腫瘍の予防および治療のための方法および化合物
本発明は、細胞において腫瘍発生を予防、阻害、阻止または無効化する方法ならびに腫瘍細胞においてアポトーシスを誘発する方法に関する。この方法は、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および／または活性を増加させることを含む。本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物（式中、ＡはＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族基、脂環式基、芳香族基、アリール脂肪族基、およびアリール脂環式基である。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳｉであってよい。Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよい。Ｒ２は、Ｈまたはハロゲン、たとえばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＬである。Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは１〜８個の主鎖炭素原子および０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族基である）を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤も含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞における腫瘍発生を予防、阻害、阻止または無効化する方法であって、ＤＡＣＴ（「ダッパー、ベータ−カテニンの拮抗薬、ホモログ」）タンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることを含む、方法。
【請求項２】
前記細胞が体細胞である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記細胞が直腸細胞または結腸細胞である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍発生が発癌現象である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることを含む、方法。
【請求項６】
腫瘍細胞におけるアポトーシスを検出することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍が、癌または潰瘍性大腸炎である、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、食道癌、肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、および子宮内膜癌のうちの１つである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記細胞を宿主生物から得るか、または前記細胞が宿主生物中に含まれている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記宿主生物が、微生物、魚、両生類、鳥および哺乳動物のうちの１つである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物が、ラット、マウス、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、モルモット、チンパンジー、およびヒトからなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞が培養される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、増殖性疾患もしくは障害の治療または予防に含まれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療される前記増殖性疾患または障害が癌である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントの発現および／または活性を増加させる化合物を投与することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、核酸分子、無機化合物および低分子量有機分子のうちの１つである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記核酸分子がＤＮＡまたはＲＮＡである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記核酸分子が、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントをコードする配列を含む、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
細胞におけるＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量を増加させることが、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの発現を増加させることを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法がエピジェネティック法である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
翻訳後ヒストン修飾パターンの変更を実施または予防することを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記翻訳後のヒストン修飾が、ヒストンのメチル化またはヒストンのアセチル化である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記翻訳後ヒストン修飾パターンの変更が、ＤＡＣＴタンパク質の遺伝子座で行われる、請求項２１または２２の方法。
【請求項２４】
翻訳後ヒストン修飾パターンの変更を実施することが、（ｉ）あるアミノ酸の位置での転写抑制的翻訳後ヒストン修飾の除去および（ｉｉ）あるアミノ酸の位置での転写活性化翻訳後ヒストン修飾の付加のうちの少なくとも１つを実施することを含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
翻訳後ヒストン修飾パターンの変更を予防することが、（ｉ）あるアミノ酸の位置での転写抑制的翻訳後ヒストン修飾の付加および（ｉｉ）あるアミノ酸の位置での転写活性化翻訳後ヒストン修飾の除去のうちの少なくとも１つを阻害することを含む、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記転写抑制的翻訳後ヒストン修飾の除去と、前記転写活性化翻訳後ヒストン修飾の付加との組み合わせを実施することを含む、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性化翻訳後ヒストン修飾が、ヒストン３上のリシン４のメチル化、ヒストン３上のリシン９のアセチル化、およびヒストン３上のリシン１４のアセチル化のうちの１つであり、前記転写抑制的翻訳後ヒストン修飾が、ヒストン３上のリシン９のメチル化、ヒストン３上のリシン２７のメチル化、およびヒストン４上のリシン２０のメチル化のうちの１つである、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることが、タンパク質ベータ−カテニンのリン酸化状態を増加させることをさらに含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
タンパク質ベータ−カテニンのリン酸化状態を増加させることが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を活性化することを含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性の少なくとも１つを増加させることが、細胞における、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質の量を減少させることをさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質が、Ｄｖｌ１、Ｄｖｌ２およびＤｖｌ３のうちの１つである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
細胞におけるＤｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質の量が分解によって減少する、請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質が前記ＤＡＣＴタンパク質と複合体を形成する、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量および活性のうちの少なくとも１つを評価することをさらに含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＤＡＣＴタンパク質の量および／または活性を評価することが、前記量および／または活性をある期間にわたって評価することを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量を評価することが、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の遺伝子発現を測定することによって達成される、請求項３４または３５記載の方法。
