説明

置換二環系および置換三環系トロンビン受容体アンタゴニスト

式（Ｉ）の置換二環式および三環式修飾ヒンバシン誘導体あるいは前記化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物（式中、（ＤＵ）は任意の二重結合を表し、式中、Ｅｎ、Ｆｎ、Ｇｎ、Ｚｎ、Ｊｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３２、Ｒ３３、ＢおよびＨｅｔは本明細書に定義され開示される）、ならびにそれらを含有する医薬組成物、ならびに前記化合物を投与することにより血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全および癌に伴う疾患を治療する方法。他の薬剤との併用療法も請求される。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患および癌を伴う疾患の治療においてトロンビン受容体アンタゴニストとして有用であり得るヒンバシン誘導体に関する。トロンビン受容体アンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化受容体‐１（ＰＡＲ‐１）アンタゴニストとしても知られる。本発明の化合物はまた、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症性障害、および可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎などの呼吸器障害の治療においてカンナビノイド（ＣＢ２）受容体阻害薬としても有用であり得る。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
トロンビンは種々の細胞型でさまざまな活性を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞などの細胞型で存在することが知られている。そのため、トロンビン受容体アンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム動脈硬化性および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たす他の障害の治療に有用であることが予測される。
【０００３】
トロンビン受容体アンタゴニストペプチドは、トロンビン受容体上のアミノ酸の置換に関与する構造活性試験に基づき同定されてきた。非特許文献１には、強力なトロンビン受容体アンタゴニストであるとして、テトラペプチドおよびペンタペプチド（例えば、Ｎ‐ｔｒａｎｓ‐シンナモイル‐ｐ‐フルオロＰｈｅ‐ｐ‐グアニジノＰｈｅ‐Ｌｅｕ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２およびＮ‐ｔｒａｎｓ‐シンナモイル‐ｐ‐フルオロＰｈｅ‐ｐ‐グアニジノＰｈｅ‐Ｌｅｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２など）が開示されている。ペプチドトロンビン受容体アンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日公開の特許文献１にも開示されている。
【０００４】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する。これらは主として神経に分布するＣＢ１受容体と主として末梢に分布するＣＢ２受容体に分類される。これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼおよびＣａ＋２およびＫ＋流動を調節することによってその生物学的作用を発揮する。ＣＢ１受容体の作用は主として中枢神経系に関連するのに対して、ＣＢ２受容体は気管支収縮、免疫調節および炎症に関連する末梢作用を有すると考えられている。そのため、選択的なＣＢ２受容体結合剤は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症性障害、ならびに可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎などの呼吸器障害に伴う疾患の制御において治療的有用性を有することが予想されている（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
以下の式
【０００６】
【化１】

のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンが、ムスカリン受容体アンタゴニストとして同定されている。（＋）‐ヒンバシンの全合成については、非特許文献４に開示されている。トロンビン受容体アンタゴニストであるヒンバシン由来化合物の特性は既述されている（非特許文献５）。
【０００７】
置換三環系トロンビン受容体アンタゴニストについては、特許文献２、特許文献３、ならびに米国特許出願第０９／８８０２２２号（特許文献４）、第１０／２７１７１５号および第１０／４１２９８２号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６），ｐ．４８７９‐４８８７
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）６（８）６３５
【非特許文献３】Ｍ．Ｂｅｎｓａｉｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００３）６３（４）、９０８
【非特許文献４】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９６）１１８，ｐ．９８１２‐９８１３
【非特許文献５】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５）４８，５８８４‐５８８７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の式Ｉ：
【００１１】
【化２】

で表される化合物であって、
式中、
【００１２】
【化３】

が、原子価の要件で許容される二重結合または単結合を表すが、但し、Ｒ１０およびＲ１１が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ１０またはＲ１１が不在であることを条件とし、
Ｂが、
【００１３】
【化４】

であって、式中、ｎ３が０〜５であり、ｎ４およびｎ５が独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａが、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＺおよびＪが、
【００１４】
【化５】

からなる群から独立して選択されるが、但し、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＺおよびＪの選択により酸素または硫黄原子が隣接せず、少なくとも１つの炭素原子が前記酸素、窒素または硫黄原子の間に存在することを条件とし、
Ｘが、
【００１５】
【化６】

であり、
各ｎが０、１または２であるが、但し、すべてのｎ変数が０とはなり得ないことを条件とし、
Ｈｅｔが、１〜１３個の炭素原子からなる５〜１４個の原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子の単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であるが、但し、前記ヘテロ芳香族基の中に隣接する酸素または硫黄原子が存在しないことを条件とし、環の窒素がアルキル基とともにＮ‐オキシドまたは第４級基を形成してもよく、Ｈｅｔが炭素原子環のメンバーによってＢに結合し、前記Ｈｅｔ基が１〜４個の部分Ｗによって置換され、各Ｗが、
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、
シクロアルキル、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで置換されるシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで置換されるヘテロシクロアルキル、
Ｒ２１‐アリールアルキル、Ｒ２１‐アリール‐アルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ‐（アルキル）‐アミノアルキル、
チオアルキル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、
ハロゲン、
‐ＮＲ４Ｒ５、
‐ＳＨ、
‐ＣＮ、
‐ＯＨ、
‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐ＣＯＲ１６、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３、‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、
アルキルチオ、
‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
‐ＯＣＨＲ６‐フェニル、
フェノキシアルキル、
‐ＮＨＣＯＲ１６、
‐ＮＨＳＯ２Ｒ１６、
ビフェニル、
‐ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７、‐ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
アルキル、アミノまたは‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されるアルコキシ、
アリール、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキシアミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＨ、アルキルアミノ‐、ジ‐（アルキル）アミノ‐、‐ＮＲ２５Ｒ２６アルキル‐、ヒドロキシアルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐ＣＯＲ１７、‐ＮＨＣＯＲ１６、‐ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、‐ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、‐ＮＲ２５‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ２５Ｒ２６、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および‐ＳＲ１３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるアリール、
あるいは‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ２、‐ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、‐ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールで場合により置換されるアルキル
からなる群から独立して選択され、前記Ｈｅｔ環上の隣接する炭素が、場合によりメチレンジオキシ基と環を形成してもよく、
Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミン、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、窒素に結合する場合に一緒になって、‐Ｏ‐、‐Ｎ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐および
【００１６】
【化７】

から選択される１〜３個のヘテロ原子とともに、４〜１０個の原子の単環式または二環式ヘテロ環を形成するが、但し、前記へテロ環が非置換であるか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから独立して選択される１つ以上の基で置換される場合は、ＳおよびＯ環原子が互いに隣接しないことを条件とし、
Ｒ３が、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシまたはチオアルコキシであり、
Ｒ６が、水素、アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７が、水素またはアルキルであり、
各Ｒ１３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および‐（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、式中、ｎ６が０〜４であり、
各Ｒ１４が、水素、アルキル、‐ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および‐（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立して選択され、式中、ｎ６が０〜４であり、式中、Ｒ４およびＲ５が、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、それらが結合する窒素とともに環を形成してもよく、Ｒ４およびＲ５によって形成される前記環が、場合により＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または‐Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４が一緒になって、３〜６個の環原子からなるスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、前記ヘテロスピロ環が、２〜５個の炭素環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ環原子を含有し、
Ｒ１６が、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１６ａが、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１６ｂが、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル‐、Ｒ２２‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐アルキル‐、シクロアルキル、Ｒ２１‐アリール、Ｒ２１‐アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１‐ヘテロアリール、（Ｒ２１‐ヘテロアリール）‐アルキル‐、（Ｒ２１‐ヘテロシクロアルキル）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｃ（Ｏ）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルキル‐、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル‐、ＨＯＳ（Ｏ）２‐アルキル‐、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２‐アルキル‐、Ｒ２８‐Ｓ‐アルキル‐、Ｒ２８‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル‐、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１７が、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１８およびＲ１９が、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１‐アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル、‐Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１または２個の部分で置換されるアルキルであるか、あるいは
Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合する窒素と一緒になって、‐Ｏ‐、‐Ｎ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２および‐Ｃ（Ｏ）‐から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４〜１０個の原子の単環式または二環式へテロ環を形成するが、但し、ＳおよびＯ原子が互いに隣接せず、前記環が非置換であるか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、‐ＣＯＮＲ１Ｒ２、ならびに‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、または‐ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されるアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２１が、１〜３個の部分であって、各Ｒ２１が、水素、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、‐ＯＣＦ３、ハロゲン、‐ＮＯ２、アルキル、‐ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ‐、ジ‐（アルキル）アミノ‐、‐ＮＲ２５Ｒ２６アルキル‐、ヒドロキシアルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐ＣＯＲ１７、‐ＮＨＣＯＲ１６、‐ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、‐Ｃ（ＮＨ）‐ＮＨ２、‐ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、‐ＮＲ２５‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ２５Ｒ２６、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、‐ＳＲ１６、‐ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および‐ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、あるいは２個の隣接するＲ２１部分がメチレンジオキシ基を形成してもよく、
Ｒ２２が、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、‐ＣＯＲ１６、‐ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、‐ＣＯＲ２３、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、‐Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５、または‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり、
Ｒ２３が、
【００１７】
【化８】

であり、式中、Ｒ３５およびＲ３６が、水素、アルキルおよびＲ３７置換アルキルからなる群から独立して選択され、式中、Ｒ３７が、ＨＯ‐、ＨＳ‐、ＣＨ２Ｓ‐、‐ＮＨ２、フェニル、ｐ‐ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３が、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および‐ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されるシクロアルキル；アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル；‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ２、‐ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、‐ＣＯＮＲ１Ｒ２および‐ＳＯ３Ｈで置換されるアルキルであり、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ２７が、１〜３個の部分であり、各Ｒ２７が、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２７が場合により‐ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで置換され、
Ｒ２８およびＲ２９が、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ２８およびＲ２９が一緒になって、３〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
Ｒ３２およびＲ３３が、水素、Ｒ３４‐アルキル、Ｒ３４‐アルケニル、Ｒ３４‐アルキニル、Ｒ４０‐ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８‐アリール、Ｒ３８‐アラルキル、Ｒ４２‐シクロアルキル、Ｒ４２‐シクロアルケニル、‐ＯＨ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、‐ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７‐アルコキシ、Ｒ３７‐アルケニルオキシ、Ｒ３７‐アルキニルオキシ、Ｒ４０‐ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルキルオキシ、Ｒ４２‐シクロ‐アルケニルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルキル‐ＮＨ‐、‐ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および‐ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択されるか、
あるいはＲ３２およびＲ３３が組み合わさって以下の環構造Ｑを形成し
【００１８】
【化９】

式中、
Ｒ９が、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
Ｑが、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換ヘテロアリール、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８個の原子のＲ置換へテロ環であるが、但し、ＳおよびＯが互いに隣接できないことを条件とするか、あるいは
Ｑが、
【００１９】
【化１０】

