高純度を有する２−［４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの製造方法
治療上活性な２−［４−（３−および２−（フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパンアミド、およびこれらの医薬的に許容される酸との塩を高純度で、特に、ジベンジル誘導体不純物含量０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％未満で製造する方法。この方法は、Ｃ１−Ｃ５低級アルカノールから選択される有機溶媒を、還元反応過程の実質的な部分の間、Ｓｃｈｉｆｆ塩基が同有機溶媒に溶解して飽和しさらに懸濁液となることを可能にする適切な量で用いて、Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体２−［４−（３−および２−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミドを、有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウムから選択される還元剤で還元することにより行なわれる。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サルフィナミド）、式（Ｉｂ）の（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド）
【化１】
それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）および（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、この医薬的に許容される酸との塩から選択され、サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）および（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩は、０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である、それぞれの不純物、（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）、（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）、
【化２】
それぞれのＲ−エナンチオマー（ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこの医薬的に許容される酸との塩の含量を有する、高純度２−［４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド化合物を製造する方法であって、４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＬ−アラミンアミドまたはＤ−アラニンアミドまたはこのラセミ混合物とのイミノアルキル化反応により得られる式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）のＳｃｈｉｆｆ塩基中間体
【化３】
それぞれのＲ−エナンチオマー（ＩＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩＩａ、ＩＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩＩｂ、ＩＩＩ’ｂ）を、イミノアルキル化反応完了後に、（Ｃ１−Ｃ５）低級アルカノールまたはこれらの混合物から選択される必要に応じて少量の水を含む所定量の有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウムから選択される還元剤で還元し、還元中の有機溶媒対Ｓｃｈｉｆｆ塩基の比は、還元反応過程の実質的な部分の間、Ｓｃｈｉｆｆ塩基懸濁液からＳｃｈｉｆｆ塩基の同有機溶媒の飽和溶液になって存在することを可能とするものであり、ならびにＳｃｈｉｆｆ塩基１モルあたり０．５Ｌから３．０Ｌ、好ましくは０．７Ｌから２．５Ｌ、より好ましくは０．８Ｌから２．０Ｌの範囲であり、これによりサルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）もしくは（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）を遊離塩基の形で調製し、および必要に応じて医薬的に許容される酸で該遊離塩基形を塩に変換することを特徴とする、方法。
【請求項２】
Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ’ａ）、（ＩＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩＩａ、ＩＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩＩｂ、ＩＩＩ’ｂ）の調製に用いられる４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド出発物質が０．０３重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満の３−（３−または２−フルオロベンジル）−４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド不純物含量を有することをさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、ならびに有機溶媒はメタノール、エタノール、および２−プロパノールから選択され、および好ましくはメタノールであり、必要に応じて少量の水が存在する、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムのいずれの添加も行う前に、反応混合物のｐＨを７から９の間に調整する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体に対する還元剤の分子の量は０．５から１．４の範囲である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
還元反応温度は−１０℃から３０℃、好ましくは５℃から１５℃の範囲である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
医薬的に許容される酸はメタンスルホン酸である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ’ａ）、（ＩＩＩ’ｂ）のＳｃｈｉｆｆ塩基中間体またはそれぞれのラセミ混合物が、（Ｃ１−Ｃ５）低級アルカノールから選択される有機溶媒が、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）または４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）
【化４】
に対して、同溶媒中のＳｃｈｉｆｆ塩基飽和溶液にＳｃｈｉｆｆ塩基の懸濁物が形成され得るような量で存在する下、アルデヒド（ＩＶａ）またはアルデヒド（ＩＶｂ）をＬ−アラニンアミド、Ｄ−アラニンアミド、またはこのラセミ混合物でイミノアルキル化することにより調製される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｌ−アラニンアミド、Ｄ−アラニンアミド、またはこのラセミ混合物は、この酸付加塩からＬ−アラニンアミド、Ｄ−アラニンアミド、またはこのラセミ混合物を遊離させるのに十分な量の塩基の存在下で、酸付加塩として用いられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体の析出を引き起こして該中間体の同反応溶媒による懸濁液を与えるような条件下でイミノアルキル化反応を完了した結果得られる同反応混合物で、還元剤を用いたＳｃｈｉｆｆ塩基中間体の還元反応を行う、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