【請求項３７】
ＤＡＣＴ遺伝子発現の測定結果を対照測定の結果と比較することをさらに含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記対照測定がＤＡＣＴタンパク質の遺伝子発現を少なくとも本質的に調節しない条件の使用を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２またはＤＡＣＴ３である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
細胞と、所定の量の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物とを接触させることを含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞と、所定の量の一般式（Ｉ）の化合物とヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせとを接触させることを含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、エーテル基、脂肪族基およびアリール脂肪族基のうちの１つであり、
Ｌは、１〜８個の主鎖炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族またはアリール脂肪族基を含むブリッジである）
の化合物である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ６のアミノ基もしくはエーテル基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、またはアリール脂環式基で置換されている、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記一般式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−シクロペンテン−１，２−ジオール（３−デアザンプラノシン）である、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記一般式（ＩＩ）の化合物が、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−２，４−ヘプタジエンアミド（トリコスタチン−Ａ）である、請求項４３または４４記載の方法。
【請求項４６】
細胞における腫瘍発生の危険性を診断する方法であって、（ｉ）細胞中のＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）細胞中のＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）細胞中の翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含む方法。
【請求項４７】
翻訳後のヒストン修飾が、ヒストンのメチル化およびヒストンのアセチル化の少なくとも１つである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が腫瘍原性になる傾向を有する細胞を同定する方法である、請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
得られた結果を対照測定と比較することを含む、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記対照測定が、少なくとも本質的に腫瘍原性になる危険性のないことが知られている細胞における（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
ヒストンのアセチル化の前記パターンの評価において、ヒストン３上の（ｉ）リシン９および（ｉｉ）リシン１４のうちの少なくとも１つのアセチル化の減少は、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ヒストンのメチル化の前記パターンの評価において、ヒストン３上のリシン４および２７のメチル化の増大が、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記翻訳後ヒストン修飾パターンが、ＤＡＣＴタンパク質の前記遺伝子座で評価される、請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
転写活性化翻訳後ヒストン修飾と転写抑制的ヒストン翻訳後ヒストン修飾との組み合わせは、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記活性化翻訳後ヒストン修飾が、ヒストン３上のリシン４のメチル化、ヒストン３上のリシン９のアセチル化、およびヒストン３上のリシン１４のアセチル化のうちの１つであり、前記転写抑制的翻訳後ヒストン修飾が、ヒストン３上のリシン９のメチル化、ヒストン３上のリシン２７のメチル化、およびヒストン４上のリシン２０のメチル化のうちの１つである、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
ヒストン３上のリシン４および２７のメチル化が、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項５４または５５記載の方法。
【請求項５７】
前記細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量の評価において、前記ＤＡＣＴタンパク質の量の減少は、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
被検体において新生物が発現する危険性を診断する方法であって、（ｉ）細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含む、方法。
【請求項５９】
前記新生物が腫瘍である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記腫瘍が、黒色腫、乳房腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道腫瘍、甲状腺腫瘍、前立腺腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、類腱腫、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫および毛母基細胞腫瘍のうちの１つである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記翻訳後ヒストン修飾が、ヒストンメチル化およびヒストンアセチル化のうちの少なくとも１つである、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
転写活性化翻訳後ヒストン修飾と転写抑制的ヒストン翻訳後ヒストン修飾との組み合わせが、被検体において新生物が発現する危険性の徴候である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
転写活性化翻訳後ヒストン修飾と転写抑制的ヒストン翻訳後ヒストン修飾との前記組み合わせが、ヒストン３上のリシン４および２７のメチル化の組み合わせである、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記翻訳後ヒストン修飾パターンが、ＤＡＣＴタンパク質の前記遺伝子座で評価される、請求項５８〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
新生物が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と一般式（Ｉ）
【化３】
（式（Ｉ）中、ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物との組み合わせに対して感受性であるかどうかを予測する方法であって、
前記新生物における（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含み、
（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量の減少、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性の減少、（ｉｉｉ）および翻訳後ヒストン修飾の変更のうちの１つが、前記新生物が一般式（Ｉ）の化合物とヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせに対して感受性であることの徴候である、方法。
【請求項６６】
