選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはアロマターゼ阻害剤を用いた慢性非細菌性前立腺炎の治療方法
（i）前立腺におけるエストロゲン・アンタゴニスト作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（ii）アロマターゼ阻害剤、及び／または（iii）抗エストロゲンを効果的な量で投与する工程を含む、尿道括約筋機能不全を伴わない個人における、慢性非細菌性前立腺炎の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）化合物、アロマターゼ阻害剤、及び／または抗エストロゲンを用いて、慢性非細菌性前立腺炎を患う男性を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺炎は前立腺の炎症性疾患であり、この疾患には、全男性の５０％近くが、彼らの人生のある時期に罹患する。慢性非細菌性前立腺炎には、前立腺の炎症が含まれ、一般に、すべての年齢の男性に発症がみられる。前立腺炎は、慢性疼痛症候群（ＣＰＰＳ）、不快症状及び排尿痛を含む尿障害、頻尿及び尿意逼迫、または膀胱の排出障害を引き起こす可能性がある。
【０００３】
アンドロゲンが存在する適切なホルモン環境では、慢性非細菌性前立腺炎は、前立腺過形成（良性前立腺肥大（「ＢＰＨ」））、及び、前立腺癌に進行する可能性がある。
【０００４】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（「ＳＥＲＭｓ」）は、異なる組織中のエストロゲン受容体に結合しているが、アンタゴニストまたはアゴニストのどちらの作用も及ぼす化合物である。タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、及びフィスペミフェンなどの化合物は、典型的なＳＥＲＭである。それらは、乳癌においては抗エストロゲン性であり、骨ではエストロゲン性であるなど、いくつかの共通する特徴を共有しているのに対し、他の器官では、それらは、さまざまな程度のエストロゲンまたは抗エストロゲン特性を示す。尿管では、抗エストロゲン特性が優勢であるように思われる。
【０００５】
実験モデルは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療または予防に有用であろうことを示している。ＳＥＲＭｓを用いた、非細菌性前立腺炎を含めた下部尿路症状の治療または予防方法が、参照することにより本明細書に援用される、特許文献１に十分に開示されている。
【０００６】
参照することにより本明細書に援用される、特許文献２には、アロマターゼ阻害剤による、ＬＵＴＳを引き起こす尿道括約筋機能不全の治療が教示されている。
【０００７】
ＳＥＲＭｓまたはアロマターゼ阻害剤を用いた尿路症状の治療の基本は、テストステロンに対するエストラジオールの割合の増加の結果として、ＬＵＴＳを引き起こす尿道括約筋機能不全の進行を生じさせることの観察にある。しかしながら、骨盤痛を伴う非細菌性前立腺炎は、場合によっては尿道括約筋機能不全と関係している可能性があるが、慢性非細菌性前立腺炎の原因がエストロゲン依存性であることは、以前には示されていない。
【０００８】
男性においては、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大による尿道閉塞が、ＬＵＴＳの主原因であるとみなされることが多い。しかしながら、幾つかの研究は、前立腺肥大、閉塞、及び、ＬＵＴＳの間には、弱い相関関係しか存在しないことを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第１０／４５４，８２３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９７２，９２１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
現在は、慢性非細菌性前立腺炎がエストロゲン依存性であることが判明している。成熟したNobleラットにおけるアンドロゲンに対するエストロゲンの濃度比の上昇は、尿道括約筋機能不全を同時に生じさせることなく、前立腺での直接的影響として非細菌性前立腺炎を引き起こす。ラットにおける前立腺炎は炎症細胞の観察によって決定され、組織学的には、人間のものと似ていることが判明している。
【００１１】
したがって、本発明は、男性における慢性非細菌性前立腺炎の治療方法に関し、ここで、慢性非細菌性前立腺炎は尿道括約筋機能不全とは無関係である。本方法は、（i）前立腺における抗エストロゲン作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（ii）アロマターゼ阻害剤、及び／または（iii）抗エストロゲンを効果的な量で、それらを必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１２】
