血清コレステロールおよび／または血清トリグリセリドを低下させるための組成物
本発明は、哺乳動物において高脂血症および高脂血症と関連する障害を治療するための方法ならびに組成物を提供する。本発明の実施に有用な組成物には、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤（「ＭＴＰＩ」）、ならびにコレステロール吸収阻害剤（「ＣＡＩ」）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬が含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／７８８，６１６号（２００６年４月３日出願）および米国仮特許出願第６０／７２７，６６４号（２００５年１０月１８日出願）に対する優先権を主張し、これらの全開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、医薬組成物および高脂血症の治療におけるそれらの使用の分野に関し、より詳細には、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤と、少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬とを含む治療剤の組合せ、および高脂血症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
西洋社会の主な死亡原因であるアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）にはいくつかの公知の危険因子がある。１つの重要な危険因子は、血漿中に高濃度の脂質が存在する高脂血症である。様々な疫学研究によって、薬物がもたらす総コレステロール（ＴＣ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下が、心血管事象の有意な減少と関連することを示されてきた。全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の更新済みガイドラインによると、ハイリスク患者の全体的な目的は、１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬを達成することであり、このような患者が７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ濃度を達成する目的を設定することが治療法の選択肢であると推奨している。
【０００４】
高脂血症の１つの形態は、高トリグリセリド血症として知られており、血液中のトリグリセリド量の増加をもたらす。トリグリセリドは健康のために必要であるが、正常より高いトリグリセリド濃度は、心疾患の公知の危険因子と関連する場合が多い。
【０００５】
血液中に高濃度のコレステロールが存在する高コレステロール血症として知られる高脂血症の他の形態は、多遺伝子性疾患である。生活習慣の変更および従来の薬物療法は、コレステロール濃度を減少させることにおいて通常成功する。しかし、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）におけるような一部の例では、原因は一遺伝子性の欠陥である。ＦＨを有する患者の治療は、従来の治療法を積極的に使用するにも関わらずＬＤＬ−Ｃ濃度は高いままであるので、より難しい可能性がある。
【０００６】
例えば、ＦＨの１種類であるホモ接合型の家族性高コレステロール血症（ｈｏＦＨ）は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体における変異についてのホモ接合または複合ヘテロ接合に起因する重大な生命を脅かす遺伝性疾患である。ｈｏＦＨを有する患者は、４００ｍｇ／ｄＬ超の血漿総コレステロール濃度を通常有し、早発性アテローム硬化性血管疾患となる。治療せずにいると、大部分の患者は２０歳前にアテローム性動脈硬化を発症し、一般に３０歳を超えて生存しない。しかし、ｈｏＦＨと診断された患者は、大部分が従来の薬物療法に反応せず、治療法の選択肢が限定されている。具体的には、コレステロール合成阻害および肝臓のＬＤＬ受容体の上方制御によってＬＤＬ−Ｃを減少させるスタチンによる治療は、ＬＤＬ受容体に欠損または障害のある患者においてはごくわずかな影響しか有さない。スタチンの極量（８０ｍｇ／日で投与されるアトルバスタチンまたはシンバスタチン）で治療した遺伝子型が確認されたｈｏＦＨの患者において、平均でＬＤＬ−Ｃがわずか約２０％未満減少することが、最近報告された。１０ｍｇ／日のエゼチミベをこの投与計画に加えることによって、全体で２７％のＬＤＬ−Ｃ濃度の減少となったが、これはまだ最適とはかけ離れている。門脈大静脈吻合および回腸バイパスなどの外科的介入、ならびに同所性肝移植を含めて非薬理学的な選択肢もまた試されたが、明らかな不都合および危険性がある。したがって、ｈｏＦＨのための新規な薬物療法への極めて大きないまだ対処されていない医学的な必要性が存在する。
【０００７】
ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤は、ＭＴＰによって媒介される中性脂肪転送作用の強力な阻害剤として開発されてきた。ＭＴＰは、小さな単膜小胞間のトリグリセリド、コレステリルエステル、およびホスファチジルコリンの輸送を触媒する。１つの代表的なＭＴＰ阻害剤はＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によって開発されたＢＭＳ−２０１０３８である。特許文献１、および特許文献２を参照されたい。ホモ接合型ＦＨについての動物モデルを使用した研究によって、ＢＭＳ−２０１０３８が、血漿コレステロール濃度を用量依存的に、例えば２５ｍｇ／日で効果的に減少させたことが示され、これはこの化合物はｈｏＦＨを有する患者の治療のために効果的であり得ることを示唆した。しかし、２５ｍｇ／日のＢＭＳ−２０１０３８で治療を受けた特定の患者が、特定の有害事象、例えば消化器障害、肝機能の異常、および肝脂肪症を患ったことが指摘された。見込みのある治療剤ではあるが、ＢＭＳ−２０１０３８の大規模な臨床試験は、中断されてきた。インプリタピドとして知られている他の強力なＭＴＰ阻害剤が開発されてきた。特許文献３、特許文献４、特許文献５を参照されたい。臨床試験の間、８０ｍｇ／日以上のインプリタピドの投与量は、治療的に有効であるが、特定の有害事象、例えば、消化器障害、肝機能の異常、および肝脂肪症をもたらしたことが見出された。インプリタピドを使用した大規模な臨床試験もまた、中断されてきた。
【特許文献１】米国特許第５，７３９，１３５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，２７９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２６５，４３１号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４７９，５０３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９５２，４９８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、公表されたガイドライン、例えば、ＮＣＥＰガイドラインに基づいた治療目標の達成率を向上させるために、例えば循環しているコレステロールおよびトリグリセリド濃度を効果的に低下させる、高脂血症を積極的に治療する方法であって、しかし、単独療法においてＭＴＰ阻害剤のより高い投与量のみが使用された場合に通常もたらされる有害な作用が、少ないか軽減される方法への必要性が、いまだ存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の簡潔な要旨）
本発明は、少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬と組み合わせた、ＭＴＰ阻害剤を含む阻害剤の開発に部分的に基づいている。活性成分の組合せは、目標達成の度合いの向上をもたらすだけでなく、その目標を個々の活性成分のより低い投与量で達成することもまた可能にし、したがって個々の活性成分と関連する用量関連の有害事象の発生率および／または重篤度を減少させるであろうことが意図されている。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）と組み合わせてＭＴＰ阻害剤を使用することによって、例えば、早期臨床試験においてすでに達成された濃度未満に、血液中のＬＤＬ濃度を低下させることによって、心血管事象率の減少および／またはプラーク退縮においてさらなる改善が実現されるであろうことが意図されている。
【００１０】
例えばこれらの組成物は、哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド空腹時濃度を減少させるために使用され、臨床的エンドポイントを達成することができるが、（ｉ）臨床的エンドポイントを達成するのに十分な投与量で、単独療法においてＭＴＰ阻害剤が単独で投与される時よりも、または（ｉｉ）臨床的エンドポイントを達成するのに十分な投与量で、ＭＴＰ阻害剤および他のコレステロール低下薬が投与される場合に、ＭＴＰ阻害剤が他のコレステロール低下薬と共に投与される時よりも、有害事象がより少ないか軽減される。
【００１１】
さらにこれらの組成物は、治療前に少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの循環しているＬＤＬ濃度を有する患者の集団において、７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ濃度とする目標を達成するために、血液ＬＤＬ濃度を少なくとも５５％、６０％、または６５％減少するために使用することができる。この場合、（ｉ）集団中の患者の２％未満が、標準的な臨床検査室の範囲の正常上限の３倍を超える肝機能検査の結果を有する、あるいは（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の許容される最大用量を投与される患者と比較して、患者が骨格筋の副作用（例えば、筋肉痛および／またはミオパチー）を有することが統計的に有意に低い。このような文脈において、「許容される」という用語は、規制機関、例えば米国食品医薬品局によって許容される最大投与量を意味する。
【００１２】
さらに、組成物は、レシピエントに投与される場合、レシピエントがコレステロールの目標を達成することを可能にするだけでなく、血管壁にプラーク、例えば、アテローム動脈硬化性プラークが蓄積するのを遅らせるか停止させるであろうことが意図されている。特定の状況下で、組成物が投与された場合、すでにあるプラークの退縮ももたらすであろうことが意図されている。
【００１３】
１つの態様によれば、本発明は、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む医薬組成物を提供する。他の態様では、本発明は、（ｉ）ＭＴＰＩ、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
医薬組成物が、ＭＴＰＩ、（ｉｉ）ＣＡＩ、（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｖ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、およびナイアシンからなる群から選択されるコレステロール低下薬を含むことができる場合がある。
【００１５】
ＭＴＰＩは、ＢＭＳ−２０１０３８、インプリタピド、ＪＴＴ−１３０およびＣＰ−３４６０８６、ならびにＳＬｘ−４０９０からなる群から選択される公知の化合物から選択することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、テニバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群から選択することができる。ＣＡＩは、エゼチミベまたはその誘導体、ＭＤ−０７２７、ＦＭ−ＶＰ４、ＬＰＤ−１７９、ＬＰＤ８４、およびＬＰＤ１４５からなる群から選択することができる。胆汁酸捕捉剤は、コレスチラミン、コレセベラムおよびコレスチポールからなる群から選択することができる。フィブリン酸誘導体は、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、およびゲンフィブロジルからなる群から選択することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
（１）定義
便宜のため、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲中で使用される特定の用語をここにまとめる。
【００１７】
「併用療法」という表現は、本明細書で使用する場合、ＭＴＰ阻害剤および少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬を同時投与することを意味し、例えばその場合、これらの治療剤の共同作用から有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一部として、１つがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼであり、他方がＣＡＩである。組合せの有益な効果には、これらだけに限らないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的または薬力学的共同作用が含まれる。組み合わせたこれらの治療剤の投与は、通常決められた期間に亘って行われる（通常、選択した組合せによって数週、数カ月または数年）。併用療法は、複数の治療剤の順次の態様での投与、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される場合と、これらの治療剤、または治療剤の少なくとも２種類が実質的に同時の態様で投与される場合とを包含することを意図している。実質上の同時投与は、例えば、各治療剤の一定比率を有する単一の錠剤またはカプセル剤、あるいは治療剤の各々毎に複数の単一のカプセル剤を対象に投与することによって実現することができる。各治療剤の順次投与または実質上の同時投与は、それだけに限らないが、経口経路、静脈内経路、筋内経路、および粘膜組織を通した直接吸収が挙げられる任意の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同一の経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択した組合せの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与され、一方組合せの他の治療剤は経口で投与され得る。あるいは、例えば全ての治療剤を経口で投与し、または全ての治療剤を静脈内注射で投与し得る。
【００１８】
併用療法はまた、他の生物活性のある成分および非薬物治療とさらに組み合わせた、上記のような治療剤の投与も包含することができる。併用療法が非薬物療法をさらに含む場合、非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組合せの共同作用から有益な効果がもたらされる限りは、任意の適切な時に行ってもよい。例えば適切な場合には、治療剤の投与から、非薬物療法が一時的に、恐らく数日またはさらに数週間、除かれた場合でも、有益な効果はまだ達成される。
【００１９】
組合せの成分は、同時にまたは順次、患者に投与し得る。成分は、同一の医薬として許容される担体中にあり、したがって、同時に投与され得ることを理解されたい。あるいは活性成分は、同時にまたは順次に投与することのできる従来の経口剤形などの別々の医薬担体中にあってもよい。
【００２０】
「個人」「患者」または「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用され、動物、例えば、霊長類、例えば、ヒト、および他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、およびウマを含めた任意の哺乳動物が含まれる。本発明の化合物を、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、また他の哺乳動物、例えば、獣医の治療を必要としている動物、例えば、家庭用動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でよい。
【００２１】
「スタチン単独療法に耐性を示す患者」という用語は、本明細書で使用する場合、従来のスタチン単独療法の効果がない、または所望よりも効果が少ないと見出された患者を含む。患者に脂質減少の治療を計画する医師であれば、診断および定期的な血液コレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の観察によって、その患者がスタチン単独療法に耐性を示している、または示してきたかを決定することができるであろう。
【００２２】
「スタチン不耐性患者」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば血清脂質減少のための従来のスタチン治療が、効果がないと見出された患者、および／あるいはスタチンの効果的に脂質を減少させる用量が多すぎて許容されない、または特定の用量と関連する受け入れがたい有害事象がある患者が含まれる。例えば、スタチン治療は、肝機能検査の異常、筋肉の痛みおよび疼痛または炎症（筋肉痛または筋炎）、筋肉の有害事象を示す酵素（ＣＫ）の上昇などの有害事象に対する懸念によって、医師／患者によって中止し得る。患者に脂質減少の治療を計画している医師であれば、診断および定期的な血液コレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の観察によって、その患者がスタチン不耐性であるかを決定することができるであろう。
【００２３】
「有害な作用を最小化する」、「有害事象を減少させる」または「有害事象の減少」という表現は、本明細書で使用する場合、本発明のＭＴＰ阻害剤の使用に関連する１種以上の望ましくない副作用の寛解または解消を意味する。ＭＴＰ阻害剤の従来の使用の副作用には、これらだけに限らないが、悪心、消化器疾患、脂肪便、腹部のけいれん、膨張、肝機能検査値の上昇、脂肪肝（肝脂肪症）、肝脂肪蓄積、多発性神経障害、末梢神経障害、横紋筋融解、関節痛、筋肉痛、胸痛、鼻炎、めまい、関節炎、末梢浮腫、胃腸炎、肝機能検査異常、大腸炎、直腸出血、食道炎、おくび、口内炎、胆管痛、口唇炎、十二指腸潰瘍、嚥下障害、腸炎、下血、歯肉出血、胃潰瘍、しぶり、潰瘍性口内炎、肝炎、膵臓炎、胆汁うっ滞性黄疸、知覚異常、健忘症、性欲減退、情動不安定、共調運動不能、斜頚、顔面神経麻痺、運動亢進症、うつ、触覚鈍麻、筋緊張亢進、足のけいれん、滑液包炎、腱鞘炎、筋無力症、腱拘縮、筋炎、高血糖症、クレアチニンホスホキナーゼ増加、痛風、体重増加、低血糖、アナフィラキシー、血管運動神経性浮腫、ならびに（多形性紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、および中毒性表皮壊死症を含めた）水疱性発疹が挙げられる。したがって、本明細書に記載する方法は、効果的な治療を提供し、同時により少ないまたはより重大でない有害事象を実現する。
