徐々に添加し、反応混合物を4 時間 RTで 攪拌する。 反応混合物 をDCM (500 mL)で希釈し、ついで 飽和 NaHCO3-水溶液 (500 mL)で 洗浄する。水相 を DCM (100 mL) で抽出し、ついで 一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (500 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。 粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン/EtOAc 4:1 (R) 3:1)を用いて精製し、5.7 g (65 %) の所望の生成物2-ブチルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (F)が得られる。
【０１７４】
e) 例化合物43, 91 及び 133の合成
1) 化合物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７５】
【化３４】
【０１７６】
化合物 F (3.1 g, 11.7 mmol) 及び トリエチルアミン (2.46 ml, 17.5 mmol, 1.5 Aeq.)をDCM (70 mL)に溶解させ、反応混合物を氷浴中でに冷却する。ついで3-クロロベンジルクロライド (1.65 mL, 12.85 mmol, 1.1 Aeq.) を滴加する。90 分後、反応混合物を DCM (130 mL)で希釈し、ついで0.5 M KHSO4水溶液(200 mL)、飽和 NaHCO3-水溶液 (200 mL) 及び 飽和NaCl-水溶液 (200 mL)を用いて数回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。 粗製生成物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルをカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM (R) DCM/ 5 % MeOH)を用いて精製し、そのまま次の段階で使用する。
【０１７７】
2) 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【０１７８】
【化３５】
【０１７９】
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (11.7 mmol)を、190 mLの MeOH/ジオキサン/ 4 M NaOH （割合 15/4/1）からなる水溶液に溶解させ、溶液をRTで一晩攪拌する。溶剤 を減圧で除去し、その溶液にEtOAc (700 mL)を添加し、有機相を0.5 M KHSO4水溶液(700 mL)で 洗浄する。 水相をEtOAcで抽出し(300 mL)、一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (700 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。 4.13 g (２つの段階にわたって94 %) の所望の生成物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸が得られる。
【０１８０】
3) 例化合物43の合成:
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルアミド
【０１８１】
【化３６】
【０１８２】
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (130 mg, 0.45 mmol), EDCI (72.9 mg, 0.38 mmol, 1.0 Aeq.) 及び HOAt (4.7 mg, 0.035 mmol, 0.1 Aeq.)を、DCM (3.5 mL)に溶解させる。これにオルト-フェネチジン (51.5 μL, 0.35 mmol) を添加し、溶液を16 時間RTで 攪拌する。溶剤を減圧で除去し, EtOAc (30 mL)を添加し、有機相を水 (30 mL)中にKHSO4 を有する0.5 M溶液及び 飽和NaHCO3-水溶液 (35 mL)で数回 洗浄する。水相を酢酸エチルで数回振出する。一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (40 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM (R) DCM/MeOH 98/2) を用いて精製する。130 mg (73 %)の所望の生成物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルアミドが得られる。
MS: [M+] 509.6
4) 例化合物91の合成:
2-({2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニル}-アミノ)-3-(S)-メチル-酪酸ベンジルエステル
【０１８３】
【化３７】
【０１８４】
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (0.50 g, 1.33 mmol), L-バリンベンジルエステルハイドロクロライド (324 mg, 1.33 mmol), DIPEA (172 mg, 1.33 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol) を10 mLの DCM に溶解させる。溶液を0 ℃に冷却し、これにEDCI (280 mg, 1.46 mmol) を添加する。ついで 溶液を 1時間 0℃で、ついで一晩 RTで 攪拌する。 DCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL) をこれに添加し、ついで 水相を DCM (50 mL) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2)を用いて精製する。473 mg (63 %)の所望の生成物 2-({2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニル}-アミノ)-3-(S)-メチル-酪酸ベンジルエステル が得られる。
【０１８５】
5) 例化合物 132の合成:
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (1-(R)-フェニル-プロピル)-アミド
【０１８６】
【化３８】
【０１８７】
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (0.50 g, 1.33 mmol), R-(+)-1-フェニルプロピルアミン (180 mg, 1.33 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol) を、5 mLのDCMに溶解させる。溶液を0 ℃に冷却し、これにEDCI (280 mg, 1.46 mmol)を添加する。反応混合物を1 時間 0 ℃で、ついでRTで一晩攪拌する。これにDCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL) を添加して、水相 を 50 mLの DCMで抽出する。 一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2) を用いて精製して、492 mg (75 %) の所望の生成物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (1-(R)-フェニル-プロピル)-アミド が得られる。
【０１８８】
f) 例化合物16, 93 及び 180の合成
1) 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１８９】
【化３９】
【０１９０】
化合物 F (3.2 g, 12.1 mmol) 及び トリエチルアミン (2.54 mL, 18.1 mmol, 1.5 Aeq.) をDCM (70 mL)に溶解させ、溶液を0 ℃に冷却する。これに3,4-ジフルオロベンゾイルクロライド (1.66 mL, 13.3 mmol, 1.1 Aeq.) を滴加する。 90 分後、反応混合物をDCM (130 mL)で希釈し、0.5 M KHSO4水溶液(200 mL)、飽和NaHCO3-水溶液 (200 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (200 mL)を用いて 洗浄する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、溶剤を減圧で除去し、ついで 粗製生成物 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルをそのまま次の段階で使用する。
【０１９１】
2) 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【０１９２】
【化４０】
【０１９３】
化合物 J (12.1 mmol) を、水 中で割合15/4/1の200 mLの MeOH/ジオキサン/ 4 M NaOHからなる溶液に溶解させ、この 溶液を一晩RTで 攪拌する。溶剤を減圧で除去し、これにEtOAc (700 mL)を添加して、有機相を0.5 M KHSO4水溶液(700 mL)で洗浄する。水相を EtOAc で抽出し (300 mL)、一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (700 mL) 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。4.38 g (２段階にわたって96 %)の所望の生成物 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸が得られる。
【０１９４】
3) 例化合物 16の合成:
2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (4-メチル-シクロヘキシル)-アミド
【０１９５】
【化４１】
【０１９６】
化合物 K (0.50 g, 1.33 mmol)、4-メチル-シクロヘキシルアミン (149 mg, 1.33 mmol, シス- 及びトランス-異性体の混合物)、DIPEA (172 mg, 1.33 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol) を10 mLのDCMに溶解させる。この 溶液を0 ℃に冷却し、これに EDCI (280 mg, 1.46 mmol) を添加する。ついで溶液を 1 時間 0℃で、ついで一晩RTで 攪拌する。これにDCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL)を添加して、水相をDCM (50 mL) で抽出する。 一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、及び 溶剤を減圧で除去する。 粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2) を用いて精製する。 418 mg (67 %)の所望の生成物 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (4-メチル-シクロヘキシル)-アミド が得られる。
【０１９７】
4) 例化合物 93の合成:
2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (2-メチル-シクロヘキシル)-アミド
【０１９８】
【化４２】
【０１９９】
化合物 K (0.50 g, 1.33 mmol、2-メチル-シクロヘキシルアミン (149 mg, 1.33 mmol, シス- 及びトランス-異性体の混合物)、DIPEA (172 mg, 1.33 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol)を10 mLのDCMに溶解させる。この溶液を0℃に冷却し、これにEDCI (280 mg, 1.46 mmol) を添加する。ついで 溶液を 1 時間 0 ℃で、ついで一晩RTで 攪拌する。 これにDCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL)を添加し、水相をDCM (50 mL) で抽出する。 一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。 粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2) を用いて精製する。 272 mg (43 %)の所望の生成物 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (2-メチル-シクロヘキシル)-アミド が得られる。
【０２００】
5) 例化合物180の合成:
2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド
【０２０１】
【化４３】
【０２０２】
化合物 K (0.50 g, 1.32 mmol)、3,3-ジフェニルプロピルアミン (279 mg, 1.32 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol)を10 mLのDCMに溶解させる。この溶液を 0℃に冷却し、これにEDCI (278 mg, 1.45 mmol)を添加する。反応混合物を1 時間 0 ℃で、ついでRTで一晩攪拌する。これにDCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL)を添加して、水相をDCM (50 mL) で抽出する。 一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2) を用いて精製する。 507 mg (67 %)の所望の生成物 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド が得られる。
【０２０３】
g) 例化合物 121の合成
1) 2-(3クロロ-ベンゾイルアミノ)-5,6,78-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０２０４】
【化４４】
【０２０５】
化合物 F (521 mg, 2.5 mmol)をジオキサン (10 mL)に溶解させ、ついで3-クロロベンゾイルクロライド (320 μL, 2.5 mmol) を添加する。反応混合物を一晩RTで 攪拌し、これに更なる量の酸クロライド (16 μL, 0.12 mmol) を添加する。１ 時間後、反応混合物をEtOAc (250 mL)で希釈し、ついで連続して 飽和 NaHCO3-水溶液 (250 mL) 及び0.5 M KHSO4水溶液(250 mL)を用いて洗浄する。水相を EtOAc (50 mL)で 洗浄し、一緒にされた有機相を同様に飽和 NaCl-水溶液 (250 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。481.6 mg (55 %)の所望の生成物 2-(3クロロ-ベンゾイルアミノ)-5,6,78-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (L) が得られる。
【０２０６】
2) 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル 及び 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの合成
【０２０７】
【化４５】
【０２０８】
水素化ナトリウム (パラフィン油中の60%-懸濁液, 148.9 mg, 3.7 mmol, 3.7 Aeq.) を２回ヘプタンで 洗浄し、DMF中に取る。これにDMF中に化合物 L (350 mg, 1.0 mmol)を有する溶液を滴加する。RTで25 分後、これにDMF (1.6 M, 1.9 mL, 3 mmol, 3 Aeq.)中にN-メチルヨーダイドを有する溶液を 徐々に滴下し、反応混合物をRTで一晩攪拌する。これに別のメチルヨーダイド (62μＬ, 1.0 mmol, 1 Aeq.)を添加し、再度一晩攪拌する。反応混合物をEtOAc (300 mL)で希釈し、0.5 M KHSO4水溶液(300 mL)に注ぎ入れる。相を分離し、水相をEtOAc (300 mL) で抽出する。一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液(70 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル 及び 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの混合物0.294 g が得られ、これをそのまま次の段階で使用する。
【０２０９】
3) 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【０２１０】
【化４６】
【０２１１】
2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル 及び 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル (一緒に 1.0 mmol) を、16 mLのMeOH/ジオキサン/ 4 M NaOH（割合15/4/1）からなる水溶液に溶解させ、溶液を一晩 RTで 攪拌する。これに別の NaOH 水溶液 (1.5 mL, 6 mmol) を添加する。45 分後、溶剤を減圧で除去し、これにEtOAc (50 mL)を添加し、有機相 を0.5 M KHSO4 水溶液 (50 mL)で 洗浄する。水相を EtOAc (60 mL) で抽出し、ついで 一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液で 洗浄し (80 mL)、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。234 mg (２段階にわたって70 %)の所望の生成物 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 が得られる。
【０２１２】
4) 例化合物 121の合成:
2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド
【０２１３】
【化４７】
【０２１４】
2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (232 mg, 0.70 mmol)、EDCI (146.6 mg, 0.76 mmol, 1.1 Aeq.) 及び HOAt (9.5 mg, 0.07 mmol, 0.1 Aeq.)をDCM (10 mL)に溶解させる。ついでこれにピペロニル (96 μＬ, 0.77 mmol, 1.1 Aeq.)を添加する。 反応混合物を一晩攪拌し、ついで溶剤を除去する。これに EtOAc (70 mL)を添加し、反応混合物を0.5 M KHSO4 水溶液 (70 mL) 及び 飽和NaHCO3-水溶液 (70 mL)で連続して 洗浄する。水相 を EtOAc (30 mL) で抽出し、一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (70 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM (R) DCM/ 2 % MeOH) を用いて精製する。 116.8 mg (36 %)の所望の生成物 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド が得られる。
MS: [M+H+] 467.6
上記に詳細に示されていない、下記例の残りの化合物の製造は、同様に前記製造方法にしたがって行われ、そしてこれらの方法に基いてそれぞれ使用される出発化合物は、当業者に周知である。
【０２１５】
【表２】
【０２１６】
薬理学的データ
本発明の置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物のバトラコトキシン-(BTX)-結合部位及びμ-オピオイド-受容体に対する親和性, ならびに本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物のバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)への作動性作用又は拮抗性作用を上述のように測定する。
【０２１７】
試験された本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、バニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)に対して優れた作用を示す。
【０２１８】
更に、これらの本発明の化合物は、ナトリウムチャネルのバトラコトキシン-(BTX)-結合部位に対して及び μ-オピオイド-受容体に対しても優れ親和性を示す。
【０２１９】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物, その製造方法, この化合物を含有する医薬及びこれらの化合物の医薬の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医療において重要な意味を有する。有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
痛み, 特に神経障害性痛の治療に適する出発点は, サブタイプ 1 (VR1/TRPV1)のバニロイド-受容体である。これはしばしばカプサイシン-受容体としても言及されている。これらの受容体は、特に、バニロイド類、たとえばカプサイシン, 熱及び プロトンによって刺激され、そして痛みの発生で中心的役割を果たす。更に、たとえば偏頭痛; うつ病; 神経変性疾患; 認知障害: 不安状態; 癲癇; 咳き; 下痢;掻痒症; 心臓血管系疾患; 摂食障害; 薬物依存; 薬物乱用及び 特に尿失禁の治療の多数の更なる生理学的及び 病態生理学的過程に重要な役割を果たす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の課題は、特に 医薬中の、好ましくは、バニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体) によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の治療用医薬中の薬理学的有効物質として適する新規化合物を提供することにある。
【０００５】
驚くべきことに、本発明者は、下記一般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物 がサブタイプ 1 (VR1/TRPV1-受容体)のバニロイド-受容体に優れた親和性を有し、そして それゆえに特にバニロイド-受容体1 (VR1/TRPV1)によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療に適することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式 I
【０００７】
【化１】
【０００８】
｛式中、
R1 及び R2 は相互に無関係にそれぞれ水素基、
-C(=O)-OR5、
-(CHR6)-(CH2)m-C(=O)-OR7（式中、m = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-R8、
-(CH2)n-C(=O)-R9 （式中、n = 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-NH-R10、
-(CH2)o-C(=O)-NHR11 （式中、o = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-NR12R13、
-(CH2)p-C(=O)-NR14R15 （式中、p = 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-(CHR16)-Xq-(CHR17)r-Ys-(CHR18)t-Zu-R19（式中、q = 0 又は 1, r = 0 又は 1, s = 0 又は 1, t = 0 又は 1, u = 0 又は 1, そしてX, Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれO, S, NH, N(CH3), N(C2H5) 又は N[CH(CH3)2]を示す。）、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の環状脂肪族残基 （これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-基によって架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示すか、あるいは
R1 及び R2 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和の、場合により置換された 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員のヘテロ環状脂肪族残基を形成し、この残基は飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）共通の環原子を介して飽和又は不飽和の、場合により置換された 5-, 6- 又は 7-員の環状脂肪族残基と一緒になって、場合により置換されたスピロ化合物を形成することができ、
この際、ヘテロ環状脂肪族残基及び場合によりスピロ化合物の環状脂肪族残基のそれぞれは、R20, -(CHR21)-(CH2)v-(CH2)w-R22 （式中、v = 0 又は 1 及び w = 0 又は 1）, -CH=CH-R23, -(CH2)x-C(=O)-OR24（式中、x = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)y-C(=O)-R25 （式中、y = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)z-C(=O)-NHR26 （式中、z = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)aa-C(=O)-NR27R28 （式中、aa = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; F、Cl、Br、-CN; -CF3; -NO2; オキソ (=O); チオキソ (=S); -C1-5-アルキル; -OH; -O-C1-5-アルキル; -SH; -S-C1-5-アルキル; -NH2; -NH-C1-5-アルキル 及び -N(C1-5-アルキル)2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）それぞれは、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子をさらに1, 2, 3, 4 又は 5個環メンバーとして有することができ、
は水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R4は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R24, R25, R26, R27 及び R28 は、相互に無関係にそれぞれ
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換されたC1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R6 は水素基;
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基（これは場合により酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を鎖メンバーとして有することができる。）; 又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R16, R17 及び R18 は相互に無関係にそれぞれ
水素基;
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基（これは酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を鎖メンバーとして有することができる。）;
又は
場合により置換された 5- 〜14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R19 は、不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-基1, 2, 3, 4 又は 5個によって架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）;又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R20 は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基;