であり、
式中、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｒ１および‐ＯＲ１からなる群から独立して選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を有する炭素原子が二重結合によって結合している場合は、Ｒ１０およびＲ１１が不在であることを条件とし、
Ｒが、１〜５個の部分であり、各Ｒが、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、‐ＣＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＳＯＲ１６、‐Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、‐ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、‐ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、‐ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３４が、１〜３個の部分であり、各Ｒ３４が、水素、ハロゲン、‐ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７‐アリール、アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐、アルケニル‐Ｃ（Ｏ）‐、アルキニル‐Ｃ（Ｏ）‐、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９‐シクロアルキル、Ｒ３９‐シクロアルケニル、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｒ４４、‐ｎＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４３、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４‐アルケニルオキシ、Ｒ３４‐アルキニルオキシ、Ｒ４０‐ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルキルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルキル‐ＮＨ‐、‐ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６、および‐ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択され、
Ｒ３８が、１〜３個の部分であり、各Ｒ３８が、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、‐ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、‐ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２‐ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、隣接する環炭素上の２個のＲ３８基が縮合メチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ３９が、１〜３個の部分であり、各Ｒ３９が、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４０が、１〜３個の部分であり、各Ｒ４０が、水素、Ｒ４１‐アルキル、Ｒ４１‐アルケニルおよびＲ４１‐アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１が、水素、‐ＯＨまたはアルコキシであり、
Ｒ４２が、１〜３個の部分であり、各Ｒ４２が、水素、アルキル、‐ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８‐アリールアルキル、Ｒ４６‐シクロアルキル、Ｒ５３‐シクロアルキルアルキル、Ｒ３８‐アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４６が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ４７が、１〜３個の部分であり、各Ｒ４７が、水素、アルキル、‐ＯＨ、ハロゲン、‐ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、‐ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、‐ＣＨＯ、‐Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、‐ＮＨ２、‐ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、および‐Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４８が、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリフルオロアルキルであり、
Ｒ４９およびＲ５０が、水素、アルキル、アラルキル、フェニル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０が一緒になって、‐（ＣＨ２）４‐、‐（ＣＨ２）５‐または‐（ＣＨ２）２‐ＮＲ３９‐（ＣＨ２）２‐であり、それらが結合する窒素とともに環を形成し、
Ｒ５１およびＲ５２が、水素、アルキル、アラルキル、フェニル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは‐ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ５１およびＲ５２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成し、
Ｒ５３が、水素、アルコキシ、‐ＳＯＲ１６、‐ＳＯ２Ｒ１７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５４が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および‐ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されるシクロアルキル；アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル；ならびに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されるアルキルからなる群から選択される、
化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルに関する。
【００２０】
また、少なくとも１つの式Ｉの化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
【００２１】
本発明の化合物は、ＰＡＲ‐１アンタゴニストとしても知られるトロンビン受容体アンタゴニストとして、またはカンナビノイド（ＣＢ２）受容体アンタゴニストとして有用であり得る。本発明のトロンビン受容体拮抗化合物は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム性動脈硬化、抗狭窄、抗凝固および／または抗炎症作用を有し得る。本発明のＣＢ２受容体阻害化合物は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症性障害、および可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎などの呼吸器障害の治療に有用であり得る。
【００２２】
本発明の化合物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、脈管形成関連障害、不整脈、心血管または循環系の疾患または状態、心不全、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に伴う心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能障害、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺または消化管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、アルツハイマー病、炎症性疾患または状態、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果、ならびにトロンビンとその受容体が病理学的に関与するその他の障害の治療に有用であり得る。
【００２３】
特に、本発明の化合物は、急性冠症候群、心筋梗塞または血栓性脳卒中を治療するのに使用される。
【００２４】
また、本発明の化合物は、心肺バイパス（ＣＰＢ）手術に伴う状態を治療または予防する方法であって、前記手術を受ける被験体に少なくとも１つのトロンビン受容体アンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法において使用することもできる。ＣＰＢ手術には、冠動脈バイパス不術（ＣＡＢＧ）、心臓弁修復および置換術、心膜および大動脈修復術が含まれる。特に、本発明は、ＣＡＢＧ手術に伴う状態を治療または予防する方法であって、前記手術を受ける被験体に少なくとも１つのトロンビン受容体アンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法に関する。ＣＡＢＧに伴う状態は、出血、血栓性血管事象（例えば、血栓症、再狭窄）、静脈移植片生着不全、動脈移植片生着不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心筋虚血、急性冠症候群、心筋梗塞、心不全、不整脈、高血圧、一過性虚血性発作、脳機能障害、血栓塞栓性脳卒中、脳虚血、脳梗塞、血栓静脈炎、深部静脈血栓症および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００２５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、患者の非悪性組織において放射線および／または化学物質に誘発される毒性を治療および／または予防する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法において有用であり得る。特に、放射線および／または化学物質に誘発される毒性は、腸管線維症、肺炎および粘膜炎の１つ以上である。好ましい実施形態において、放射線および／または化学物質に誘発される毒性は、腸管線維症である。別の好ましい実施形態において、放射線および／または化学物質に誘発される毒性は、口腔粘膜炎である。さらに別の実施形態において、放射線および／または化学物質に誘発される毒性は、腸管粘膜炎、腸管線維症、腸管の放射線症候群または腸管の放射線被曝による病態生理学的な症状発現である。
【００２６】
また、本発明は、放射線および／または化学物質の毒性に曝露する予定の患者、現在曝露している患者、または以前に曝露した患者において放射線による構造的な損傷を軽減する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。また、本発明は、放射線および／または化学物質の毒性に曝露する予定の患者、現在曝露している患者、または以前に曝露した患者において炎症を軽減する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。また、本発明は、放射線および／または化学物質の毒性に曝露する予定の患者、現在曝露している患者、または以前に曝露した患者において有害組織のリモデリングを軽減する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。また、本発明は、放射線および／または化学物質の毒性に曝露する予定の患者、現在曝露している患者、または以前に曝露した患者において組織の線維増殖作用を軽減する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、細胞増殖性障害に罹患した患者において前記障害を治療するのに有用な方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。一実施形態において、細胞増殖性障害は、膵癌、グリオーマ、卵巣癌、結腸直腸および／または大腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、または胃癌である。一実施形態において、グリオーマは未分化星状細胞腫である。別の実施形態において、グリオーマは多形性膠芽腫である。
【００２８】
上記で使用される炎症性疾患または状態という用語には、過敏性大腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線療法および／または化学療法に誘発される消化管、肺、膀胱、消化管または他の臓器の増殖性または炎症性障害が含まれる。呼吸器疾患または状態という用語には、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患が含まれる。「癌」には、腎細胞癌または脈管形成関連障害が含まれる。「神経変性疾患」には、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病が含まれる。
【００２９】
また、本発明の特定の実施形態は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、脈管形成関連障害、不整脈、心血管または循環系の疾患または状態、心不全、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に伴う心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能障害、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または消化管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、アルツハイマー病、炎症性疾患または状態、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果の治療のために、式Ｉの化合物の少なくとも１つの有効量を、１つ以上の他の薬剤と併用する方法にも関する。本発明の併用は列挙した疾患の複数を治療するのに有効であることが企図される。
【００３０】
非悪性組織において放射線および／または化学物質に誘発される毒性を治療および／または予防するにあたり、本発明は、このような治療を必要とする患者に１つ以上の式Ｉの化合物と、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標）（パリフェルミン（palifermin））、Ｌ‐グルタミン、テヅグルチド（teduglutide）、スクラルファート口腔リンス、イセガナン（iseganan）、ラクトフェリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）およびトレフォイルファクター（trefoil ｆａｃｔｏｒ）からなる群から選択される１つ以上の放射線反応修復剤との組み合わせの有効量を投与することを含む。
【００３１】
細胞増殖性障害を治療するにあたり、本発明は、このような治療を必要とする患者に１つ以上の式Ｉの化合物と、別の抗新生物剤との組み合わせの有効量を投与することを含む。一実施形態において、他の抗新生物剤はテモゾロミドであり、細胞増殖性障害はグリオーマである。別の実施形態において、他の抗新生物剤はインターフェロンであり、細胞増殖性障害は黒色腫である。一実施形態において、他の抗新生物剤はＰＥＧ‐イントロン（ペグインターフェロンα‐２ｂ）であり、細胞増殖性障害は黒色腫である。
【００３２】
また、少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つの他の心血管薬の組み合わせの治療有効量を、医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物も提供される。
【００３３】
また、少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つの他の放射線反応修復剤の組み合わせの治療有効量を、医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物も提供される。
【００３４】
また、少なくとも１つの式Ｉの化合物と抗新生物剤の組み合わせの治療有効量を、医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物も提供される。
【００３５】
さらに、本発明の組み合わせは、医薬組成物中の少なくとも１つの式Ｉの化合物、および心心血管薬を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージに含むキットとして提供できることも企図される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉで表される化合物であって、式中、種々の部分が上述の通りである、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３７】
式Ｉの化合物において、式Ｉの化合物の好ましい実施形態は以下の通りである：
【００３８】
【化１１】

【００３９】
【化１２】

【００４０】
【化１３】

式Ｉの化合物の追加的に好ましい実施形態は以下の通りである：
【００４１】
【化１４】

別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３２およびＲ３３は組み合わさって環構造Ｑを形成する。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｑは
【００４３】
【化１５】

である。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｑは
【００４５】
【化１６】

である。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉでは、同じであっても異なっていてもよいＲ３２およびＲ３３はそれぞれアルキルである。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉでは、同じであっても異なっていてもよいＲ３２およびＲ３３はそれぞれメチルである。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｂは
【００４９】
【化１７】

である。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｈｅｔは非置換ピリジルである。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉでは、ＨｅｔはＷで置換されるピリジルであり、前記Ｗは、少なくとも１つの‐ＣＮまたは少なくとも１つのハロゲンで置換されるアリールである。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉでは、ＨｅｔはＷで置換されるピリジルであり、前記Ｗは、非置換であってもよければ、少なくとも１つの同じまたは異なっていてもよい部分で置換されてもよいフェニルであり、前記部分は‐ＣＮまたはハロゲンからなる群から独立して選択される。
【００５３】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｅｎは
【００５４】
【化１８】

であって、式中、ｎは１である。
【００５５】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｆｎは
【００５６】
【化１９】

であって、式中、ｎは１である。
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｇｎは
【００５８】
【化２０】

であって、式中、Ｒ６およびＲ１はそれぞれ水素、アルキルまたはフェニルであり、さらに式中、ｎは１である。
【００５９】
別の実施形態において、式Ｉでは、ＧｎはＧ０である。
【００６０】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｚｎは
【００６１】
【化２１】

であって、式中、ｎは１である。
【００６２】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｚｎは‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎは１である。
【００６３】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｊｎは‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎは１である。
【００６４】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｘは
【００６５】
【化２２】

である。
【００６６】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＨである。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、以下：
【００６８】
【化２３】

の式の化合物であって、式中、
Ｑが
【００６９】
【化２４】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【００７０】
【化２５】