【００２４】
特定の実施形態では、副作用が部分的に解消される。本明細書で使用する場合、「部分的に解消される」という表現は、単独療法の間の２５ｍｇ／日のＢＭＳ−２０１０３８、あるいは単独療法の間の８０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日のインプリタピドの投与によって見出されたのと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％および９９％の特定の副作用の重篤度、程度、または期間の減少を意味する。特定の実施形態では、副作用は完全に解消される。当業者は、副作用の重篤度、程度、または期間、および副作用の寛解の程度を見出し段階付ける資質があると考えられる。いくつかの実施形態では、２つ以上の副作用が寛解する。
【００２５】
「治療的に有効な」という用語は、活性成分、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８およびインプリタピドの、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている生物学的または医学的反応を誘発する能力を意味する。非限定的実施例には、患者におけるコレステロール（例えば、ＬＤＬ−Ｃ）および／またはトリグリセリド濃度の減少、血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの量の減少などが挙げられる。
【００２６】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている生物学的または医学的反応を誘発するであろう、活性成分、例えば、ＥＭＳ−２０１０３８およびインプリタピドの量が含まれる。本発明の化合物は、血液中のコレステロール濃度および／または血液中のトリグリセリド濃度を低下させ、ならびに／あるいは１つまたは複数の血管の血液と接触する壁に蓄積するプラーク、例えば、動脈プラークの量を減少させるのに効果的な量で投与される。あるいは、活性成分の治療有効量は、（例えば、エンドポイントを達成するための）状態と関連する兆候における防止または減少をもたらす活性成分の量などの、所望の治療および／または予防効果を達成するのに必要な化合物の量である。
【００２７】
「医薬として許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、必要に応じて、動物またはヒトに投与した場合、有害なアレルギー反応または他の有害反応を生じない分子的実体および組成物を意味する。「医薬として許容される担体」という用語には、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。補足的活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００２８】
「治療する」または「治療」という用語は、状態、疾患、または障害の改善をもたらす任意の効果、例えば、低減、阻害、減少、調節、または解消を意味する。
（２）併用療法のための製剤
本明細書において提供する組成物は、血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリドの上昇した濃度に関連するいくつかの障害の治療に有用である。組成物は、少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬と組み合わせたＭＴＰ阻害剤を含む。
【００２９】
１つの態様によれば、これらの組成物は、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む。３種類の活性成分が使用される場合、これを３種類の組合せと称する。しかし、本発明の実施において、３種類を超える活性成分を使用できることが意図されている。
【００３０】
他の態様では、これらの組成物は、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む。本発明の実施において、３種類を超える活性成分を使用できることが意図されている。
【００３１】
活性成分の組合せは、より多くの目標達成をもたらすだけでなく、個々の活性成分のより低い投与量での目標達成も可能にし、したがって個々の活性成分と関連する用量関連の有害事象の発生率および／または重篤度を減少させるであろうことが意図されている。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＣＡＩと組み合わせてＭＴＰ阻害剤を使用することによって、早期臨床試験においてすでに達成された濃度未満に、例えば血液中のＬＤＬ濃度を低下させることによって、心血管事象率の減少および／またはプラーク退縮のさらなる改善が実現されるであろうことが意図されている。
【００３２】
例えばこれらの組成物は、哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド空腹時濃度を減少させるために使用して、臨床的エンドポイントを達成することができるが、（ｉ）臨床的エンドポイントを達成または実質的に達成（例えば、１０％以内）するのに十分な投与量で、ＭＴＰ阻害剤が単独療法において単独で投与される時よりも、または（ｉｉ）臨床的エンドポイントを達成または実質的に達成するのに十分な投与量で、ＭＴＰ阻害剤および他のコレステロール低下薬が投与される場合に、ＭＴＰ阻害剤が他のコレステロール低下薬と共に投与される時よりも、有害事象がより少ないか軽減される。
【００３３】
さらに、これらの組成物は、治療前に少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの循環しているＬＤＬ濃度を有する患者の集団において、７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ濃度とする目標を達成するために、血液ＬＤＬ濃度を少なくとも５５％、６０％、または６５％減少するために使用することができる。この場合、（ｉ）集団中の患者の２％未満が、標準的な臨床検査室の範囲の正常上限の３倍を超える肝機能検査の結果を有し、あるいは（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の許容される最大用量を投与される患者と比較して、患者が骨格筋の副作用（例えば、筋肉痛および／またはミオパチー）を有することが統計的に有意に低い。
【００３４】
さらに、これらの組成物は、レシピエントに投与した場合、レシピエントがコレステロールの目標を達成するのを可能にするだけでなく、血管壁にプラーク、例えば、アテローム動脈硬化性プラークが蓄積するのを遅らせるか停止させるであろうことが意図されている。特定の状況下で、これらの組成物が投与された場合、すでにあるプラークの退縮ももたらすであろうことが意図されている。
【００３５】
本明細書に記載する臨床的エンドポイントを達成するために組み合わせることができる好ましい活性剤を、下記に示す。
【００３６】
Ａ ＭＴＰ阻害剤
一実施形態では、ＭＴＰ阻害剤は、ＢＭＳ２０１０３８（Ｍ１と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＢＭＳ−２０１０３８」という表現は、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとして知られる、式
【００３７】
【化１】
を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００３８】
他の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤には、ＢＭＳ２０１０３８のベンズイミダゾールをベースとした類似体（Ｍ２と示す）が含まれてよい。本明細書で使用する場合、「Ｍ２」は、下記に示す式
【００３９】
【化２】
（式中、ｎは０〜１０でよい）を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００４０】
他の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤は、インプリタピド（Ｍ３と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「インプリタピド」という表現は、（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］エタンアミドという下記に示す構造
【００４１】
【化３】
を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００４２】
他の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤は、Ａｇｇａｒｗａｌら、ＢＭＣ ＣＡＲＤＩＯＶＡＳＣ．ＤＩＳＯＲＤ．２７；５（１）：３０頁（２００５年）に記載された、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＪＴＴ−１３０ｍ（Ｍ４と示す）でよい。他の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤は、Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．ＬＩＰＩＤ．ＲＥＳ．４４（１０）号：１８８７〜９０１頁（２００３年）に記載された、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＣＰ−３４６０８６（Ｍ５と示す）でよい。
【００４３】
他のＭＴＰ阻害剤には、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｌｏｇｉｘ、Ｉｎｃ．によって開発されたもの、例えば、ＳＬｘ−４０９０（Ｍ６と示す）が挙げられる。
【００４４】
Ｂ 他のコレステロール低下薬
本明細書に記載する組成物および方法に使用し得るコレステロール低下薬には、以下が挙げられる。
【００４５】
１ コレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）
一実施形態では、ＣＡＩは、エゼチミベ（Ｚｅｔｉａとしても知られている）（Ｃ１と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「エゼチミベ」という表現は、下記
【００４６】
【化４】
に示す構造を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００４７】
一実施形態では、ＣＡＩは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＭＤ−０７２７（Ｃ２と示す）でよい。他の実施形態では、ＣＡＩは、ＦＭ−ＶＰ４（Ｃ３と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＦＭ−ＶＰ４」という表現は、その構造が下記
【００４８】
【化５】
に示される化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００４９】
他の実施形態では、ＣＡＩは、Ｒｉｔｔｅｒら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、３（１９）号、３５１４〜３５２３頁、（２００５年）に記載されているような、下記
【００５０】
【化６】
の構造（Ｃ４と示す）、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルでよい。
【００５１】
他の実施形態では、ＣＡＩはＬＰＤ１７９（Ｃ５と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＬＤＰ１７９」という表現は、下記
【００５２】
【化７】
に示す構造を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００５３】
他の実施形態では、ＣＡＩは、ＬＰＤ８４（Ｃ６と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＬＰＤ８４」という表現は、下記
【００５４】
【化８】
に示す構造を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００５５】
他の実施形態では、ＣＡＩは、ＬＰＤ１４５（Ｃ７と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＬＰＤ１４５」という表現は、下記
【００５６】
【化９】
に示す構造を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００５７】
他の有用で例示的なエゼチミベ誘導体、その合成および使用は、例えば、国際公開第ＷＯ２００５／０３３１００号に記載されている。
【００５８】
２ ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
本明細書において開示されている医薬組成物および方法は、「スタチン」としても知られている１種以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含むことができる。スタチンは、コレステロールの体内生成を抑制し、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡのメバロン酸への生物変換を阻害する。
【００５９】
一実施形態では、スタチンには、アトルバスタチン（Ｓ１と示す）が挙げられる。本明細書で使用する場合、「アトルバスタチン」という用語は、アトルバスタチン（７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、ブランド名：Ｌｉｐｉｔｏｒ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６０】
他の実施形態では、スタチンはフルバスタチン（Ｓ２と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「フルバスタチン」という用語は、フルバスタチン（ナトリウム７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロパン−２−イル−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノアート、ブランド名：Ｌｅｓｃｏｌ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６１】
他の実施形態では、スタチンはロバスタチン（Ｓ３と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ロバスタチン」という用語は、ロバスタチン（８−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル］２−メチルブタノアート、ブランド名：Ａｌｔｏｃｏｒ、Ｍｅｖａｃｏｒ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６２】
他の実施形態では、スタチンはプラバスタチン（Ｓ４と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「プラバスタチン」という用語は、プラバスタチン（５−ジヒドロキシ−７−［６−ヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチルブタノイルオキシ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル］−ヘプタン酸、ブランド名：Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６３】
他の実施形態では、スタチンはロスバスタチン（Ｓ５と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ロスバスタチン」という用語は、ロスバスタチン（７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−（メチル−メチルスルホニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸、ブランド名：Ｃｒｅｓｔｏｒ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６４】
他の実施形態では、スタチンはピタバスタチン（Ｓ６と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ピタバスタチン」という用語は、ピタバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６５】
他の実施形態では、スタチンはテニバスタチン（Ｓ７と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「テニバスタチン」という用語は、テニバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６６】
他の実施形態では、スタチンはシンバスタチン（Ｓ８と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「シンバスタチン」という用語は、シンバスタチン（７−（２，６−ジメチル−８−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、ブランド名：Ｚｏｃｏｒ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６７】
他の実施形態では、スタチンはリバスタチン（Ｓ９と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「リバスタチン」という用語は、リバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６８】
他の実施形態では、スタチンはメバスタチン（Ｓ１０と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「メバスタチン」という用語は、メバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６９】