イミノアルキル化反応を完了した結果得られるＳｃｈｉｆｆ塩基中間体を単離してから還元剤で還元する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウム還元剤は、固形でまたは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを加えて安定化したメタノール溶液の形でのいずれかで、反応過程の間、少しずつ、好ましくは小分けして、Ｓｃｈｉｆｆ塩基と反応溶媒の混合物に加えられる、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ’ａ）、（ＩＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物を調製するための４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）または４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）出発物質は、塩基の存在下、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、それぞれ、３−フルオロベンジルまたは２−フルオロベンジルアルキル化剤（Ｖａ）または（Ｖｂ）
【化５】
（Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３、およびＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ｐＣＨ３を含む脱離基である。）
でアルキル化し、必要に応じて結晶化させてから、続く反応工程に用いて４−（３−または２−フルオロベキシルオキシ）ベンズアルデヒド出発物質（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）とすることで調製し、３−（３−または２−フルオロベンジル）−４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド不純物含量は０．０３重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満である、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＹがＣｌである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
結晶化が４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の不活性有機溶媒溶液に不活性有機非溶媒を加えることにより実施される請求項１３及び１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
不活性有機非溶媒が低級脂肪族炭化水素から選択され、ならびに不活性有機溶媒が芳香族炭化水素から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
低級脂肪族炭化水素がｎ−ヘキサンであり、ならびに芳香族炭化水素がトルエンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
結晶化が４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）を高温溶媒、好ましくは還流下のシクロヘキサン又はジ（Ｃ３−Ｃ４）アルキルエーテル、最も好ましくはジイソプロピルエーテルに溶解し、次いで溶液を室温、好ましくは１０−１５℃に冷却することにより実施される請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
アルキル化反応が相間移動条件下で実施される請求項１３から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
相間移動条件下のアルキル化が、試薬と相間移動触媒が有機液相に溶解され、固相が無機塩基又は前記無機塩基と４−ヒドロキシベンズアルデヒドの塩から構成される固／液系で実施される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
相間移動条件下のアルキル化が、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）のアルキル化試薬３−フルオロベンジル又は２−フルオロベンジル誘導体が有機液相に溶解され、４−ヒドロキシベンズアルデヒドが無機塩基との塩として水相に溶解された液／液系で実施される請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
相間移動触媒が第４級アンモニウム、ホスホニウム塩及び低分子量ポリエチレングリコールから選択される請求項１９から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
相間移動触媒の使用量が４−ヒドロキシベンズアルデヒド１モル当たり０．０２から１モルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
相間移動触媒の使用量が４−ヒドロキシベンズアルデヒド１モル当たり０．１から１モルである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
有機液相の有機溶媒がジアルキルエーテル及び芳香族炭化水素から選択される請求項２０から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）のアルキル化試薬と４−ヒドロキシベンズアルデヒドのモル比が０．６から１．５である請求項２０から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
温度が６０℃から１６０℃である請求項２０から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
無機塩基がＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ及びＫＯＨから選択され、温度が８０℃から１２０℃であり、ならびに式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）のアルキル化試薬と４−ヒドロキシベンズアルデヒドのモル比が０．９から１．１である請求項２０から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）および（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩は、それぞれの不純物、（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）、（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）、
【化６】
それぞれのＲ−エナンチオマー（ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）またはこれらの医薬的に許容される酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満であり、医薬的に許容される酸との塩はメタンスルホン酸との塩である、請求項１から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