前記新生物が哺乳動物中に含まれる、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記新生物が腫瘍である、請求項６５または６６記載の方法。
【請求項６８】
前記腫瘍が、黒色腫、乳房腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道腫瘍、甲状腺腫瘍、前立腺腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、類腱腫、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫および毛母基細胞腫瘍のうちの１つである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記変更された翻訳後ヒストン修飾が、ヒストンメチル化およびヒストンアセチル化のうちの少なくとも１つである、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ヒストンのメチル化および／またはヒストンのアセチル化の前記パターンが、ＤＡＣＴタンパク質の前記遺伝子座で評価される、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
腫瘍の予防または治療用医薬の製造での、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の絶対量を増加させる核酸分子および／または低分子量有機分子の使用。
【請求項７２】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２およびＤＡＣＴ３のうちの１つである、請求項７１記載の使用。
【請求項７３】
（ｉ）一般式（Ｉ）
【化４】
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物；および
（ｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の組み合わせ
を含む医薬組成物。
【請求項７４】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ＳＡＨＡ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（登録商標））またはＰＸＤ１０１（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ（登録商標））である、請求項７３記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、
Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、エーテル基、脂肪族基およびアリール脂肪族基のうちの１つであり、かつ、
Ｌは、１〜８個の主鎖炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族またはアリール脂肪族基を含むブリッジである）
の化合物である、請求項７３記載の医薬組成物。
【請求項７６】
Ｒ６がアミノ基またはエーテル基であり、前記アミノ基またはエーテル基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族およびアリール脂環式基のうちの１つで置換されている、請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７７】
一般式（Ｉ）
【化６】
（式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ならびにハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物の、結腸直腸癌または黒色腫の治療における使用。
【請求項７８】
前記使用がヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用をさらに含む、請求項７７記載の使用。
【請求項７９】
細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能な候補化合物を同定する方法であって、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントを発現できる細胞中に前記化合物を導入し、前記ＤＡＣＴタンパク質の発現を測定することを含み、前記ＤＡＣＴタンパク質の発現の増大は、前記化合物による細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能であることを示す、方法。
【請求項８０】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２またはＤＡＣＴ３である、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能な候補化合物を同定する方法であって、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントを発現する細胞中に前記化合物を導入し、前記ＤＡＣＴタンパク質の発現および／または活性を測定することを含み、前記ＤＡＣＴタンパク質の発現および／または活性の増大は、前記化合物による細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能であることを示す、方法。
【請求項８２】
得られた結果を対照測定の結果と比較することをさらに含む、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記対照測定が、ＤＡＣＴタンパク質の発現および／または活性を調節しない化合物の使用を含む、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
前記細胞が癌細胞である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記細胞が、結腸直腸組織、皮膚組織、胸部組織、肺組織、膀胱組織および卵管の組織のうちの１つに由来する、請求項８１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記細胞が、細胞株の細胞である、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２またはＤＡＣＴ３である、請求項８１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能な化合物を同定する生体外法であって、化合物、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメント、およびＤｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質を接触させることを含み、前記ＤＡＣＴタンパク質と前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質との間の複合体形成の増進が、前記化合物による細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能であることを示す、方法。
【請求項８９】
前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質が、Ｄｖｌ１、Ｄｖｌ２およびＤｖｌ３のうちの１つである，請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
（ａ）試験管に、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントと、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質との複合体形成を増進させることができると予想される化合物を添加する工程と、
（ｂ）前記ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントを前記試験管に添加する工程と、
（ｃ）前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質を添加する工程と、
（ｄ）前記複合体形成を検出する工程と
を含む、請求項８８または８９記載の方法。
【請求項９１】
前記検出が、好適な分光法、光化学的方法、測光法、蛍光定量法、放射線学的方法、酵素法または熱力学的方法によって行われる、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２またはＤＡＣＴ３である、請求項８８〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
細胞における腫瘍発生を予防、阻害、阻止または無効化する方法であって、ＤＡＣＴ（「ダッパー、ベータ−カテニンの拮抗薬、ホモログ」）タンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることを含む、方法。
【請求項２】
前記細胞が体細胞である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記細胞が直腸細胞または結腸細胞である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍発生が発癌現象である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることを含む、方法。