であり、
Ｆｎが
【００７１】
【化２６】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
ＧｎがＧ０であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【００７２】
【化２７】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【００７４】
【化２８】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【００７５】
【化２９】

であり、
Ｆｎが
【００７６】
【化３０】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
ＧｎがＧ０であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【００７７】
【化３１】

であり、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルであり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【００７９】
【化３２】

式中、
Ｑが
【００８０】
【化３３】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【００８１】
【化３４】

であり、
Ｆｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【００８２】
【化３５】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【００８３】
【化３６】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【００８５】
【化３７】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【００８６】
【化３８】

であり、
Ｆｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【００８７】
【化３９】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【００８８】
【化４０】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【００９０】
【化４１】

式中、
Ｑが
【００９１】
【化４２】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【００９２】
【化４３】

であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｆｎが
【００９３】
【化４４】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘは
【００９４】
【化４５】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【００９６】
【化４６】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【００９７】
【化４７】

であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｆｎが
【００９８】
【化４８】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【００９９】
【化４９】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１０１】
【化５０】

式中、
Ｑが
【０１０２】
【化５１】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１０３】
【化５２】

であり、
Ｅｎが
【０１０４】
【化５３】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｆｎが
【０１０５】
【化５４】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であり、
Ｘが
【０１０６】
【化５５】

であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１０８】
【化５６】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１０９】
【化５７】

であり、
Ｅｎが
【０１１０】
【化５８】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｆｎが
【０１１１】
【化５９】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であり、
Ｘが
【０１１２】
【化６０】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１１４】
【化６１】

式中、
Ｑが
【０１１５】
【化６２】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１１６】
【化６３】

であり、
Ｆｎが
【０１１７】
【化６４】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【０１１８】
【化６５】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であり、
Ｘが
【０１１９】
【化６６】

であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１２１】
【化６７】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１２２】
【化６８】

であり、
Ｆｎが
【０１２３】
【化６９】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【０１２４】
【化７０】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１２５】
【化７１】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１２７】
【化７２】

式中、
Ｑが
【０１２８】
【化７３】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１２９】
【化７４】

であり、
Ｇｎが
【０１３０】
【化７５】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｆｎが
【０１３１】
【化７６】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であり、
Ｘが
【０１３２】
【化７７】

であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１３４】
【化７８】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１３５】
【化７９】

であり、
Ｇｎが
【０１３６】
【化８０】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｆｎが
【０１３７】
【化８１】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｈｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１３８】
【化８２】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１４０】
【化８３】

式中、
Ｑが
【０１４１】
【化８４】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１４２】
【化８５】

であり、
Ｆｎが
【０１４３】
【化８６】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【０１４４】
【化８７】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１４５】
【化８８】

であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１４７】
【化８９】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１４８】
【化９０】

であり、
Ｆｎが
【０１４９】
【化９１】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【０１５０】
【化９２】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１５１】
【化９３】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１５３】
【化９４】

式中、
Ｑが
【０１５４】
【化９５】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１５５】
【化９６】

であり、
Ｆｎが
【０１５６】
【化９７】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
ＧｎがＧ０であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０１５７】
【化９８】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１５８】
【化９９】

であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１６０】
【化１００】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１６１】
【化１０１】

であり、
Ｆｎが
【０１６２】
【化１０２】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
ＧｎがＧ０であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０１６３】
【化１０３】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１６４】
【化１０４】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１６６】
【化１０５】

式中、
Ｑが
【０１６７】
【化１０６】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１６８】
【化１０７】

であり、
Ｆｎが
【０１６９】
【化１０８】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが
【０１７０】
【化１０９】

であって、式中、ｎが１であり、
ＧｎがＧ０であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０１７１】
【化１１０】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１７２】
【化１１１】

であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１７４】
【化１１２】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１７５】
【化１１３】

であり、
Ｆｎが
【０１７６】
【化１１４】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが
【０１７７】
【化１１５】

であって、式中、ｎが１であり、
ＧｎがＧ０であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０１７８】
【化１１６】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１７９】
【化１１７】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１８１】
【化１１８】

式中、
Ｑが
【０１８２】
【化１１９】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１８３】
【化１２０】

であり、
Ｆｎが
【０１８４】
【化１２１】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが
【０１８５】
【化１２２】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【０１８６】
【化１２３】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０１８７】
【化１２４】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１８８】
【化１２５】

であり、
Ｒ１およびＲ２が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１９０】
【化１２６】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０１９１】
【化１２７】

であり、
Ｆｎが
【０１９２】
【化１２８】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが
【０１９３】
【化１２９】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【０１９４】
【化１３０】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０１９５】
【化１３１】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０１９６】
【化１３２】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０１９８】
【化１３３】

式中、
Ｑが
【０１９９】
【化１３４】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０２００】
【化１３５】

であり、
Ｆｎが
【０２０１】
【化１３６】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが
【０２０２】
【化１３７】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【０２０３】
【化１３８】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０２０４】
【化１３９】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０２０５】
【化１４０】

であり、
Ｒ１およびＲ２が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素、アルキルまたがフェニルであり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０２０７】
【化１４１】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０２０８】
【化１４２】

であり、
Ｆｎが
【０２０９】
【化１４３】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが
【０２１０】
【化１４４】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｇｎが
【０２１１】
【化１４５】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０２１２】
【化１４６】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０２１３】
【化１４７】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素、アルキルまたがフェニルであり、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０２１５】
【化１４８】

式中、
Ｑが
【０２１６】
【化１４９】

であり、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０２１７】
【化１５０】

であり、
Ｆｎが
【０２１８】
【化１５１】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
ＧｎがＧ０であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０２１９】
【化１５２】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０２２０】
【化１５３】

であり、
Ｒ１およびＲ２が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０２２１】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって：
【０２２２】
【化１５４】

式中、
ＨｅｔがＷ置換ピリジルであり、
Ｗが少なくとも１つのハロゲンまたは少なくとも１つのシアノで置換されるフェニルであり、
Ｂが
【０２２３】
【化１５５】

であり、
Ｆｎが
【０２２４】
【化１５６】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｅｎが‐Ｏ‐であって、式中、ｎが１であり、
ＧｎがＧ０であり、
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１であり、
Ｚｎが
【０２２５】
【化１５７】

であって、式中、ｎが１であり、
Ｘが
【０２２６】
【化１５８】

であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３２およびＲ３３がそれぞれメチルである、
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【０２２７】
式Ｉの化合物の非制限例には、以下が含まれる：
【０２２８】
【化１５９】

上記および本開示内容全体で使用される以下の用語は、特に記載がない限り、以下の意味を有するものとして理解されるものとする。
【０２２９】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が含まれる。
【０２３０】
「被験体」には、哺乳動物および非哺乳動物の両方が含まれる。
【０２３１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０２３２】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖である場合があり、約１〜約２０個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖である場合がある鎖に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は非置換である場合もあれば、同じ場合もあれば異なる場合もある１つ以上の置換基によって場合により置換される場合があり、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、‐ＮＨ（アルキル）、‐ＮＨ（シクロアルキル）、‐Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非制限例には、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピルおよびｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。
【０２３３】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖である場合があり、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖である場合がある鎖に約２〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルケニル」は非置換である場合もあれば、同じ場合もあれば異なる場合もある１つ以上の置換基によって場合により置換される場合があり、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび‐Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非制限例には、エテニル、プロペニル、ｎ‐ブテニル、３‐メチルブト‐２‐エニル、ｎ‐ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【０２３４】
「アルキレン」とは、上に定義したアルキル基から水素原子を除去することによって得られるニ官能基を意味する。アルキレンの非制限例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。
【０２３５】
「アルケニレン」とは、上に定義したアルケニル基から水素原子を除去することによって得られるニ官能基を意味する。アルケニレンの非制限例には、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ‐、および‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ２‐が含まれる。
【０２３６】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝鎖である場合があり、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖である場合がある鎖に約２〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキニル基の非制限例には、エチニル、プロピニル、２‐ブチニルおよび３‐メチルブチニルが含まれる。「アルキニル」は非置換である場合もあれば、同じ場合もあれば異なる場合もある１つ以上の置換基によって場合により置換される場合があり、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０２３７】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じ場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義する通りである１つ以上の「環系置換基」によって場合により置換されてもよい。適切なアリール基の非制限例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０２３８】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子の１つ以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独または組み合わせである、芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じ場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義する通りである１つ以上の「環系置換基」によって場合により置換されてもよい。ヘテロアリールの語根名の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により対応するＮ‐オキシドに酸化されてもよい。また「ヘテロアリール」には、上に定義したようなアリールに縮合する、上に定義したようなヘテロアリールが含まれる場合もある。適切なヘテロアリールの非制限例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４‐チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１‐ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４‐トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。また「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。
【０２３９】
「Ｈｅｔ」という用語は、直前に定義したような単一の環、二環式およびベンゾ縮合ヘテロアリール基によって例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環のメンバーによってＢ基に結合し、例えば、Ｈｅｔは２‐ピリジル、３‐ピリジルまたは２‐キノリルである。Ｈｅｔ環は、いずれかの可能な環炭素上でＷ基によって置換されてもよく、１〜４個のＷ置換基がＨｅｔ環上に存在してもよい。
【０２４０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが上述の通りであるアリール‐アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非制限例には、ベンジル、２‐フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２４１】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが上述の通りであるアルキル‐アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非制限例はトリルである。親部分への結合はアリールを介する。
【０２４２】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じ場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義する通りである１つ以上の「環系置換基」によって場合により置換されてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非制限例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非制限例には、１‐デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【０２４３】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル部分（上に定義）を介して親核に結合する上に定義したようなシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非制限例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【０２４４】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含有する、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じ場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義する通りである１つ以上の「環系置換基」によって場合により置換されてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非制限例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ‐１，３‐ジエニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非制限例は、ノルボルニレニルである。
【０２４５】
「シクロアルキレン」とは、他の基との結合点がすべての位置異性体を含む、対応する二価環を指す。
【０２４６】
「ジヒドロキシアルキル」とは、２種類の炭素原子上で２個のヒドロキシ基で置換されるアルキル鎖を指す。
【０２４７】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」とは、末端の炭素がそれぞれ１個、２個または３個のフルオロ原子によって置換されるアルキル鎖、例えば‐ＣＦ３、‐ＣＨ２ＣＦ３、‐ＣＨ２ＣＨＦ２または‐ＣＨ２ＣＨ２Ｆを意味する。
【０２４８】
「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を指す。好ましいのはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのはフルオロおよびクロロである。
【０２４９】
「シクロアルケニルアルキル」とは、アルキル部分（上に定義）を介して親核に結合する上に定義したようなシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非制限例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【０２５０】
「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を指す。好ましいのはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのはフルオロおよびクロロである。
【０２５１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素および臭素である。
【０２５２】
「環系置換基」とは、例えば環系上の利用可能な水素と置換する芳香族または非芳香族環系に結合する置換基を意味する。環系置換基は、同じ場合もあれば異なる場合もあり、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、‐Ｃ（＝Ｎ‐ＣＮ）‐ＮＨ２、‐Ｃ（＝ＮＨ）‐ＮＨ２、‐Ｃ（＝ＮＨ）‐ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ‐、Ｙ１Ｙ２Ｎ‐アルキル‐、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）‐、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２‐およびＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択される。また「環系置換基」とは、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置換する単一の部分を意味する場合もある。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、‐Ｃ（ＣＨ３）２‐などであり、例えば
【０２５３】
【化１６０】