他の実施形態では、スタチンはセリバスタチン（Ｓ１１と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「セリバスタチン」という用語は、セリバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００７０】
３ 胆汁酸捕捉剤
樹脂としても知られている胆汁酸捕捉剤は、ＬＤＬ濃度の低下を促進する。
【００７１】
一実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたコレスチラミン（ブランド名：Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｐｒｅｖａｌｉｔｅ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ）（Ｂ１と示す）でよい。
【００７２】
一実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたコレセベラム（ブランド名：Ｗｅｌｃｈｏｌ）（Ｂ２と示す）でよい。
【００７３】
一実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたコレスチポール（ブランド名：Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（Ｂ３と示す）でよい。
【００７４】
４ フィブラート
（フィブリン酸誘導体としても知られている）フィブラートは、体内のトリグリセリド（脂肪）の量を減少させ、（ＨＤＬ、または高密度リポタンパク質とも称される）「良い」コレステロール濃度を増加させることによって、コレステロールの低下を促進する。
【００７５】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたフェノフィブラート（１−メチルエチル２−［４−（４−クロロベンゾイル）−フェノキシ］−２−メチルプロパノアート、ブランド名：Ｔｒｉｃｏｒ）（Ｆ１と示す）でよい。
【００７６】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたベザフィブラート（Ｆ２と示す）でよい。
【００７７】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたシプロフィブラート（Ｆ３と示す）でよい。
【００７８】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたクロフィブラート（Ｆ４と示す）でよい。
【００７９】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたゲンフィブロジル（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸、ブランド名：Ｌｏｐｉｄ）（Ｆ５と示す）でよい。
【００８０】
５ ナイアシン
組成物は、ビタミンＢである（ニコチン酸とも称される）ナイアシン（Ｎ１と示す）をさらに含み得ることが意図されている。大量に投与された場合、ナイアシンは、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロール濃度を低下させ、ＨＤＬコレステロール濃度を増加させることができる。
【００８１】
６ スクアレンシンテターゼ阻害剤
スクアレンシンテターゼ阻害剤には、酵素スクアレンシンテターゼによって触媒されるスクアレンを形成するためのファルネシルピロリン酸の分子の縮合を阻害する化合物が挙げられる。標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ、１５号、３９３〜４５４頁（１９６９年）およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ、１１０号、３５９〜３７３頁（１９８５年））にしたがって、当業者であれば阻害を容易に決定する。種々のこれらの化合物は、例えば、ザラゴジン酸を含めた微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している米国特許第５，０２６，５５４号において当業者には公知である。他のスクアレンシンテターゼ阻害剤の概要が、編集されてきた（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、３号、８６１〜４頁（１９９３年））。
【００８２】
一実施形態では、スクアレンシンテターゼ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＴＡＫ−４７５（ＳＱ１と示す）でよい。
【００８３】
一実施形態では、スクアレンシンテターゼ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＥＲ−２７８５６（ＳＱ２と示す）でよい。
【００８４】
一実施形態では、スクアレンシンテターゼ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＲＰＲ−１０７３９３（ＳＱ３と示す）でよい。
【００８５】
７ ＡＣＡＴ阻害剤
ＡＣＡＴ阻害剤は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによって食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、Ｈｅｉｄｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、２４号、１１２７頁（１９８３年）において記載されているような方法などの標準的なアッセイにしたがって、当業者であれば容易に決定し得る。種々のこれらの化合物は、例えば、米国特許第５，５１０，３７９（カルボキシスルホナート）、ＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９（ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体）、ＤＬ−メリナミド（英国特許第１，１２３，００４号およびＪａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４２号、５１７〜５２３頁（１９８６年）、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，６トリメトキシフェニル）ドデカンアミド（米国特許第４，７１６，１７５号）、ならびにＮ−［２，６−ビス（１メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−［［１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル］−メチル尿素（米国特許第５，０１５，６４４号）において当業者に周知である。
【００８６】
一実施形態では、ＡＣＡＴ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたアバシミブ（ＡＣＡＴ１と示す）でよい。
【００８７】
一実施形態では、ＡＣＡＴ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたパクチミベ（ＡＣＡＴ２と示す）でよい。
【００８８】
一実施形態では、ＡＣＡＴ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＨＬ−００４（ＡＣＡＴ３と示す）でよい。
【００８９】
８ ＣＥＴＰ阻害剤
ＣＥＴＰ阻害剤には、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）が媒介するＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドの転送を阻害する化合物が挙げられる。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号）にしたがって、当業者であれば容易に決定する。種々のＣＥＴＰ阻害剤は、米国特許第６，１４０，３４３号（４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４テトラヒドロキノリン）、同第５，５１２，５４８号（ポリペプチド誘導体）およびＣＥＴＰ阻害性ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのホスファート含有類似体（各々、Ｊ．ＡＮＴＩＢＩＯＴ．、４９（８）号、８１５〜８１６頁（１９９６年）、およびＢＩＯＯＲＧ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ ＬＥＴＴ．、６号、１９５１〜１９５４頁（１９９６年））を含めて当業者には公知であろう。
【００９０】
一実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたトルセトラピブ（ＣＥＴＰ１と示す）でよい。
【００９１】
一実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＪＴＴ−７０５（ＣＥＴＰ２と示す）でよい。
【００９２】
９ 化合物の他の部類
ＭＴＰＩ阻害剤と組み合わせて使用することができる化合物の他の部類には、マルグリタザーなどのＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）α、δ、またはγアゴニスト、抗炎症剤；ＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）、ＦＸＲ、およびＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト；ＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）輸送体；およびリモナバント（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ社製）などのＣＢ−１（カンナビノイド）アンタゴニストが挙げられる。この開示の組成物および方法に使用するために意図されている化合物にはまた、ω−３脂肪酸、回腸胆汁酸共輸送体およびその阻害剤（ＩＢＡＴ）、ナイアシン受容体アゴニスト、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶアンタゴニスト、スルホニル尿素（ＳＵ）、ＦＡＢタンパク質阻害剤、およびＧＬＰ−１アゴニストが挙げられる。特に例えばインスリン抵抗性を有する２型糖尿病の予防のために、ＭＴＰＩとの併用療法のために有用であり得るさらに意図されている化合物には、耐糖能異常および／または空腹時耐性異常を治療するために使用されるそれらの化合物が挙げられる。
【００９３】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表１においてより詳細に記載する。
【００９４】
（表１）
【００９５】
【表１−１】
【００９６】
【表１−２】
【００９７】
【表１−３】
【００９８】
【表１−４】
表１に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【００９９】
ＭＴＰ、ＣＡＩおよびフィブリン酸誘導体の例示的な組合せを、表２に示す。
【０１００】
（表２）
【０１０１】
【表２−１】
【０１０２】
【表２−２】
【０１０３】
【表２−３】
表２に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１０４】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびナイアシンの例示的な組合せを、表３に示す。
【０１０５】
（表３）
【０１０６】
【表３−１】
【０１０７】
【表３−２】
表３に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１０８】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびフィブリン酸誘導体の例示的な組合せを、表４に示す。
【０１０９】
（表４）
【０１１０】
【表４−１】
【０１１１】
【表４−２】
【０１１２】
【表４−３】
表４に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。活性成分のこの組合せは、血液中のトリグリセリド濃度を低下させるのに特に効果的であろう、したがって、高トリグリセリド血症の治療に役立つであろうことが意図されている。その結果、これらの組合せは、血液中のトリグリセリド濃度が高い患者における膵臓炎のリスクを減少させるのに役立つであろう。
【０１１３】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびナイアシンの例示的な組合せを、表５に示す。
【０１１４】
（表５）
【０１１５】
【表５】
表５に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１１６】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびスクアレンシンテターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表６に示す。
【０１１７】
（表６）
【０１１８】
【表６】
表６に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１１９】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびＡＣＡＴ阻害剤の例示的な組合せを、表７に示す。
【０１２０】
（表７）
【０１２１】
【表７−１】
【０１２２】
【表７−２】
表７に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１２３】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびＣＥＴＰ阻害剤の例示的な組合せを、表８に示す。
【０１２４】
（表８）
【０１２５】
【表８−１】
【０１２６】
【表８−２】
表８に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１２７】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびスクアレンシンテターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表９に示す。
【０１２８】
（表９）
【０１２９】
【表９−１】
【０１３０】
【表９−２】
表９に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１３１】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤の例示的な組合せを、表１０に示す。
【０１３２】
（表１０）
【０１３３】
【表１０−１】
【０１３４】
【表１０−２】
表１０に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１３５】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＣＥＴＰ阻害剤の例示的な組合せを、表１１に示す。
【０１３６】
（表１１）
【０１３７】
【表１１−１】
【０１３８】
【表１１−２】
表１１に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１３９】
ＭＴＰ阻害剤、フィブラートおよびスクアレンシンテターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表１２に示す。
【０１４０】
（表１２）
【０１４１】
【表１２−１】
【０１４２】
【表１２−２】
表１２に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１４３】
ＭＴＰ阻害剤、フィブラートおよびＡＣＡＴ阻害剤の例示的な組合せを、表１３に示す。
【０１４４】
（表１３）
【０１４５】
【表１３−１】
【０１４６】
【表１３−２】
表１３に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１４７】
ＭＴＰ阻害剤、フィブラートおよびＣＥＴＰ阻害剤の例示的な組合せを、表１４に示す。
【０１４８】
（表１４）
【０１４９】
【表１４】
表１４に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１５０】
ＭＴＰ阻害剤、ナイアシンおよびスクアレンシンテターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表１５に示す。
【０１５１】
（表１５）
【０１５２】
【表１５】
表１５に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１５３】
ＭＴＰ阻害剤、ナイアシンおよびＡＣＡＴ阻害剤の例示的な組合せを、表１６に示す。
【０１５４】
（表１６）
【０１５５】
【表１６】
表１６に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１５６】
ＭＴＰ阻害剤、ナイアシンおよびＣＥＴＰ阻害剤の例示的な組合せを、表１７に示す。
【０１５７】
（表１７）
【０１５８】
【表１７】
表１７に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１５９】
本明細書において示したような（１種類、２種類、３種類、またはそれ以上の活性成分との）製剤は、安全および効果的であると考えられ、望ましくない生物学的副作用または望まれない相互作用をもたらすことなく個人に投与し得る材料から構成される、医薬として許容される「担体」を使用して調製し得る。「担体」は、活性成分以外に製剤中に存在する全ての成分である。「担体」という用語には、それだけに限らないが、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、およびコーティング組成物が挙げられる。
【０１６０】