【請求項６】
腫瘍細胞におけるアポトーシスを検出することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍が、癌または潰瘍性大腸炎である、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、食道癌、肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、および子宮内膜癌のうちの１つである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記細胞を宿主生物から得るか、または前記細胞が宿主生物中に含まれている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記宿主生物が、微生物、魚、両生類、鳥および哺乳動物のうちの１つである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物が、ラット、マウス、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、モルモット、チンパンジー、およびヒトからなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞が培養される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、増殖性疾患もしくは障害の治療または予防に含まれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療される前記増殖性疾患または障害が癌である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントの発現および／または活性を増加させる化合物を投与することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、核酸分子、無機化合物および低分子量有機分子のうちの１つである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記核酸分子がＤＮＡまたはＲＮＡである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記核酸分子が、ＤＡＣＴタンパク質またはその機能的フラグメントをコードする配列を含む、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
細胞におけるＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量を増加させることが、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの発現を増加させることを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法がエピジェネティック法である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
翻訳後ヒストン修飾パターンの変更を実施または予防することを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記翻訳後のヒストン修飾が、ヒストンのメチル化またはヒストンのアセチル化である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記翻訳後ヒストン修飾パターンの変更が、ＤＡＣＴタンパク質の遺伝子座で行われる、請求項２１または２２の方法。
【請求項２４】
翻訳後ヒストン修飾パターンの変更を実施することが、（ｉ）あるアミノ酸の位置での転写抑制的翻訳後ヒストン修飾の除去および（ｉｉ）あるアミノ酸の位置での転写活性化翻訳後ヒストン修飾の付加のうちの少なくとも１つを実施することを含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
翻訳後ヒストン修飾パターンの変更を予防することが、（ｉ）あるアミノ酸の位置での転写抑制的翻訳後ヒストン修飾の付加および（ｉｉ）あるアミノ酸の位置での転写活性化翻訳後ヒストン修飾の除去のうちの少なくとも１つを阻害することを含む、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記転写抑制的翻訳後ヒストン修飾の除去と、前記転写活性化翻訳後ヒストン修飾の付加との組み合わせを実施することを含む、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性化翻訳後ヒストン修飾が、ヒストン３上のリシン４のメチル化、ヒストン３上のリシン９のアセチル化、およびヒストン３上のリシン１４のアセチル化のうちの１つであり、前記転写抑制的翻訳後ヒストン修飾が、ヒストン３上のリシン９のメチル化、ヒストン３上のリシン２７のメチル化、およびヒストン４上のリシン２０のメチル化のうちの１つである、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性のうちの少なくとも１つを増加させることが、タンパク質ベータ−カテニンのリン酸化状態を増加させることをさらに含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
タンパク質ベータ−カテニンのリン酸化状態を増加させることが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を活性化することを含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントの量および活性の少なくとも１つを増加させることが、細胞における、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質の量を減少させることをさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質が、Ｄｖｌ１、Ｄｖｌ２およびＤｖｌ３のうちの１つである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
細胞におけるＤｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質の量が分解によって減少する、請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質が前記ＤＡＣＴタンパク質と複合体を形成する、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量および活性のうちの少なくとも１つを評価することをさらに含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＤＡＣＴタンパク質の量および／または活性を評価することが、前記量および／または活性をある期間にわたって評価することを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量を評価することが、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の遺伝子発現を測定することによって達成される、請求項３４または３５記載の方法。
【請求項３７】
ＤＡＣＴ遺伝子発現の測定結果を対照測定の結果と比較することをさらに含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記対照測定がＤＡＣＴタンパク質の遺伝子発現を少なくとも本質的に調節しない条件の使用を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２またはＤＡＣＴ３である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
細胞と、所定の量の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物とを接触させることを含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞と、所定の量の一般式（Ｉ）の化合物とヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせとを接触させることを含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、エーテル基、脂肪族基およびアリール脂肪族基のうちの１つであり、
Ｌは、１〜８個の主鎖炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族またはアリール脂肪族基を含むブリッジである）