本発明はまた、ＢＰＨの進行、及び前立腺癌を予防する方法でもある。間質過形成の進行（ヒトＢＰＨにおける間質過形成と同種）及び前立腺癌の進行は、長期間にわたる慢性前立腺炎と関係がある。例えばフィスペミフェンなどのＳＥＲＭｓ、またはアロマターゼ阻害剤、もしくは抗エストロゲンを用いた慢性前立腺炎の治療は、ＢＰＨの進行または前立腺癌の進行を予防するであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明者らは、本発明がフィスペミフェンなどのＳＥＲＭｓが前立腺におけるエストロゲン作用を遮断し、したがって、慢性非細菌性前立腺炎の予防または治療に利用できる可能性があることを見出した。同様に、アロマターゼ阻害剤の使用、または抗エストロゲンの使用による、体内のエストロゲン濃度の低下を利用して、この症状を治療することができる。
【００１４】
慢性非細菌性前立腺炎におけるテストステロンに対するエストロゲンの割合の上昇の影響について明らかにするため、Nobleラットの第１群を、テストステロン（Ｔ）（２４０μｇ／日）、及びエストラジオール（Ｅ２）（７０μｇ／日）で６週間治療し、動物に正常Ｔ／高Ｅ２の特徴を発現させた。（Ｔ／Ｅ２の比は、対照群では１５０であるのに対し、試験群では３０であった。Ｅ２濃度は、対照群が１０ｐｇ／ｍｌであるのに対し、３０ｐｇ／ｍｌであった。）動物は、尿管閉塞を伴わない非細菌性前立腺炎、及び正常の大きさの前立腺を呈した。
【００１５】
低テストステロン環境におけるエストラジオールの高比率の影響を明らかにするため、NobleラットをＴ（２４０μｇ／日）、及びＥ２（７０μｇ／日）で１３週間治療し、低Ｔ／高Ｅ２の特徴を発現させた。（Ｔ／Ｅ２の比は、対照群では１５０であるのに対し、試験群では１〜１０であった。テストステロン濃度は、対照の１．５ｎｇ／ｍｌに対し、１００ｐｇ／ｍｌであった。エストラジオール濃度は、対照群の１０ｐｇ／ｍｌに対し、４０〜８０ｐｇ／ｍｌであった。）この群の動物は、この場合も尿管閉塞がなく、顕著な排尿水力学的変化を伴わない慢性非細菌性前立腺炎を呈した。動物は小さい前立腺を呈していたが、男性における良性前立腺過形成と同様の間質過形成がみられた。
【００１６】
高テストステロン環境との関連における、テストステロンに対するエストラジオールの割合の増大の影響を実証するため、nobleラットの第３群をＴ（８００μｇ／日）、及びＥ２（７０μｇ／日）で１３週間治療した。（Ｔ／Ｅ２の比は、対照群では１５０であるのに対し、試験群では７５であった。テストステロン濃度は、対照群が１．５ｎｇ／ｍｌであるのに対し、４．５ｎｇ／ｍｌであった。エストラジオール濃度は、対照群が１０ｐｇ／ｍｌであるのに対し、６０ｐｇ／ｍｌであった。）これら動物の前立腺は正常よりも大きく、慢性前立腺炎及び前癌性の病変、ならびに前立腺管癌を発現し、ＢＰＨ及び前立腺癌の進行傾向が示唆された。
【００１７】
エストロゲン・アンタゴニストを使用した慢性非細菌性前立腺炎の治療を実証するため、ラットの第４群をＴ（２４０μｇ／日）、及びＥ２（７０μｇ／日）で３週間治療した後、２回量の純粋なエストロゲン・アンタゴニストであるフルベストラント(fulvestrant)（５ｍｇ／ｋｇ）を第３週に投与した。フルベストラントは、ＴとＥ２のみで治療した対照群に比べて、前立腺炎を顕著に低減させた。前立腺炎は抗エストロゲンの投与によって食い止めることができることから、症状はエストロゲン依存性であると考えられる。
【００１８】
前立腺におけるフィスペミフェンのエストロゲン・アンタゴニスト作用を実証するため、Nobleラットの第５群を去勢し、エストラジオールの同時投与（７０μｇ／日）の有無の両条件について、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量のフィスペミフェンで３週間治療した。エストロゲン作用の感受性マーカーであるＦＲＡ２またはＰＲの発現を測定することにより、フィスペミフェンが、前立腺におけるエストロゲン・アンタゴニストであり、前立腺においてエストラジオールの作用を用量依存的に阻害することが観察された。
【００１９】