さらに、組成物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ − Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ」（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００）に記載されているように、例えば拡散系または浸透系として調製され、持続放出製剤として配合することができることが意図されている。拡散系は通常、容器およびマトリックスの２種類の機構からなり、当技術分野で周知であり説明されている。マトリックス機構は一般に、ゆっくりと溶解するポリマー担体と共に、錠剤の形態に圧縮することによって調製される。マトリックス機構の調製に使用される材料の３種類の主要なタイプは、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物である。プラスチックマトリックスには、それだけに限らないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが挙げられる。親水性ポリマーには、それだけに限らないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカルボポール９３４、ポリエチレンオキシドが挙げられる。脂肪族化合物には、それだけに限らないが、カルナウバワックスおよびトリステアリン酸グリセリルなどの様々なワックスが挙げられる。
【０１６１】
組合せの成分の各々の通常の投与量範囲を下記に示す。ＭＴＰ阻害剤の投与量範囲には、例えば、０．５〜１６０ｍｇ／日、より詳細には、０．０１〜１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇが挙げられる。例えば、ＢＭＳ−２０１０３８は、約２．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日、またはそれ以上、例えば２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日の用量で投与し得る。インプリタピドは、例えば２０〜６０ｍｇ／日、２０〜５０ｍｇ／日、または２０〜３０ｍｇ／日、例えば、２０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、または４５ｍｇ／日を含めた用量で投与し得る。
【０１６２】
ＣＡＩの投与量範囲には、例えば、１〜５０ｍｇ／日、より詳細には、０．０１〜１ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の投与量範囲には、例えば、１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日または８０ｍｇ／日が挙げられる。フィブラートの投与量範囲には、例えば、１０ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日および２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日または４００ｍｇ／日が挙げられる。スクアレンシンテターゼ阻害剤の投与量範囲には、例えば、１０〜２００ｍｇ／日、より詳細には、１０〜５０ｍｇ／日が挙げられる。ナイアシンの投与量範囲には、例えば、１００ｍｇ〜１０ｇ／日、より詳細には、２５０ｍｇ〜７ｇ／日が挙げられる。他のコレステロール低下薬の投与量範囲は、特定の活性成分がヒトにおいて安全および／または効果的である場合の投与量範囲内である。さらに、ＭＴＰ阻害剤および／または他のコレステロール低下薬は、増加する用量で投与し得ることが意図されている。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、活性成分、または活性成分の混合物は、毎日投与される。しかし、その期間は、状況、例えば慢性障害の治療の間の状況によって、数週間から、数カ月、数年まで変動し得る。例えば活性成分は、１日から１週間、１日から２週間、１日から３週間、１日から４週間、１日から５週間、１日から６週間、１日から７週間、１日から２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、または１２カ月、および２年、３年、４年、５年、６年、またはそれ以上の年数の間投与し得る。
（３）方法および投与
活性成分は、同時にまたは順次に投与され得ることが意図されている。
【０１６４】
活性成分が同時に投与される場合、同一の製剤または異なる製剤中で投与され得る。同一の製剤中で投与される場合、活性成分は同一の経路、例えば、非経口または非経口でない経路によって投与されるであろう。異なる製剤中で投与される場合、１種類の製剤を、１種類の経路、例えば非経口経路によって投与し、一方他の活性成分を、１種以上の非経口でない経路によって投与し得る。あるいは、全ての製剤を同一の経路によって投与し得る。
【０１６５】
活性成分が順次に投与される場合、同一または異なる経路によって投与することができる。
（４）使用方法
本発明は、血液中の高濃度のコレステロールおよびトリグリセリドと関連する疾患または障害を治療するための方法および組成物を提供する。例えば、組成物および方法は、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、（例えば、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症を含めた）高脂血症を予防し、抑制し、または治療するために使用することができる。
【０１６６】
本明細書において開示されている方法は、血清コレステロール濃度を減少または低下させ得る。血清総コレステロールは、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、ＬＤＬおよびカイロミクロンからもたらされると理解される。したがって、併用療法は、血液総コレステロール、あるいはＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬおよびカイロミクロンからもたらされるか関連するコレステロールを減少させ得ることが意図されている。さらに、本明細書において開示されている方法は、血清トリグリセリド濃度を減少または低下させ得る。血清トリグリセリドは、ＶＬＤＬおよびカイロミクロンによって、およびそれほどではないにせよＩＤＬおよびＬＤＬによってもたらされる場合があると理解される。したがって、併用療法は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬおよびカイロミクロンによってもたらされるか関連するトリグリセリドを減少させ得ることが意図されている。
【０１６７】
特定の実施形態では、本明細書に記載する組成物は、上記の障害の１つを予防し、抑制し、治療し、一方同時に、悪心、嘔吐、脂肪便、腹部のけいれん、膨張、肝機能検査値の上昇、脂肪肝、肝脂肪蓄積、多発性神経障害、末梢神経障害、横紋筋融解、関節痛、筋肉痛、胸痛、鼻炎、めまい、関節炎、末梢浮腫、胃腸炎、肝機能検査異常、大腸炎、直腸出血、食道炎、おくび、口内炎、胆管痛、口唇炎、十二指腸潰瘍、嚥下障害、腸炎、下血、歯肉出血、胃潰瘍、しぶり、潰瘍性口内炎、肝炎、膵臓炎、胆汁うっ滞性黄疸、知覚異常、健忘症、性欲減退、情動不安定、共調運動不能、斜頚、顔面神経麻痺、運動亢進症、うつ、触覚鈍麻、筋緊張亢進、足のけいれん、滑液包炎、腱鞘炎、筋無力症、腱拘縮、筋炎、高血糖症、クレアチニンホスホキナーゼ増加、痛風、体重増加、低血糖、アナフィラキシー、血管運動神経性浮腫、ならびに（多形性紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、および中毒性表皮壊死症を含めた）水疱性発疹の少なくとも１つを最小化することにおいて治療上の利点を実現し得る。いくつかの実施形態では、副作用の最小化は、対象への調査票によって、度合い、重篤度、程度、または期間を評価することによって決定される。
【０１６８】
本明細書に記載する組成物は、血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの発生を遅らせもしくは停止させ、および／または安定化させるのに有用であり得ることもまた意図されている。さらに、特定の状況下で、本明細書に記載する組成物は、プラーク退縮を効果的にもたらすであろうことが意図されている。特定の状況下で、プラーク退縮の程度は、当初のプラーク蓄積の２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、および９９％が治療開始後に消失するという結果になり得る。動脈プラークの程度、およびその減少は、例えば、磁気共鳴映像法、コンピュータ断層撮影法、および核シンチグラフィーを含めた、種々の従来の非侵襲性であり当技術分野で公知の技術を使用して測定することができる。
【０１６９】
本明細書に記載する方法および組成物は、医師が希望し、ならびに／あるいはガイドライン、例えば、ＮＣＥＰにより規定されたガイドラインによって概説されたコレステロールおよび／またはＬＤＬコレステロールの目標を達成することができない患者、例えば、ＬＤＬ低下に対する耐性患者を治療するために特に有用である。このように達成不能であることは、ＭＴＰ阻害剤（例えば、ＢＭＳ−２０１０３８）および／もしくはＣＡＩ（例えば、エゼチミベ）に対する耐容不能、または既存の薬剤が、これらの目標を達成するために十分なコレステロール低下をもたらすことができないことによる場合がある（例えば、活性成分はしかるべく作用するが、所望のエンドポイントを達成するために多すぎる活性成分を必要とする）。本明細書に記載する方法および組成物は、よりハイリスクな患者、例えば、冠動脈心疾患患者または冠状動脈事象の同様のリスクを有する患者に特に有用である。このような患者は、２０％超の１０年の冠状動脈事象のリスクを有し得る。
【０１７０】
例えば、開示された方法には、確立したガイドラインに基づいて治療にあたる医師によって決定された最大の許容される経口治療によって、ＮＣＥＰのＬＤＬコレステロールの目標の２５％以内、より好ましくは１５％以内を達成することができないＬＤＬ低下に対する耐性患者、例えば、冠動脈心疾患患者または任意の病因の重篤な高コレステロール血症を有する冠動脈心疾患リスクと同等のリスクを有する患者を含めることができる。
【０１７１】
他の実施形態では、本明細書に記載する方法および組成物は、最大の許容される経口治療によってＮＣＥＰのＬＤＬコレステロールの目標の７５ｍｇ／ｄＬの目標を達成することができない、任意の病因の重篤な高コレステロール血症の治療に使用され得る。
【０１７２】
ＭＴＰＩ、ＣＡＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せは、スタチン単独療法またはＣＡＩと併せたスタチン併用療法によって７０ｍｇ／ｄＬのＮＣＥＰの目標を達成することができないＣＨＤまたはＣＨＤ同等リスク（ＲＥ）患者の治療に有用であり得る。例えば、２００５年３月におけるオーランドでの米国心臓病学会の会議でChristie Ballantyne医学博士により示された研究は、４０ｍｇの用量のＬｉｐｉｔｏｒによって、試験した患者の２３％のみが目標、すなわち＜７０ｍｇ／ｄＬを達成した結果となり、スタチンおよびＣＡＩの組合せであるＶｙｔｏｒｉｎ１０／４０（１０ｍｇのエゼチミベ（ＣＡＩ）、および４０ｍｇのシンバスタチン（スタチン））によって、５７％の患者のみにおいてＬＤＬ＜７０ｍｇ／ｄＬが達成されたことが示された。したがってかなりの割合の患者が、ＮＣＥＰの目標を達成するために、スタチン単独療法、またはＣＡＩと組み合わせたスタチンを超えるものを必要とする。本明細書に記載する組合せは、ハイリスク患者の潜在的に９０％超において目標達成を可能にし、これは既存の治療を超える顕著な改善であろう。
【０１７３】
本明細書において開示されている方法は、最大の許容される治療によって総トリグリセリド濃度を＜１０００ｍｇ／ｄＬまたは＜５００ｍｇ／ｄＬに減少することができない重篤な高トリグリセリド血症を有する患者を含み得る。特定の状況下で、本明細書に記載する３種類併用療法は、個人が空腹時血液中に７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、６０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、５０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、４０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、３０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、２０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、または１０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬを有するという目標を達成することを可能にするであろう。
【０１７４】
均等物
記載された特定の方法、プロトコル、および試薬は変化し得るものであるので、開示した本発明は、それらに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用した用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう本発明の範囲を限定することを意図するものではないこともまた理解されたい。
【０１７５】
参照による組込み
本明細書において言及した特許文献および化学論文の各々全部の開示は、全ての目的のために参照により組み込まれている。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／７８８，６１６号（２００６年４月３日出願）および米国仮特許出願第６０／７２７，６６４号（２００５年１０月１８日出願）に対する優先権を主張し、これらの全開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、医薬組成物および高脂血症の治療におけるそれらの使用の分野に関し、より詳細には、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤と、少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬とを含む治療剤の組合せ、および高脂血症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
西洋社会の主な死亡原因であるアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）にはいくつかの公知の危険因子がある。１つの重要な危険因子は、血漿中に高濃度の脂質が存在する高脂血症である。様々な疫学研究によって、薬物がもたらす総コレステロール（ＴＣ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下が、心血管事象の有意な減少と関連することを示されてきた。全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の更新済みガイドラインによると、ハイリスク患者の全体的な目的は、１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬを達成することであり、このような患者が７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ濃度を達成する目的を設定することが治療法の選択肢であると推奨している。
【０００４】
高脂血症の１つの形態は、高トリグリセリド血症として知られており、血液中のトリグリセリド量の増加をもたらす。トリグリセリドは健康のために必要であるが、正常より高いトリグリセリド濃度は、心疾患の公知の危険因子と関連する場合が多い。
【０００５】
血液中に高濃度のコレステロールが存在する高コレステロール血症として知られる高脂血症の他の形態は、多遺伝子性疾患である。生活習慣の変更および従来の薬物療法は、コレステロール濃度を減少させることにおいて通常成功する。しかし、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）におけるような一部の例では、原因は一遺伝子性の欠陥である。ＦＨを有する患者の治療は、従来の治療法を積極的に使用するにも関わらずＬＤＬ−Ｃ濃度は高いままであるので、より難しい可能性がある。
【０００６】
例えば、ＦＨの１種類であるホモ接合型の家族性高コレステロール血症（ｈｏＦＨ）は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体における変異についてのホモ接合または複合ヘテロ接合に起因する重大な生命を脅かす遺伝性疾患である。ｈｏＦＨを有する患者は、４００ｍｇ／ｄＬ超の血漿総コレステロール濃度を通常有し、早発性アテローム硬化性血管疾患となる。治療せずにいると、大部分の患者は２０歳前にアテローム性動脈硬化を発症し、一般に３０歳を超えて生存しない。しかし、ｈｏＦＨと診断された患者は、大部分が従来の薬物療法に反応せず、治療法の選択肢が限定されている。具体的には、コレステロール合成阻害および肝臓のＬＤＬ受容体の上方制御によってＬＤＬ−Ｃを減少させるスタチンによる治療は、ＬＤＬ受容体に欠損または障害のある患者においてはごくわずかな影響しか有さない。スタチンの極量（８０ｍｇ／日で投与されるアトルバスタチンまたはシンバスタチン）で治療した遺伝子型が確認されたｈｏＦＨの患者において、平均でＬＤＬ−Ｃがわずか約２０％未満減少することが、最近報告された。１０ｍｇ／日のエゼチミベをこの投与計画に加えることによって、全体で２７％のＬＤＬ−Ｃ濃度の減少となったが、これはまだ最適とはかけ離れている。門脈大静脈吻合および回腸バイパスなどの外科的介入、ならびに同所性肝移植を含めて非薬理学的な選択肢もまた試されたが、明らかな不都合および危険性がある。したがって、ｈｏＦＨのための新規な薬物療法への極めて大きないまだ対処されていない医学的な必要性が存在する。
【０００７】
ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤は、ＭＴＰによって媒介される中性脂肪転送作用の強力な阻害剤として開発されてきた。ＭＴＰは、小さな単膜小胞間のトリグリセリド、コレステリルエステル、およびホスファチジルコリンの輸送を触媒する。１つの代表的なＭＴＰ阻害剤はＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によって開発されたＢＭＳ−２０１０３８である。特許文献１、および特許文献２を参照されたい。ホモ接合型ＦＨについての動物モデルを使用した研究によって、ＢＭＳ−２０１０３８が、血漿コレステロール濃度を用量依存的に、例えば２５ｍｇ／日で効果的に減少させたことが示され、これはこの化合物はｈｏＦＨを有する患者の治療のために効果的であり得ることを示唆した。しかし、２５ｍｇ／日のＢＭＳ−２０１０３８で治療を受けた特定の患者が、特定の有害事象、例えば消化器障害、肝機能の異常、および肝脂肪症を患ったことが指摘された。見込みのある治療剤ではあるが、ＢＭＳ−２０１０３８の大規模な臨床試験は、中断されてきた。インプリタピドとして知られている他の強力なＭＴＰ阻害剤が開発されてきた。特許文献３、特許文献４、特許文献５を参照されたい。臨床試験の間、８０ｍｇ／日以上のインプリタピドの投与量は、治療的に有効であるが、特定の有害事象、例えば、消化器障害、肝機能の異常、および肝脂肪症をもたらしたことが見出された。インプリタピドを使用した大規模な臨床試験もまた、中断されてきた。