の化合物である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ６のアミノ基もしくはエーテル基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、またはアリール脂環式基で置換されている、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記一般式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−シクロペンテン−１，２−ジオール（３−デアザンプラノシン）である、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記一般式（ＩＩ）の化合物が、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−２，４−ヘプタジエンアミド（トリコスタチン−Ａ）である、請求項４３または４４記載の方法。
【請求項４６】
細胞における腫瘍発生の危険性を診断する方法であって、（ｉ）細胞中のＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）細胞中のＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）細胞中の翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含む方法。
【請求項４７】
翻訳後のヒストン修飾が、ヒストンのメチル化およびヒストンのアセチル化の少なくとも１つである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が腫瘍原性になる傾向を有する細胞を同定する方法である、請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
得られた結果を対照測定と比較することを含む、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記対照測定が、少なくとも本質的に腫瘍原性になる危険性のないことが知られている細胞における（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
ヒストンのアセチル化の前記パターンの評価において、ヒストン３上の（ｉ）リシン９および（ｉｉ）リシン１４のうちの少なくとも１つのアセチル化の減少は、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ヒストンのメチル化の前記パターンの評価において、ヒストン３上のリシン４および２７のメチル化の増大が、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記翻訳後ヒストン修飾パターンが、ＤＡＣＴタンパク質の前記遺伝子座で評価される、請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
転写活性化翻訳後ヒストン修飾と転写抑制的ヒストン翻訳後ヒストン修飾との組み合わせは、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記活性化翻訳後ヒストン修飾が、ヒストン３上のリシン４のメチル化、ヒストン３上のリシン９のアセチル化、およびヒストン３上のリシン１４のアセチル化のうちの１つであり、前記転写抑制的翻訳後ヒストン修飾が、ヒストン３上のリシン９のメチル化、ヒストン３上のリシン２７のメチル化、およびヒストン４上のリシン２０のメチル化のうちの１つである、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
ヒストン３上のリシン４および２７のメチル化が、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項５４または５５記載の方法。
【請求項５７】
前記細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量の評価において、前記ＤＡＣＴタンパク質の量の減少は、前記細胞が腫瘍原性になる危険性が増大したことの徴候である、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
被検体において新生物が発現する危険性を診断する方法であって、（ｉ）細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含む、方法。
【請求項５９】
前記新生物が腫瘍である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記腫瘍が、黒色腫、乳房腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道腫瘍、甲状腺腫瘍、前立腺腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、類腱腫、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫および毛母基細胞腫瘍のうちの１つである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記翻訳後ヒストン修飾が、ヒストンメチル化およびヒストンアセチル化のうちの少なくとも１つである、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
転写活性化翻訳後ヒストン修飾と転写抑制的ヒストン翻訳後ヒストン修飾との組み合わせが、被検体において新生物が発現する危険性の徴候である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
転写活性化翻訳後ヒストン修飾と転写抑制的ヒストン翻訳後ヒストン修飾との前記組み合わせが、ヒストン３上のリシン４および２７のメチル化の組み合わせである、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記翻訳後ヒストン修飾パターンが、ＤＡＣＴタンパク質の前記遺伝子座で評価される、請求項５８〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
新生物が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と一般式（Ｉ）
【化３】
（式（Ｉ）中、ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物との組み合わせに対して感受性であるかどうかを予測する方法であって、
前記新生物における（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性、（ｉｉｉ）翻訳後ヒストン修飾パターンのうちの１つを評価することを含み、
（ｉ）ＤＡＣＴタンパク質の量の減少、（ｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質の活性の減少、（ｉｉｉ）および翻訳後ヒストン修飾の変更のうちの１つが、前記新生物が一般式（Ｉ）の化合物とヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせに対して感受性であることの徴候である、方法。
【請求項６６】
前記新生物が哺乳動物中に含まれる、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記新生物が腫瘍である、請求項６５または６６記載の方法。
【請求項６８】
前記腫瘍が、黒色腫、乳房腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道腫瘍、甲状腺腫瘍、前立腺腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、類腱腫、ウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫および毛母基細胞腫瘍のうちの１つである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記変更された翻訳後ヒストン修飾が、ヒストンメチル化およびヒストンアセチル化のうちの少なくとも１つである、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ヒストンのメチル化および／またはヒストンのアセチル化の前記パターンが、ＤＡＣＴタンパク質の前記遺伝子座で評価される、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
腫瘍の予防または治療用医薬の製造での、細胞におけるＤＡＣＴタンパク質の絶対量を増加させる核酸分子および／または低分子量有機分子の使用。
【請求項７２】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２およびＤＡＣＴ３のうちの１つである、請求項７１記載の使用。
【請求項７３】
（ｉ）一般式（Ｉ）
【化４】
（式（Ｉ）中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物；および
（ｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の組み合わせ
を含む医薬組成物。
【請求項７４】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ＳＡＨＡ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（登録商標））またはＰＸＤ１０１（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ（登録商標））である、請求項７３記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、