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基；又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R21 は、水素基;
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基;
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基；又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
そして
R22 及び R23 は相互に無関係にそれぞれ
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
この際、
上記 C1-10 脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、オキソ (=O), チオキソ (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
更に、上記環状脂肪族残基は、それぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記 C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, NO2 及び フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記単環状環系又は多環状環系の環は場合によりそれぞれ、オキソ (=O), チオキソ (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記単環状環系又は多環状環系の環はそれぞれ 5-, 6- 又は 7-員環であり、そしてそれぞれは場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記アリール- 又はヘテロアリール-残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-アルキル, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-アルキル, C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そして
上記ヘテロアリール-基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。｝
で表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物に関する。
【０００９】
単環状環系又は多環状環系とは、本発明の範囲において単環状又は多環状炭化水素残基を意味し、この残基は飽和, 不飽和又は 芳香族であり、そして場合により酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。 このような単環状又は多環状環系は、たとえば環状脂肪族残基、アリール-基 又はヘテロアリール-基と縮合 (融合)することができる。
【００１０】
多環状環系がたとえば二環状環系である場合、種々の環は、それぞれ相互に無関係に, 異なる飽和度を有することができる。これらはすなわち飽和, 不飽和又は 芳香族であることができる。多環状環系は二環状環系であるのが好ましい。
【００１１】
脂肪族残基は、本発明の範囲において、飽和アルキル基及びまた少なくとも１個の C=C-二重結合を有する不飽和アルケニル基及び少なくとも１個のCC-三重結合を有する不飽和アルキニル-基を含む。 たとえばN-メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル, tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, 2-ペンチル, 3-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, n-ヘキシル, 2-ヘキシル, 3-ヘキシル, n-ヘプチル, n-オクチル, n-ノニル, n-デシル, -C(H)(C2H5)2, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-C(CH3)3, -C(H)(n-C3H7)2, -CH2-CH2-C(H)(CH3)-(CH2)3-CH3, ビニル, エチニル, 1-プロペニル, 2-プロペニル, 1-プロピニル, 2-プロピニル, 1-ブテニル, 2-ブテニル, 3-ブテニル, 1-ブチニル, 2-ブチニル, 3-ブチニル, 1-ペンテニル, 2-ペンテニル, 3-ペンテニル, 4-ペンテニル, 1-ペンチニル, 2-ペンチニル, 3-ペンチニル, 4-ペンチニル,ヘキセニル及び -CH=CH-CH=CH-CH3 が脂肪族残基として挙げられる。
【００１２】
環状脂肪族残基は、本発明の範囲において、飽和及び不飽和環状炭化水素残基を含む。
【００１３】
この残基は、それぞれ場合により酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。たとえば残基シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, シクロオクテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル (テトラヒドロフリル), ピペリジニル, ピペラジニル, モルホリニル, ピロリジニル, テトラヒドロチオフェニル, テトラヒドロピラニル, チオモルホリニル, ジオキソラニル, アゼパニル, ジアゼパニル 及び ジチオラニルが挙げられる。
【００１４】
適するアリール基として、たとえばフェニル 及び ナフチル (1-ナフチル 及び 2-ナフチル) が挙げられる。
【００１５】
適するヘテロアリール基として、たとえばピリジニル, チオフェニル (チエニル), フラニル (フリル), ピラゾリニル, ピリミジニル, ピリジニル, 2-ピリジニル, 3-ピリジニル, 4-ピリジニル, 2-ピリミジニル, 4-ピリミジニル, 5-ピリミジニル, ピリダジニル, 3-ピリダジニル, 4-ピリダジニル, ピラジニル, 3-ピラジニル, イミダゾリル, 2-イミダゾリル, 4-イミダゾリル, イソオキサゾリル, 3-イソオキサゾリル, 4-イソオキサゾリル, 5-イソオキサゾリル, ピラゾリル, 3-ピラゾリル, 4-ピラゾリル, 5-ピラゾリル, オキサゾリル, 2-オキサゾリル, 4-オキサゾリル, 5-オキサゾリル, 1,2,3-オキサチアゾリル, 1,2,3-オキサジアゾリル, 1,2,4-オキサジアゾリル, 1,2,5-オキサジアゾリル, 1,3,4-オキサジアゾリル, チアゾリル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 5-チアゾリル, 3-イソチアゾリル, 4-イソチアゾリル, 5-イソチアゾリル, 2-チオフェニル, 3-チオフェニル, ピロリル, 2-ピロリル, 3-ピロリル, 3-イソピロリル, 4-イソピロリル, 5-イソピロリル, 1,2,4-オキサジアゾール-3-イル, 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル, 1,2,4-チアジアゾール-5-イル, 1,3,4-チアジアゾール-5-イル, トリアゾリル, 1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1,2,4-トリアゾール-5-イル, 1,2,3,4-テトラゾール-5-イル, 1,2,3,4-チアトリアゾリル, キノリニル, トリアジニル, キノキサリニル, ピラニル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, インダゾリル 及び イソキノリニル が挙げられる。
【００１６】
当業者は 、般式 Iで表わされる本発明の置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物のうちのいくつかが対掌体の形で存在し、それが同様に本発明の対象であり、そしてそれぞれが有効物質としても下記医薬中に存在することができることを分かった。
【００１７】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、好ましい上記 一般式 Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、式中、
R1 が、水素基; -C(=O)-OR5; -(CHR6)-(CH2)m-C(=O)-OR7（式中、m = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -C(=O)-NH-R10; -(CH2)o-C(=O)-NHR11（式中、o = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CHR16)-Xq-(CHR17)r-Ys-(CHR18)t-Zu-R19（式中、q = 0 又は 1, r = 0 又は 1, s = 0 又は 1, t = 0 又は 1, u = 0 又は 1, そしてX, Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれ O, S, NH 及び N(CH3)を示す。）;
メチル, エチル, n-プロピル, イソ-プロピル, -(CH2)-(CH2)-(CN), N-ブチル, sec-ブチル, イソ-ブチル, tert-ブチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2及び -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3)より成る群から選ばれた、場合により置換されたアルキル基；
ビニル, 1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基；
シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチオフェニル, ピロリジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピペラジニル, チオモルホリニル, テトラヒドロピラニル, アゼパニル, ジアゼパニル, ジチオラニル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル, インダニル, インデニル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, (1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル, (1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル 及び (1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基
[ それぞれの(ヘテロ)環状脂肪族残基は、場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -S-CH3, -S-C2H5, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, オキソ (=O), -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NO2, -SCF3, -C(=O)-OH, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル-, ベンジル- 及び フェニル基の環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。]、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基[それぞれ基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。]を示し、
そしてそれぞれ 残りの基 R1 及び R2 は同時に、及び R2-R28 は上述の意味を有する化合物である。
【００１８】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、好ましい上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、式中、
R2 が、水素基、
-(CHR16)-R19 、
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、そしてそれぞれ残りの基 R1 及び R2 は同時に、ならびに R2-R28は上述の意味を有する化合物である。
【００１９】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、R1及び R2は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって
【００２０】
【化２】
【００２１】
より成る群から選ばれた残基を形成し、そしてびそれぞれ 残りの基R1 及び R2 は別々に 及び R3-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２２】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R3は水素基、又はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル 及び n-ペンチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
そしてそれぞれの残りの基R1, R2 及び R4-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２３】
さらに、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物 （式中、
R4 がフェニル- 又は ナフチル-基を示し、そのそれぞれはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよく、そしてそれぞれ 残りの基 R1-R3 及び R5-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２４】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 及び R15が相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、それぞれのアルキル基が場合によりF, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ残りの基 R1-R4, R6 及び R16-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２５】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R6 が水素基、又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -C(H)(CH3)(O(C(CH3)3)) 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、-(CH2)-, -(CH2)2- 又は -(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R5及び R7-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２６】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R16, R17 及び R18が相互に無関係にそれぞれ水素基、又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -(CH2)-O-(CH3) 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル 及び ナフチルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基R1-R15 及び R19-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２７】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R19 が、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチオフェニル, ピロリジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピペラジニル, チオモルホリニル, テトラヒドロピラニル, アゼパニル, ジアゼパニル, ジチオラニル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル)、インダニル, インデニル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, (1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル, (1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル 及び (1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -S-CH3, -S-C2H5, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, オキソ (=O), -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NO2, -SCF3, -C(=O)-OH, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R18 及び R20-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２８】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R20 が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル, tert-ブチル 及び n-ペンチルより成る群から選ばれたアルキル基、又は
シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた (ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, チオフェニル, フラニル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合により、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R19 及び R21-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００２９】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R21 が水素基、又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよいフェニル- 又は ナフチル-基を示し、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R20及び R22-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００３０】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R22 及び R23 が相互に無関係にそれぞれ、ピロリジニル, モルホリニル 及び チオモルホリニルより成る群から選ばれた (ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, チオフェニル, フラニル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は場合によりメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R21及び R24-R28は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００３１】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物 （式中、
R24 が 、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R25 がフェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル 及び ピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、この基が-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R26 が 、メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から選ばれた アルキル基 を示し、
R27が、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
そして
R28 が、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
そしてそれぞれ 残りの基 R1-R23は上述の意味を有する。）
も好ましい。
【００３２】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
（式中、
R1は -C(=O)-OR5; -(CHR6)-C(=O)-OR7; -C(=O)-NHR11; -(CH2)-C(=O)-NHR11; -(CHR16)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-O-R19; -(CHR16)-(CHR17)-(CHR18)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-S-(CHR18)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-(CHR18)-N(CH3)-R19；
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、-CH2-CH2-CN、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CH(CH3)-CH(CH3)2及び -CH2-CH2-C(CH3)3より成る群から選ばれた、場合により置換されたアルキル基、
1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基、
シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル, インダニル 及び インデニルより成る群から選ばれた基（それぞれの基が、F, Cl, Br, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよい。）、
-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル- 又は ベンジル-基 によって置換されていてよいピロリジニル基（ このベンジル基の環状部分それぞれはF, Cl, Br, -OH, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は3個によって置換されていてよい。）、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた基（それぞれの基がF、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよい。）を示し、
R2 が水素基、
-(CHR16)-R19、
又は メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示すか、
又は
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって基を形成し、この基が下記群：
【００３３】
【化３】
【００３４】
から選ばれ、
R3がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R4 が下記群：
【００３５】
【化４】
【００３６】
より成る群から選ばれた基を示し、
R5, R7 及び R11が相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基、又は ベンジル- 又は ナフチル-基を示し、
R6が水素基、
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び-C(H)(CH3)(O(C(CH3)3))より成る群から選ばれた基、又は-(CH2)-基を介して結合していてよいインドリル-基を示し、
R16が水素基,
メチル、エチル、イソ-プロピル、n-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert.-ブチル 及び-(CH2)-O-(CH3)より成る群から選ばれた基、
又はフェニル基を示し、
R17 が水素基、
メチル、エチル、イソ-プロピル、n-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及び tert.-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
R18 が水素基又はフェニル基 を示し、
R19 が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル) 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基 を示し、そして この(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1又は 2個によって置換されていてよいか
あるいは
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル 及び イソインドリルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
R20 がN-メチル- 又は エチル-基,
シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基、
又はフェニル- 又は ピリジニル-基を示し、この基はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CF3、-OH、-O-CH3 及び -O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は3個によって置換されていてよく、
R21 が水素基又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
R22がピロリジニル- 又は モルホリニル-基、又は
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、チオフェニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、そしてそのそれぞれの基は、メチル、エチル、n-プロピル、F、Cl、Br、-OH、-O-CH3 及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R23が、フェニル基を示し、
R24 が 、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R25が、フェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル 及び ピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、この基が-(CH2)-基を介して結合していてよいか及び（又は）メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R26が 、メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から選ばれた アルキル基 を示し、
R27が メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
そして
R28 がフェニル基を示す。）
が特に好ましい。
【００３７】
特に好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合割合で、立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物