【特許文献１】米国特許第５，７３９，１３５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，２７９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２６５，４３１号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４７９，５０３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９５２，４９８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、公表されたガイドライン、例えば、ＮＣＥＰガイドラインに基づいた治療目標の達成率を向上させるために、例えば循環しているコレステロールおよびトリグリセリド濃度を効果的に低下させる、高脂血症を積極的に治療する方法であって、しかし、単独療法においてＭＴＰ阻害剤のより高い投与量のみが使用された場合に通常もたらされる有害な作用が、少ないか軽減される方法への必要性が、いまだ存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の簡潔な要旨）
本発明は、少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬と組み合わせた、ＭＴＰ阻害剤を含む阻害剤の開発に部分的に基づいている。活性成分の組合せは、目標達成の度合いの向上をもたらすだけでなく、その目標を個々の活性成分のより低い投与量で達成することもまた可能にし、したがって個々の活性成分と関連する用量関連の有害事象の発生率および／または重篤度を減少させるであろうことが意図されている。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）と組み合わせてＭＴＰ阻害剤を使用することによって、例えば、早期臨床試験においてすでに達成された濃度未満に、血液中のＬＤＬ濃度を低下させることによって、心血管事象率の減少および／またはプラーク退縮においてさらなる改善が実現されるであろうことが意図されている。
【００１０】
例えばこれらの組成物は、哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド空腹時濃度を減少させるために使用され、臨床的エンドポイントを達成することができるが、（ｉ）臨床的エンドポイントを達成するのに十分な投与量で、単独療法においてＭＴＰ阻害剤が単独で投与される時よりも、または（ｉｉ）臨床的エンドポイントを達成するのに十分な投与量で、ＭＴＰ阻害剤および他のコレステロール低下薬が投与される場合に、ＭＴＰ阻害剤が他のコレステロール低下薬と共に投与される時よりも、有害事象がより少ないか軽減される。
【００１１】
さらにこれらの組成物は、治療前に少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの循環しているＬＤＬ濃度を有する患者の集団において、７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ濃度とする目標を達成するために、血液ＬＤＬ濃度を少なくとも５５％、６０％、または６５％減少するために使用することができる。この場合、（ｉ）集団中の患者の２％未満が、標準的な臨床検査室の範囲の正常上限の３倍を超える肝機能検査の結果を有する、あるいは（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の許容される最大用量を投与される患者と比較して、患者が骨格筋の副作用（例えば、筋肉痛および／またはミオパチー）を有することが統計的に有意に低い。このような文脈において、「許容される」という用語は、規制機関、例えば米国食品医薬品局によって許容される最大投与量を意味する。
【００１２】
さらに、組成物は、レシピエントに投与される場合、レシピエントがコレステロールの目標を達成することを可能にするだけでなく、血管壁にプラーク、例えば、アテローム動脈硬化性プラークが蓄積するのを遅らせるか停止させるであろうことが意図されている。特定の状況下で、組成物が投与された場合、すでにあるプラークの退縮ももたらすであろうことが意図されている。
【００１３】
１つの態様によれば、本発明は、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む医薬組成物を提供する。他の態様では、本発明は、（ｉ）ＭＴＰＩ、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
医薬組成物が、ＭＴＰＩ、（ｉｉ）ＣＡＩ、（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｖ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、およびナイアシンからなる群から選択されるコレステロール低下薬を含むことができる場合がある。
【００１５】
ＭＴＰＩは、ＢＭＳ−２０１０３８、インプリタピド、ＪＴＴ−１３０およびＣＰ−３４６０８６、ならびにＳＬｘ−４０９０からなる群から選択される公知の化合物から選択することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、テニバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群から選択することができる。ＣＡＩは、エゼチミベまたはその誘導体、ＭＤ−０７２７、ＦＭ−ＶＰ４、ＬＰＤ−１７９、ＬＰＤ８４、およびＬＰＤ１４５からなる群から選択することができる。胆汁酸捕捉剤は、コレスチラミン、コレセベラムおよびコレスチポールからなる群から選択することができる。フィブリン酸誘導体は、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、およびゲンフィブロジルからなる群から選択することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
（１）定義
便宜のため、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲中で使用される特定の用語をここにまとめる。
【００１７】
「併用療法」という表現は、本明細書で使用する場合、ＭＴＰ阻害剤および少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬を同時投与することを意味し、例えばその場合、これらの治療剤の共同作用から有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一部として、１つがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼであり、他方がＣＡＩである。組合せの有益な効果には、これらだけに限らないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的または薬力学的共同作用が含まれる。組み合わせたこれらの治療剤の投与は、通常決められた期間に亘って行われる（通常、選択した組合せによって数週、数カ月または数年）。併用療法は、複数の治療剤の順次の態様での投与、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される場合と、これらの治療剤、または治療剤の少なくとも２種類が実質的に同時の態様で投与される場合とを包含することを意図している。実質上の同時投与は、例えば、各治療剤の一定比率を有する単一の錠剤またはカプセル剤、あるいは治療剤の各々毎に複数の単一のカプセル剤を対象に投与することによって実現することができる。各治療剤の順次投与または実質上の同時投与は、それだけに限らないが、経口経路、静脈内経路、筋内経路、および粘膜組織を通した直接吸収が挙げられる任意の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同一の経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択した組合せの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与され、一方組合せの他の治療剤は経口で投与され得る。あるいは、例えば全ての治療剤を経口で投与し、または全ての治療剤を静脈内注射で投与し得る。
【００１８】
併用療法はまた、他の生物活性のある成分および非薬物治療とさらに組み合わせた、上記のような治療剤の投与も包含することができる。併用療法が非薬物療法をさらに含む場合、非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組合せの共同作用から有益な効果がもたらされる限りは、任意の適切な時に行ってもよい。例えば適切な場合には、治療剤の投与から、非薬物療法が一時的に、恐らく数日またはさらに数週間、除かれた場合でも、有益な効果はまだ達成される。
【００１９】
組合せの成分は、同時にまたは順次、患者に投与し得る。成分は、同一の医薬として許容される担体中にあり、したがって、同時に投与され得ることを理解されたい。あるいは活性成分は、同時にまたは順次に投与することのできる従来の経口剤形などの別々の医薬担体中にあってもよい。
【００２０】
「個人」「患者」または「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用され、動物、例えば、霊長類、例えば、ヒト、および他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、およびウマを含めた任意の哺乳動物が含まれる。本発明の化合物を、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、また他の哺乳動物、例えば、獣医の治療を必要としている動物、例えば、家庭用動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でよい。
【００２１】
「スタチン単独療法に耐性を示す患者」という用語は、本明細書で使用する場合、従来のスタチン単独療法の効果がない、または所望よりも効果が少ないと見出された患者を含む。患者に脂質減少の治療を計画する医師であれば、診断および定期的な血液コレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の観察によって、その患者がスタチン単独療法に耐性を示している、または示してきたかを決定することができるであろう。
【００２２】
「スタチン不耐性患者」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば血清脂質減少のための従来のスタチン治療が、効果がないと見出された患者、および／あるいはスタチンの効果的に脂質を減少させる用量が多すぎて許容されない、または特定の用量と関連する受け入れがたい有害事象がある患者が含まれる。例えば、スタチン治療は、肝機能検査の異常、筋肉の痛みおよび疼痛または炎症（筋肉痛または筋炎）、筋肉の有害事象を示す酵素（ＣＫ）の上昇などの有害事象に対する懸念によって、医師／患者によって中止し得る。患者に脂質減少の治療を計画している医師であれば、診断および定期的な血液コレステロールおよび／またはトリグリセリド濃度の観察によって、その患者がスタチン不耐性であるかを決定することができるであろう。
【００２３】
「有害な作用を最小化する」、「有害事象を減少させる」または「有害事象の減少」という表現は、本明細書で使用する場合、本発明のＭＴＰ阻害剤の使用に関連する１種以上の望ましくない副作用の寛解または解消を意味する。ＭＴＰ阻害剤の従来の使用の副作用には、これらだけに限らないが、悪心、消化器疾患、脂肪便、腹部のけいれん、膨張、肝機能検査値の上昇、脂肪肝（肝脂肪症）、肝脂肪蓄積、多発性神経障害、末梢神経障害、横紋筋融解、関節痛、筋肉痛、胸痛、鼻炎、めまい、関節炎、末梢浮腫、胃腸炎、肝機能検査異常、大腸炎、直腸出血、食道炎、おくび、口内炎、胆管痛、口唇炎、十二指腸潰瘍、嚥下障害、腸炎、下血、歯肉出血、胃潰瘍、しぶり、潰瘍性口内炎、肝炎、膵臓炎、胆汁うっ滞性黄疸、知覚異常、健忘症、性欲減退、情動不安定、共調運動不能、斜頚、顔面神経麻痺、運動亢進症、うつ、触覚鈍麻、筋緊張亢進、足のけいれん、滑液包炎、腱鞘炎、筋無力症、腱拘縮、筋炎、高血糖症、クレアチニンホスホキナーゼ増加、痛風、体重増加、低血糖、アナフィラキシー、血管運動神経性浮腫、ならびに（多形性紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、および中毒性表皮壊死症を含めた）水疱性発疹が挙げられる。したがって、本明細書に記載する方法は、効果的な治療を提供し、同時により少ないまたはより重大でない有害事象を実現する。
【００２４】
特定の実施形態では、副作用が部分的に解消される。本明細書で使用する場合、「部分的に解消される」という表現は、単独療法の間の２５ｍｇ／日のＢＭＳ−２０１０３８、あるいは単独療法の間の８０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日のインプリタピドの投与によって見出されたのと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％および９９％の特定の副作用の重篤度、程度、または期間の減少を意味する。特定の実施形態では、副作用は完全に解消される。当業者は、副作用の重篤度、程度、または期間、および副作用の寛解の程度を見出し段階付ける資質があると考えられる。いくつかの実施形態では、２つ以上の副作用が寛解する。
【００２５】
「治療的に有効な」という用語は、活性成分、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８およびインプリタピドの、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている生物学的または医学的反応を誘発する能力を意味する。非限定的実施例には、患者におけるコレステロール（例えば、ＬＤＬ−Ｃ）および／またはトリグリセリド濃度の減少、血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの量の減少などが挙げられる。
【００２６】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている生物学的または医学的反応を誘発するであろう、活性成分、例えば、ＥＭＳ−２０１０３８およびインプリタピドの量が含まれる。本発明の化合物は、血液中のコレステロール濃度および／または血液中のトリグリセリド濃度を低下させ、ならびに／あるいは１つまたは複数の血管の血液と接触する壁に蓄積するプラーク、例えば、動脈プラークの量を減少させるのに効果的な量で投与される。あるいは、活性成分の治療有効量は、（例えば、エンドポイントを達成するための）状態と関連する兆候における防止または減少をもたらす活性成分の量などの、所望の治療および／または予防効果を達成するのに必要な化合物の量である。
【００２７】
「医薬として許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、必要に応じて、動物またはヒトに投与した場合、有害なアレルギー反応または他の有害反応を生じない分子的実体および組成物を意味する。「医薬として許容される担体」という用語には、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。補足的活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００２８】
「治療する」または「治療」という用語は、状態、疾患、または障害の改善をもたらす任意の効果、例えば、低減、阻害、減少、調節、または解消を意味する。
（２）併用療法のための製剤
本明細書において提供する組成物は、血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリドの上昇した濃度に関連するいくつかの障害の治療に有用である。組成物は、少なくとも２種類の他のコレステロール低下薬と組み合わせたＭＴＰ阻害剤を含む。
【００２９】
１つの態様によれば、これらの組成物は、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む。３種類の活性成分が使用される場合、これを３種類の組合せと称する。しかし、本発明の実施において、３種類を超える活性成分を使用できることが意図されている。
【００３０】
他の態様では、これらの組成物は、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む。本発明の実施において、３種類を超える活性成分を使用できることが意図されている。
【００３１】
活性成分の組合せは、より多くの目標達成をもたらすだけでなく、個々の活性成分のより低い投与量での目標達成も可能にし、したがって個々の活性成分と関連する用量関連の有害事象の発生率および／または重篤度を減少させるであろうことが意図されている。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＣＡＩと組み合わせてＭＴＰ阻害剤を使用することによって、早期臨床試験においてすでに達成された濃度未満に、例えば血液中のＬＤＬ濃度を低下させることによって、心血管事象率の減少および／またはプラーク退縮のさらなる改善が実現されるであろうことが意図されている。
【００３２】
例えばこれらの組成物は、哺乳動物の血液中のコレステロールおよび／またはトリグリセリド空腹時濃度を減少させるために使用して、臨床的エンドポイントを達成することができるが、（ｉ）臨床的エンドポイントを達成または実質的に達成（例えば、１０％以内）するのに十分な投与量で、ＭＴＰ阻害剤が単独療法において単独で投与される時よりも、または（ｉｉ）臨床的エンドポイントを達成または実質的に達成するのに十分な投与量で、ＭＴＰ阻害剤および他のコレステロール低下薬が投与される場合に、ＭＴＰ阻害剤が他のコレステロール低下薬と共に投与される時よりも、有害事象がより少ないか軽減される。
【００３３】