Ｒ６は、Ｈ、アミノ基、エーテル基、脂肪族基およびアリール脂肪族基のうちの１つであり、かつ、
Ｌは、１〜８個の主鎖炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族またはアリール脂肪族基を含むブリッジである）
の化合物である、請求項７３記載の医薬組成物。
【請求項７６】
Ｒ６がアミノ基またはエーテル基であり、前記アミノ基またはエーテル基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族およびアリール脂環式基のうちの１つで置換されている、請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７７】
一般式（Ｉ）
【化６】
（式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈならびに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびアリール脂環式ヒドロカルビル基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５は任意に結合して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
Ｒ３は、Ｈ、または１〜８個の主鎖炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ならびにハロゲンの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくはアリール脂肪族ヒドロカルビル基である）
の化合物の、結腸直腸癌または黒色腫の治療における使用。
【請求項７８】
前記使用がヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用をさらに含む、請求項７７記載の使用。
【請求項７９】
細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能な候補化合物を同定する方法であって、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントを発現できる細胞中に前記化合物を導入し、前記ＤＡＣＴタンパク質の発現を測定することを含み、前記ＤＡＣＴタンパク質の発現の増大は、前記化合物による細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能であることを示す、方法。
【請求項８０】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２またはＤＡＣＴ３である、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能な候補化合物を同定する方法であって、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントを発現する細胞中に前記化合物を導入し、前記ＤＡＣＴタンパク質の発現および／または活性を測定することを含み、前記ＤＡＣＴタンパク質の発現および／または活性の増大は、前記化合物による細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能であることを示す、方法。
【請求項８２】
得られた結果を対照測定の結果と比較することをさらに含む、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記対照測定が、ＤＡＣＴタンパク質の発現および／または活性を調節しない化合物の使用を含む、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
前記細胞が癌細胞である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記細胞が、結腸直腸組織、皮膚組織、胸部組織、肺組織、膀胱組織および卵管の組織のうちの１つに由来する、請求項８１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記細胞が、細胞株の細胞である、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２またはＤＡＣＴ３である、請求項８１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能な化合物を同定する生体外法であって、化合物、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメント、およびＤｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質を接触させることを含み、前記ＤＡＣＴタンパク質と前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質との間の複合体形成の増進が、前記化合物による細胞における腫瘍発生の予防、阻害、阻止もしくは無効化および／または腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発が可能であることを示す、方法。
【請求項８９】
前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質が、Ｄｖｌ１、Ｄｖｌ２およびＤｖｌ３のうちの１つである，請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
（ａ）試験管に、ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントと、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質との複合体形成を増進させることができると予想される化合物を添加する工程と、
（ｂ）前記ＤＡＣＴタンパク質、またはその機能的フラグメントを前記試験管に添加する工程と、
（ｃ）前記Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄタンパク質を添加する工程と、
（ｄ）前記複合体形成を検出する工程と
を含む、請求項８８または８９記載の方法。
【請求項９１】
前記検出が、好適な分光法、光化学的方法、測光法、蛍光定量法、放射線学的方法、酵素法または熱力学的方法によって行われる、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
前記ＤＡＣＴタンパク質が、ＤＡＣＴ２またはＤＡＣＴ３である、請求項８８〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図３Ｅ】
【図３Ｆ】
【図３Ｇ】
【図３Ｈ】
【図４Ａａ】
【図４Ａｂ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図６Ｆ】
【図６Ｇ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図３Ｅ】
【図３Ｆ】
【図３Ｇ】
【図３Ｈ】
【図４Ａａ】
【図４Ａｂ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図６Ｆ】
【図６Ｇ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２０１１−５０４４６２（Ｐ２０１１−５０４４６２Ａ）
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３０４６（Ｐ２０１０−５３３０４６）
【出願日】平成２０年１１月３日（２００８．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００８／０００４２０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５８１０２
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５０３２３１８８２）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ (179)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月３日（２００８．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００８／０００４２０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５８１０２
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５０３２３１８８２）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ (179)
【Ｆターム（参考）】
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