医薬的に許容される酸はメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸との塩としてのそれぞれ式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）の不純物またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）の含量は０．０１％（重量）未満である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
単離したＳｃｈｉｆｆ塩基（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（ＩＩＩ’ａ）または（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（ＩＩＩ’ｂ）。
【請求項３２】
請求項１から３０のいずれかに記載の方法に従って得られる、それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、もしくは（ＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である、医薬として用いる高純度サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）もしくは（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩。
【請求項３３】
医薬的に許容される酸との塩はメタンスルホン酸との塩であり、それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）（ＩＩ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはメタンスルホン酸との塩の含量は０．０１重量％未満である、医薬として用いる請求項３２の高純度サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、およびそれぞれのラセミ混合物、または医薬的に許容される酸との塩。
【請求項３４】
ＣＹＰ４５０系のチトクローム、特にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９に干渉せず、ならびにＨＥＲＧチャネル遮断性を示さない条件下でそれぞれ（ｉ）癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不穏下肢症候群、疼痛、および偏頭痛、（ｉｉ）慢性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、うつ病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害、および胃腸障害を治療する医薬を製造するための、請求項１から３０のいずれかの方法に従って得られる、それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度（ｉ）サルフィナミド、このＲ−エナンチオマー、これらのラセミ混合物、もしくはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩、または高純度（ｉｉ）ラルフィナミド、このＲ−エナンチオマー、これらのラセミ混合物、もしくはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の使用。
【請求項３５】
請求項３４に記載の高純度サルフィナミド、サルフィナミドＲ−エナンチオマー、ラルフィナミド、ラルフィナミドＲ−エナンチオマー、それぞれのラセミ混合物、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の使用であって、低代謝能群（ＰＭ）に分類される患者で前記請求項３４に記載の障害を治療する、またはＣＹＰ４５０系のチトクロームに干渉することが既知であるおよび／またはＨＥＲＧチャネル遮断性を有することが既知である他の薬物の付随が想定されている患者を治療する医薬を製造するための、使用。
【請求項３６】
ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル機構が病理学的役割を果たす病状（疼痛、偏頭痛、身体系全体に影響を及ぼす炎症過程、皮膚および関連組織に影響を及ぼす障害、呼吸器系の障害、免疫系および内分泌系の障害、胃腸障害、および尿生殖器障害など）のいずれかを患っている患者で、ＣＹＰ４５０系のチトクローム、特にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９に干渉せず、ならびにＨＥＲＧチャネル遮断性を示さない条件下で、該病状の選択的治療用医薬を製造するための、式（ＩＩ’ｂ）の不純物またはこの医薬的に許容される酸との塩が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である高純度ラルフィナミドＲ−エナンチオマー単体またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の使用。
【請求項３７】
高純度ラルフィナミドＲ−エナンチオマー単体またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の請求項３６に記載の使用であって、低代謝能群（ＰＭ）に分類される患者で前記請求項３６に記載の障害を治療する、またはＣＹＰ４５０系のチトクロームに干渉することが既知であるおよび／またはＨＥＲＧチャネル遮断性を有することが既知である他の薬物の付随が想定されている患者を治療する医薬を製造するための、使用。
【請求項３８】
請求項１から３０のいずれかの方法に従って得られる、それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）もしくは（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩を含有する薬学的配合物。
【請求項３９】
それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）もしくは（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩に加えて、１種類以上のさらなる活性剤を含有する、請求項３８の薬学的配合物。
【請求項４０】
さらなる活性剤は、ドーパミンアゴニストおよび／またはレボドパおよび／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、好ましくはレボドパである、請求項３９に記載の高純度サルフィナミドまたはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を含有する薬学的配合物。
【請求項４１】
さらなる活性剤は、ガバペンチンまたはプレガバリンまたはこの医薬的に許容される酸付加塩である、請求項３９に記載の高純度ラルフィナミドまたはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を含有する薬学的配合物。
【請求項４２】
不純物（Ｒ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩ’ｂ）またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である高純度ラルフィナミドエナンチオマー単体、（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を、任意にさらなる活性剤と合わせて含有する、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル機構が病理学的役割（疼痛、偏頭痛、身体系全体に影響を及ぼす炎症過程、皮膚および関連組織に影響を及ぼす障害、呼吸器系の障害、免疫系および内分泌系の障害、胃腸障害、および尿生殖器障害など）を果たす病状の選択的治療用薬学的配合物。
【請求項４３】