さらに、これらの組成物は、治療前に少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの循環しているＬＤＬ濃度を有する患者の集団において、７０ｍｇ／ｄＬ以下のＬＤＬ濃度とする目標を達成するために、血液ＬＤＬ濃度を少なくとも５５％、６０％、または６５％減少するために使用することができる。この場合、（ｉ）集団中の患者の２％未満が、標準的な臨床検査室の範囲の正常上限の３倍を超える肝機能検査の結果を有し、あるいは（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の許容される最大用量を投与される患者と比較して、患者が骨格筋の副作用（例えば、筋肉痛および／またはミオパチー）を有することが統計的に有意に低い。
【００３４】
さらに、これらの組成物は、レシピエントに投与した場合、レシピエントがコレステロールの目標を達成するのを可能にするだけでなく、血管壁にプラーク、例えば、アテローム動脈硬化性プラークが蓄積するのを遅らせるか停止させるであろうことが意図されている。特定の状況下で、これらの組成物が投与された場合、すでにあるプラークの退縮ももたらすであろうことが意図されている。
【００３５】
本明細書に記載する臨床的エンドポイントを達成するために組み合わせることができる好ましい活性剤を、下記に示す。
【００３６】
Ａ ＭＴＰ阻害剤
一実施形態では、ＭＴＰ阻害剤は、ＢＭＳ２０１０３８（Ｍ１と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＢＭＳ−２０１０３８」という表現は、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとして知られる、式
【００３７】
【化１】
を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００３８】
他の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤には、ＢＭＳ２０１０３８のベンズイミダゾールをベースとした類似体（Ｍ２と示す）が含まれてよい。本明細書で使用する場合、「Ｍ２」は、下記に示す式
【００３９】
【化２】
（式中、ｎは０〜１０でよい）を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００４０】
他の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤は、インプリタピド（Ｍ３と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「インプリタピド」という表現は、（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］エタンアミドという下記に示す構造
【００４１】
【化３】
を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００４２】
他の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤は、Ａｇｇａｒｗａｌら、ＢＭＣ ＣＡＲＤＩＯＶＡＳＣ．ＤＩＳＯＲＤ．２７；５（１）：３０頁（２００５年）に記載された、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＪＴＴ−１３０ｍ（Ｍ４と示す）でよい。他の実施形態では、ＭＴＰ阻害剤は、Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．ＬＩＰＩＤ．ＲＥＳ．４４（１０）号：１８８７〜９０１頁（２００３年）に記載された、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＣＰ−３４６０８６（Ｍ５と示す）でよい。
【００４３】
他のＭＴＰ阻害剤には、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｌｏｇｉｘ、Ｉｎｃ．によって開発されたもの、例えば、ＳＬｘ−４０９０（Ｍ６と示す）が挙げられる。
【００４４】
Ｂ 他のコレステロール低下薬
本明細書に記載する組成物および方法に使用し得るコレステロール低下薬には、以下が挙げられる。
【００４５】
１ コレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）
一実施形態では、ＣＡＩは、エゼチミベ（Ｚｅｔｉａとしても知られている）（Ｃ１と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「エゼチミベ」という表現は、下記
【００４６】
【化４】
に示す構造を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００４７】
一実施形態では、ＣＡＩは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＭＤ−０７２７（Ｃ２と示す）でよい。他の実施形態では、ＣＡＩは、ＦＭ−ＶＰ４（Ｃ３と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＦＭ−ＶＰ４」という表現は、その構造が下記
【００４８】
【化５】
に示される化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００４９】
他の実施形態では、ＣＡＩは、Ｒｉｔｔｅｒら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、３（１９）号、３５１４〜３５２３頁、（２００５年）に記載されているような、下記
【００５０】
【化６】
の構造（Ｃ４と示す）、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルでよい。
【００５１】
他の実施形態では、ＣＡＩはＬＰＤ１７９（Ｃ５と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＬＤＰ１７９」という表現は、下記
【００５２】
【化７】
に示す構造を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００５３】
他の実施形態では、ＣＡＩは、ＬＰＤ８４（Ｃ６と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＬＰＤ８４」という表現は、下記
【００５４】
【化８】
に示す構造を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００５５】
他の実施形態では、ＣＡＩは、ＬＰＤ１４５（Ｃ７と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ＬＰＤ１４５」という表現は、下記
【００５６】
【化９】
に示す構造を有する化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００５７】
他の有用で例示的なエゼチミベ誘導体、その合成および使用は、例えば、国際公開第ＷＯ２００５／０３３１００号に記載されている。
【００５８】
２ ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
本明細書において開示されている医薬組成物および方法は、「スタチン」としても知られている１種以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含むことができる。スタチンは、コレステロールの体内生成を抑制し、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡのメバロン酸への生物変換を阻害する。
【００５９】
一実施形態では、スタチンには、アトルバスタチン（Ｓ１と示す）が挙げられる。本明細書で使用する場合、「アトルバスタチン」という用語は、アトルバスタチン（７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、ブランド名：Ｌｉｐｉｔｏｒ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６０】
他の実施形態では、スタチンはフルバスタチン（Ｓ２と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「フルバスタチン」という用語は、フルバスタチン（ナトリウム７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロパン−２−イル−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エノアート、ブランド名：Ｌｅｓｃｏｌ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６１】
他の実施形態では、スタチンはロバスタチン（Ｓ３と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ロバスタチン」という用語は、ロバスタチン（８−［２−（４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル］２−メチルブタノアート、ブランド名：Ａｌｔｏｃｏｒ、Ｍｅｖａｃｏｒ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６２】
他の実施形態では、スタチンはプラバスタチン（Ｓ４と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「プラバスタチン」という用語は、プラバスタチン（５−ジヒドロキシ−７−［６−ヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチルブタノイルオキシ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル］−ヘプタン酸、ブランド名：Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６３】
他の実施形態では、スタチンはロスバスタチン（Ｓ５と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ロスバスタチン」という用語は、ロスバスタチン（７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−（メチル−メチルスルホニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸、ブランド名：Ｃｒｅｓｔｏｒ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６４】
他の実施形態では、スタチンはピタバスタチン（Ｓ６と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「ピタバスタチン」という用語は、ピタバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６５】
他の実施形態では、スタチンはテニバスタチン（Ｓ７と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「テニバスタチン」という用語は、テニバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６６】
他の実施形態では、スタチンはシンバスタチン（Ｓ８と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「シンバスタチン」という用語は、シンバスタチン（７−（２，６−ジメチル−８−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、ブランド名：Ｚｏｃｏｒ）として当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６７】
他の実施形態では、スタチンはリバスタチン（Ｓ９と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「リバスタチン」という用語は、リバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６８】
他の実施形態では、スタチンはメバスタチン（Ｓ１０と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「メバスタチン」という用語は、メバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００６９】
他の実施形態では、スタチンはセリバスタチン（Ｓ１１と示す）でよい。本明細書で使用する場合、「セリバスタチン」という用語は、セリバスタチンとして当技術分野において公知の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩およびエステルを意味する。
【００７０】
３ 胆汁酸捕捉剤
樹脂としても知られている胆汁酸捕捉剤は、ＬＤＬ濃度の低下を促進する。
【００７１】
一実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたコレスチラミン（ブランド名：Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｐｒｅｖａｌｉｔｅ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ）（Ｂ１と示す）でよい。
【００７２】
一実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたコレセベラム（ブランド名：Ｗｅｌｃｈｏｌ）（Ｂ２と示す）でよい。
【００７３】
一実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたコレスチポール（ブランド名：Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（Ｂ３と示す）でよい。
【００７４】
４ フィブラート
（フィブリン酸誘導体としても知られている）フィブラートは、体内のトリグリセリド（脂肪）の量を減少させ、（ＨＤＬ、または高密度リポタンパク質とも称される）「良い」コレステロール濃度を増加させることによって、コレステロールの低下を促進する。
【００７５】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたフェノフィブラート（１−メチルエチル２−［４−（４−クロロベンゾイル）−フェノキシ］−２−メチルプロパノアート、ブランド名：Ｔｒｉｃｏｒ）（Ｆ１と示す）でよい。
【００７６】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたベザフィブラート（Ｆ２と示す）でよい。
【００７７】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたシプロフィブラート（Ｆ３と示す）でよい。
【００７８】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたクロフィブラート（Ｆ４と示す）でよい。
【００７９】
一実施形態では、フィブラートは、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたゲンフィブロジル（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸、ブランド名：Ｌｏｐｉｄ）（Ｆ５と示す）でよい。
【００８０】
５ ナイアシン
組成物は、ビタミンＢである（ニコチン酸とも称される）ナイアシン（Ｎ１と示す）をさらに含み得ることが意図されている。大量に投与された場合、ナイアシンは、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロール濃度を低下させ、ＨＤＬコレステロール濃度を増加させることができる。
【００８１】
６ スクアレンシンテターゼ阻害剤
スクアレンシンテターゼ阻害剤には、酵素スクアレンシンテターゼによって触媒されるスクアレンを形成するためのファルネシルピロリン酸の分子の縮合を阻害する化合物が挙げられる。標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ、１５号、３９３〜４５４頁（１９６９年）およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ、１１０号、３５９〜３７３頁（１９８５年））にしたがって、当業者であれば阻害を容易に決定する。種々のこれらの化合物は、例えば、ザラゴジン酸を含めた微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している米国特許第５，０２６，５５４号において当業者には公知である。他のスクアレンシンテターゼ阻害剤の概要が、編集されてきた（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、３号、８６１〜４頁（１９９３年））。
【００８２】
一実施形態では、スクアレンシンテターゼ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＴＡＫ−４７５（ＳＱ１と示す）でよい。
【００８３】
一実施形態では、スクアレンシンテターゼ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＥＲ−２７８５６（ＳＱ２と示す）でよい。
【００８４】
一実施形態では、スクアレンシンテターゼ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＲＰＲ−１０７３９３（ＳＱ３と示す）でよい。
【００８５】
７ ＡＣＡＴ阻害剤
ＡＣＡＴ阻害剤は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによって食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、Ｈｅｉｄｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、２４号、１１２７頁（１９８３年）において記載されているような方法などの標準的なアッセイにしたがって、当業者であれば容易に決定し得る。種々のこれらの化合物は、例えば、米国特許第５，５１０，３７９（カルボキシスルホナート）、ＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９（ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体）、ＤＬ−メリナミド（英国特許第１，１２３，００４号およびＪａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４２号、５１７〜５２３頁（１９８６年）、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，６トリメトキシフェニル）ドデカンアミド（米国特許第４，７１６，１７５号）、ならびにＮ−［２，６−ビス（１メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−［［１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル］−メチル尿素（米国特許第５，０１５，６４４号）において当業者に周知である。