限定はしないが、経口、局所、経皮、または皮下経路を含めたさまざまな経路によってヒト男性に投与された、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量のフィスペミフェン（または他のＳＥＲＭ）は、前立腺におけるエストロゲン・アンタゴニスト作用を有しており、慢性非細菌性前立腺炎を治療し、及び／またはＢＰＨ及び前立腺癌の進行を予防すると考えられる。好ましい用量は、約０．１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、期待される日用量は一人当たり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であると予想される。経口投与の経路が最も好ましいと考えられる。適切な剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、及びシロップが挙げられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）化合物、アロマターゼ阻害剤、及び／または抗エストロゲンを用いて、慢性非細菌性前立腺炎を患う男性を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺炎は前立腺の炎症性疾患であり、この疾患には、全男性の５０％近くが、彼らの人生のある時期に罹患する。慢性非細菌性前立腺炎には、前立腺の炎症が含まれ、一般に、すべての年齢の男性に発症がみられる。前立腺炎は、慢性疼痛症候群（ＣＰＰＳ）、不快症状及び排尿痛を含む尿障害、頻尿及び尿意逼迫、または膀胱の排出障害を引き起こす可能性がある。
【０００３】
アンドロゲンが存在する適切なホルモン環境では、慢性非細菌性前立腺炎は、前立腺過形成（良性前立腺肥大（「ＢＰＨ」））、及び、前立腺癌に進行する可能性がある。
【０００４】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（「ＳＥＲＭｓ」）は、異なる組織中のエストロゲン受容体に結合しているが、アンタゴニストまたはアゴニストのどちらの作用も及ぼす化合物である。タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、及びフィスペミフェンなどの化合物は、典型的なＳＥＲＭである。それらは、乳癌においては抗エストロゲン性であり、骨ではエストロゲン性であるなど、いくつかの共通する特徴を共有しているのに対し、他の器官では、それらは、さまざまな程度のエストロゲンまたは抗エストロゲン特性を示す。尿管では、抗エストロゲン特性が優勢であるように思われる。
【０００５】
実験モデルは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療または予防に有用であろうことを示している。ＳＥＲＭｓを用いた、非細菌性前立腺炎を含めた下部尿路症状の治療または予防方法が、参照することにより本明細書に援用される、特許文献１に十分に開示されている。
【０００６】
参照することにより本明細書に援用される、特許文献２には、アロマターゼ阻害剤による、ＬＵＴＳを引き起こす尿道括約筋機能不全の治療が教示されている。
【０００７】
ＳＥＲＭｓまたはアロマターゼ阻害剤を用いた尿路症状の治療の基本は、テストステロンに対するエストラジオールの割合の増加の結果として、ＬＵＴＳを引き起こす尿道括約筋機能不全の進行を生じさせることの観察にある。しかしながら、骨盤痛を伴う非細菌性前立腺炎は、場合によっては尿道括約筋機能不全と関係している可能性があるが、慢性非細菌性前立腺炎の原因がエストロゲン依存性であることは、以前には示されていない。
【０００８】
男性においては、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大による尿道閉塞が、ＬＵＴＳの主原因であるとみなされることが多い。しかしながら、幾つかの研究は、前立腺肥大、閉塞、及び、ＬＵＴＳの間には、弱い相関関係しか存在しないことを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第１０／４５４，８２３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９７２，９２１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
現在は、慢性非細菌性前立腺炎がエストロゲン依存性であることが判明している。成熟したNobleラットにおけるアンドロゲンに対するエストロゲンの濃度比の上昇は、尿道括約筋機能不全を同時に生じさせることなく、前立腺での直接的影響として非細菌性前立腺炎を引き起こす。ラットにおける前立腺炎は炎症細胞の観察によって決定され、組織学的には、人間のものと似ていることが判明している。
【００１１】
したがって、本発明は、男性における慢性非細菌性前立腺炎の治療方法に関し、ここで、慢性非細菌性前立腺炎は尿道括約筋機能不全とは無関係である。本方法は、（i）前立腺における抗エストロゲン作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（ii）アロマターゼ阻害剤、及び／または（iii）抗エストロゲンを効果的な量で、それらを必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１２】