ガバペンチンおよびガバペンチン関連物質から選択されるさらなる活性剤を任意に含有することができる、慢性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛症状の治療に有用な請求項４２に記載の組成物またはこのメタンスルホン酸塩との塩。
【請求項４４】
不純物（Ｒ）−２−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドまたはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が、０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度サルフィナミドＲ−エナンチオマー、（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉ’ａ）、またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩。
【請求項４５】
不純物（Ｒ）−２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドまたはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が、０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度ラルフィナミドＲ−エナンチオマー（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉ’ｂ）またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩。
【請求項４６】
ＣＮＳ障害、特に癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不穏下肢症候群、疼痛、および偏頭痛のいずれかを患っていて治療を必要としている患者に、請求項１から３０のいずれかに従って製造される、それぞれのジベンジル誘導体（ＩＩａ）、（ＩＩ’ａ）、これらのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％未満である高純度サルフィナミド、このＲ−エナンチオマー、これらのラセミ混合物、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を有効量で投与することを含む、患者のＣＮＳ障害を治療する方法。
【請求項４７】
慢性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、うつ病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害、および胃腸障害のいずれかを患っていて治療を必要としている患者に、請求項１から３０のいずれかに従って製造される、ジベンジル誘導体（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ｂ）、これらのラセミ混合物（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％未満である高純度ラルフィナミド、このＲ−エナンチオマー、これらのラセミ混合物、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を有効量で投与することを含む、患者の慢性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、うつ病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害、および胃腸障害のいずれかを治療する方法。
【請求項４８】
ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル機構が病理学的役割（疼痛、偏頭痛、身体系全体に影響を及ぼす炎症過程、皮膚および関連組織に影響を及ぼす障害、呼吸器系の障害、免疫系および内分泌系の障害、胃腸障害、および尿生殖器障害など）を果たす病状のいずれかを患っていて治療を必要としている患者に、請求項１から３０のいずれかに従って製造される、不純物（Ｒ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩ’ｂ）、またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩含量が、０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満であるラルフィナミドＲ−エナンチオマー単体（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド、またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を治療上有効量で投与することを含む、治療活性がどのようなＭＡＯ阻害的副作用も実質的にないか顕著に減少したＭＡＯ阻害的副作用しか示さない条件下での、患者の病状の選択的治療法。
【請求項４９】
患者は低代謝能群（ＰＭ）に分類されるか、ＣＹＰ４５０系のチトクロームと干渉することが既知である他の薬物の付随が想定されている、請求項４６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉａ）の（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サルフィナミド）、式（Ｉｂ）の（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド）
【化１】
それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）および（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、この医薬的に許容される酸との塩から選択され、サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）および（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩は、０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である、それぞれの不純物、（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）、（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）、
【化２】
それぞれのＲ−エナンチオマー（ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこの医薬的に許容される酸との塩の含量を有する、高純度２−［４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド化合物を製造する方法であって、４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＬ−アラミンアミドまたはＤ−アラニンアミドまたはこのラセミ混合物とのイミノアルキル化反応により得られる式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）のＳｃｈｉｆｆ塩基中間体
【化３】