【００８６】
一実施形態では、ＡＣＡＴ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたアバシミブ（ＡＣＡＴ１と示す）でよい。
【００８７】
一実施形態では、ＡＣＡＴ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたパクチミベ（ＡＣＡＴ２と示す）でよい。
【００８８】
一実施形態では、ＡＣＡＴ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＨＬ−００４（ＡＣＡＴ３と示す）でよい。
【００８９】
８ ＣＥＴＰ阻害剤
ＣＥＴＰ阻害剤には、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）が媒介するＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドの転送を阻害する化合物が挙げられる。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号）にしたがって、当業者であれば容易に決定する。種々のＣＥＴＰ阻害剤は、米国特許第６，１４０，３４３号（４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４テトラヒドロキノリン）、同第５，５１２，５４８号（ポリペプチド誘導体）およびＣＥＴＰ阻害性ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのホスファート含有類似体（各々、Ｊ．ＡＮＴＩＢＩＯＴ．、４９（８）号、８１５〜８１６頁（１９９６年）、およびＢＩＯＯＲＧ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ ＬＥＴＴ．、６号、１９５１〜１９５４頁（１９９６年））を含めて当業者には公知であろう。
【００９０】
一実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたトルセトラピブ（ＣＥＴＰ１と示す）でよい。
【００９１】
一実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は、医薬として許容されるその塩およびエステルを含めたＪＴＴ−７０５（ＣＥＴＰ２と示す）でよい。
【００９２】
９ 化合物の他の部類
ＭＴＰＩ阻害剤と組み合わせて使用することができる化合物の他の部類には、マルグリタザーなどのＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）α、δ、またはγアゴニスト、抗炎症剤；ＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）、ＦＸＲ、およびＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト；ＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）輸送体；およびリモナバント（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ社製）などのＣＢ−１（カンナビノイド）アンタゴニストが挙げられる。この開示の組成物および方法に使用するために意図されている化合物にはまた、ω−３脂肪酸、回腸胆汁酸共輸送体およびその阻害剤（ＩＢＡＴ）、ナイアシン受容体アゴニスト、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶアンタゴニスト、スルホニル尿素（ＳＵ）、ＦＡＢタンパク質阻害剤、およびＧＬＰ−１アゴニストが挙げられる。特に例えばインスリン抵抗性を有する２型糖尿病の予防のために、ＭＴＰＩとの併用療法のために有用であり得るさらに意図されている化合物には、耐糖能異常および／または空腹時耐性異常を治療するために使用されるそれらの化合物が挙げられる。
【００９３】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表１においてより詳細に記載する。
【００９４】
（表１）
【００９５】
【表１−１】
【００９６】
【表１−２】
【００９７】
【表１−３】
【００９８】
【表１−４】
表１に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【００９９】
ＭＴＰ、ＣＡＩおよびフィブリン酸誘導体の例示的な組合せを、表２に示す。
【０１００】
（表２）
【０１０１】
【表２−１】
【０１０２】
【表２−２】
【０１０３】
【表２−３】
表２に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１０４】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびナイアシンの例示的な組合せを、表３に示す。
【０１０５】
（表３）
【０１０６】
【表３−１】
【０１０７】
【表３−２】
表３に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１０８】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびフィブリン酸誘導体の例示的な組合せを、表４に示す。
【０１０９】
（表４）
【０１１０】
【表４−１】
【０１１１】
【表４−２】
【０１１２】
【表４−３】
表４に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。活性成分のこの組合せは、血液中のトリグリセリド濃度を低下させるのに特に効果的であろう、したがって、高トリグリセリド血症の治療に役立つであろうことが意図されている。その結果、これらの組合せは、血液中のトリグリセリド濃度が高い患者における膵臓炎のリスクを減少させるのに役立つであろう。
【０１１３】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびナイアシンの例示的な組合せを、表５に示す。
【０１１４】
（表５）
【０１１５】
【表５】
表５に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１１６】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびスクアレンシンテターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表６に示す。
【０１１７】
（表６）
【０１１８】
【表６】
表６に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１１９】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびＡＣＡＴ阻害剤の例示的な組合せを、表７に示す。
【０１２０】
（表７）
【０１２１】
【表７−１】
【０１２２】
【表７−２】
表７に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１２３】
ＭＴＰ阻害剤、ＣＡＩおよびＣＥＴＰ阻害剤の例示的な組合せを、表８に示す。
【０１２４】
（表８）
【０１２５】
【表８−１】
【０１２６】
【表８−２】
表８に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１２７】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびスクアレンシンテターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表９に示す。
【０１２８】
（表９）
【０１２９】
【表９−１】
【０１３０】
【表９−２】
表９に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１３１】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤の例示的な組合せを、表１０に示す。
【０１３２】
（表１０）
【０１３３】
【表１０−１】
【０１３４】
【表１０−２】
表１０に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１３５】
ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＣＥＴＰ阻害剤の例示的な組合せを、表１１に示す。
【０１３６】
（表１１）
【０１３７】
【表１１−１】
【０１３８】
【表１１−２】
表１１に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１３９】
ＭＴＰ阻害剤、フィブラートおよびスクアレンシンテターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表１２に示す。
【０１４０】
（表１２）
【０１４１】
【表１２−１】
【０１４２】
【表１２−２】
表１２に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１４３】
ＭＴＰ阻害剤、フィブラートおよびＡＣＡＴ阻害剤の例示的な組合せを、表１３に示す。
【０１４４】
（表１３）
【０１４５】
【表１３−１】
【０１４６】
【表１３−２】
表１３に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１４７】
ＭＴＰ阻害剤、フィブラートおよびＣＥＴＰ阻害剤の例示的な組合せを、表１４に示す。
【０１４８】
（表１４）
【０１４９】
【表１４】
表１４に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１５０】
ＭＴＰ阻害剤、ナイアシンおよびスクアレンシンテターゼ阻害剤の例示的な組合せを、表１５に示す。
【０１５１】
（表１５）
【０１５２】
【表１５】
表１５に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１５３】
ＭＴＰ阻害剤、ナイアシンおよびＡＣＡＴ阻害剤の例示的な組合せを、表１６に示す。
【０１５４】
（表１６）
【０１５５】
【表１６】
表１６に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１５６】
ＭＴＰ阻害剤、ナイアシンおよびＣＥＴＰ阻害剤の例示的な組合せを、表１７に示す。
【０１５７】
（表１７）
【０１５８】
【表１７】
表１７に示されるように、３種類の組合せ中に存在するＭＴＰ阻害剤は、Ｍ１またはＭ２またはＭ３またはＭ４またはＭ５またはＭ６として示されるＭＴＰ阻害剤であり得ることを理解されたい。
【０１５９】
本明細書において示したような（１種類、２種類、３種類、またはそれ以上の活性成分との）製剤は、安全および効果的であると考えられ、望ましくない生物学的副作用または望まれない相互作用をもたらすことなく個人に投与し得る材料から構成される、医薬として許容される「担体」を使用して調製し得る。「担体」は、活性成分以外に製剤中に存在する全ての成分である。「担体」という用語には、それだけに限らないが、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、およびコーティング組成物が挙げられる。
【０１６０】
さらに、組成物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ − Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ」（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００）に記載されているように、例えば拡散系または浸透系として調製され、持続放出製剤として配合することができることが意図されている。拡散系は通常、容器およびマトリックスの２種類の機構からなり、当技術分野で周知であり説明されている。マトリックス機構は一般に、ゆっくりと溶解するポリマー担体と共に、錠剤の形態に圧縮することによって調製される。マトリックス機構の調製に使用される材料の３種類の主要なタイプは、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物である。プラスチックマトリックスには、それだけに限らないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが挙げられる。親水性ポリマーには、それだけに限らないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカルボポール９３４、ポリエチレンオキシドが挙げられる。脂肪族化合物には、それだけに限らないが、カルナウバワックスおよびトリステアリン酸グリセリルなどの様々なワックスが挙げられる。
【０１６１】
組合せの成分の各々の通常の投与量範囲を下記に示す。ＭＴＰ阻害剤の投与量範囲には、例えば、０．５〜１６０ｍｇ／日、より詳細には、０．０１〜１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇが挙げられる。例えば、ＢＭＳ−２０１０３８は、約２．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日、またはそれ以上、例えば２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日の用量で投与し得る。インプリタピドは、例えば２０〜６０ｍｇ／日、２０〜５０ｍｇ／日、または２０〜３０ｍｇ／日、例えば、２０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、または４５ｍｇ／日を含めた用量で投与し得る。
【０１６２】
ＣＡＩの投与量範囲には、例えば、１〜５０ｍｇ／日、より詳細には、０．０１〜１ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の投与量範囲には、例えば、１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日または８０ｍｇ／日が挙げられる。フィブラートの投与量範囲には、例えば、１０ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日および２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日または４００ｍｇ／日が挙げられる。スクアレンシンテターゼ阻害剤の投与量範囲には、例えば、１０〜２００ｍｇ／日、より詳細には、１０〜５０ｍｇ／日が挙げられる。ナイアシンの投与量範囲には、例えば、１００ｍｇ〜１０ｇ／日、より詳細には、２５０ｍｇ〜７ｇ／日が挙げられる。他のコレステロール低下薬の投与量範囲は、特定の活性成分がヒトにおいて安全および／または効果的である場合の投与量範囲内である。さらに、ＭＴＰ阻害剤および／または他のコレステロール低下薬は、増加する用量で投与し得ることが意図されている。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、活性成分、または活性成分の混合物は、毎日投与される。しかし、その期間は、状況、例えば慢性障害の治療の間の状況によって、数週間から、数カ月、数年まで変動し得る。例えば活性成分は、１日から１週間、１日から２週間、１日から３週間、１日から４週間、１日から５週間、１日から６週間、１日から７週間、１日から２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、または１２カ月、および２年、３年、４年、５年、６年、またはそれ以上の年数の間投与し得る。
（３）方法および投与
活性成分は、同時にまたは順次に投与され得ることが意図されている。
【０１６４】
活性成分が同時に投与される場合、同一の製剤または異なる製剤中で投与され得る。同一の製剤中で投与される場合、活性成分は同一の経路、例えば、非経口または非経口でない経路によって投与されるであろう。異なる製剤中で投与される場合、１種類の製剤を、１種類の経路、例えば非経口経路によって投与し、一方他の活性成分を、１種以上の非経口でない経路によって投与し得る。あるいは、全ての製剤を同一の経路によって投与し得る。
【０１６５】
活性成分が順次に投与される場合、同一または異なる経路によって投与することができる。
（４）使用方法
本発明は、血液中の高濃度のコレステロールおよびトリグリセリドと関連する疾患または障害を治療するための方法および組成物を提供する。例えば、組成物および方法は、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満症、（例えば、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症を含めた）高脂血症を予防し、抑制し、または治療するために使用することができる。
【０１６６】
本明細書において開示されている方法は、血清コレステロール濃度を減少または低下させ得る。血清総コレステロールは、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、ＬＤＬおよびカイロミクロンからもたらされると理解される。したがって、併用療法は、血液総コレステロール、あるいはＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬおよびカイロミクロンからもたらされるか関連するコレステロールを減少させ得ることが意図されている。さらに、本明細書において開示されている方法は、血清トリグリセリド濃度を減少または低下させ得る。血清トリグリセリドは、ＶＬＤＬおよびカイロミクロンによって、およびそれほどではないにせよＩＤＬおよびＬＤＬによってもたらされる場合があると理解される。したがって、併用療法は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬおよびカイロミクロンによってもたらされるか関連するトリグリセリドを減少させ得ることが意図されている。
【０１６７】