本発明はまた、ＢＰＨの進行、及び前立腺癌を予防する方法でもある。間質過形成の進行（ヒトＢＰＨにおける間質過形成と同種）及び前立腺癌の進行は、長期間にわたる慢性前立腺炎と関係がある。例えばフィスペミフェンなどのＳＥＲＭｓ、またはアロマターゼ阻害剤、もしくは抗エストロゲンを用いた慢性前立腺炎の治療は、ＢＰＨの進行または前立腺癌の進行を予防するであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明者らは、本発明がフィスペミフェンなどのＳＥＲＭｓが前立腺におけるエストロゲン作用を遮断し、したがって、慢性非細菌性前立腺炎の予防または治療に利用できる可能性があることを見出した。同様に、アロマターゼ阻害剤の使用、または抗エストロゲンの使用による、体内のエストロゲン濃度の低下を利用して、この症状を治療することができる。
【００１４】
慢性非細菌性前立腺炎におけるテストステロンに対するエストロゲンの割合の上昇の影響について明らかにするため、Nobleラットの第１群を、テストステロン（Ｔ）（２４０μｇ／日）、及びエストラジオール（Ｅ２）（７０μｇ／日）で６週間治療し、動物に正常Ｔ／高Ｅ２の特徴を発現させた。（Ｔ／Ｅ２の比は、対照群では１５０であるのに対し、試験群では３０であった。Ｅ２濃度は、対照群が１０ｐｇ／ｍｌであるのに対し、３０ｐｇ／ｍｌであった。）動物は、尿管閉塞を伴わない非細菌性前立腺炎、及び正常の大きさの前立腺を呈した。
【００１５】
低テストステロン環境におけるエストラジオールの高比率の影響を明らかにするため、NobleラットをＴ（２４０μｇ／日）、及びＥ２（７０μｇ／日）で１３週間治療し、低Ｔ／高Ｅ２の特徴を発現させた。（Ｔ／Ｅ２の比は、対照群では１５０であるのに対し、試験群では１〜１０であった。テストステロン濃度は、対照の１．５ｎｇ／ｍｌに対し、１００ｐｇ／ｍｌであった。エストラジオール濃度は、対照群の１０ｐｇ／ｍｌに対し、４０〜８０ｐｇ／ｍｌであった。）この群の動物は、この場合も尿管閉塞がなく、顕著な排尿水力学的変化を伴わない慢性非細菌性前立腺炎を呈した。動物は小さい前立腺を呈していたが、男性における良性前立腺過形成と同様の間質過形成がみられた。
【００１６】
高テストステロン環境との関連における、テストステロンに対するエストラジオールの割合の増大の影響を実証するため、nobleラットの第３群をＴ（８００μｇ／日）、及びＥ２（７０μｇ／日）で１３週間治療した。（Ｔ／Ｅ２の比は、対照群では１５０であるのに対し、試験群では７５であった。テストステロン濃度は、対照群が１．５ｎｇ／ｍｌであるのに対し、４．５ｎｇ／ｍｌであった。エストラジオール濃度は、対照群が１０ｐｇ／ｍｌであるのに対し、６０ｐｇ／ｍｌであった。）これら動物の前立腺は正常よりも大きく、慢性前立腺炎及び前癌性の病変、ならびに前立腺管癌を発現し、ＢＰＨ及び前立腺癌の進行傾向が示唆された。
【００１７】
エストロゲン・アンタゴニストを使用した慢性非細菌性前立腺炎の治療を実証するため、ラットの第４群をＴ（２４０μｇ／日）、及びＥ２（７０μｇ／日）で３週間治療した後、２回量の純粋なエストロゲン・アンタゴニストであるフルベストラント(fulvestrant)（５ｍｇ／ｋｇ）を第３週に投与した。フルベストラントは、ＴとＥ２のみで治療した対照群に比べて、前立腺炎を顕著に低減させた。前立腺炎は抗エストロゲンの投与によって食い止めることができることから、症状はエストロゲン依存性であると考えられる。
【００１８】
前立腺におけるフィスペミフェンのエストロゲン・アンタゴニスト作用を実証するため、Nobleラットの第５群を去勢し、エストラジオールの同時投与（７０μｇ／日）の有無の両条件について、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量のフィスペミフェンで３週間治療した。エストロゲン作用の感受性マーカーであるＦＲＡ２またはＰＲの発現を測定することにより、フィスペミフェンが、前立腺におけるエストロゲン・アンタゴニストであり、前立腺においてエストラジオールの作用を用量依存的に阻害することが観察された。
【００１９】
限定はしないが、経口、局所、経皮、または皮下経路を含めたさまざまな経路によってヒト男性に投与された、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量のフィスペミフェン（または他のＳＥＲＭ）は、前立腺におけるエストロゲン・アンタゴニスト作用を有しており、慢性非細菌性前立腺炎を治療し、及び／またはＢＰＨ及び前立腺癌の進行を予防すると考えられる。好ましい用量は、約０．１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、期待される日用量は一人当たり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であると予想される。経口投与の経路が最も好ましいと考えられる。適切な剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、及びシロップが挙げられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