のような部分を形成する。
【０２５４】
「Ｂｏｃ」という用語は、Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルを指す。
【０２５５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル部分（上に定義）を介して親核に結合する上に定義したようなヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非制限例には、２‐ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが含まれる。
【０２５６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系の１つ以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独または組み合わせである、非芳香族飽和単環系または多環系を意味する。この環系に隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語根名の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環のいずれかの‐ＮＨが、例えば‐Ｎ（Ｂｏｃ）、‐Ｎ（ＣＢｚ）、‐Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在する場合があり、このような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じ場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義する通りである１つ以上の「環系置換基」によって場合により置換されてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ‐オキシド、Ｓ‐オキシドまたはＳ，Ｓ‐ジオキシドに酸化されてもよい。適切な単環式へテロシクリル環の非制限例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、１，４‐ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）を意味する場合もある。このような部分の例には、以下のピロリドンがある：
【０２５７】
【化１６１】

「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、アルキル部分（上に定義）を介して親核に結合する上に定義したようなヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非制限例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが含まれる。
【０２５８】
「ヘテロシクレニル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、その環系の１つ以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独または組み合わせであり、少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合または炭素‐窒素二重結合を含有する、非芳香族飽和単環系または多環系を意味する。この環系に隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語根名の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合により１つ以上の環系置換基で置換されてもよく、「環系置換基」とは上に定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ‐オキシド、Ｓ‐オキシドまたはＳ，Ｓ‐ジオキシドに酸化されてもよい。適切なヘテロシクレニルの非制限例には、１，２，３，４‐テトラヒドロピリジニル、１，２‐ジヒドロピリジニル、１，４‐ジヒドロピリジニル、１，２，３，６‐テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６‐テトラヒドロピリミジニル、２‐ピロリニル、３‐ピロリニル、２‐イミダゾリニル、２‐ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７‐オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」とは、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）も意味する場合がある。このような部分の例には、以下のピロリジノンがある：
【０２５９】
【化１６２】

「ヘテロシクレニルアルキル」とは、アルキル部分（上に定義）を介して親核に結合する上に定義したようなヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２６０】
本発明の環系を含有するヘテロ原子には、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基がなく、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基もＳ基もないことに留意する必要がある。このため、例えば、以下の環には：
【０２６１】
【化１６３】

２および５と記された炭素に直接結合する‐ＯＨはない。
【０２６２】
また、例えば以下の部分：
【０２６３】
【化１６４】

のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態においては同等であるとみなされることにも留意する必要がある。
【０２６４】
「ヘテロスピロ環」用語は、３〜５個の炭素原子およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子が隣接していないスピロ環構造を指す。
【０２６５】
「アルキルアミノ」とは、アルキル基が上述の通りであるアルキル‐アミノ基を意味する。親部分への結合はアミノを介する。
【０２６６】
「アルキルアミノアルキル」とは、アルキル基が上述の通りであるアルキル‐アミノ‐アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２６７】
「アルキルシクロアルキルアルキル」とは、アルキルおよびシクロアルキル基が上述の通りであるアルキル‐シクロアルキル‐アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２６８】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキルおよびヘテロアリール基が上述の通りであるアルキル‐ヘテロアリール基を意味する。親部分への結合はヘテロアリールを介する。
【０２６９】
「アルキルへテロシクロアルキル」とは、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基が上述の通りであるアルキル‐ヘテロシクロアルキル基を意味する。親部分への結合はヘテロシクロアルキルを介する。
【０２７０】
「アルコキシアルキロキシアルキル」とは、アルコキシおよびアルキル基が上述の通りであるアルコキシ‐アルキル‐Ｏ‐アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２７１】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニルおよびアルキル基が上述の通りであるアルキニル‐アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。親部分への結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非制限例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【０２７２】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが上述の通りであるヘテロアリール‐アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非制限例には、ピリジルメチルおよびキノリン‐３‐イルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２７３】
「ハロアルキル」とは、アルキル基が上述の通りであるハロ‐アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキルを介する。適切なハロアルキル基の非制限例には、フルオロメチルおよびジフルオロメチルが含まれる。
【０２７４】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが上述の通りであるヘテロアリール‐アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルケニルは低級アルケニル基を含有する。親部分への結合はアルケニル基を介する。
【０２７５】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、ヘテロシクロアルキル基が上述の通りであるヘテロシクロアルキル‐Ｏ‐基を意味する。親部分への結合はエーテル原子を介する。
【０２７６】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルコキシアルキル基が上述の通りであるヘテロアリール‐アルコキシアルキル基を意味する。親部分への結合はアルキル基を介する。
【０２７７】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが上に定義した通りであるＨＯ‐アルキル基を意味する。適切なヒドロキシアルキル基の非制限例には、ヒドロキシメチルおよび２‐ヒドロキシエチルが含まれる。
【０２７８】
「アシル」とは、種々の基が上述の通りであるＨ‐Ｃ（Ｏ）‐、アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐またはシクロアルキル‐Ｃ（Ｏ）‐基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非制限例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【０２７９】
「アロイル」とは、アリール基が上述の通りであるアリール‐Ｃ（Ｏ）‐基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。適切な基の非制限例には、ベンゾイルおよび１‐ナフトイルが含まれる。
【０２８０】
「アルコキシ」とは、アルキル基が上述の通りであるアルキル‐Ｏ‐基を意味する。適切なアルコキシ基の非制限例には、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ‐ブトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２８１】
「アリールオキシ」とは、アリール基が上述の通りであるアリール‐Ｏ‐基を意味する。適切なアリールオキシ基の非制限例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２８２】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が上述の通りであるアラルキル‐Ｏ‐基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非制限例には、ベンジルオキシおよび１‐または２‐ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２８３】
「アミノアルキル」とは、アルキル基が上述の通りであるアミノ‐アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２８４】
「アルケニルオキシ」とは、アルケニル基が上述の通りであるアルケニル‐Ｏ‐基を意味する。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２８５】
「アルキニルオキシ」とは、アルキニル基が上述の通りであるアルキニル‐Ｏ‐基を意味する。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２８６】
「アリールオキシアルキル」とは、アリールおよびアルキル基が上述の通りであるアリール‐Ｏ‐アルキル基を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非制限例には、フェノキシメチルおよびナフトキシメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２８７】
「アリールアルコキシアルキル」とは、アリールおよびアルコキシアルキル基が上述の通りであるアリール‐アルコキシアルキル基を意味する。親部分への結合はアルキル基を介する。
【０２８８】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が上述の通りであるアラルキル‐Ｏ‐基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非制限例には、ベンジルオキシおよび１‐または２‐ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２８９】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非制限例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２９０】
「アリールスルホニル」とは、アリール‐Ｓ（Ｏ２）‐基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０２９１】
「シクロアルケニルオキシ」とは、シクロアルケニル基が上述の通りであるシクロアルケニル‐Ｏ‐基を意味する。親部分への結合はエーテル原子を介する。
【０２９２】
「アリールチオ」とは、アリール基が上述の通りであるアリール‐Ｓ‐基を意味する。適切なアリールチオ基の非制限例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０２９３】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が上述の通りであるアラルキル‐Ｓ‐基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非制限例には、ベンジルチオがある。親部分への結合は硫黄を介する。
【０２９４】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル‐Ｏ‐ＣＯ‐基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非制限例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２９５】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非制限例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２９６】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非制限例には、ベンジルオキシカルボニルがある。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２９７】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル‐Ｓ（Ｏ２）‐基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０２９８】
「アリールスルホニル」とは、アリール‐Ｓ（Ｏ２）‐基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０２９９】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」とは、シクロアルキル基が上述の通りであるシクロアルキル‐Ｏ‐基を意味する。親部分への結合はエーテル原子を介する。
【０３００】
「シクロアルキルオキシアルキル」とは、シクロアルキルおよびアルキル基が上述の通りであるシクロアルキル‐Ｏ‐アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキル基を介する。
【０３０１】
「ハロアルコキシアルキル」とは、アルコキシアルキル基が上述の通りであるハロアルコキシアルキル基を意味する。親部分への結合はアルキル基を介する。
【０３０２】
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」とは、アルコキシアルキル基が上述の通りであるヘテロシクリル‐アルコキシアルキル基を意味する。親部分への結合はアルキル基を介する。
【０３０３】
【化１６５】

で表される任意の二重結合は、少なくとも単結合が存在しなければならないが、二重結合が存在してもよく、すなわち、二重結合が存在する場合は、Ｒ１０が不在であることを意味する。
【０３０４】
Ｒ４およびＲ５が結合して、それらが結合する窒素とともに環を形成する場合、形成される環は、１‐ピロリジニル、１‐ピペリジニルおよび１‐ピペラジニルであって、前記ピペラジニル環は、４位の窒素がＲ７基によって置換される場合もある。
【０３０５】
Ｒ４およびＲ５が置換基の群から独立して選択されるとされる上の説明は、Ｒ４およびＲ５が同じ窒素に結合する場合に独立して選択されるが、Ｒ４またはＲ５の変数が分子中に複数回生じる場合は、これらの発生ごとに独立して選択されることも意味する。同様に、Ｒ１３またはＲ１４のそれぞれの発生は、同じＱ環に存在するその他いずれかのＲ１３またはＲ１４から独立している。置換基のサイズおよび性質が、存在できる置換基の数に影響を及ぼすことを、当業者であれば理解するであろう。
【０３０６】
「置換（される）」という用語は、所定の原子上の１つ以上の水素が所定の群からの選択によって置換され、既存の環境下における指定の原子の通常の原子価が限度を超えておらず、置換の結果安定した化合物が得られることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を形成する場合にのみ許容される。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、反応混合物から有用な純度に単離し、有効な治療薬に配合することに耐えるほどに十分頑健な化合物を意味する。
【０３０７】
「場合により置換される」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
【０３０８】
化合物に関する「精製された」、「精製された形態」または「単離および精製された形態」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物）または天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離した後の前記化合物の物理的状態を指す。このため、化合物に関する「精製された」、「精製された形態」または「単離および精製された形態」という用語は、本明細書に記載の、または当業者に既知の１つ以上の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）によって得た後、本明細書に記載の、または当業者に既知の標準的な分析法により特性評価が可能なほどに十分な純度にある、前記化合物の物理的状態を指す。
【０３０９】
式Ｉの化合物中の構造
【０３１０】
【化１６５ａ】