｛式中、
R1は-C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5、
下記群より成る群から選ばれた基、
【００３８】
【化５】
【００３９】
下記基、
【００４０】
【化６】
【００４１】
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、-CH2-CH2-CN、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CH(CH3)-CH(CH3)2及び -CH2-CH2-C(CH3)3,より成る群から選ばれた場合により置換された アルキル基、
1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基、
シクロペンチル、シクロヘキシル、(6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル)、インダニル 及び インデニルより成る群から選ばれた環状脂肪族残基（この環状脂肪族残基それぞれは、F, Cl, Br, メチル, エチル, n-プロピル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよい。）、
-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル- 又は ベンジル-基によって置換されていてよいピロリジニル基（ ベンジル基の環状部分はF, Cl, Br, -OH, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよい。）、
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた基（この基それぞれF、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から選ばれた成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3によって置換されていてよい。）、
下記群から選ばれた基、
【００４２】
【化７】
【００４３】
（それぞれの (ヘテロ)環状脂肪族部分は、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって置換されていてよい。）
又は下記群から選ばれる基、
【００４４】
【化８】
【００４５】
（れぞれの (ヘテロ)芳香族部分は、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3、-O-フェニル、-O-ベンジル、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から選ばれた成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。）
を示し、
R2は水素基、
-O-CH3 によって1-, 2- 又は 3-個置換されていてよいベンジル基、
又は メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示すか、
あるいは
R1及び R2 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記群から選ばれる基を形成し、
【００４６】
【化９】
【００４７】
この際、上記基のそれぞれ (ヘテロ)芳香族部分は、場合により、メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよい か、
又は R1及び R2は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記群から選ばれる基を形成し、
【００４８】
【化１０】
【００４９】
この際、上記基のそれぞれ (ヘテロ)芳香族部分は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CF3, -OH, -O-CH3 及び -O-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよい か、
又は R1及び R2は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記群から選ばれる基を形成し、
【００５０】
【化１１】
【００５１】
この際、上記基のそれぞれ (ヘテロ)芳香族部分は、メチル、エチル、n-プロピル、F、Cl、Br、-OH、-O-CH3 及び-O-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2 又は 3個によって置換されていてよいか、
又は R1及び R2は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって 下記群から選ばれる基を形成し、
【化１２】
【００５２】
R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R4 は、下記群から選ばれる基
【００５３】
【化１３】
【００５４】
を示す。｝
が特に好ましい。
【００５５】
更に 好ましい般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、次の群：
【００５６】
【表１】
【００５７】
から選ばれた化合物であって、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は 立体異性体、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか, 任意の混合物割合で, 又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある。
【００５８】
同様に、FLIPR-アッセイにおいて、10 μM の濃度のカプサイシンによるCa2+-イオン-流入の最高レベルの阻害に比べて、10μM の濃度で、少なくとも 30 %、好ましくは 少なくとも 50 %、特に好ましくは 少なくとも 70 %、さらに特に好ましくは少なくとも 80 %、よりさらに好ましくは少なくとも 90 %の、ラットの後根神経節でのCa2+-イオン-流入阻害を示す、一般式 Iで表わされる本発明の 置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物が好ましい。
【００５９】
これは、Ca2+-流入のFLIPR-アッセイによって Ca2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)で下記の様に定量される。
【００６０】
本発明の別の対象は、下記方法の従う上記一般式 Iで表わされる本発明の化合物の製造方法である。 その方法によれば、一般式 II
【００６１】
【化１４】
【００６２】
（式中、R は線状又は分枝状 C1-6-アルキル基、好ましくはメチル- 又は エチル-基 を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも還元剤の存在下に、場合により少なくとも１種の有機酸、好ましくは 酢酸の存在下に、一般式 R3-C(=O)-Hで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有する。）と反応させてて 一般式 III
【００６３】
【化１５】
【００６４】
（式中、R は上述の意味を有するが、R3 は水素基以外の上述の意味を有する。）
とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、一般式 IIIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-Xで表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R4 は上述の意味を有し、そしてXは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてるか、又は 反応媒体中で 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OHで表わされる化合物（式中、R4 は上述の意味を有する。）と反応させてて、一般式 IV
【００６５】
【化１６】
【００６６】
（式中、R 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素基以外の上述の意味を有する。 ）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離するか、
あるいは
一般式 IIで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R は上述の意味を有する。）を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-Xで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R4 は上述の意味を有し、そしてXは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてるか、又は反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OH（式中、R4 は上述の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させてて、一般式 V
【００６７】
【化１７】
【００６８】
（式中、R 及び R4 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで 一般式 Vで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種の塩基、好ましくは少なくとも１種の金属水素化物の存在下に、一般式 R3-Xで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有し、そして Xは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物（式中、R, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でない。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種の塩基の存在下に, 好ましくは 少なくとも１種の金属水酸化物の存在下に反応させてて、一般式 VI
【００６９】
【化１８】
【００７０】
（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有するが、R4 は上述の意味を有する。） で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで一般式 VIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2 で表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R1 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）と反応させてて、一般式 I
【００７１】
【化１９】
【００７２】
（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有し、R1 及び R4 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し
ついで場合により一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有し、R1 及び R4 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）を反応媒体中で 少なくとも１種の塩基, 好ましくは金属水素化物の存在下に、一般式 R2-Xで表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R2 は水素基以外の上述の意味を有し、そして Xは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物（式中、R1 及び R4 は上述の意味を有するが、R2 及び R3 は水素基以外の上述の意味を有する。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
あるいは
一般式 VI で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2で表わされる化合物少なくとも１種 （式中、R1 及び R2 は水素基以外の上述の意味を有する。）と反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物 （式中、R1, R2 及び R3 は、水素基以外の上述の意味を有するが、R4 は上述の意味を有する。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離する。
【００７３】
本発明の別の対象は、下記方法に従う上記 一般式 Iで表わされる化合物の製造方法である。 一般式 II
【００７４】
【化２０】
【００７５】
（式中、R は 線状又は分枝状 C1-6-アルキル基、好ましくはメチル- 又は エチル-基 を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-Xで表わされる化合物少なくとも１種（ 式中、R4 は水素基以外の上述の意味を有し、そして Xは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と反応させてるか、又は 反応媒体中で 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OHで表わされる化合物（式中、R4 は上述の意味を有する。）と反応させてて、一般式 IV
【００７６】
【化２１】
【００７７】
（式中、R 及び 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種の塩基の存在下に, 好ましくは 少なくとも１種の 金属水酸化物の存在下に反応させてて、一般式 VI
【００７８】
【化２２】
【００７９】
（式中、R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで一般式 VIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2で表わされる化合物少なくとも１種（式中、R1 及び R2 は上述の意味を有する。）と反応させてて、一般式 I
【００８０】
【化２３】
【００８１】
（式中、R1, R2 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離する。
【００８２】
上記一般式Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の本発明の製造方法を、次の反応式1 〜 3に再度記載する。
【００８３】
反応式 1
【化２４】
【００８４】
工程 1 で、一般式 IIで表わされる上記化合物を、一般式 R3-C(=O)-H で表わされるアルデヒド（式中、R3 は水素基以外の上述の意味を有する。）と反応媒体、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、還元剤、好ましくはホウ化水素ナトリウム、アセトシホウ化水素ナトリウム又は シアノホウ化水素ナトリウムより成る群から選ばれた還元剤の添加下に、場合により少なくとも１種の有機酸の添加下に、好ましくは 酢酸の添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で反応させてて、一般式 III で表わされる化合物とする。
【００８５】
工程 2で、一般式 IIIで表わされる上記化合物を一般式 R4-C(=O)-OHで表わされるカルボン酸（式中、R4 は上述の意味を有する。）と反応媒体、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、場合により 少なくとも１種のカップリング試薬、好ましくは1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP), ジシクロヘキシルカルボンアミド (DCC), N‘-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド (EDCI), N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド (HATU), O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU) 及び 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt)より成る群から選ばれた カップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、好ましくは 炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基, 又は 少なくとも １種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、好ましくは -70℃ 〜 100℃の温度で反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物とする。
【００８６】
あるいは、一般式III で表わされる化合物を一般式 R4-C(=O)-Xで表わされるカルボン酸誘導体又は炭酸誘導体（式中、R4は上述の意味を有し、そしてXはハロゲン基, 好ましくは 塩素原子又は 臭素原子を示す。）と反応媒体、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、場合により少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた有機塩基、又は 少なくとも １種の無機塩基の存在下に、好ましくは-70℃ 〜 100℃の温度で反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物とする。
【００８７】
同様に、一般式 IIで表わされる化合物を、一般式 R4-C(=O)-OHで表わされるカルボン酸 又は一般式 R4-C(=O)-Xで表わされる化合物と、工程 2に記載したように、反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物（式中、R 及び R4 は上述の意味を有するが、R3は水素である。）とすることができる。
【００８８】
工程 3で、一般式 IVで表わされる化合物の反応を、適する反応媒体、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、少なくとも１種の無機塩基の添加下、好ましくは少なくとも１種の金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム, 水酸化カリウム 又は 水酸化リチウムの添加下に、好ましくは0℃ 〜 30℃の温度で反応させて、一般式 VI で表わされる化合物とする。反応を、対応する容量比15:4:1のメタノール、ジオキサン 及び 4 M 水酸化ナトリウム-水溶液からなる反応媒体中で行うのが好ましい。
【００８９】
工程 4で、一般式VIで表わされ上記化合物を一般式 HNR1R2で表わされるアミン（式中、R1 及び R2 は上述の意味を有する。）と反応媒体、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、場合により 少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、好ましくは 1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP), ジシクロヘキシルカルボンアミド (DCC), N‘-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド (EDCI), N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド (HATU), O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU) 及び 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt)より成る群から選ばれたカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の 無機塩基, 好ましくは炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基, 又は少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、好ましくは -70°C 〜 100°Cで反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物とする。
【００９０】
工程 5で、一般式 VI で表わされる上記化合物を、一般式 HNR1R2 で表わされるアミン（式中、R1 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）と、反応式 1、工程 4に記載したような方法で反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物 （式中、R1, R3 及び R4 は上述の意味を有し、R3 は水素でなく、そして R2 は水素を示す。）とする。
【００９１】
工程 6で、一般式 Iで表わされる化合物 （式中、R1, R3 及び R4 は上述の意味を有し、R3 は水素でなく、そして R2 は水素を示す。）を、一般式 R2-Xで表わされる化合物（式中、R2 は上述の意味を有し、水素でなく、そしてX はハロゲン基, 好ましくは 塩素原子を示す。）と反応媒体、好ましくはジメチルホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、少なくとも１種の金属水素化物の添加下、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム 及び 水素化リチウムより成る群から選ばれた少なくとも１種の 金属水素化物塩の添加下に、好ましくは 0 ℃ 〜 40℃の温度で反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物（ 式中、R1, R2, R3及び R4 は上述の意味を有するが、R2 及び R3 水素でない。）とする。
【００９２】
同様に、一般式 IVで表わされる化合物が、反応式2に記載したように得られる。
【００９３】
反応式2
【化２５】
【００９４】
工程 1で、上記一般式 IIで表わされる化合物を、一般式 R4-C(=O)-OH で表わされる化合物（式中、R4 は上述の意味を有する。）と 又は 一般式 R4-C(=O)-Xで表わされるカルボン酸誘導体又は 炭酸誘導体（式中、R4 は上述の意味を有し、そしてX はハロゲン基, 好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）と、反応式 1、工程 2に記載されているのと同一の方法で反応させてて、一般式 Vで表わされる化合物とする。
【００９５】
工程 2で、一般式 Vで表わされる化合物を、一般式 R3-Xで表わされる化合物 （式中、R3 は上述の意味を有し、水素でなく、そしてX はハロゲン基, 好ましくは塩素原子を示す。） と、反応式 1、工程 6に記載されているのと同一の方法で反応させてて, 一般式 IVで表わされる化合物とする。
【００９６】
一般式 IIで表わされる化合物を反応式3に記載されているように得ることができる。
【００９７】
反応式3
【化２６】
【００９８】
工程 1で、6-メトキシ-2,3,4-5-テトラヒドロピリジン (A)を、反応媒体, 好ましくは メタノール、エタノール 及び イソプロパノールより成る群から選ばれた反応媒体中で, シアンアミド B と、好ましくは 0℃ 〜 30℃の温度で反応させてて、所望の化合物 ピペリジン-2-イリデン-シアナミド (C) とする。6-メトキシ-2,3,4-5-テトラヒドロピリジン (A) は文献"Product class 18: pyridopyridazines"; Sako, M.; Science of Synthesis 2004, 1109-1153; "Synthesis of pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-ones via anionic cycloaddition of methyl-2,4-dimethoxy-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylate with imines"; Wada, A. et al.; Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1991, 1189-1192, and "Reaction of lactim ethers with 2-(carbethoxymethyl)-piperidines"; Takahata, H. et al. Fukusokan Kagaku Toronkai Koen Yoshishu, 12th (1979), 296-300“ にしたがって得られる。文献の対応する箇所は、これによって開示されたとみなす。
【００９９】
工程 1からの化合物 Cを、工程 2での更なる後処理なしに、一般式 VIIで表わされる化合物（式中、R は線状又は分枝状 C1-6-アルキル基、好ましくはメチル- 又は エチル-基を示す。）と反応媒体、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド 及び ジメチルスルホキシドより成る群から選ばれた反応媒体中で、無機塩基、好ましくは炭酸カリウム, 炭酸ナトリウム, 炭酸リチウム 及び 炭酸マグネシウムより成る群から選ばれた無機塩基の添加下、好ましくは50℃ 〜 150℃の温度で反応させてて、一般式 VIIIで表わされる化合物（式中、R は上述の意味を有する。）とする。
【０１００】
工程 3で、一般式 VIIIで表わされる化合物を反応媒体, 好ましくはメタノール、エタノール 及び イソプロパノールより成る群から選ばれた反応媒体中で、アルカリ金属アルコラート塩, 好ましくはナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムメタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれたアルカリ金属アルコラート-塩の添加下に、好ましくは50℃ 〜 120℃の温度で一般式 IIで表わされる化合物 とする。
【０１０１】
上記式R3-C(=O)-H, R4-C(=O)-OH, R4-C(=O)-X, HNR1R2, R2-X, R3-X,B 及び VII で表わされる化合物は、それぞれ市場で入手することができ、そして当業者に周知の慣用方法で製造することもできる。
【０１０２】
上記反応を、それぞれ通常の、当業者によく知られた条件、たとえば圧力又は成分の添加順序に関する条件下で実施することができる。場合によりその都度の条件下で最適な処理方法は当業者によって簡単な予備試験によって決定される。上記反応にしたがって得られた中間体 及び最終生成物それぞれを、望む 及び（又は）必要とするならば、当業者に周知の慣用方法にしたがって精製するか及び（又は）単離することができる。適する精製方法は、たとえば抽出法及びクロマトグラフィー法、たとえばカラムクロマトグラフィー 又は分取クロマトグラフィーである。上記処理工程のすべてならびに中間体 又は最終生成物の精製及び（又は）単離のそれぞれも、一部又は全部を不活性ガス雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１０３】
上記一般式Iで表わされる本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物並びにまたその立体異性体を、その遊離塩基, その遊離酸の形で及び対応する塩の形で、特に生理学的に許容し得る塩の形で単離することができる。上記一般式 Iで表わされる、それぞれの本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物ならびに対応する立体異性体の遊離塩基は、たとえば 無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸との反応によってその対応する塩、好ましくは 生理学的な許容し得る塩に変えることができる。同様に、上記一般式 Iで表わされる、それぞれの置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物及び対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸又は糖代替物の塩、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームの塩を用いて対応する生理学的許容し得る塩に変えることができる。