特定の実施形態では、本明細書に記載する組成物は、上記の障害の１つを予防し、抑制し、治療し、一方同時に、悪心、嘔吐、脂肪便、腹部のけいれん、膨張、肝機能検査値の上昇、脂肪肝、肝脂肪蓄積、多発性神経障害、末梢神経障害、横紋筋融解、関節痛、筋肉痛、胸痛、鼻炎、めまい、関節炎、末梢浮腫、胃腸炎、肝機能検査異常、大腸炎、直腸出血、食道炎、おくび、口内炎、胆管痛、口唇炎、十二指腸潰瘍、嚥下障害、腸炎、下血、歯肉出血、胃潰瘍、しぶり、潰瘍性口内炎、肝炎、膵臓炎、胆汁うっ滞性黄疸、知覚異常、健忘症、性欲減退、情動不安定、共調運動不能、斜頚、顔面神経麻痺、運動亢進症、うつ、触覚鈍麻、筋緊張亢進、足のけいれん、滑液包炎、腱鞘炎、筋無力症、腱拘縮、筋炎、高血糖症、クレアチニンホスホキナーゼ増加、痛風、体重増加、低血糖、アナフィラキシー、血管運動神経性浮腫、ならびに（多形性紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、および中毒性表皮壊死症を含めた）水疱性発疹の少なくとも１つを最小化することにおいて治療上の利点を実現し得る。いくつかの実施形態では、副作用の最小化は、対象への調査票によって、度合い、重篤度、程度、または期間を評価することによって決定される。
【０１６８】
本明細書に記載する組成物は、血管壁のプラーク、例えば動脈プラークの発生を遅らせもしくは停止させ、および／または安定化させるのに有用であり得ることもまた意図されている。さらに、特定の状況下で、本明細書に記載する組成物は、プラーク退縮を効果的にもたらすであろうことが意図されている。特定の状況下で、プラーク退縮の程度は、当初のプラーク蓄積の２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、および９９％が治療開始後に消失するという結果になり得る。動脈プラークの程度、およびその減少は、例えば、磁気共鳴映像法、コンピュータ断層撮影法、および核シンチグラフィーを含めた、種々の従来の非侵襲性であり当技術分野で公知の技術を使用して測定することができる。
【０１６９】
本明細書に記載する方法および組成物は、医師が希望し、ならびに／あるいはガイドライン、例えば、ＮＣＥＰにより規定されたガイドラインによって概説されたコレステロールおよび／またはＬＤＬコレステロールの目標を達成することができない患者、例えば、ＬＤＬ低下に対する耐性患者を治療するために特に有用である。このように達成不能であることは、ＭＴＰ阻害剤（例えば、ＢＭＳ−２０１０３８）および／もしくはＣＡＩ（例えば、エゼチミベ）に対する耐容不能、または既存の薬剤が、これらの目標を達成するために十分なコレステロール低下をもたらすことができないことによる場合がある（例えば、活性成分はしかるべく作用するが、所望のエンドポイントを達成するために多すぎる活性成分を必要とする）。本明細書に記載する方法および組成物は、よりハイリスクな患者、例えば、冠動脈心疾患患者または冠状動脈事象の同様のリスクを有する患者に特に有用である。このような患者は、２０％超の１０年の冠状動脈事象のリスクを有し得る。
【０１７０】
例えば、開示された方法には、確立したガイドラインに基づいて治療にあたる医師によって決定された最大の許容される経口治療によって、ＮＣＥＰのＬＤＬコレステロールの目標の２５％以内、より好ましくは１５％以内を達成することができないＬＤＬ低下に対する耐性患者、例えば、冠動脈心疾患患者または任意の病因の重篤な高コレステロール血症を有する冠動脈心疾患リスクと同等のリスクを有する患者を含めることができる。
【０１７１】
他の実施形態では、本明細書に記載する方法および組成物は、最大の許容される経口治療によってＮＣＥＰのＬＤＬコレステロールの目標の７５ｍｇ／ｄＬの目標を達成することができない、任意の病因の重篤な高コレステロール血症の治療に使用され得る。
【０１７２】
ＭＴＰＩ、ＣＡＩおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せは、スタチン単独療法またはＣＡＩと併せたスタチン併用療法によって７０ｍｇ／ｄＬのＮＣＥＰの目標を達成することができないＣＨＤまたはＣＨＤ同等リスク（ＲＥ）患者の治療に有用であり得る。例えば、２００５年３月におけるオーランドでの米国心臓病学会の会議でChristie Ballantyne医学博士により示された研究は、４０ｍｇの用量のＬｉｐｉｔｏｒによって、試験した患者の２３％のみが目標、すなわち＜７０ｍｇ／ｄＬを達成した結果となり、スタチンおよびＣＡＩの組合せであるＶｙｔｏｒｉｎ１０／４０（１０ｍｇのエゼチミベ（ＣＡＩ）、および４０ｍｇのシンバスタチン（スタチン））によって、５７％の患者のみにおいてＬＤＬ＜７０ｍｇ／ｄＬが達成されたことが示された。したがってかなりの割合の患者が、ＮＣＥＰの目標を達成するために、スタチン単独療法、またはＣＡＩと組み合わせたスタチンを超えるものを必要とする。本明細書に記載する組合せは、ハイリスク患者の潜在的に９０％超において目標達成を可能にし、これは既存の治療を超える顕著な改善であろう。
【０１７３】
本明細書において開示されている方法は、最大の許容される治療によって総トリグリセリド濃度を＜１０００ｍｇ／ｄＬまたは＜５００ｍｇ／ｄＬに減少することができない重篤な高トリグリセリド血症を有する患者を含み得る。特定の状況下で、本明細書に記載する３種類併用療法は、個人が空腹時血液中に７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、６０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、５０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、４０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、３０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、２０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ、または１０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬを有するという目標を達成することを可能にするであろう。
【０１７４】
均等物
記載された特定の方法、プロトコル、および試薬は変化し得るものであるので、開示した本発明は、それらに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用した用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう本発明の範囲を限定することを意図するものではないこともまた理解されたい。
【０１７５】
参照による組込み
本明細書において言及した特許文献および化学論文の各々全部の開示は、全ての目的のために参照により組み込まれている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤（「ＭＴＰＩ」）、（ｉｉ）コレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）、ならびに（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）ＭＴＰＩ、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記ＭＴＰＩが、ＢＭＳ−２０１０３８、インプリタピド、ＪＴＴ−１３０およびＣＰ−３４６０８６である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＭＴＰＩがＢＭＳ−２０１０３８である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＭＴＰＩがインプリタピドである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、テニバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＣＡＩが、エゼチミベまたはその誘導体、ＭＤ−０７２７、およびＦＭ−ＶＰ４からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＣＡＴがエゼチミベである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレセベラムおよびコレスチポールからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
（ｉ）ＭＴＰＩ、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、およびナイアシンからなる群から選択されるコレステロール低下薬をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
１種以上の医薬として許容される担体をさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記１種以上の医薬として許容される担体が、希釈剤、結合剤、滑沢剤、可溶化剤、安定化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、およびコーティング配合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
製剤が経口投与用である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において血清コレステロール濃度を低下させる方法。
【請求項１８】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において血清トリグリセリド濃度を低下させる方法。
【請求項１９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において高脂血症を治療する方法。
【請求項２０】
（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む３種類の活性成分を投与するステップを含む、哺乳動物において血清コレステロールおよび／または血清トリグリセリド濃度を低下させる方法。
【請求項２１】
（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む３種類の活性成分を投与するステップを含む、哺乳動物において血清コレステロールおよび／または血清トリグリセリド濃度を低下させる方法。
【請求項２２】
プラークの退縮をもたらすために、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む３種類の活性成分を投与するステップを含む、哺乳動物において血管壁のプラークの退縮を含む方法。
【請求項２３】
プラークの退縮をもたらすために、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む３種類の活性成分を投与するステップを含む、哺乳動物において血管壁のプラークの退縮を含む方法。
【請求項２４】
前記活性成分の少なくとも２種類を同時に投与する、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記活性成分の３種類全てを同時に投与する、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
３種類の活性成分全てを順次に投与する、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性成分を同時に投与する場合、同一の製剤中で投与する、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記活性成分を同時に投与する場合、異なる製剤中で投与する、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
（ｉ）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤（「ＭＴＰＩ」）、（ｉｉ）コレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）、ならびに（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）ＭＴＰＩ、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記ＭＴＰＩが、ＢＭＳ−２０１０３８、インプリタピド、ＪＴＴ−１３０およびＣＰ−３４６０８６である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＭＴＰＩがＢＭＳ−２０１０３８である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＭＴＰＩがインプリタピドである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、テニバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＣＡＩが、エゼチミベまたはその誘導体、ＭＤ−０７２７、およびＦＭ−ＶＰ４からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＣＡＴがエゼチミベである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレセベラムおよびコレスチポールからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
（ｉ）ＭＴＰＩ、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、およびナイアシンからなる群から選択されるコレステロール低下薬をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
１種以上の医薬として許容される担体をさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記１種以上の医薬として許容される担体が、希釈剤、結合剤、滑沢剤、可溶化剤、安定化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、およびコーティング配合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
製剤が経口投与用である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において血清コレステロール濃度を低下させる方法。
【請求項１８】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において血清トリグリセリド濃度を低下させる方法。
【請求項１９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において高脂血症を治療する方法。
【請求項２０】
（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む３種類の活性成分を投与するステップを含む、哺乳動物において血清コレステロールおよび／または血清トリグリセリド濃度を低下させる方法。
【請求項２１】
（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む３種類の活性成分を投与するステップを含む、哺乳動物において血清コレステロールおよび／または血清トリグリセリド濃度を低下させる方法。
【請求項２２】
プラークの退縮をもたらすために、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＣＡＩ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む３種類の活性成分を投与するステップを含む、哺乳動物において血管壁のプラークの退縮を含む方法。
【請求項２３】
プラークの退縮をもたらすために、（ｉ）ＭＴＰ阻害剤、（ｉｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびに（ｉｉｉ）胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類のコレステロール低下薬を含む３種類の活性成分を投与するステップを含む、哺乳動物において血管壁のプラークの退縮を含む方法。
【請求項２４】
前記活性成分の少なくとも２種類を同時に投与する、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記活性成分の３種類全てを同時に投与する、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
３種類の活性成分全てを順次に投与する、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性成分を同時に投与する場合、同一の製剤中で投与する、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記活性成分を同時に投与する場合、異なる製剤中で投与する、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１１６３９（Ｐ２００９−５１１６３９Ａ）
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３６８１０（Ｐ２００８−５３６８１０）
【出願日】平成１８年１０月１８日（２００６．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４０９５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４７８８０
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５０８１１７６９５）エージェリオン ファーマシューティカルズ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１８日（２００６．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４０９５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４７８８０
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５０８１１７６９５）エージェリオン ファーマシューティカルズ (1)
【Ｆターム（参考）】
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