は、任意の二重結合を示し、点線は結合でもあれば、非結合でもあり、原子価の要件によって二重結合になることもあれば、単結合になることもある。但し、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部である場合は、Ｒ３が不在であることを条件とする。
【０３１１】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例および表において原子価が不十分であるいずれの炭素ならびにヘテロ原子も、原子価を満足するのに十分な数の水素原子を有すると仮定されることに留意する必要がある。
【０３１２】
化合物中の官能基が「保護されている」と呼ばれる場合は、前記化合物が反応に供された場合に、保護された部位において望ましくない副反応を排除するように前記基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は当業者であれば認識するであろうが、同様に例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教則本を参照することによっても認識されるであろう。
【０３１３】
いずれかの構成要素または式Ｉにおいていずれかの変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が複数回生じる場合、各発生におけるその定義は、その他のあらゆる発生の定義から独立している。
【０３１４】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含む産物、ならびに特定量の特定の成分の組み合わせによって直接的または間接的に生じるいずれかの産物を包含するものとして意図される。
【０３１５】
本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物および共結晶も本明細書で企図される。プロドラッグに関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ‐ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語は、Ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物が得られる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血中の加水分解など種々の機序（例えば、代謝または化学的プロセス）によって生じる場合がある。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ‐ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【０３１６】
例えば、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１‐（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１‐メチル‐１‐（アルカノイルオキシ）‐エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１‐（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１‐メチル‐１‐（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ‐（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１‐（Ｎ‐（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３‐フタリジル、４‐クロトノラクトニル、γ‐ブチロラクトン‐４‐イル、ジ‐Ｎ，Ｎ‐（Ｃ１‐Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２‐Ｃ３）アルキル（例えば、β‐ジメチルアミノエチル）、カルバモイル‐（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキルカルバモイル‐（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ２‐Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２‐Ｃ３）アルキルまたはモルフォリノ（Ｃ２‐Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルを含んでもよい。
【０３１７】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ１‐Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１‐（（Ｃ１‐Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１‐メチル‐１‐（（Ｃ１‐Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルカノイル、α‐アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα‐アミノアシル、あるいは各α‐アミノアシル基が天然のＬ‐アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル）などから独立して選択されるα‐アミノアシル‐α‐アミノアシルなどの基で置換することによって形成されてもよい。
【０３１８】
式（Ｉ）の化合物にアミン官能基を組み入れる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えばＲ‐カルボニル、ＲＯ‐カルボニル、ＮＲＲ’‐カルボニル（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、Ｒ‐カルボニルは天然のα‐アミノアシルまたは天然のα‐アミノアシルである）、‐Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、‐Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルまたはモノ‐Ｎ‐またはジ‐Ｎ，Ｎ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、‐Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ‐Ｎ‐またはジ‐Ｎ，Ｎ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルアミノモルフォリノ、ピペリジン‐１‐イルまたはピロリジン‐１‐イルである）などの基で置換することによって形成されてもよい。
【０３１９】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在し得、本発明は溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含するものとして意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、水素結合を含めた種々の程度のイオン結合および共有結合を伴う。特定の例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み入れられる場合に、溶媒和物は単離が可能である。「溶媒和物」は液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非制限例には、エタノール付加物、メタノール付加物などが含まれる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３２０】
本発明の１つ以上の化合物は、場合により溶媒和物に変換される場合がある。溶媒和物の調製方法は、一般に既知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１‐６１１（２００４）には、酢酸エチル中の抗真菌フルコナゾールの溶媒和物ならびに水による溶媒和物の調製方法が記載されている。同様に、溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの調製方法が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３‐６０４（２００１）に記載されている。典型的かつ非制限的なプロセスは、室温よりも高い温度にて本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機物質または水またはそれらの混合物）に溶解し、その溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却した後、標準的な方法で結晶を単離する手順を伴う。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析法により、溶媒和物（または水和物）として結晶中に溶媒（または水）が存在することが明らかにされる。
【０３２１】
共結晶は、活性を有する医薬中間産物と、結晶性を生じる不活性分子とを結合して、結合形態にすることによって形成される結晶構造である。共結晶は、フマル酸、コハク酸などのジカルボン酸と、本発明の化合物Ｉで表されるされるような塩基性アミンとにより、共結晶の性質に応じて種々の比率で形成されることが多い（Ｒｍｅｎａｒ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，８４５６）。
【０３２２】
「有効量」または「治療有効量」は、本発明の化合物または組成物が上述の疾患を阻害し、それによって所望の治療作用、改善作用、阻害作用または予防作用を発揮するのに有効な量を記載するものとして意図される。
【０３２３】
式Ｉの化合物は、同様に本発明の適用範囲内に含まれる塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物の言及は、特に記載がない限り、前記化合物の塩の言及も包含するものとして理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を指す。また、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどがあるがこれらに限定されない塩基性部分と、カルボン酸などがあるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、これも本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。医薬的に許容される（例えば、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒質または水性媒質中で式Ｉの化合物を等量などの量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥させることによって形成される場合がある。
【０３２４】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩（camphorate）、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）などが含まれる。また、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適切であると一般的に考えられる酸については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１‐１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１‐２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で考察されている。これらの開示内容は、参考として本明細書で援用される。
【０３２５】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を含む塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ‐ブチルアミン）、およびアミノ酸を含む塩（例えば、アルギニン、リジン）などが含まれる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチル、ならびに塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシルおよびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリルおよびヨウ化ラウリル、ならびに塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの物質で四級化される場合がある。
【０３２６】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の適用範囲内に含まれる医薬的に許容される塩であるものとして意図されており、また酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明における対応する化合物の遊離型と等価であると考えられている。
【０３２７】
本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルには、以下の群が含まれる：（１）エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ‐プロピル、ｔ‐ブチルまたはｎ‐ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えばハロゲン、Ｃ１‐４アルキルまたはＣ１‐４アルコキシまたはアミノで場合により置換されるフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ‐バリルまたはＬ‐イソロイシル）、（４）リン酸エステル、ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルはさらに、例えばＣ１‐２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３‐ジ（Ｃ６‐２４）アシルグリセロールによってエステル化される場合がある。
【０３２８】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体で（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテルとして）存在する場合がある。このような互変異性体はすべて、本明細書では本発明の一部として企図される。
【０３２９】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有するため、種々の立体異性体で存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の一部を形成するものとして意図される。また、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合は、ｃｉｓ型およびｔｒａｎｓ型の両方ならびにそれらの混合物が本発明の適用範囲内に包含される。
【０３３０】
ジアステレオ異性体混合物は、その物理化学的特性の差異によって、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助基（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ））と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、そのジアステレオ異性体を分離して、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体はキラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【０３３１】
また、式（Ｉ）の化合物が種々の互変異性形態として存在する場合があり、このような形態がすべて本発明の適用範囲内に包含されることもある。また、例えば、本化合物のすべてのケト‐エノール体およびイミン‐エナミン体が本発明に含まれる。
【０３３２】
鏡像異性体（不斉炭素原子の非存在下でも存在する場合がある）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含めた、種々の置換基上の不斉炭素原子により存在するものをはじめとする、本発明の化合物の立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに前記プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）はすべて、本発明の適用範囲内に含まれるものとして企図され、位置異性体（例えば、４‐ピリジルおよび３‐ピリジルなど）も同様である。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ型の両方ならびにそれらの混合物が本発明の適用範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト‐エノールおよびイミン‐エナミン体が本発明に含まれる。）
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まない場合もあれば、例えばラセミ体として、あるいはその他すべての立体異性体またはその他の選択される立体異性体とともに混合される場合もある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告事項に定義されるようなＳまたはＲ配置を有してもよい。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、鏡像異性体、本発明の化合物の立体異性体、回転異性体、互変異性形態、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとして意図される。
【０３３３】
また、本発明は、本明細書に言及されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含するが、それは、１つ以上の原子が、通常天然で認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されるという事実があるためである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。
【０３３４】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製および追跡が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）などの重い同位体で置換を行うと、代謝安定性の向上（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の延長、または投与条件の緩和）に伴う特定の治療上の利点が得られる場合があるため、状況によっては好ましい場合がある。一般的に、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置換することによって、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例の開示内容と似た手順に従って調製することができる。
【０３３５】
式Ｉの化合物の多形相ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に含まれるものとして意図される。
【０３３６】
本発明に基づく化合物は薬理学的特性を有するため、特に、式Ｉの化合物は、トロンビン受容体アンタゴニストとして有用なノル‐セコヒンバシン誘導体であってもよい。
【０３３７】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有するため、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性形態およびラセミ体を含めたすべての異性体（存在する場合）が、本発明の一部として企図される。本発明は、純粋な形態と混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のＤ型およびＬ型異性体を含む。異性体は、従来の技法を使用して、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮された出発材料を反応させるか、式Ｉの化合物の異性体を分離するかのいずれかによって調製することができる。また、異性体は、例えば二重結合が存在する場合に、幾何異性体を含む場合もある。式（Ｉ）の化合物の多形形態も、結晶質または非晶質を問わず、本発明の一部として企図される。
【０３３８】
本発明の典型的な好ましい化合物は、以下：
【０３３９】
【化１６６】

の立体化学的構造を有し、絶対立体化学的構造を有する化合物がより好ましい。
【０３４０】
式Ｉの化合物によっては、ある異性体が他の異性体よりも優れた薬理活性を示すものもあることを、当業者は理解するであろう。
【０３４１】
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の手順によって三環式中間産物から調製されるが、典型的な手順を以下のスキーム１および２に示す。
【０３４２】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物の調製例である。調製手順では以下の略語を使用する。
【０３４３】
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ エチルエーテル
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ チタンイソプロポキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＩ ヨウ化トリメチルシリルまたはヨードトリメチルシラン。
【０３４４】
スキーム１に示すように、ケトン２から４および５のようなラクトンを調製することができる。ケトンをｔｅｒｔ‐ブチルブロム酢酸塩でアルキル化して、中間体３を得て、これを水素化ホウ素ナトリウムにより還元した後、環化して、ｃｉｓ形およびｔｒａｎｓ形のラクタム４および５を得た。
【０３４５】
スキーム１
【０３４６】
【化１６７】

