脳卒中を治療するための化合物および方法
本発明は、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含めた、脳卒中の治療に有用な方法および薬剤に関する。具体的には、患者において脳卒中を治療する方法および薬剤が与えられ、この薬剤は脳卒中を虚血性脳卒中または出血性脳卒中と診断する前に投与される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における脳卒中を治療する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含み、その薬剤が、脳卒中を虚血性脳卒中または出血性脳卒中と診断する前に投与される、前記方法。
【請求項２】
前記患者が糖尿病にかかっている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が2-オキソグルタル酸ミメティックである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者における脳卒中に伴う脳組織損傷を治療または改善する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記脳組織損傷が梗塞体積である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記脳組織損傷が浮腫である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記脳組織損傷が病変である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記脳組織損傷が神経変性である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記脳組織損傷が脳組織の欠損である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が糖尿病にかかっている、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬剤が2-オキソグルタル酸ミメティックである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
患者における脳卒中に伴う脳組織損傷を治療または改善する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含み、その薬剤が、脳卒中発症の時点から３時間を越えた後に投与される、前記方法。
【請求項１３】
脳卒中を起こした患者における感覚運動機能を改善または回復する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
脳卒中を起こした患者における神経筋機能を改善または回復する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
脳卒中を起こしたと診断された患者または脳卒中を起こした疑いのある患者を治療する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記患者が、虚血性脳卒中を起こしたと診断されている、または虚血性脳卒中を起こした疑いがある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、出血性脳卒中を起こしたと診断されている、または出血性脳卒中を起こした疑いがある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
投与ステップが、脳卒中発症から３時間を越えた後である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
投与ステップが、脳卒中発症から少なくとも５時間後である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
１種または複数の他の治療薬の投与をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
１種または複数の治療薬が、血栓溶解薬、線維素溶解薬、血小板凝集抑制薬、抗血液凝固薬、降圧薬、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カスケードチャネル遮断薬、神経保護薬、利尿薬、スタチン、およびトロンビン阻害薬からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１種または複数の治療薬がtPAである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記の追加投与ステップが、HIFαを安定化する薬剤の投与ステップに続いて行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者がヒト患者である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記脳卒中が虚血性脳卒中である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記脳卒中が出血性脳卒中である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
虚血性疾患と診断された、または虚血性疾患の疑いのある患者を治療する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
患者における、すでに存在する虚血性障害を治療する、および／または、更なる虚血性障害を予防する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
患者における虚血性障害を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
虚血性障害が神経損傷である、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
虚血性疾患の治療のために治療効果のある時間枠を広げる方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
前記虚血性疾患が脳卒中である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記虚血性疾患が、脳卒中でないイベントに起因する障害である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記虚血性疾患が、心虚血、脳血管虚血、末梢血管虚血、および腎虚血からなる群から選択される、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
患者における梗塞体積を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記虚血性障害が、脳内の閉塞に起因する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記閉塞が脳卒中に起因する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記閉塞が、脳卒中でない虚血性イベントに起因する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
患者における機能障害を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
患者における機能的能力を回復する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
患者における神経保護因子を脳特異的に誘導する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
患者における脳卒中に関連する脳浮腫を減少させる方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
患者における血栓溶解因子の内因性発現をアップレギュレートする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
患者における線維素溶解因子の内因性発現をアップレギュレートする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
患者における前駆細胞を局所的に刺激する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記前駆細胞が、アストロサイト、内皮細胞、神経細胞、グリア細胞、ミクログリア細胞などからなる群から選択される細胞型に分化する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
感覚運動の回復を促進する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
前記薬剤が、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
患者における脳卒中を治療する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含み、その薬剤が、脳卒中を虚血性脳卒中または出血性脳卒中と診断する前に投与される、前記方法。
【請求項２】
前記患者が糖尿病にかかっている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が2-オキソグルタル酸ミメティックである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者における脳卒中に伴う脳組織損傷を治療または改善する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記脳組織損傷が梗塞体積である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記脳組織損傷が浮腫である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記脳組織損傷が病変である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記脳組織損傷が神経変性である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記脳組織損傷が脳組織の欠損である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が糖尿病にかかっている、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬剤が2-オキソグルタル酸ミメティックである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
患者における脳卒中に伴う脳組織損傷を治療または改善する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含み、その薬剤が、脳卒中発症の時点から３時間を越えた後に投与される、前記方法。
【請求項１３】
脳卒中を起こした患者における感覚運動機能を改善または回復する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
脳卒中を起こした患者における神経筋機能を改善または回復する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
脳卒中を起こしたと診断された患者または脳卒中を起こした疑いのある患者を治療する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記患者が、虚血性脳卒中を起こしたと診断されている、または虚血性脳卒中を起こした疑いがある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、出血性脳卒中を起こしたと診断されている、または出血性脳卒中を起こした疑いがある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
投与ステップが、脳卒中発症から３時間を越えた後である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
投与ステップが、脳卒中発症から少なくとも５時間後である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
１種または複数の他の治療薬の投与をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
１種または複数の治療薬が、血栓溶解薬、線維素溶解薬、血小板凝集抑制薬、抗血液凝固薬、降圧薬、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カスケードチャネル遮断薬、神経保護薬、利尿薬、スタチン、およびトロンビン阻害薬からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１種または複数の治療薬がtPAである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記の追加投与ステップが、HIFαを安定化する薬剤の投与ステップに続いて行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者がヒト患者である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記脳卒中が虚血性脳卒中である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記脳卒中が出血性脳卒中である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
虚血性疾患と診断された、または虚血性疾患の疑いのある患者を治療する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
患者における、すでに存在する虚血性障害を治療する、および／または、更なる虚血性障害を予防する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
患者における虚血性障害を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
虚血性障害が神経損傷である、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
虚血性疾患の治療のために治療効果のある時間枠を広げる方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
前記虚血性疾患が脳卒中である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記虚血性疾患が、脳卒中でないイベントに起因する障害である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記虚血性疾患が、心虚血、脳血管虚血、末梢血管虚血、および腎虚血からなる群から選択される、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
患者における梗塞体積を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記虚血性障害が、脳内の閉塞に起因する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記閉塞が脳卒中に起因する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記閉塞が、脳卒中でない虚血性イベントに起因する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
患者における機能障害を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
患者における機能的能力を回復する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
患者における神経保護因子を脳特異的に誘導する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
患者における脳卒中に関連する脳浮腫を減少させる方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
患者における血栓溶解因子の内因性発現をアップレギュレートする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
患者における線維素溶解因子の内因性発現をアップレギュレートする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
患者における前駆細胞を局所的に刺激する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記前駆細胞が、アストロサイト、内皮細胞、神経細胞、グリア細胞、ミクログリア細胞などからなる群から選択される細胞型に分化する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
感覚運動の回復を促進する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
前記薬剤が、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５２８２７９（Ｐ２００９−５２８２７９Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５２８７（Ｐ２００８−５５５２８７）
【出願日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７９２９
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５０１０９３０８８）ファイブローゲン、インコーポレーテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７９２９
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５０１０９３０８８）ファイブローゲン、インコーポレーテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
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