【０１０４】
対応して、上記一般式 Iで表わされる、置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物及び対応する立体異性体の遊離酸を、適当な塩基との反応によって対応する生理学的に許容し得る塩に変えることができる。例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩又はアンモニウム塩 [NHxR4-x]+, （式中、x = 0, 1, 2, 3 又は 4 、そしてRは線状又は分枝状 C1-4-アルキル基 を示す。）が挙げられる。
【０１０５】
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物及び対応する立体異性体を、その対応する酸, その対応する塩基又はこれらの化合物の塩と同様に、当業者に周知の慣用方法にしたがって、その溶媒和物の形で、好ましくはその水和物の形でも、場合により得ることができる。
【０１０６】
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物が、本発明の製造方法後、その立体異性体の混合物の形で、好ましくは そのラセミ化合物の形にあるか、又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの別の混合物の形で得られる場合、これらは当業者に周知の慣用方法で分離及び場合により単離することができる。例として、クロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC- 及び HPLC法、並びに分別結晶法が挙げられる。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のHPLCによってまたはキラルな酸、例えば(+)-酒石酸、(-)-酒石酸または(+)-10-カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
【０１０７】
上記一般式Iで表わされる、本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物及び対応する立体異性体ならびにそれぞれの対応する塩基、塩及び溶媒和化合物は有害でなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適する。
【０１０８】
したがって本発明の別の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含む医薬である。
【０１０９】
この本発明の医薬は、特にバニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-レギュレーション, 好ましくはバニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-阻害及び（又は） バトラコトキシン-(BTX)-受容体-レギュレーション、好ましくはバトラコトキシン-(BTX)-受容体-阻害及び（又は）オピオイド-受容体-レギュレーション、好ましくはμ-オピオイド-受容体-レギュレーションに適する。
【０１１０】
同様に、本発明の医薬は、少なくとも部分的に、バニロイド-受容体1によって 及び（又は） バトラコトキシン-受容体によって及び（又は）オピオイド-受容体によって、特にμ-オピオイド-受容体によって媒介される障害 又は 疾患の予防及び（又は）治療に最適である。
【０１１１】
したがって、好ましくは本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防に；偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病及び多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）予防に; 摂食障害, 好ましくは過食, 食欲不振, 肥満及び悪液質より成る群から選ばれる障害; 不安状態; 認知機能障害、好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS); 癲癇; 下痢及び掻痒症より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療に; アルコール- 及び（又は）ドラッグ （Drogen）- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療に、好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減に; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減に; 食物摂食の調節に; 運動の調節に; 心臓血管系の調節に; 局所麻酔に; 覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に; やる気の増加（Libidosteigerung）に; 利尿に 及び（又は）抗嘔吐に適する。
【０１１２】
したがって、特に好ましくは本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防に；偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患, 好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）予防に; 不安状態; 認知機能障害, 好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS);アルコール- 及び（又は）ドラッグ （Drogen）- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療に, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減に; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減に適する。
【０１１３】
また特に好ましくは、本発明の医薬は痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防に適する。
【０１１４】
本発明の別の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-レギュレーションのための, 好ましくは バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-阻害のための, 及び（又は）バトラコトキシン-(BTX)-受容体-レギュレーションのための、好ましくはバトラコトキシン-(BTX)-受容体-阻害のための 及び（又は）オピオイド-受容体-レギュレーションのための, 好ましくはμ-オピオイド-受容体-レギュレーションのための医薬の製造に使用することに関する。
【０１１５】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、少なくとも一部がバニロイド-受容体1 によって及び（又は）バトラコトキシン-受容体によって 及び（又は）オピオイド-受容体によって媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療用医薬の製造に使用するのが好ましい。
【０１１６】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防用；偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患, 好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）予防用; 摂食障害, 好ましくは過食, 食欲不振, 肥満及び悪液質より成る群から選ばれる障害; 不安状態; 認知機能障害, 好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS); 癲癇; 下痢及び掻痒症より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療用; アルコール- 及び（又は）ドラッグ- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療に, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減用; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減用; 食物摂食の調節用; 運動の調節用; 心臓血管系の調節用; 局所麻酔用; 覚性の増加用; やる気の増加用; 利尿用 及び（又は）抗嘔吐用医薬の製造への使用が、特に好ましい。
【０１１７】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防用；偏頭痛、うつ病; 神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患、不安状態、認知機能障害、好ましくは記憶障害；認知障害(認知欠陥症, ADS)、癲癇より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療用; アルコール- 及び（又は）ドラッグ- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療に, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減用; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減用医薬の製造への使用が特に好ましい。
【０１１８】
また、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの治療及び（又は）予防用医薬の製造への使用がさらに好ましい。
【０１１９】
本発明の医薬は、大人 及び幼児及び乳児を含む子供への投与に適する。液状、半固形又は固形医薬形としての、たとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形に又は多粒子形にある、たとえばペレット又は顆粒の形にある本発明の医薬を、場合により 錠剤に圧縮するか、カプセル中に充填するか、又は液体中に懸濁することができるか、あるいはそのまま投与することができる。
【０１２０】
その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物と共に、本発明の医薬は通常その他の生理学的に許容し得る医薬助剤、好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれた助剤を含むことができる。
【０１２１】
薬学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。本発明の医薬中に使用される置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に、溶解された形でのデポ剤又は硬膏剤である場合、適する経皮投与剤である。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、それぞれの本発明の置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物を徐放することもできる。
【０１２２】
本発明の医薬の製造は当業者に周知の通常の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)、特にセクション 8, 第 76 章〜第 93章 に記載されている。対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。本発明の一般式Iで表わされる、本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物それぞれの、患者に投与すべき量は変えることができ、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の化合物を患者の体重1ｋｇあたり0,001 〜 100 mg/kg、好ましくは0,05 〜 75 mg/kg、特に好ましくは0,05 〜 50 mg/kg投与する。
【０１２３】
薬理学的方法:
I. バニロイド-受容体 1 (VRI/TRPV1-受容体)の機能試験
スピーシーズ ラットのバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1)に関する、供試化合物の作動性又は拮抗作用を、次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによれば、受容体チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, 米国)で定量する。
【０１２４】
方法:
完全培地: 50 mL HAMS F12栄養素混合物 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ) ；これは
10 容量% FCS (ウシ胎仔血清, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ, 加熱不活性化された);
2mMのL-グルタミン(Sigma、ミュンヘン、ドイツ);
1 重量％AA-溶液 (抗生物質/抗カビ剤-溶液, PAA, Pasching, オーストリア)
及び 25 ng/mlの 培地NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)を含む。
【０１２５】
細胞培養-プレート: ポリ-D-リジンコーティングされた, クリアーベースを有する黒の96-窪み-プレート(96 ウエルブラック/クリアープレート, BD バイオサイエンス, ハイデルベルグ, ドイツ) をさらにラミニン（Laminin）(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ) でコーティングする。この際、ラミニンを濃度100 μg/mLに、PBS (Ca-Mg-不含 PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)を用いて希釈する。100 μg/mLのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、-20℃で保存する。 アリコートを PBSを用いて割合 1:10で10 μg/mL ラミニンに希釈し、それぞれ 50 μＬの 溶液を細胞培養プレートの窪みにピペットで入れる。細胞培養プレートを少なくとも２時間 37℃でインキュベートし、上澄み液を吸引濾取し、ついでくぼみをそれぞれ２回 PBSで 洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを上澄みの PBS と共に保存し、これを細胞の添加直前に初めて除去する。
【０１２６】
細胞の調製:
断頭されたラットから、脊柱を摘出し、ついでこれを直ちに 冷たい浴, すなわち氷浴中にある、1 容量% (容量パーセント)の AA-溶液 (抗生物質/抗真菌-溶液, PAA, Pasching, オーストリア) が添加されたHBSS緩衝液 (Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)中に置く。脊柱を縦方向に切断し、筋膜と共に 脊柱管から外す。ついで 後根神経節 (DRGs; dorsal root ganglia) を摘出し、容量%のAA-溶液が添加された冷たいHBSS-緩衝液中でに再度保存する。 残存血液及び 脊髄神経が完全に除かれたDRGs をそれぞれ 500 μＬの冷たい コラゲナーゼタイプ 2 (PAA, Pasching, オーストリア)中に移し、35 分37℃でインキュベートする。2.5 容量% トリプシン (PAA, Pasching, オーストリア)の添加後、更に10 分37℃ でインキュベートする。インキュベーションの終了後、酵素溶液を慎重にピペットを用いて取り出し、残存するDRGs にそれぞれ 500 μＬの 完全-培地を加える。
【０１２７】
DRGsをそれぞれ数回懸濁し、スリンジを用いてカニューレNo. 1, No. 12 及び No. 16 に通し、ついで50 mLのファルコン管中に移し、これを完全培地で15 mLに満たす。それぞれのファルコン管の内容量を、それぞれ70 μmのファルコン-フィルターエレメントによって 濾過し 、10 分1200回転数及び室温で遠心分離する。得られるペレットをそれぞれ 250μＬの完全培地中に取り、細胞数を調べる。
【０１２８】
懸濁液中の細胞数を、mLあたり3× 105 に調整し、この懸濁液のそれぞれ150μＬを上述のようにコーティングされた細胞培養プレートの溝に入れる。インキュベーター中でプレートを37℃、5 容量% CO2 及び 95 % 相対湿度で ２ 〜 ３日間放置する。
【０１２９】
ついでこの細胞を、HBSS-緩衝液 (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe、ドイツ) 中の2μM のFluo-4 及び 0,01 容量% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV、ライデン、オランダ)で、30分間 37℃で満たし、3回 HBSS-緩衝液で 洗浄し、15 分間 室温でさらにインキュベーションした後、FLIPR-アッセイでの Ca2+-測定のために使用する。この試験で、Ca2+-依存の蛍光を、物質の添加前及びその後で測定する(lex = 488 nm, lem = 540 nm)。定量化は、時間の経過による最高蛍光強度 (FC, Fluorescence Counts)の測定によって行われる。
【０１３０】
FLIPR-アッセイ:
FLIPR-プリトコルは、2種の物質の添加からなる。まず、供試化合物(10 μM)を細胞にピペットで加え、Ca2+-流入をコントロール (カプサイシン 10μM)と比較する。これは、10μMの カプサイシン (CP)の添加後のCa2+-シグナルに対する% 活性の測定値をもたらす。5 分のインキュベーションの後、100 nM カプサイシンを投与し、同様に Ca2+ の流入を測定する。
【０１３１】
脱感作性アゴニスト及びアンタゴニストは、Ca2+-流入の抑制を導く。抑制率%を、10 μM カプサイシンを用いて最大で得られる抑制と対比して算出する。
【０１３２】
３回測定 (n=3)を行い、少なくとも 3つの独立した実験を繰り返す (N=4)。
II. ナトリウムチャネルの バトラコトキシン-(BTX)-結合部位に対する親和性の測定法:
ナトリウムチャネルの結合部位2は、いわゆるバトラコトキシン-(BTX)結合部位である。リガンドとして、[3H]-バトラコトキシンA20 α-ベンゾアート (バッチ中10 nM) を使用する。イオンチャネル-粒子 (シナプトソーム) をGray 及び Whittaker, 1962, J. Anat. 76, 79-88 による研究論文に記載されているようにラット大脳皮質から濃縮する。対応する記載を参考文献としてここに組み入れ、本発明の開示の一部としてみなす。ベラトリジン（Veratridin） (バッチ中3 x 10-4 M)の存在下に測定された放射能を非特異結合として定義する。
【０１３３】
アッセイ条件は、Pauwels, Leysen 及び Laduron の研究論文に対応し、そしてEur. J. Pharmacol. 124, 291-298 に記載されている様に実施する。対応する記載を参考文献としてここに組み入れ、本発明の開示の一部としてみなす。
【０１３４】
上記論文と異なるところは、アッセイが96-ウエルマイクロタイタープレート上で実施できるように、バッチ総量を250μＬに減少させる。これらのマイクロタイタープレート中でのインキュベート時間は、室温 (約20-25℃)で２時間である。
【０１３５】
次の特有値を、結合部位のKD-値に対して測定した:
KD: 24,63 ± 1,56 nM。
【０１３６】
III. ヒト μ-オピオイド受容体に対する親和性の測定法
ヒト μ-オピオイド受容体に対する受容体親和性を、マイクロタイタープレート中の均一なバッチ中で測定する。この場合にそれぞれ供試されるべき、一般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の希釈系列を、ヒト μ-オピオイド受容体 (μ-オピアート-受容体) (RB-HOM-受容体 膜調製物、NEN社, Zaventem, ベルギー) を発現するCHO-K1-細胞の受容体膜調製物 (250 μＬのインキュベーションバッチあたり15-40μgの蛋白質)と共に、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に、全容量 250 μＬで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピオイド受容体へのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。
【０１３７】
以下に、本発明を 例によって説明する。これらの説明は単に例示するだけであって、本発明の一般概念を限定するものではない。
【実施例】
【０１３８】
例:
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【０１３９】
全ての温度は未修正である。
【０１４０】
略号:
aq. 水性
Aeq. 物質の当量
BOP 1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
DCC ジシクロヘキシルカルボンアミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
HATU N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPTLC 高性能薄層クロマトグラフィー
MeOH メタノール
NMR 核磁気共鳴スペクトル
RT 室温
使用される化学物質 及び 溶剤は、通常の製造業者(Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.)から市場で入手されるか又は 当業者に周知の方法を用いて合成される。
【０１４１】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【０１４２】
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート、シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
【０１４３】
クロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
【０１４４】
分析は、マススペクトル及びNMRを用いて行った。
【０１４５】
代表的な、置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の製造に対する一般的説明
一般的合成反応式 1:
【０１４６】
【化２７】
【０１４７】
工程 1 で、一般式 IIで表わされる化合物と 一般式 R3-C(=O)-H で表わされるアルデヒドとの反応を、有機溶剤又は 溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム 及び トルエンの混合物中で、還元剤の添加下、たとえばホウ化水素ナトリウム、アセトシホウ化水素ナトリウム 又はシアノホウ化水素ナトリウムの添加下に、場合により 有機酸の添加下に、たとえば 酢酸の添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で行い、一般式 III で表わされる化合物とする。
【０１４８】
工程 2で、一般式 IIIで表わされる化合物と一般式 R4-C(=O)-OHで表わされるカルボン酸との反応を、有機溶剤又は溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド 及び ジクロロメタンの混合物中で、場合により少なくとも１種のカップリング試薬の添加下、たとえばBOP, DCC, EDCI, HATU, HBTU 又は HOAtの添加下に、場合により少なくとも１種の無機塩基の添加下に、たとえば 炭酸カリウム 又は 炭酸カルシウムの添加下に、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン 又は ジイソプロピルエチルアミンの添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で行い、一般式 IVで表わされる化合物とする。
【０１４９】
あるいは、一般式 III で表わされる化合物を一般式 R4-C(=O)-Xで表わされるカルボン酸誘導体又は炭酸誘導体（式中、Xはハロゲン基を示す。）と、有機溶剤又は 溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド 及び ジクロロメタンの混合物中で、有機塩基の存在又は不在下で, たとえばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン 又は ジイソプロピルアミンの添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物とする。
【０１５０】
工程 3で、一般式 IVで表わされる化合物の反応を、有機溶剤又は溶剤混合物、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール, イソプロパノール 及び 水の混合物中で、無機塩基の添加下、たとえば水酸化ナトリウム, 水酸化カリウム 又は 水酸化リチウムの添加下に、0℃ 〜 30℃の温度で行い一般式 VI で表わされる化合物とする。反応を、対応する容量比15:4:1のメタノール、ジオキサン 及び 4 M 水酸化ナトリウム-水溶液からなる溶剤混合物(“Tesser 塩基”) 中で行うのが好ましい。
【０１５１】
工程 4で、一般式 Iで表わされる化合物と 一般式 HNR1R2 で表わされるアミンとの反応を、有機溶剤又は 溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド 及びジクロロメタンの混合物中で、場合により少なくとも１種のカップリング試薬の添加下、たとえばBOP, DCC, EDCI, HATU, HBTU 又は HOAtの添加下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、たとえば炭酸カリウム 又は 炭酸カルシウムの添加下に、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン 又は ジイソプロピルエチルアミンの添加下に、-70℃ 〜 100℃の温度で行い、一般式 I で表わされる化合物とする。
【０１５２】
工程 5で、上記一般式 VIで表わされる化合物を、一般式 HNR1R2で表わされるアミン（式中、R2 は水素を示す。）と、一般的合成反応式 1、工程 4 に記載したような方法を用いて反応させてて、一般式 I で表わされる化合物とする。
【０１５３】
工程 6で、一般式 Ia で表わされる化合物を一般式 R2-Xで表わされる化合物（式中、X はハロゲン基を示す。）と有機溶剤又は 溶剤混合物、たとえばジメチルホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルの混合物中で、金属水素化物塩の添加下、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム 又は 水素化リチウムの添加下に、0℃ 〜 40℃の温度で反応させてて、一般式 Iで表わされる化合物とする。
【０１５４】
一般的合成反応式 2:
【０１５５】
【化２８】
【０１５６】
一般式 IIで表わされる化合物を、一般的合成反応式 1、工程 2におけると同一方法を用いて反応させてて、一般式 Vで表わされる化合物とすることができる。
【０１５７】
一般式 Vで表わされる化合物を、一般的合成反応式 1、工程 6におけると同一方法を用いて反応させてて、一般式 IVで表わされる化合物とすることができる。
【０１５８】
一般的合成反応式 3:
【０１５９】
【化２９】
【０１６０】
工程 1で、ピペリジン-2-イリデン-シアナミド (C) と一般式 VIIで表わされる化合物（式中、Rは線状又は分枝状 C1-6-アルキル基を示す。）との反応は、有機溶剤又は溶剤混合物、たとえばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド 及び ジメチルスルホキシドの混合物中で、無機塩基の添加下、たとえば 炭酸カリウム, 炭酸ナトリウム, 炭酸リチウム 又は 炭酸マグネシウムの添加下に, 50℃ 〜 150℃の温度で行い、一般式 VIIIで表わされる化合物とする。
【０１６１】
工程 2で、一般式VIIIで表わされる化合物を、有機溶剤又は溶剤混合物、たとえば メタノール、エタノール 及び イソプロパノールの混合物中で、アルカリ金属アルコラート-塩, たとえばナトリウムメタノラート, ナトリウムエタノラート, カリウムメタノラート 及び カリウムエタノラートの添加下に、50℃ 〜 120℃の温度で反応させてて、一般式 IIで表わされる化合物とする。