２の調製
１５０ｍＬのＴＨＦ中の１（９．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）（１の調製については米国特許第２００４／０１５２７３６Ａ１号を参照）の溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、１．５当量）としてＬＨＭＤＳを添加した。混合物を３０分間撹拌した後、風船を使用して排気し、酸素を充填した。混合物を酸素雰囲気下で、０℃にて３０分間撹拌し、さらに室温にて１時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応物をクエンチした後、１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、少量の生成物として３００ｍｇの２を得た。
ＭＳ：３３１．１（ＭＨ＋）。
【０３４７】
３の調製
５ｍＬのＴＨＦ中の２（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（０．５８ｍＬ、０５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ‐ブチルブロム酢酸塩を添加した。混合物を室温に加温しながら一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加して反応物をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。粗生産物を、展開溶媒として３０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用した分取ＴＬＣにより精製して、３６ｍｇの３を得た。
【０３４８】
４および５の調製
１ｍＬメタノール中の３（４３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）にＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、１０分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加して反応物をクエンチした後、酢酸エチルで抽出し、４５ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物にジクロロメタンとトリフルオロ酢酸をそれぞれ０．５ｍＬ添加して、室温にて２．５時間撹拌した。溶液を濃縮した後、粗生成物を、３５％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用した分取ＴＬＣにより精製して、１６ｍｇの４および２１ｍｇの５を得た。
４のＭＳ：３７３．１（ＭＨ＋）
５のＭＳ：３７３．１（ＭＨ＋）。
【０３４９】
これらの種類の化合物を調製する代替の手法をスキーム２に示す。カルボン酸６を、アルコール７を介してアルデヒド８に変換した。ホスホン酸塩９を使用したホーナー‐ワズワース反応によりビニルピリジン１０を得て、これをα‐ヒドロキシル化して、１１を得た。ラクトンからラクトールへ還元した後、デス‐マーチンペリオジナン試薬と反応させてギ酸１３を得て、これから塩基性条件下でケトン１４を得た。ｔｅｒｔ‐ブチルブロム酢酸塩によるアルキル化により中間体１５および１６を得た。Ｌ‐セレクトリド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）によりケトン１６をアキシアルアルコール（axial alcohol）に還元して、酸性条件下でラクトン１７に環化した。１７をスズキカップリング反応に供して、目的化合物１８〜２０を得た。
【０３５０】
スキーム２
【０３５１】
【化１６８】

７の調製
４００ｍＬジクロロメタン中の６（３０ｇ、０．１１９ｍｏｌ）（６の調製については米国特許第６０６３８４７号を参照）の溶液に、塩化オキサリル（２１ｍＬ、０．２４１ｍｏｌ、２当量）、次いでＤＭＦ（２７５μＬ、３．５５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮した後、トルエンを添加して蒸発させて、酸塩化物を得た。この酸塩化物を５００ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却して、リチウム トリ‐ｔｅｒ‐ブトキシアルミノヒドリド（７６ｇ、０．２９９ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。これを水で希釈し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出して、２１．６ｇの７を得た。
【０３５２】
８の調製
２００ｍＬジクロロメタン中の７（１２．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に２，２，６，６‐テトラメチルピペリジノキシ（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）および臭化カリウム（６００ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）水溶液１０ｍＬを添加した。この混合物に、固形ＮａＨＣＯ３で飽和させたＣｌｏｒｏｘ溶液（９２ｇ、約６．１５％ＮａＯＣｌを含む）を滴下して加えた。添加が終了したら、混合物を２０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濾過および濃縮して、１２ｇの８を樹脂として得た。
【０３５３】
１０の調製
２００ｍＬのＴＨＦ中の９（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）（９の調製については米国特許出願第２００４／０１５２７３６Ａ１号を参照）の溶液（０℃）にＴＨＦ中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。この混合物にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２２．３ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、５０ｍＬのＴＨＦ中のアルデヒド８（１２ｇ）の溶液を添加した。混合物を０℃にて１５分間、さらに室温にて３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した後、０％〜１５％酢酸エチル‐ヘキサンを使用したクロマトグラフィーで精製することにより、３．３ｇの１０を得た。
【０３５４】
１１の調製例
５０ｍＬのＴＨＦ中の１０（３．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、３０分間撹拌した。フラスコの排気を行った後、酸素を充填し、酸素雰囲気下で室温にて１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加して反応物をクエンチした後、３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した後、０％〜２０％酢酸エチル‐ヘキサンを使用したクロマトグラフィーにより精製して、３ｇの１１を得た。
ＭＳ：４０６．１（ＭＨ＋）。
【０３５５】
１２の調製
７５ｍＬジクロロメタン中の１１（４．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃）に、トルエン中のＤＩＢＡＬＨの溶液２０重量％（３４．２ｍｍｏｌ、４１．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、‐７８℃にて１時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加して反応物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出して、２．８９ｇの１２を得た。
ＭＳ：４０８．２２（ＭＨ＋）。
【０３５６】
１３の調製
５０ｍＬジクロロメタン中の１２（２．８９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液（室温）に、ＮａＨＣＯ３（１．２ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、２当量）、次いでデス‐マーチンペリオジナン（３．９０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、これらの二層が透明になるまで撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３混合水溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した後、蒸発させて、約３．０ｇの１３を得た。
ＭＳ：４０６．２（ＭＨ＋）。
【０３５７】
１４の調製
５０ｍＬメタノール中の１４（約７．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温にて３時間撹拌した後、水で希釈した。これをエーテルで抽出し、粗生成物を、０％〜１０％酢酸エチル‐ヘキサンを使用したクロマトグラフィーにより精製して、１．７４ｇの１４を得た。
ＭＳ：３３４．１（ＭＨ＋）。
【０３５８】
１６の調製
３０ｍＬのＴＨＦ中の１４（１．３９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ‐ブチルブロモ酢酸塩（０．９２ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温に加温しながら一晩撹拌した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、９２０ｍｇの１５、および１４を約２０％含む４２０ｍｇの１６を得た。
１５のＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）
１６のＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）。
【０３５９】
１７の調製
１０ｍＬのＴＨＦ中の１６（４２０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃）にＴＨＦ中の１Ｍ Ｌ‐セレクトリド溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。アセトン数滴を添加して反応物をクエンチし、室温にて数分間撹拌した。この溶媒を濃縮して乾燥させた後、残渣にジクロロメタン５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１０ｍＬを添加して撹拌し、さらに室温にて２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。これを酢酸エチルで抽出し、０％〜２０％酢酸エチル‐ヘキサンを使用したクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇの１７を得た。
ＭＳ：３７６．２（ＭＨ＋）。
【０３６０】
１８の調製
トルエン０．７ｍＬ、エタノール０．３ｍＬおよび水０．１５ｍＬの混合物中の１７（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ｍ‐フルオロフェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、３．５μｍｏｌ、５ｍｏｌ）の溶液をアルゴンでバブリングし、試験管を密閉して１００℃にて５時間加熱した。この溶液を水に移した後、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した後、１０％酢酸エチル‐ジクロロメタンを使用した分取ＴＬＣにより精製して、６ｍｇの１８を得た。
【０３６１】
化合物１９および２０は、類似の手順を使用して調製した。
１８のＭＳ：３９２．１（ＭＨ＋）
１９のＭＳ：４４２．１（ＭＨ＋）
２０のＭＳ：３９９．１（ＭＨ＋）。
【０３６２】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物と少なくとも１つの他の薬剤の併用投与を包含する。企図される他の薬剤は、元素の組成または配置のいずれかが式Ｉの化合物と異なるものである。本発明の新規の化合物と併用することができる他の薬剤には、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、脈管形成関連障害、不整脈、心血管または循環系の疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または消化管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、ニューロパシーおよび／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害、呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果、ならびにトロンビンとその受容体が病理学的に関与するその他の障害を含めた、血栓関連疾患の治療に有用な薬物が含まれる。
【０３６３】
適切な心血管薬は、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝血薬、利尿薬、血小板凝集阻害薬、および血小板膜糖タンパク質ＩＩｂ‐ＩＩＩａアンタゴニストからなる群から選択される。
【０３６４】
本発明の新規の化合物と併用投与するのに好ましい種類の薬物は、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、血小板膜糖タンパク質ＩＩｂ‐ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝血薬、利尿薬、および血小板凝集阻害薬である。
【０３６５】
特に、適切な心血管薬は、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド、ラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン、ミルリノン、エノキシモン、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナゼプリル、カンドキサトリル、エカドトリル、キシメラガトラン、フォンダパリン、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、アブシキシマブ、エプチフィバチド、プラスグレル（ｐａｒｓｕｇｒｅｌ）、およびフラグミン（ｆｒａｇｍｉｎ）からなる群から選択される。
【０３６６】
併用するのに特に好ましいのは、アスピリン、カングレロール（cangrelor）、重硫酸クロピドグレル（clopidogrel）、プラスグレル、およびフラグミンである。
【０３６７】
本発明が式Ｉの化合物と別の薬剤との組み合わせを含む場合は、２つの有効成分が同時にまたは連続して投与される場合もあれば、あるいは医薬的に許容される担体中に式Ｉの化合物と別の薬剤を含む単一の医薬組成物として投与することもできる。前記組み合わせの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、溶剤、坐剤、点鼻噴霧剤などのいずれかの従来の剤形で、個別にまたは同時に投与することができる。他の薬剤の投与量は、公表資料から決定することができ、１用量当たり１〜１０００ｍｇの範囲になると考えられる。
【０３６８】
本明細書において、「式Ｉの少なくとも１つの化合物」という用語は、式Ｉの１〜３種類の化合物が医薬組成物または治療方法で使用される場合があることを意味する。好ましくは、式Ｉの１つの化合物が使用される。同様に、「１つ以上の他の心血管薬」という用語は、１〜３種類の他の薬物が式Ｉの化合物と併用投与される場合があることを意味する。好ましくは、１つの他の化合物が式Ｉの化合物と併用投与される。前記他の薬剤は、式Ｉの化合物と連続して投与することもできれば、あるいは同時に投与することもできる。
【０３６９】
本発明に記載の化合物から医薬組成物を調製するには、医薬的に許容される不活性担体が固形または液体のいずれかであってよい。固形剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は約５％〜約９５％の有効成分で構成される場合がある。適切な固形担体は当業者に既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースである。経口投与に適切な固形剤としては、錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤が使用できる。医薬的に許容される担体の例および種々の組成物の製造方法については、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤを参照されたい。
【０３７０】
液体製剤には、溶剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例としては、内服液、懸濁剤および乳剤用の甘味料およびの乳白剤非経口注射または添加用の水または水‐プロピレングリコール溶液が言及される場合がある。液体製剤には、鼻腔内投与用の溶液が含まれる場合もある。
【０３７１】
吸入に適切なエアゾール剤には、溶剤および固形散剤が含まれる場合があるが、これらは不活性圧縮ガス（例えば、窒素ガス）などの医薬的に許容される担体と組み合わせる場合がある。
【０３７２】
また、経口または非経口投与のいずれかに使用するために、使用直前に液体製剤に変える固形製剤も含まれる。このような液体剤形には、溶剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０３７３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達できる場合もある。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態をとることができ、および／またはこの目的のために当該技術分野で従来から使用されているマトリックスタイプまたはリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。
【０３７４】
好ましくは、前記化合物は経口投与される。
【０３７５】
好ましくは、医薬製剤は単位剤形をとる。このような剤形の製剤は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するのに効果的な量の有効成分を含む適切なサイズの単位用量に分割される。
【０３７６】
単位用量の製剤中の有効成分の量は、特定の用途に基づき、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲に変更または調節される場合がある。
【０３７７】
使用される実際の投与量は、患者の必要条件と治療中の状態の重症度により変動する場合がある。特定の状態に適切な投与計画を決定することは、当該技術分野の技術範囲に含まれている。便宜上、必要に応じて１日の総投与量が複数に分割され投与される場合がある。
【０３７８】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに治療中の症状の重症度を考慮の上、主治医の判断に基づき調節されることになる。経口投与に推奨される典型的な１日の投与計画は、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の範囲であり、２回〜４回に分けて投与することができる。
【０３７９】
式Ｉの個々の化合物と他の薬剤を個別の医薬組成物として投与する場合は、医薬的に許容される担体中に式Ｉの化合物を含む１つの容器と、医薬的に許容される担体中に別の心血管薬を含む別の容器とを１つの包装に含めたキットの形でこれらを提供することができる。その場合、前記式Ｉの化合物と他の薬剤は、併用が治療効果を示すような量にて含められる。例えば各成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合や、あるいは各成分が異なる剤形である場合、キットは併用投与に有利である。
【０３８０】
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順で決定することができる。
【０３８１】
トロンビン受容体アンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験手順：
［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製
Ａ（ｐＦ‐Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２‐Ｙ）‐ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ）に懸濁した。その容器をトリチウム管に連結し、液体窒素で凍結し、排気した。その後、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をフラスコに添加し、室温にて２時間撹拌した。反応が完了したら、過剰なトリチウムを除去し、ペプチド反応溶液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。回収した粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥させて不安定なトリチウムを除去した。固形のペプチドを水に再溶解し、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化したペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍＬの０．１％ＴＦＡ水溶液に溶解し、次の分離条件のＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＶｙｄａｃＴＭ Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍ（内径）；移動相：（Ａ）０．１％ＴＦＡ水溶液、（Ｂ）０．１％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液；３０分間の勾配溶離（Ａ／Ｂ）：１００／０〜４０／６０；流速：５ｍＬ／分；検出：紫外線（ＵＶ）、波長２１５ｎｍ。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣ分析で９９％であった。１４．９ｍＣｉのバッチ（比活性１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を得た。
【０３８２】
血小板膜の調製
Ｎａｔａｒａｊａｎ等（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４５：１４５‐１５１（１９９５））の方法の改変を使用して、採取後４８時間以内にＮｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（米国ニュージャージー州イーストオレンジ）から入手した２０単位の血小板濃縮液から、血小板膜を調製した。すべての手順は、承認されたバイオハザード安全条件下で４℃にて行われた。血小板を１００×ｇ、２０分間、４℃にて遠心分離し、赤血球を除去した。上清を別の容器に移し、３０００×ｇで１５分間遠心分離して、血小板をペレット化した。血小板を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁し、全量を２００ｍＬにした後、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。この手順をさらに２回繰り返した。血小板を、５ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁し、最終容量を約３０ｍＬにした後、ＤｏｕｎｃｅＴＭホモジナイザーでホモジナイズを２０ストローク繰り返した。４１，０００×ｇで遠心分離して得られた血小板膜のペレットを４０〜５０ｍＬの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオスレイトールに再懸濁した後、１０ｍＬずつ分注し、液体窒素で凍結して、−８０℃にて保管した。血小板膜の調製の最終段階として、アリコートを解凍し、合わせて、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズを５ストローク繰り返した。血小板膜をペレット化し、１０ｍＭトリエタノールアミン‐ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＥＤＴＡで３回洗浄した後、２０〜２５ｍＬの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１％ ＤＭＳＯに再懸濁した。血小板膜のアリコートを液体窒素で凍結し、−８０℃にて保管した。血小板膜は少なくとも３ヶ月間安定していた。２０単位の血小板濃縮液からは、通常２５０ｍｇの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙ法（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５‐２７５（１９５１））で測定した。
【０３８３】
ハイスループットトロンビン受容体放射性リガンド結合アッセイ
トロンビン受容体アンタゴニストを、Ａｈｎ等（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１：３５０‐３５６（１９９７））のトロンビン受容体放射性リガンド結合アッセイの改変を使用してスクリーニングした。９６ウェルのＮｕｎｃプレート（カタログ番号２６９６２０）を使用し、最終アッセイ容量を２００μＬとして、アッセイを行った。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）で、それぞれ０．４ｍｇ／ｍＬおよび２２．２ｎＭまで希釈した。被験化合物の原液（１０ｍＭの１００％ＤＭＳＯ溶液）をさらに１００％ＤＭＳＯで希釈した。特に指示がない限り、希釈化合物溶液１０μＬと放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中の最終濃度１０ｎＭ）９０μＬを各ウェルに添加し、血小板膜１００μＬ（４０μｇタンパク質／ウェル）を添加して反応を開始させた。５％ＤＭＳＯでは、有意な結合の阻害は見られなかった。化合物の試験は、３種類の濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で行った。プレートにカバーを付け、Ｌａｂ‐ＬｉｎｅＴＭタイタープレートシェーカーで穏徐にボステックス攪拌した。Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ ＧＦ／Ｃフィルタープレートを０．１％ポリエチレンイミンに少なくとも１時間浸漬した。インキュベートした血小板膜を、Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して回収し、３００μＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡで４回素早く洗浄した。各ウェルに、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ ２０シンチレーションカクテル（２５μＬ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。特異的結合量は、総結合量から、過剰（５０μＭ）な非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で認められる非特異的結合量を差し引いた量として定義した。トロンビン受容体に対する［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの結合の被験化合物による阻害率（％）を、次式で計算した。
阻害率（％）＝（（総結合量−被験化合物存在下での結合量）／（総結合量−非特異的結合量））×１００ 。
【０３８４】
材料
Ａ（ｐＦ‐Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ‐ＮＨ２およびＡ（ｐＦ‐Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２‐Ｙ）‐ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．（米国カリフォルニア州サンホゼ）が特注で合成した。これらのペプチドの純度は９５％超であった。トリチウムガス（９７％）はＥＧ＆Ｇ Ｍｏｕｎｄ（米国オハイオ州マイアミズバーグ）から購入した。購入後、ガスをＩＮ／ＵＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．のＴｒｉｓｏｒｂｅｒに充填し保管した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ ２０シンチレーションカクテルはＰａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．から入手した。
【０３８５】
カンナビノイドＣＢ２受容体結合アッセイ
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体結合アッセイは、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒ，ら、（１９９６，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２７８（３），９８９‐９９）の手順を一部改変して使用して行った。すべてのアッセイは、最終容量を１００μＬとして行った。被験化合物をＤＭＳＯに再懸濁して１０ｍＭにした後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯで連続希釈した。その後、各希釈試料のアリコート（１０μＬ）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに移した。ヒトＣＢ２でトランスフェクトされたＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）から得た血小板膜を結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン）に再懸濁した後、結合反応液（アッセイ１回当たり５０μＬ中約１５μｇ）に添加した。結合緩衝役で希釈した［３Ｈ］ＣＰ‐５５，９４０を添加して、反応を開始させた（比活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、米国マサチューセッツ州ボストン）。結合反応液中の最終リガンド濃度は０．４８ｎＭであった。室温にて２時間インキュベートした後、ＴｏｍＴｅｃＴＭ Ｍａｃｈ ３Ｕ ９６ウェルセルハーベスター（米国コネチカット州ハムデン）を使用して前処理（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ Ｐ‐３１４３）したＧＦ‐Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ‐９６、Ｐａｃｋａｒｄ）で濾過して、血小板膜を回収した。プレートを１００μＬの結合緩衝液で１０回洗浄した後、血小板膜を風乾させた。Ｐａｃｋａｒｄ ＯｍｎｉｓｃｉｎｔＴＭ ２０シンチレーション液を添加した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ ＮＸＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、米国コネチカット州メリデン）を使用して、血小板膜の放射能を定量化した。ＰｒｉｓｍＴＭ ２０ｂ．（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、非線形回帰解析を行った。
【０３８６】
前述の試験方法を使用して測定を行ったところ、式Ｉの代表的な化合物は、以下の表１で示すように、トロンビン受容体Ｋｉ値が約３ｎＭ〜約２０ｎＭの範囲であり、トロンビン受容体ＩＣ５０が約５ｎＭ〜約７０ｎＭの範囲であることが明らかになった。
【０３８７】
【表１−１】