男性における慢性非細菌性前立腺炎の治療方法であって、
（i）前立腺における抗エストロゲン作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（ii）アロマターゼ阻害剤、（iii）抗エストロゲン、及びそれらの組合せからなる群より選択される薬剤を効果的な量で、それらを必要とする患者に投与する工程を有してなり、
前記慢性非細菌性前立腺炎が尿道括約筋機能不全と無関係であることを特徴とする、
方法。
【請求項２】
男性における良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または前立腺癌の進行を予防する方法であって、
尿道括約筋機能不全を伴わない慢性非細菌性前立腺炎を有する男性に、（i）前立腺における抗エストロゲン作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（ii）アロマターゼ阻害剤、（iii）抗エストロゲン、及びそれらの組合せからなる群より選択される薬剤を効果的な量で投与する工程を有してなる、
方法。
【請求項３】
体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの量でフィスペミフェンを投与する工程を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項１】
男性における慢性非細菌性前立腺炎の治療方法であって、
（i）前立腺における抗エストロゲン作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（ii）アロマターゼ阻害剤、（iii）抗エストロゲン、及びそれらの組合せからなる群より選択される薬剤を効果的な量で、それらを必要とする患者に投与する工程を有してなり、
前記慢性非細菌性前立腺炎が尿道括約筋機能不全と無関係であることを特徴とする、
方法。
【請求項２】
男性における良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または前立腺癌の進行を予防する方法であって、
尿道括約筋機能不全を伴わない慢性非細菌性前立腺炎を有する男性に、（i）前立腺における抗エストロゲン作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（ii）アロマターゼ阻害剤、（iii）抗エストロゲン、及びそれらの組合せからなる群より選択される薬剤を効果的な量で投与する工程を有してなる、
方法。
【請求項３】
体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの量でフィスペミフェンを投与する工程を含む、請求項１または２記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３７６２９（Ｐ２００９−５３７６２９Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１１５９８（Ｐ２００９−５１１５９８）
【出願日】平成１９年５月２２日（２００７．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００１３２１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３５５４７
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０６２７７５２４）ホルモス メディカル リミテッド (9)
【氏名又は名称原語表記】ＨＯＲＭＯＳ ＭＥＤＩＣＡＬ ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２２日（２００７．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００１３２１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３５５４７
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０６２７７５２４）ホルモス メディカル リミテッド (9)
【氏名又は名称原語表記】ＨＯＲＭＯＳ ＭＥＤＩＣＡＬ ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
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