【０１６２】
以下に、置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の製造に関する上記段階を、いくつかの例の化合物を用いて詳細に説明する:
a) ピペリジン-2-イリデン-シアナミドの合成
【０１６３】
【化３０】
【０１６４】
6-メトキシ-2,3,4-5-テトラヒドロピリジン (A) (9.01 g, 79.6 mmol)を、MeOH (90 mL) に溶解させ、ついでこれにシアンアミド (B) (3.35 g, 79.6 mmol, 1 Aeq.) を徐々に 添加する。5 分後、白色沈殿が観察される。 生じる懸濁液を、更に72 時間 RTで 攪拌して、溶剤を 減圧で除去する。 ピペリジン-2-イリデン-シアナミド (C) が白色粉末として得られる。これをそのまま次の反応に使用する。
【０１６５】
b) (2-シアノイミノ-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステルの合成
【０１６６】
【化３１】
【０１６７】
ピペリジン-2-イリデン-シアナミド (C) (9.67 g, 78.5 mmol) を、弱い加熱下で アセトニトリル (150 mL) に溶解させる。 ついで、これに炭酸カリウム (13.0 g, 94.2 mmol, 1.2 Aeq.) 及び エチルクロロアセタート (11.7 mL, 109.9 mmol, 1.4 Aeq.)を添加し、生じる懸濁液を16 時間85℃に加温する。ついでこの懸濁液に、別の量のエチルクロロアセタート (1.67 mL, 15.7 mmol, 0.2 Aeq.)を添加する。反応混合物を6 時間 還流加熱する。冷却された懸濁液を濾過し、固形残留物をDCMを用いて洗浄する。濾液を減圧で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー精製 (SiO2, ヘプタン/EtOAc 2:3)後、16.16 g (98 %) の所望の生成物 (2-シアノイミノ-ピペリジン-1-イル)-酢酸エチルエステル (D)が得られる。
【０１６８】
c) 2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１６９】
【化３２】
【０１７０】
エタノール (500 mL)中にナトリウムエタノラート (5.20 g, 76.7 mmol, 1.0 Aeq.)を有する溶液に、化合物 D (16.05 g, 76.7 mmol)を添加し、生じる反応混合物を30 分還流加熱する。 溶剤を減圧で除去し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (吸着剤としてのハイドロマトリックス, SiO2, DCM/ 3 % MeOH (R) DCM/ 5 % MeOH) を用いて精製する。 9.27 gの所望の生成物 Eが得られる。 カラムをメタノール 洗浄し, 溶剤を 減圧で除去そ、ついでさらに3.26 gの所望の生成物 2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (E) を得るために、残留物をヘプタンから再結晶させる。全体で、12.53 g (78 %)の所望の生成物 2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (E) が得られる。
【０１７１】
d) 2-ブチルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７２】
【化３３】
【０１７３】
化合物 EをDCE (150 mL)に溶解させ、これにN-ブチルアルデヒド (49.7 mmol, 4.4 mL, 1.5 Aeq.) を添加する。ついでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム (11.93 g, 56.3 mmol, 1.7 Aeq.) を徐々に添加し、反応混合物を4 時間 RTで 攪拌する。 反応混合物 をDCM (500 mL)で希釈し、ついで 飽和 NaHCO3-水溶液 (500 mL)で 洗浄する。水相 を DCM (100 mL) で抽出し、ついで 一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (500 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。 粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン/EtOAc 4:1 (R) 3:1)を用いて精製し、5.7 g (65 %) の所望の生成物2-ブチルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (F)が得られる。
【０１７４】
e) 例化合物43, 91 及び 133の合成
1) 化合物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１７５】
【化３４】
【０１７６】
化合物 F (3.1 g, 11.7 mmol) 及び トリエチルアミン (2.46 ml, 17.5 mmol, 1.5 Aeq.)をDCM (70 mL)に溶解させ、反応混合物を氷浴中でに冷却する。ついで3-クロロベンジルクロライド (1.65 mL, 12.85 mmol, 1.1 Aeq.) を滴加する。90 分後、反応混合物を DCM (130 mL)で希釈し、ついで0.5 M KHSO4水溶液(200 mL)、飽和 NaHCO3-水溶液 (200 mL) 及び 飽和NaCl-水溶液 (200 mL)を用いて数回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。 粗製生成物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルをカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM (R) DCM/ 5 % MeOH)を用いて精製し、そのまま次の段階で使用する。
【０１７７】
2) 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【０１７８】
【化３５】
【０１７９】
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (11.7 mmol)を、190 mLの MeOH/ジオキサン/ 4 M NaOH （割合 15/4/1）からなる水溶液に溶解させ、溶液をRTで一晩攪拌する。溶剤 を減圧で除去し、その溶液にEtOAc (700 mL)を添加し、有機相を0.5 M KHSO4水溶液(700 mL)で 洗浄する。 水相をEtOAcで抽出し(300 mL)、一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (700 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。 4.13 g (２つの段階にわたって94 %) の所望の生成物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸が得られる。
【０１８０】
3) 例化合物43の合成:
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルアミド
【０１８１】
【化３６】
【０１８２】
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (130 mg, 0.45 mmol), EDCI (72.9 mg, 0.38 mmol, 1.0 Aeq.) 及び HOAt (4.7 mg, 0.035 mmol, 0.1 Aeq.)を、DCM (3.5 mL)に溶解させる。これにオルト-フェネチジン (51.5 μL, 0.35 mmol) を添加し、溶液を16 時間RTで 攪拌する。溶剤を減圧で除去し, EtOAc (30 mL)を添加し、有機相を水 (30 mL)中にKHSO4 を有する0.5 M溶液及び 飽和NaHCO3-水溶液 (35 mL)で数回 洗浄する。水相を酢酸エチルで数回振出する。一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (40 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM (R) DCM/MeOH 98/2) を用いて精製する。130 mg (73 %)の所望の生成物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルアミドが得られる。
MS: [M+] 509.6
4) 例化合物91の合成:
2-({2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニル}-アミノ)-3-(S)-メチル-酪酸ベンジルエステル
【０１８３】
【化３７】
【０１８４】
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (0.50 g, 1.33 mmol), L-バリンベンジルエステルハイドロクロライド (324 mg, 1.33 mmol), DIPEA (172 mg, 1.33 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol) を10 mLの DCM に溶解させる。溶液を0 ℃に冷却し、これにEDCI (280 mg, 1.46 mmol) を添加する。ついで 溶液を 1時間 0℃で、ついで一晩 RTで 攪拌する。 DCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL) をこれに添加し、ついで 水相を DCM (50 mL) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2)を用いて精製する。473 mg (63 %)の所望の生成物 2-({2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニル}-アミノ)-3-(S)-メチル-酪酸ベンジルエステル が得られる。
【０１８５】
5) 例化合物 132の合成:
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (1-(R)-フェニル-プロピル)-アミド
【０１８６】
【化３８】
【０１８７】
2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (0.50 g, 1.33 mmol), R-(+)-1-フェニルプロピルアミン (180 mg, 1.33 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol) を、5 mLのDCMに溶解させる。溶液を0 ℃に冷却し、これにEDCI (280 mg, 1.46 mmol)を添加する。反応混合物を1 時間 0 ℃で、ついでRTで一晩攪拌する。これにDCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL) を添加して、水相 を 50 mLの DCMで抽出する。 一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2) を用いて精製して、492 mg (75 %) の所望の生成物 2-[ブチル-(3-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (1-(R)-フェニル-プロピル)-アミド が得られる。
【０１８８】
f) 例化合物16, 93 及び 180の合成
1) 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１８９】
【化３９】
【０１９０】
化合物 F (3.2 g, 12.1 mmol) 及び トリエチルアミン (2.54 mL, 18.1 mmol, 1.5 Aeq.) をDCM (70 mL)に溶解させ、溶液を0 ℃に冷却する。これに3,4-ジフルオロベンゾイルクロライド (1.66 mL, 13.3 mmol, 1.1 Aeq.) を滴加する。 90 分後、反応混合物をDCM (130 mL)で希釈し、0.5 M KHSO4水溶液(200 mL)、飽和NaHCO3-水溶液 (200 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (200 mL)を用いて 洗浄する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、溶剤を減圧で除去し、ついで 粗製生成物 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルをそのまま次の段階で使用する。
【０１９１】
2) 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【０１９２】
【化４０】
【０１９３】
化合物 J (12.1 mmol) を、水 中で割合15/4/1の200 mLの MeOH/ジオキサン/ 4 M NaOHからなる溶液に溶解させ、この 溶液を一晩RTで 攪拌する。溶剤を減圧で除去し、これにEtOAc (700 mL)を添加して、有機相を0.5 M KHSO4水溶液(700 mL)で洗浄する。水相を EtOAc で抽出し (300 mL)、一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (700 mL) 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。4.38 g (２段階にわたって96 %)の所望の生成物 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸が得られる。
【０１９４】
3) 例化合物 16の合成:
2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (4-メチル-シクロヘキシル)-アミド
【０１９５】
【化４１】
【０１９６】
化合物 K (0.50 g, 1.33 mmol)、4-メチル-シクロヘキシルアミン (149 mg, 1.33 mmol, シス- 及びトランス-異性体の混合物)、DIPEA (172 mg, 1.33 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol) を10 mLのDCMに溶解させる。この 溶液を0 ℃に冷却し、これに EDCI (280 mg, 1.46 mmol) を添加する。ついで溶液を 1 時間 0℃で、ついで一晩RTで 攪拌する。これにDCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL)を添加して、水相をDCM (50 mL) で抽出する。 一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、及び 溶剤を減圧で除去する。 粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2) を用いて精製する。 418 mg (67 %)の所望の生成物 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (4-メチル-シクロヘキシル)-アミド が得られる。
【０１９７】
4) 例化合物 93の合成:
2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (2-メチル-シクロヘキシル)-アミド
【０１９８】
【化４２】
【０１９９】
化合物 K (0.50 g, 1.33 mmol、2-メチル-シクロヘキシルアミン (149 mg, 1.33 mmol, シス- 及びトランス-異性体の混合物)、DIPEA (172 mg, 1.33 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol)を10 mLのDCMに溶解させる。この溶液を0℃に冷却し、これにEDCI (280 mg, 1.46 mmol) を添加する。ついで 溶液を 1 時間 0 ℃で、ついで一晩RTで 攪拌する。 これにDCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL)を添加し、水相をDCM (50 mL) で抽出する。 一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。 粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2) を用いて精製する。 272 mg (43 %)の所望の生成物 2-[ブチル-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (2-メチル-シクロヘキシル)-アミド が得られる。
【０２００】
5) 例化合物180の合成:
2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド
【０２０１】
【化４３】
【０２０２】
化合物 K (0.50 g, 1.32 mmol)、3,3-ジフェニルプロピルアミン (279 mg, 1.32 mmol) 及び HOAt (18 mg, 0.13 mmol)を10 mLのDCMに溶解させる。この溶液を 0℃に冷却し、これにEDCI (278 mg, 1.45 mmol)を添加する。反応混合物を1 時間 0 ℃で、ついでRTで一晩攪拌する。これにDCM (50 mL) 及び 飽和 NaCl-水溶液 (50 mL)を添加して、水相をDCM (50 mL) で抽出する。 一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM/MeOH 98/2) を用いて精製する。 507 mg (67 %)の所望の生成物 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド が得られる。
【０２０３】
g) 例化合物 121の合成
1) 2-(3クロロ-ベンゾイルアミノ)-5,6,78-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
【０２０４】
【化４４】
【０２０５】
化合物 F (521 mg, 2.5 mmol)をジオキサン (10 mL)に溶解させ、ついで3-クロロベンゾイルクロライド (320 μL, 2.5 mmol) を添加する。反応混合物を一晩RTで 攪拌し、これに更なる量の酸クロライド (16 μL, 0.12 mmol) を添加する。１ 時間後、反応混合物をEtOAc (250 mL)で希釈し、ついで連続して 飽和 NaHCO3-水溶液 (250 mL) 及び0.5 M KHSO4水溶液(250 mL)を用いて洗浄する。水相を EtOAc (50 mL)で 洗浄し、一緒にされた有機相を同様に飽和 NaCl-水溶液 (250 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。481.6 mg (55 %)の所望の生成物 2-(3クロロ-ベンゾイルアミノ)-5,6,78-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル (L) が得られる。
【０２０６】
2) 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル 及び 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの合成
【０２０７】
【化４５】
【０２０８】
水素化ナトリウム (パラフィン油中の60%-懸濁液, 148.9 mg, 3.7 mmol, 3.7 Aeq.) を２回ヘプタンで 洗浄し、DMF中に取る。これにDMF中に化合物 L (350 mg, 1.0 mmol)を有する溶液を滴加する。RTで25 分後、これにDMF (1.6 M, 1.9 mL, 3 mmol, 3 Aeq.)中にN-メチルヨーダイドを有する溶液を 徐々に滴下し、反応混合物をRTで一晩攪拌する。これに別のメチルヨーダイド (62μＬ, 1.0 mmol, 1 Aeq.)を添加し、再度一晩攪拌する。反応混合物をEtOAc (300 mL)で希釈し、0.5 M KHSO4水溶液(300 mL)に注ぎ入れる。相を分離し、水相をEtOAc (300 mL) で抽出する。一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液(70 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル 及び 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの混合物0.294 g が得られ、これをそのまま次の段階で使用する。
【０２０９】
3) 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸の合成
【０２１０】
【化４６】
【０２１１】
2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル 及び 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル (一緒に 1.0 mmol) を、16 mLのMeOH/ジオキサン/ 4 M NaOH（割合15/4/1）からなる水溶液に溶解させ、溶液を一晩 RTで 攪拌する。これに別の NaOH 水溶液 (1.5 mL, 6 mmol) を添加する。45 分後、溶剤を減圧で除去し、これにEtOAc (50 mL)を添加し、有機相 を0.5 M KHSO4 水溶液 (50 mL)で 洗浄する。水相を EtOAc (60 mL) で抽出し、ついで 一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液で 洗浄し (80 mL)、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。234 mg (２段階にわたって70 %)の所望の生成物 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 が得られる。
【０２１２】
4) 例化合物 121の合成:
2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド
【０２１３】
【化４７】
【０２１４】
2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (232 mg, 0.70 mmol)、EDCI (146.6 mg, 0.76 mmol, 1.1 Aeq.) 及び HOAt (9.5 mg, 0.07 mmol, 0.1 Aeq.)をDCM (10 mL)に溶解させる。ついでこれにピペロニル (96 μＬ, 0.77 mmol, 1.1 Aeq.)を添加する。 反応混合物を一晩攪拌し、ついで溶剤を除去する。これに EtOAc (70 mL)を添加し、反応混合物を0.5 M KHSO4 水溶液 (70 mL) 及び 飽和NaHCO3-水溶液 (70 mL)で連続して 洗浄する。水相 を EtOAc (30 mL) で抽出し、一緒にされた有機相を飽和 NaCl-水溶液 (70 mL)で 洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO2, DCM (R) DCM/ 2 % MeOH) を用いて精製する。 116.8 mg (36 %)の所望の生成物 2-[(3-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド が得られる。
MS: [M+H+] 467.6
上記に詳細に示されていない、下記例の残りの化合物の製造は、同様に前記製造方法にしたがって行われ、そしてこれらの方法に基いてそれぞれ使用される出発化合物は、当業者に周知である。
【０２１５】
【表２】
【０２１６】
薬理学的データ
本発明の置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物のバトラコトキシン-(BTX)-結合部位及びμ-オピオイド-受容体に対する親和性, ならびに本発明の置換された 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物のバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)への作動性作用又は拮抗性作用を上述のように測定する。
【０２１７】
試験された本発明の5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物は、バニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)に対して優れた作用を示す。
【０２１８】
更に、これらの本発明の化合物は、ナトリウムチャネルのバトラコトキシン-(BTX)-結合部位に対して及び μ-オピオイド-受容体に対しても優れ親和性を示す。
【０２１９】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、 特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Ｉ
【化１】
｛式中、
R1 及び R2 は相互に無関係にそれぞれ水素基、
-C(=O)-OR5、
-(CHR6)-(CH2)m-C(=O)-OR7（式中、m = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-R8、
-(CH2)n-C(=O)-R9 （式中、n = 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-NH-R10、
-(CH2)o-C(=O)-NHR11 （式中、o = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-NR12R13、
-(CH2)p-C(=O)-NR14R15 （式中、p = 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-(CHR16)-Xq-(CHR17)r-Ys-(CHR18)t-Zu-R19（式中、q = 0 又は 1, r = 0 又は 1, s = 0 又は 1, t = 0 又は 1, u = 0 又は 1, そしてX, Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれO, S, NH, N(CH3), N(C2H5) 又は N[CH(CH3)2]を示す。）、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の環状脂肪族残基 （これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-基によって架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、 場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示すか、
あるいは
R1 及び R2 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和の、場合により置換された 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員のヘテロ環状脂肪族残基を形成し、この残基は飽和、不飽和又は芳香族の、 場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）共通の環原子を介して 飽和又は不飽和の、場合により置換された 5-, 6- 又は 7-員の環状脂肪族残基と一緒になって、場合により置換されたスピロ化合物を形成することができ、
この際、ヘテロ環状脂肪族残基及び場合によりスピロ化合物の環状脂肪族残基のそれぞれは、R20, -(CHR21)-(CH2)v-(CH2)w-R22 （式中、v = 0 又は 1 及び w = 0 又は 1）, -CH=CH-R23, -(CH2)x-C(=O)-OR24 （式中、x = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)y-C(=O)-R25 （式中、y = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)z-C(=O)-NHR26 （式中、z = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)aa-C(=O)-NR27R28 （式中、aa = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; F、Cl、Br、-CN; -CF3; -NO2; オキソ (=O); チオキソ (=S); -C1-5-アルキル; -OH; -O-C1-5-アルキル; -SH; -S-C1-5-アルキル; -NH2; -NH-C1-5-アルキル 及び -N(C1-5-アルキル)2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）それぞれは、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子をさらに1, 2, 3, 4 又は 5個環メンバーとして有することができ、