【０３８８】
【表１−２】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１６９】

ので表される化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであって、
式中、
【化１７０】

が、原子価の要件で許容される二重結合または単結合を表すが、但し、Ｒ１０またはＲ１１が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ１０またはＲ１１が不在であることを条件とし、
Ｂが、
【化１７１】

であって、式中、ｎ３が０〜５であり、ｎ４およびｎ５が独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａが、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＺおよびＪが、
【化１７２】

からなる群から独立して選択されるが、但し、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＺおよびＪの選択により酸素または硫黄原子が隣接せず、少なくとも１つの炭素原子が該酸素、窒素または硫黄原子の間に存在することを条件とし、
Ｘが、
【化１７３】

であり、
各ｎが０、１または２であるが、但し、すべてのｎ変数が０とはなり得ないことを条件とし、
Ｈｅｔが、１〜１３個の炭素原子からなる５〜１４個の原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子の単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であるが、但し、該ヘテロ芳香族基の中に隣接する酸素または硫黄原子が存在しないことを条件とし、環の窒素がアルキル基とともにＮ‐オキシドまたは第４級基を形成してもよく、Ｈｅｔが炭素原子環のメンバーによってＢに結合し、該Ｈｅｔ基が１〜４個の部分Ｗによって置換され、各Ｗが、
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、
シクロアルキル、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで置換されるシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで置換されるヘテロシクロアルキル、
Ｒ２１‐アリールアルキル、Ｒ２１‐アリール‐アルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ‐（アルキル）‐アミノアルキル、
チオアルキル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、
ハロゲン、
‐ＮＲ４Ｒ５、
‐ＳＨ、
‐ＣＮ、
‐ＯＨ、
‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐ＣＯＲ１６、‐ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３、‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、
アルキルチオ、
‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
‐ＯＣＨＲ６‐フェニル、
フェノキシアルキル、
‐ＮＨＣＯＲ１６、
‐ＮＨＳＯ２Ｒ１６、
ビフェニル、
‐ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７、‐ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
アルキル、アミノまたは‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されるアルコキシ、
アリール、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキシアミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＨ、アルキルアミノ‐、ジ‐（アルキル）アミノ‐、‐ＮＲ２５Ｒ２６アルキル‐、ヒドロキシアルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐ＣＯＲ１７、‐ＮＨＣＯＲ１６、‐ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、‐ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、‐ＮＲ２５‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ２５Ｒ２６、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および‐ＳＲ１３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるアリール、
あるいは‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ２、‐ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、‐ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールで場合により置換されるアルキル
からなる群から独立して選択され、該Ｈｅｔ環上の隣接する炭素が、場合によりメチレンジオキシ基と環を形成してもよく、
Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミン、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、窒素に結合する場合に一緒になって、‐Ｏ‐、‐Ｎ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐および
【化１７４】

から選択される１〜３個のヘテロ原子とともに、４〜１０個の原子の単環式または二環式ヘテロ環を形成するが、但し、該へテロ環が非置換であるか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから独立して選択される１つ以上の基で置換される場合は、ＳおよびＯ環原子が互いに隣接しないことを条件とし、
Ｒ３が、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシまたはチオアルコキシであり、
Ｒ６が、水素、アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ７が、水素またはアルキルであり、
各Ｒ１３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および‐（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、式中、ｎ６が０〜４であり、
各Ｒ１４が、水素、アルキル、‐ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、‐（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および‐（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立して選択され、式中、ｎ６が０〜４であり、式中、Ｒ４およびＲ５が、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、それらが結合する窒素とともに環を形成してもよく、Ｒ４およびＲ５によって形成される該環が、場合により＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または‐Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４が一緒になって、３〜６個の環原子からなるスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、該ヘテロスピロ環が、２〜５個の炭素環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ環原子を含有し、
Ｒ１６が、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１６ａが、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１６ｂが、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル‐、Ｒ２２‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐アルキル‐、シクロアルキル、Ｒ２１‐アリール、Ｒ２１‐アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１‐ヘテロアリール、（Ｒ２１‐ヘテロアリール）‐アルキル‐、（Ｒ２１‐ヘテロシクロアルキル）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｃ（Ｏ）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルキル‐、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）‐アルキル‐、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル‐、ＨＯＳ（Ｏ）２‐アルキル‐、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２‐アルキル‐、Ｒ２８‐Ｓ‐アルキル‐、Ｒ２８‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル‐、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１７が、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１８およびＲ１９が、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１‐アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル、‐Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１または２個の部分で置換されるアルキルであるか、あるいは
Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合する窒素と一緒になって、‐Ｏ‐、‐Ｎ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２および‐Ｃ（Ｏ）‐から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４〜１０個の原子の単環式または二環式へテロ環を形成するが、但し、ＳおよびＯ原子が互いに隣接せず、該環が非置換であるか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、‐ＣＯＮＲ１Ｒ２、ならびに‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、または‐ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されるアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２１が、１〜３個の部分であって、各Ｒ２１が、水素、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、‐ＯＣＦ３、ハロゲン、‐ＮＯ２、アルキル、‐ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ‐、ジ‐（アルキル）アミノ‐、‐ＮＲ２５Ｒ２６アルキル‐、ヒドロキシアルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐ＣＯＲ１７、‐ＮＨＣＯＲ１６、‐ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、‐Ｃ（ＮＨ）‐ＮＨ２、‐ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、‐ＮＲ２５‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ２５Ｒ２６、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、‐ＳＲ１６、‐ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および‐ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、あるいは２個の隣接するＲ２１部分がメチレンジオキシ基を形成してもよく、
Ｒ２２が、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、‐ＣＯＲ１６、‐ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、‐ＣＯＲ２３、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、‐Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５、または‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり、
Ｒ２３が、
【化１７５】

であり、式中、Ｒ３５およびＲ３６が、水素、アルキルおよびＲ３７置換アルキルからなる群から独立して選択され、式中、Ｒ３７が、ＨＯ‐、ＨＳ‐、ＣＨ２Ｓ‐、‐ＮＨ２、フェニル、ｐ‐ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３が、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および‐ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されるシクロアルキル；アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル；‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１ＣＯＲ２、‐ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、‐ＣＯＮＲ１Ｒ２および‐ＳＯ３Ｈで置換されるアルキルであり、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ２７が、１〜３個の部分であり、各Ｒ２７が、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２７が場合により‐ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで置換され、
Ｒ２８およびＲ２９が、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ２８およびＲ２９が一緒になって、３〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
Ｒ３２およびＲ３３が、水素、Ｒ３４‐アルキル、Ｒ３４‐アルケニル、Ｒ３４‐アルキニル、Ｒ４０‐ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８‐アリール、Ｒ３８‐アラルキル、Ｒ４２‐シクロアルキル、Ｒ４２‐シクロアルケニル、‐ＯＨ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、‐ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７‐アルコキシ、Ｒ３７‐アルケニルオキシ、Ｒ３７‐アルキニルオキシ、Ｒ４０‐ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルキルオキシ、Ｒ４２‐シクロ‐アルケニルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルキル‐ＮＨ‐、‐ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および‐ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択されるか、
あるいはＲ３２およびＲ３３が組み合わさって以下の環構造Ｑ
【化１７６】

を形成し、式中、
Ｒ９が、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
Ｑが、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換ヘテロアリール、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８個の原子のＲ置換へテロ環であるが、但し、ＳおよびＯが互いに隣接できないことを条件とするか、あるいは
Ｑが、
【化１７７】

であり、
式中、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｒ１および‐ＯＲ１からなる群から独立して選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を有する炭素原子が二重結合によって結合している場合は、Ｒ１０およびＲ１１が不在であることを条件とし、
Ｒが、１〜５個の部分であり、各Ｒが、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、‐ＣＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＳＯＲ１６、‐Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、‐ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、‐ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、‐ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３４が、１〜３個の部分であり、各Ｒ３４が、水素、ハロゲン、‐ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７‐アリール、アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐、アルケニル‐Ｃ（Ｏ）‐、アルキニル‐Ｃ（Ｏ）‐、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９‐シクロアルキル、Ｒ３９‐シクロアルケニル、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、‐ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４３、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４‐アルケニルオキシ、Ｒ３４‐アルキニルオキシ、Ｒ４０‐ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルキルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２‐シクロアルキル‐ＮＨ‐、‐ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６、および‐ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立して選択され、
Ｒ３８が、１〜３個の部分であり、各Ｒ３８が、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、‐ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、‐ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２‐ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、隣接する環炭素上の２個のＲ３８基が縮合メチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ３９が、１〜３個の部分であり、各Ｒ３９が、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４０が、１〜３個の部分であり、各Ｒ４０が、水素、Ｒ４１‐アルキル、Ｒ４１‐アルケニルおよびＲ４１‐アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１が、水素、‐ＯＨまたはアルコキシであり、
Ｒ４２が、１〜３個の部分であり、各Ｒ４２が、水素、アルキル、‐ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８‐アリールアルキル、Ｒ４６‐シクロアルキル、Ｒ５３‐シクロアルキルアルキル、Ｒ３８‐アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４６が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ４７が、１〜３個の部分であり、各Ｒ４７が、水素、アルキル、‐ＯＨ、ハロゲン、‐ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、‐ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、‐ＣＨＯ、‐Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、‐ＮＨ２、‐ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、および‐Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４８が、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリフルオロアルキルであり、
Ｒ４９およびＲ５０が、水素、アルキル、アラルキル、フェニル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０が一緒になって、‐（ＣＨ２）４‐、‐（ＣＨ２）５‐または‐（ＣＨ２）２‐ＮＲ３９‐（ＣＨ２）２‐であり、それらが結合する窒素とともに環を形成し、
Ｒ５１およびＲ５２が、水素、アルキル、アラルキル、フェニル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは‐ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ５１およびＲ５２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成し、
Ｒ５３が、水素、アルコキシ、‐ＳＯＲ１６、‐ＳＯ２Ｒ１７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５４が、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、‐ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、‐ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、‐ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および‐ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されるシクロアルキル；アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル；ならびに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されるアルキルからなる群から選択される、
化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
Ｒ３２およびＲ３３が組み合わさって環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが
【化１７８】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが
【化１７９】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
同じであっても異なっていてもよいＲ３２およびＲ３３がそれぞれアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
同じであっても異なっていてもよいＲ３２およびＲ３３はそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが
【化１８０】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが非置換ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＨｅｔがＷで置換されるピリジルであり、該Ｗが、少なくとも１つの‐ＣＮまたは少なくとも１つのハロゲンで置換されるアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨｅｔがＷで置換されるピリジルであり、該Ｗが、非置換であってもよければ、少なくとも１つの同じまたは異なっていてもよい部分で置換されてもよいフェニルであり、該部分が‐ＣＮまたはハロゲンからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅｎが
【化１８１】

であって、式中、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｆｎが
【化１８２】

であって、式中、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇｎが
【化１８３】

であって、式中、Ｒ６およびＲ１がそれぞれ水素、アルキルまたはフェニルであり、さらに式中、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＧｎがＧ０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚｎが
【化１８４】

であって、式中、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｊｎが‐ＣＨ２‐であって、式中、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが
【化１８５】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化１８６】

の化合物。
【請求項２１】
有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
トロンビン受容体を抑制する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、脈管形成関連障害、不整脈、心血管または循環系の疾患または状態、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に伴う心血管疾患、播種性播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起機能障害、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または消化管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、ニューロパシー、悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、アルツハイマー病、炎症性疾患または状態、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患もしくは創傷、または脊髄損傷、あるいはそれらの症状または結果を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記炎症性疾患または状態が、過敏性大腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線療法および／または化学療法に誘発される消化管、肺、膀胱、消化管または他の臓器の増殖性または炎症性障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記呼吸器疾患または状態が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌が腎細胞癌または脈管形成関連障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも２つの治療に有効な薬剤を投与することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの他の心血管薬を投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記他の心血管薬が、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝血薬、利尿薬、および血小板凝集阻害薬からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記他の心血管薬が、アスピリン、カングレロール、重硫酸クロピドグレル、プラスグレル、およびフラグミンからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記複数の他の心血管薬が、アスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記複数の他の心血管薬が、アスピリンおよびプラスグレルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
カンナビノイド受容体を抑制する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
単離された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
患者の非悪性組織において放射線および／または化学物質に誘発される毒性を治療および／または予防する方法であって、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記放射線および／または化学物質に誘発される毒性が、腸管線維症、肺炎、腸管粘膜炎、口腔粘膜炎、腸管の放射線症候群、または腸管の放射線被曝による病態生理学的な症状発現の１つ以上である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
放射線および／または化学物質の毒性に曝露する予定の患者、現在曝露している患者、または以前に曝露した患者において放射線による構造的な損傷を軽減する；放射線および／または化学物質の毒性に曝露する予定の患者、現在曝露している患者、または以前に曝露した患者において炎症を軽減する；放射線および／または化学物質の毒性に曝露する予定の患者、現在曝露している患者、または以前に曝露した患者において有害組織のリモデリングを軽減する；あるいは放射線および／または化学物質の毒性に曝露する予定の患者、現在曝露している患者、または以前に曝露した患者において組織の線維増殖作用を軽減する方法であって、少なくとも１つの式１の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
細胞増殖性障害に罹患した患者において該障害を治療する方法であって、少なくとも１つの式１の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記細胞増殖性障害が、膵癌、グリオーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、または胃癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記グリオーマが未分化星状細胞腫または多形性膠芽腫である、請求項４１に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５４２６６２（Ｐ２００９−５４２６６２Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１８２５１（Ｐ２００９−５１８２５１）
【出願日】平成１９年６月２７日（２００７．６．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１４９３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００５２６２
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング　コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】

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