は水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R4は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）、又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R24, R25, R26, R27 及び R28 は、相互に無関係にそれぞれ
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換されたC1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは飽和、不飽和又は芳香族の、 場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R6は水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基（これは、場合により、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を鎖メンバーとして有することができる。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R16, R17 及び R18 は相互に無関係にそれぞれ
水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基（これは酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を鎖メンバーとして有することができる。）
又は
場合により置換された 5- 〜14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R19 は、不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-基1, 2, 3, 4 又は 5個によって架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、 場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R20 は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の環状脂肪族残基
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R21 は、水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
そして
R22 及び R23 は相互に無関係にそれぞれ
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の環状脂肪族残基
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
この際、
上記 C1-10 脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、オキソ (=O), チオキソ (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
更に、上記環状脂肪族残基は、それぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記 C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, NO2 及び フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記単環状環系又は多環状環系の環は場合によりそれぞれ、オキソ (=O), チオキソ (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
更に、上記単環状環系又は多環状環系の環はそれぞれ 5-, 6- 又は 7-員環であり、そしてそれぞれは場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記アリール- 又はヘテロアリール-残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-アルキル, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-アルキル, C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そして、上記ヘテロアリール-基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。｝
で表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物。
【請求項２】
R1 が、水素基; -C(=O)-OR5; -(CHR6)-(CH2)m-C(=O)-OR7（式中、m = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -C(=O)-NH-R10; -(CH2)o-C(=O)-NHR11（式中、o = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CHR16)-Xq-(CHR17)r-Ys-(CHR18)t-Zu-R19（式中、q = 0 又は 1, r = 0 又は 1, s = 0 又は 1, t = 0 又は 1, u = 0 又は 1, そしてX, Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれ O, S, NH 及び N(CH3)を示す。）;
メチル, エチル, n-プロピル, イソ-プロピル, -(CH2)-(CH2)-(CN), N-ブチル, sec-ブチル, イソ-ブチル, tert-ブチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2及び -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3)より成る群から選ばれた、場合により置換されたアルキル基；
ビニル, 1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基；
シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチオフェニル, ピロリジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピペラジニル, チオモルホリニル, テトラヒドロピラニル, アゼパニル, ジアゼパニル, ジチオラニル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル, インダニル, インデニル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, (1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル, (1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル 及び (1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基 [ それぞれの(ヘテロ)環状脂肪族残基は、場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -S-CH3, -S-C2H5, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, オキソ (=O), -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NO2, -SCF3, -C(=O)-OH, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、そして-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル-, ベンジル- 及び フェニル基の環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。]
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基 [それぞれの基は、場合により、 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。]
を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2 が、水素基、
-(CHR16)-R19
又は
メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示す、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって 、ピロリジニル; ピペリジニル; (1,2,3,6)-テトラヒドロピリジニル; (1,2,3,4)-テトラヒドロピリジニル 及び (1,4)-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカンより成る群から選ばれたヘテロ環状脂肪族残基を形成し, そしてこのヘテロ環状脂肪族残基それぞれがR20, -(CHR21)-(CH2)v-R22 （式中、v = 0 又は 1）; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; F、Cl、Br、-CN; -CF3 及び -OHより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1又は 2個によって置換されていてよい か、
又は
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、(1,3,4,5)-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドリル; (3,4)-ジヒドロ-1H-イソキノリニル 及び (1,3,4,9)-テトラヒドロ-[b]-カルボリニルより成る群から選ばれたヘテロ環状脂肪族残基を形成し、そしてこのヘテロ環状脂肪族残基それぞれはF、Cl、Br、-CN, -CF3 及び-OH より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって置換されていてよいか、
あるいは
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、イミダゾリジニル、(1,3)-チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル 及び チオモルホリニルより成る群から選ばれたヘテロ環状脂肪族残基を形成し, そしてこのヘテロ環状脂肪族残基それぞれが、R20, -(CHR21)-(CH2)v-(CH2)w-R22 （式中、v = 0 又は 1 及び w = 0 又は 1）, -CH=CH-R23, -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -(CH2)z-C(=O)-NHR26（式中、 z = 1） 及び-(CH2)aa-C(=O)-NR27R28 （式中、aa = 1）より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって置換されていてよい、請求項 1 〜 3のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
R3 が水素基 、又はメチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル 及び n-ペンチルより成る群から選ばれたアルキル基を示す、請求項1 〜 4のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
R4 がフェニル- 又は ナフチル-基を示し、そのそれぞれはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよい、請求項 1 〜 5のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 及び R15が相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、そしてそれぞれのアルキル基は場合によりF, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、 -(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項1 〜 6のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
R6 が水素基、又は
メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -C(H)(CH3)(O(C(CH3)3)) 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、 -(CH2)-, -(CH2)2- 又は -(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）場合により、 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項1 〜 7のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
R16, R17 及び R18が相互に無関係にそれぞれ水素基、又は
メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -(CH2)-O-(CH3) 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル 及び ナフチルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項1 〜 8のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
R19が、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチオフェニル, ピロリジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピペラジニル, チオモルホリニル, テトラヒドロピラニル, アゼパニル, ジアゼパニル, ジチオラニル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル)、インダニル, インデニル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, (1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル, (1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル 及び (1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -S-CH3, -S-C2H5, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, オキソ (=O), -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NO2, -SCF3, -C(=O)-OH, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合により、 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項 1 〜 9のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
R20 が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル, tert-ブチル 及び n-ペンチルより成る群から選ばれたアルキル基、又は
シクロペンチル、シクロヘキシル、 ピペリジニル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた (ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, チオフェニル, フラニル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合により、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項 1 〜 10のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
R21 が水素基、又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよいフェニル- 又は ナフチル-基を示す、請求項 1 〜 11のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
R22 及び R23 が相互に無関係にそれぞれ、ピロリジニル, モルホリニル 及び チオモルホリニルより成る群から選ばれた (ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, チオフェニル, フラニル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合によりメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項 1 〜 12のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
R24 が 、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R25 がフェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル 及び ピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、この基が-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R26 が 、メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から選ばれた アルキル基 を示し、
R27が、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
そして
R28 が、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基 、又はフェニル基を示す、請求項 1 〜 13のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
R1 が -C(=O)-OR5; -(CHR6)-C(=O)-OR7;
-C(=O)-NHR11; -(CH2)-C(=O)-NHR11; -(CHR16)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-O-R19; -(CHR16)-(CHR17)-(CHR18)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-S-(CHR18)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-(CHR18)-N(CH3)-R19；
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、 -CH2-CH2-CN、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CH(CH3)-CH(CH3)2及び -CH2-CH2-C(CH3)3より成る群から選ばれた、場合により置換されたアルキル基、
1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基、
シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル, インダニル 及び インデニルより成る群から選ばれた基（この基はそれぞれ、F, Cl, Br, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよい。）、
-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル- 又は ベンジル-基 によって置換されていてよいピロリジニル基（ このベンジル基の環状部分それぞれはF, Cl, Br, -OH, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は3個によって置換されていてよい。）、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた基（この基はそれぞれF、 Cl、Br、I、メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよい、）を示し、
R2 が水素基、
-(CHR16)-R19、
又はメチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示すか、
又は
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって基を形成し、この基が下記群：
【化２】
より成る群から選ばれ、
R3がメチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R4 が下記群：
【化３】
より成る群から選ばれた基を示し、
R5, R7 及び R11が相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基、又は ベンジル- 又は ナフチル-基を示し、
R6が水素基,
メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、 n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び
-C(H)(CH3)(O(C(CH3)3))より成る群から選ばれた基、又は-(CH2)-基を介して結合していてよいインドリル-基を示し、
R16が水素基,
メチル、エチル、イソ-プロピル、 n-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert.-ブチル 及び-(CH2)-O-(CH3)より成る群から選ばれた基、
又はフェニル基を示し、
R17 が水素基,
メチル、エチル、イソ-プロピル、 n-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及びtert.-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
R18 が水素基又はフェニル基 を示し、
R19 が、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル) 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基 を示し、そして この(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1又は 2個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル 及び イソインドリルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、F、 Cl、Br、I、メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
R20 がN-メチル- 又は エチル-基,
シクロペンチル、シクロヘキシル、 ピペリジニル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基、
又はフェニル- 又は ピリジニル-基を示し、この基はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CF3, -OH, -O-CH3 及び -O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は3個によって置換されていてよく、
R21 が水素基又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
R22がピロリジニル- 又は モルホリニル-基、又は
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、チオフェニル、ベンゾ[b]フラニル、 ベンゾ[b]チオフェニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、メチル、エチル、n-プロピル、F、Cl、Br、 -OH、 -O-CH3 及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R23がフェニル基を示し、
R24 がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R25がフェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル 及び ピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、この基が-(CH2)-基を介して結合していてよいか及び（又は）メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R26がメチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基 を示し、
R27がメチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
そして
R28 がフェニル基を示す、
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、 又は任意の混合割合での立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、請求項 1 〜 14のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、 又は任意の混合物割合での立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
次の群：
【表１】
より成る群から選ばれる、請求項 1 〜 15のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
上記化合物が、FLIPR-アッセイにおいて、10 μM の濃度のカプサイシンによるCa2+-イオン-流入の最高レベルの阻害に比べて、 10μM の濃度で、少なくとも 30 %、 好ましくは 少なくとも 50 %、 特に好ましくは 少なくとも 70 %、さらに特に好ましくは少なくとも 80 %、よりさらに好ましくは少なくとも 90 %の、ラットの後根神経節でのCa2+-イオン-流入阻害を示す、請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
一般式 II
【化４】
（式中、 Rは線状又は分枝状 C1-6-アルキル基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも還元剤の存在下に、場合により有機酸の存在下に, 好ましくは 酢酸の存在下に、一般式 R3-C(=O)-H （式中、R3 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 III
【化５】
（式中、 R 及び R3は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか 及び（又は） 単離し、
ついで一般式 IIIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-X （式中、R4 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてXは離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させてるか、又は 反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OH （式中、R4 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させて、一般式 IV
【化６】
（式中、 R, R3及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でない。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか 及び（又は）単離するか
又は
一般式 II （式中、Rは上述の意味を有する。）で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-X（式中、R4は上述の意味を有し、そして Xは 離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応せさるか, 又は 反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OH, （式中、R4 は上述の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させて, 一般式 V
【化７】
（式中、 R 及び R4は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで一般式 Vで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基, 好ましくは 金属水素化物塩の存在下に、一般式 R3-X（式中、R3 は上述の意味を有するが、水素でなく、そしてX は 離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させてて、 一般式 IV（式中、 R, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でない。）で表わされる化合物とし、ついでこれを精製するか及び（又は）単離し、
ついで 一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも １種の塩基, 好ましくは少なくとも１種の金属水酸化物塩の存在下に、一般式 VI
【化８】
（式中、R3及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でない。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで一般式 VI で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2（ 式中、R1 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 I
【化９】
（式中、R1, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でなく、そして R2 は水素を示す。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで場合により一般式 I（式中、R1, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でなく、そして R2 は水素を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基, 好ましくは 金属水素化物塩の存在下に、一般式 R2-X （式中、R2 は上述の意味を有するが、水素でなく、そしてXは 離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 I
（式中、R1, R2, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R2 及び R3は水素でない。）で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離するか
あるいは
一般式 VIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2（式中、R1 及び R2 は上述の意味を有するが、水素でない。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、 一般式 I （式中、R1, R2, R3及び R4 は上述の意味を有するが、R1, R2 及び R3 は水素でない。）で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離することを特徴とする、
請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の製造方法。
【請求項１９】
一般式 II
【化１０】
（式中、R は 線状又は分枝状 C1-6-アルキル基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも1種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-X （式中、R4 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてXは離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させてるか、又は 反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OH（式中、R4 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させて、一般式 IV
【化１１】
（式中、 R 及び 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは少なくとも１種の金属水酸化物塩の存在下に反応させて、一般式 VI
【化１２】
（式中、 R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し
一般式 VIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2 （式中、R1 及び R2 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 I
【化１３】
（式中、 R1, R2 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離すことを特徴とする、請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種及び場合により１種以上の生理学的に許容し得る助剤を含有する医薬。
【請求項２１】
痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの予防及び（又は）治療のための、請求項20記載の医薬。
【請求項２２】
偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患, 好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患; 摂食に関連する障害, 好ましくは過食, 食欲不振, 肥満及び悪液質より成る群から選ばれる障害; 不安状態; 認知機能障害, 好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS); 癲癇; 下痢及び掻痒症より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療用; あるいはアルコール- 及び（又は）ドラッグ （Drogen）- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療用, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減用; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減用; 食物摂食の調節用; 運動の調節用; 心臓血管系の調節用; 局所麻酔用; 覚性の増加（Vigilanzsteigerung）用; やる気の増加（ Libidosteigerung）用; 利尿用 及び（又は）抗嘔吐用の、請求項20記載の医薬。
【請求項２３】
請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種の、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの予防及び（又は）治療用医薬の製造への使用。
【請求項２４】
請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種の、偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患, 好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患; 摂食に関連する障害, 好ましくは過食, 食欲不振, 肥満及び悪液質より成る群から選ばれる障害; 不安状態; 認知機能障害, 好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS); 癲癇; 下痢及び掻痒症より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療用; あるいはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療用, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減用; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減用; 食物摂食の調節用; 運動の調節用; 心臓血管系の調節用; 局所麻酔用; 覚性の増加用; やる気の増加用; 利尿用 及び（又は）抗嘔吐用医薬の製造への使用。
【請求項１】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、 特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Ｉ
【化１】
｛式中、
R1 及び R2 は相互に無関係にそれぞれ水素基、
-C(=O)-OR5、
-(CHR6)-(CH2)m-C(=O)-OR7（式中、m = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-R8、
-(CH2)n-C(=O)-R9 （式中、n = 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-NH-R10、
-(CH2)o-C(=O)-NHR11 （式中、o = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-C(=O)-NR12R13、
-(CH2)p-C(=O)-NR14R15 （式中、p = 1, 2, 3, 4 又は 5）、
-(CHR16)-Xq-(CHR17)r-Ys-(CHR18)t-Zu-R19（式中、q = 0 又は 1, r = 0 又は 1, s = 0 又は 1, t = 0 又は 1, u = 0 又は 1, そしてX, Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれO, S, NH, N(CH3), N(C2H5) 又は N[CH(CH3)2]を示す。）、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の環状脂肪族残基 （これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-基によって架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、 場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示すか、
あるいは
R1 及び R2 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和の、場合により置換された 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員のヘテロ環状脂肪族残基を形成し、この残基は飽和、不飽和又は芳香族の、 場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）共通の環原子を介して 飽和又は不飽和の、場合により置換された 5-, 6- 又は 7-員の環状脂肪族残基と一緒になって、場合により置換されたスピロ化合物を形成することができ、
この際、ヘテロ環状脂肪族残基及び場合によりスピロ化合物の環状脂肪族残基のそれぞれは、R20, -(CHR21)-(CH2)v-(CH2)w-R22 （式中、v = 0 又は 1 及び w = 0 又は 1）, -CH=CH-R23, -(CH2)x-C(=O)-OR24 （式中、x = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)y-C(=O)-R25 （式中、y = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)z-C(=O)-NHR26 （式中、z = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CH2)aa-C(=O)-NR27R28 （式中、aa = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; F、Cl、Br、-CN; -CF3; -NO2; オキソ (=O); チオキソ (=S); -C1-5-アルキル; -OH; -O-C1-5-アルキル; -SH; -S-C1-5-アルキル; -NH2; -NH-C1-5-アルキル 及び -N(C1-5-アルキル)2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）それぞれは、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子をさらに1, 2, 3, 4 又は 5個環メンバーとして有することができ、
は水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R4は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）、又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R24, R25, R26, R27 及び R28 は、相互に無関係にそれぞれ
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換されたC1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは飽和、不飽和又は芳香族の、 場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R6は水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基（これは、場合により、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を鎖メンバーとして有することができる。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基を介して結合していてよい。）を示し、
R16, R17 及び R18 は相互に無関係にそれぞれ
水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基（これは酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を鎖メンバーとして有することができる。）
又は
場合により置換された 5- 〜14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R19 は、不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基（これは線状又は分枝状の、場合により置換された C1-5-アルキレン-基1, 2, 3, 4 又は 5個によって架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、 場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R20 は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の環状脂肪族残基
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R21 は、水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族残基、
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の 環状脂肪族残基
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
そして
R22 及び R23 は相互に無関係にそれぞれ
不飽和又は 飽和の、場合により置換された 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 又は 9-員の環状脂肪族残基
又は
場合により置換された 5- 〜 14-員の アリール- 又はヘテロアリール-残基（これは飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状環系又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
この際、
上記 C1-10 脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、オキソ (=O), チオキソ (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
更に、上記環状脂肪族残基は、それぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記 C1-5-アルキレン-、C2-5-アルケニレン- 又は C2-5-アルキニレン-基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, NO2 及び フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記単環状環系又は多環状環系の環は場合によりそれぞれ、オキソ (=O), チオキソ (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
更に、上記単環状環系又は多環状環系の環はそれぞれ 5-, 6- 又は 7-員環であり、そしてそれぞれは場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記アリール- 又はヘテロアリール-残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-アルキル, -C1-5-アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-アルキル, -NH-C1-5-アルキル, -N(C1-5-アルキル)2, -NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-アルキル, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-アルキル, C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基-O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-アルキル, -O-C1-5-アルキル, -O-CF3, -S-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
そして、上記ヘテロアリール-基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1, 2, 3, 4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。｝
で表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物。
【請求項２】
R1 が、水素基; -C(=O)-OR5; -(CHR6)-(CH2)m-C(=O)-OR7（式中、m = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -C(=O)-NH-R10; -(CH2)o-C(=O)-NHR11（式中、o = 0, 1, 2, 3, 4 又は 5）; -(CHR16)-Xq-(CHR17)r-Ys-(CHR18)t-Zu-R19（式中、q = 0 又は 1, r = 0 又は 1, s = 0 又は 1, t = 0 又は 1, u = 0 又は 1, そしてX, Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれ O, S, NH 及び N(CH3)を示す。）;
メチル, エチル, n-プロピル, イソ-プロピル, -(CH2)-(CH2)-(CN), N-ブチル, sec-ブチル, イソ-ブチル, tert-ブチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2及び -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3)より成る群から選ばれた、場合により置換されたアルキル基；
ビニル, 1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基；
シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチオフェニル, ピロリジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピペラジニル, チオモルホリニル, テトラヒドロピラニル, アゼパニル, ジアゼパニル, ジチオラニル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル, インダニル, インデニル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, (1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル, (1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル 及び (1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基 [ それぞれの(ヘテロ)環状脂肪族残基は、場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -S-CH3, -S-C2H5, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, オキソ (=O), -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NO2, -SCF3, -C(=O)-OH, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、そして-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル-, ベンジル- 及び フェニル基の環状部分のそれぞれは、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。]
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基 [それぞれの基は、場合により、 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい。]
を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2 が、水素基、
-(CHR16)-R19
又は
メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示す、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって 、ピロリジニル; ピペリジニル; (1,2,3,6)-テトラヒドロピリジニル; (1,2,3,4)-テトラヒドロピリジニル 及び (1,4)-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカンより成る群から選ばれたヘテロ環状脂肪族残基を形成し, そしてこのヘテロ環状脂肪族残基それぞれがR20, -(CHR21)-(CH2)v-R22 （式中、v = 0 又は 1）; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; F、Cl、Br、-CN; -CF3 及び -OHより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1又は 2個によって置換されていてよい か、
又は
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、(1,3,4,5)-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドリル; (3,4)-ジヒドロ-1H-イソキノリニル 及び (1,3,4,9)-テトラヒドロ-[b]-カルボリニルより成る群から選ばれたヘテロ環状脂肪族残基を形成し、そしてこのヘテロ環状脂肪族残基それぞれはF、Cl、Br、-CN, -CF3 及び-OH より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって置換されていてよいか、
あるいは
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、イミダゾリジニル、(1,3)-チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル 及び チオモルホリニルより成る群から選ばれたヘテロ環状脂肪族残基を形成し, そしてこのヘテロ環状脂肪族残基それぞれが、R20, -(CHR21)-(CH2)v-(CH2)w-R22 （式中、v = 0 又は 1 及び w = 0 又は 1）, -CH=CH-R23, -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -(CH2)z-C(=O)-NHR26（式中、 z = 1） 及び-(CH2)aa-C(=O)-NR27R28 （式中、aa = 1）より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって置換されていてよい、請求項 1 〜 3のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
R3 が水素基 、又はメチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル 及び n-ペンチルより成る群から選ばれたアルキル基を示す、請求項1 〜 4のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
R4 がフェニル- 又は ナフチル-基を示し、そのそれぞれはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよい、請求項 1 〜 5のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 及び R15が相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、そしてそれぞれのアルキル基は場合によりF, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、 -(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項1 〜 6のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
R6 が水素基、又は
メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -C(H)(CH3)(O(C(CH3)3)) 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、 -(CH2)-, -(CH2)2- 又は -(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）場合により、 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項1 〜 7のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
R16, R17 及び R18が相互に無関係にそれぞれ水素基、又は
メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, n-ペンチル, sec-ペンチル, -C(H)(CH3)-C(H)(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -(CH2)-O-(CH3) 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル 及び ナフチルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項1 〜 8のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
R19が、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチオフェニル, ピロリジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピペラジニル, チオモルホリニル, テトラヒドロピラニル, アゼパニル, ジアゼパニル, ジチオラニル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル)、インダニル, インデニル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, (1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル, (1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル 及び (1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -S-CH3, -S-C2H5, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, オキソ (=O), -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NO2, -SCF3, -C(=O)-OH, -(CH2)-ベンゾ[b]フラニル, -O-フェニル, -O-ベンジル, フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, (1,4)-ベンゾジオキサニル, チオフェニル, フラニル, ピロリル, ピラゾリル, ピラジニル, ピラニル, トリアゾリル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, イソインドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル, インダゾリル, キナゾリニル, キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合により、 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項 1 〜 9のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
R20 が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル, tert-ブチル 及び n-ペンチルより成る群から選ばれたアルキル基、又は
シクロペンチル、シクロヘキシル、 ピペリジニル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた (ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, チオフェニル, フラニル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合により、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項 1 〜 10のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
R21 が水素基、又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよいフェニル- 又は ナフチル-基を示す、請求項 1 〜 11のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
R22 及び R23 が相互に無関係にそれぞれ、ピロリジニル, モルホリニル 及び チオモルホリニルより成る群から選ばれた (ヘテロ)環状脂肪族残基を示し、そしてこの(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ場合により、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル, チオフェニル, フラニル, ピリジニル, イミダゾリル, インドリル, ベンゾ[b]フラニル, ベンゾ[b]チオフェニル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリダジニル, ピラジニル, ピリミジニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は場合によりメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CN, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -SH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -O-CH3及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよい、請求項 1 〜 12のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
R24 が 、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R25 がフェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル 及び ピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、この基が-(CH2)-, -(CH2)2- 又は-(CH2)3-基を介して結合していてよいか及び（又は）メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R26 が 、メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から選ばれた アルキル基 を示し、
R27が、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
そして
R28 が、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基 、又はフェニル基を示す、請求項 1 〜 13のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
R1 が -C(=O)-OR5; -(CHR6)-C(=O)-OR7;
-C(=O)-NHR11; -(CH2)-C(=O)-NHR11; -(CHR16)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-O-R19; -(CHR16)-(CHR17)-(CHR18)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-S-(CHR18)-R19; -(CHR16)-(CHR17)-(CHR18)-N(CH3)-R19；
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、 -CH2-CH2-CN、N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、-CH(CH3)-CH(CH3)2及び -CH2-CH2-C(CH3)3より成る群から選ばれた、場合により置換されたアルキル基、
1-プロペニル 及び 2-プロペニルより成る群から選ばれたアルケニル基、
シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, (6,6)-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル, インダニル 及び インデニルより成る群から選ばれた基（この基はそれぞれ、F, Cl, Br, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよい。）、
-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル- 又は ベンジル-基 によって置換されていてよいピロリジニル基（ このベンジル基の環状部分それぞれはF, Cl, Br, -OH, メチル, エチル, イソ-プロピル, n-プロピル, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は3個によって置換されていてよい。）、
あるいは
フェニル, ナフチル, (1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた基（この基はそれぞれF、 Cl、Br、I、メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5 及び-NH-C(=O)-O-C(CH3)3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよい、）を示し、
R2 が水素基、
-(CHR16)-R19、
又はメチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示すか、
又は
R1 及び R2 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって基を形成し、この基が下記群：
【化２】
より成る群から選ばれ、
R3がメチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R4 が下記群：
【化３】
より成る群から選ばれた基を示し、
R5, R7 及び R11が相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基、又は ベンジル- 又は ナフチル-基を示し、
R6が水素基,
メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、 n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び
-C(H)(CH3)(O(C(CH3)3))より成る群から選ばれた基、又は-(CH2)-基を介して結合していてよいインドリル-基を示し、
R16が水素基,
メチル、エチル、イソ-プロピル、 n-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert.-ブチル 及び-(CH2)-O-(CH3)より成る群から選ばれた基、
又はフェニル基を示し、
R17 が水素基,
メチル、エチル、イソ-プロピル、 n-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及びtert.-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基、又はフェニル基を示し、
R18 が水素基又はフェニル基 を示し、
R19 が、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アダマンチル (トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカニル) 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基 を示し、そして この(ヘテロ)環状脂肪族残基はそれぞれ、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1又は 2個によって置換されていてよいか、
あるいは
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル 及び イソインドリルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、F、 Cl、Br、I、メチル、エチル、 n-プロピル、イソ-プロピル、 N-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -O-フェニル, -O-ベンジル, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2, 3, 4 又は 5個によって置換されていてよく、
R20 がN-メチル- 又は エチル-基,
シクロペンチル、シクロヘキシル、 ピペリジニル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族残基、
又はフェニル- 又は ピリジニル-基を示し、この基はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl、Br、-CF3, -OH, -O-CH3 及び -O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は3個によって置換されていてよく、
R21 が水素基又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
R22がピロリジニル- 又は モルホリニル-基、又は
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、チオフェニル、ベンゾ[b]フラニル、 ベンゾ[b]チオフェニル 及び キノリニルより成る群から選ばれた基を示し、 そしてそのそれぞれの基は、メチル、エチル、n-プロピル、F、Cl、Br、 -OH、 -O-CH3 及び-O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R23がフェニル基を示し、
R24 がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、N-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル 及びtert-ブチルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
R25がフェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル 及び ピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、この基が-(CH2)-基を介して結合していてよいか及び（又は）メチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1, 2又は 3個によって置換されていてよく、
R26がメチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基 を示し、
R27がメチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、
そして
R28 がフェニル基を示す、
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、 又は任意の混合割合での立体異性体の混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、請求項 1 〜 14のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、 又は任意の混合物割合での立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
次の群：
【表１】
より成る群から選ばれる、請求項 1 〜 15のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
上記化合物が、FLIPR-アッセイにおいて、10 μM の濃度のカプサイシンによるCa2+-イオン-流入の最高レベルの阻害に比べて、 10μM の濃度で、少なくとも 30 %、 好ましくは 少なくとも 50 %、 特に好ましくは 少なくとも 70 %、さらに特に好ましくは少なくとも 80 %、よりさらに好ましくは少なくとも 90 %の、ラットの後根神経節でのCa2+-イオン-流入阻害を示す、請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
一般式 II
【化４】
（式中、 Rは線状又は分枝状 C1-6-アルキル基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で 少なくとも還元剤の存在下に、場合により有機酸の存在下に, 好ましくは 酢酸の存在下に、一般式 R3-C(=O)-H （式中、R3 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 III
【化５】
（式中、 R 及び R3は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか 及び（又は） 単離し、
ついで一般式 IIIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-X （式中、R4 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてXは離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させてるか、又は 反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OH （式中、R4 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させて、一般式 IV
【化６】
（式中、 R, R3及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でない。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか 及び（又は）単離するか
又は
一般式 II （式中、Rは上述の意味を有する。）で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により 少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-X（式中、R4は上述の意味を有し、そして Xは 離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応せさるか, 又は 反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OH, （式中、R4 は上述の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させて, 一般式 V
【化７】
（式中、 R 及び R4は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで一般式 Vで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基, 好ましくは 金属水素化物塩の存在下に、一般式 R3-X（式中、R3 は上述の意味を有するが、水素でなく、そしてX は 離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させてて、 一般式 IV（式中、 R, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でない。）で表わされる化合物とし、ついでこれを精製するか及び（又は）単離し、
ついで 一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも １種の塩基, 好ましくは少なくとも１種の金属水酸化物塩の存在下に、一般式 VI
【化８】
（式中、R3及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でない。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで一般式 VI で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2（ 式中、R1 は上述の意味を有するが、R2 は水素を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 I
【化９】
（式中、R1, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でなく、そして R2 は水素を示す。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、ついで場合により一般式 I（式中、R1, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素でなく、そして R2 は水素を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基, 好ましくは 金属水素化物塩の存在下に、一般式 R2-X （式中、R2 は上述の意味を有するが、水素でなく、そしてXは 離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 I
（式中、R1, R2, R3 及び R4 は上述の意味を有するが、R2 及び R3は水素でない。）で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離するか
あるいは
一般式 VIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2（式中、R1 及び R2 は上述の意味を有するが、水素でない。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、 一般式 I （式中、R1, R2, R3及び R4 は上述の意味を有するが、R1, R2 及び R3 は水素でない。）で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離することを特徴とする、
請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の製造方法。
【請求項１９】
一般式 II
【化１０】
（式中、R は 線状又は分枝状 C1-6-アルキル基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも1種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-X （式中、R4 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてXは離脱基、好ましくはハロゲン基を示す。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させてるか、又は 反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R4-C(=O)-OH（式中、R4 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物と反応させて、一般式 IV
【化１１】
（式中、 R 及び 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは少なくとも１種の金属水酸化物塩の存在下に反応させて、一般式 VI
【化１２】
（式中、 R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し
一般式 VIで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR1R2 （式中、R1 及び R2 は請求項1 〜 16のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 I
【化１３】
（式中、 R1, R2 及び R4 は上述の意味を有するが、R3 は水素である。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離すことを特徴とする、請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる置換された5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン-化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種及び場合により１種以上の生理学的に許容し得る助剤を含有する医薬。
【請求項２１】
痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの予防及び（又は）治療のための、請求項20記載の医薬。
【請求項２２】
偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患, 好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患; 摂食に関連する障害, 好ましくは過食, 食欲不振, 肥満及び悪液質より成る群から選ばれる障害; 不安状態; 認知機能障害, 好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS); 癲癇; 下痢及び掻痒症より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療用; あるいはアルコール- 及び（又は）ドラッグ （Drogen）- 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療用, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減用; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減用; 食物摂食の調節用; 運動の調節用; 心臓血管系の調節用; 局所麻酔用; 覚性の増加（Vigilanzsteigerung）用; やる気の増加（ Libidosteigerung）用; 利尿用 及び（又は）抗嘔吐用の、請求項20記載の医薬。
【請求項２３】
請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種の、痛み、好ましくは急性痛, 慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛みの予防及び（又は）治療用医薬の製造への使用。
【請求項２４】
請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種の、偏頭痛; うつ病; 尿失禁; 咳き; 神経変性疾患, 好ましくはパーキンソン病, ハンチントン病, アルツハイマー病 及び 多発性硬化症より成る群から選ばれる神経変性疾患; 摂食に関連する障害, 好ましくは過食, 食欲不振, 肥満及び悪液質より成る群から選ばれる障害; 不安状態; 認知機能障害, 好ましくは記憶障害; 認知障害(認知欠陥症, ADS); 癲癇; 下痢及び掻痒症より成る群から選ばれた１種以上の疾患の予防及び（又は）治療用; あるいはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物乱用 及びアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒の予防及び（又は）治療用, 好ましくはアルコール- 及び（又は）ドラッグ - 及び（又は） 薬物中毒における禁断症状の予防及び（又は）軽減用; 薬剤、特に オピオイドを主体とする薬剤に対する耐性発現の予防及び（又は）軽減用; 食物摂食の調節用; 運動の調節用; 心臓血管系の調節用; 局所麻酔用; 覚性の増加用; やる気の増加用; 利尿用 及び（又は）抗嘔吐用医薬の製造への使用。
【公表番号】特表２００８−５３６８２９（Ｐ２００８−５３６８２９Ａ）
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０４６８９（Ｐ２００８−５０４６８９）
【出願日】平成１８年４月７日（２００６．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３１５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０５９７１
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月７日（２００６．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３１５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０５９７１
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]