それぞれのＲ−エナンチオマー（ＩＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩＩａ、ＩＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩＩｂ、ＩＩＩ’ｂ）を、イミノアルキル化反応完了後に、（Ｃ１−Ｃ５）低級アルカノールまたはこれらの混合物から選択される必要に応じて少量の水を含む所定量の有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウムから選択される還元剤で還元し、還元中の有機溶媒対Ｓｃｈｉｆｆ塩基の比は、還元反応過程の実質的な部分の間、Ｓｃｈｉｆｆ塩基懸濁液からＳｃｈｉｆｆ塩基の同有機溶媒の飽和溶液になって存在することを可能とするものであり、ならびにＳｃｈｉｆｆ塩基１モルあたり０．５Ｌから３．０Ｌ、好ましくは０．７Ｌから２．５Ｌ、より好ましくは０．８Ｌから２．０Ｌの範囲であり、これによりサルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）もしくは（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）を遊離塩基の形で調製し、および必要に応じて医薬的に許容される酸で該遊離塩基形を塩に変換することを特徴とする、方法。
【請求項２】
Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ’ａ）、（ＩＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩＩａ、ＩＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩＩｂ、ＩＩＩ’ｂ）の調製に用いられる４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド出発物質が０．０３重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満の３−（３−または２−フルオロベンジル）−４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド不純物含量を有することをさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、ならびに有機溶媒はメタノール、エタノール、および２−プロパノールから選択され、および好ましくはメタノールであり、必要に応じて少量の水が存在する、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムのいずれの添加も行う前に、反応混合物のｐＨを７から９の間に調整する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体に対する還元剤の分子の量は０．５から１．４の範囲である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
還元反応温度は−１０℃から３０℃、好ましくは５℃から１５℃の範囲である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
医薬的に許容される酸はメタンスルホン酸である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ’ａ）、（ＩＩＩ’ｂ）のＳｃｈｉｆｆ塩基中間体またはそれぞれのラセミ混合物が、（Ｃ１−Ｃ５）低級アルカノールから選択される有機溶媒が、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）または４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）
【化４】
に対して、同溶媒中のＳｃｈｉｆｆ塩基飽和溶液にＳｃｈｉｆｆ塩基の懸濁物が形成され得るような量で存在する下、アルデヒド（ＩＶａ）またはアルデヒド（ＩＶｂ）をＬ−アラニンアミド、Ｄ−アラニンアミド、またはこのラセミ混合物でイミノアルキル化することにより調製される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｌ−アラニンアミド、Ｄ−アラニンアミド、またはこのラセミ混合物は、この酸付加塩からＬ−アラニンアミド、Ｄ−アラニンアミド、またはこのラセミ混合物を遊離させるのに十分な量の塩基の存在下で、酸付加塩として用いられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体の析出を引き起こして該中間体の同反応溶媒による懸濁液を与えるような条件下でイミノアルキル化反応を完了した結果得られる同反応混合物で、還元剤を用いたＳｃｈｉｆｆ塩基中間体の還元反応を行う、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
イミノアルキル化反応を完了した結果得られるＳｃｈｉｆｆ塩基中間体を単離してから還元剤で還元する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウム還元剤は、固形でまたは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを加えて安定化したメタノール溶液の形でのいずれかで、反応過程の間、少しずつ、好ましくは小分けして、Ｓｃｈｉｆｆ塩基と反応溶媒の混合物に加えられる、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｓｃｈｉｆｆ塩基中間体（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ’ａ）、（ＩＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物を調製するための４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）または４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）出発物質は、塩基の存在下、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、それぞれ、３−フルオロベンジルまたは２−フルオロベンジルアルキル化剤（Ｖａ）または（Ｖｂ）
【化５】
（Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３、およびＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ｐＣＨ３を含む脱離基である。）
でアルキル化し、必要に応じて結晶化させてから、続く反応工程に用いて４−（３−または２−フルオロベキシルオキシ）ベンズアルデヒド出発物質（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）とすることで調製し、３−（３−または２−フルオロベンジル）−４−（３−または２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド不純物含量は０．０３重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満である、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＹがＣｌである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
結晶化が４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の不活性有機溶媒溶液に不活性有機非溶媒を加えることにより実施される請求項１３及び１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
不活性有機非溶媒が低級脂肪族炭化水素から選択され、ならびに不活性有機溶媒が芳香族炭化水素から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
低級脂肪族炭化水素がｎ−ヘキサンであり、ならびに芳香族炭化水素がトルエンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
結晶化が４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）を高温溶媒、好ましくは還流下のシクロヘキサン又はジ（Ｃ３−Ｃ４）アルキルエーテル、最も好ましくはジイソプロピルエーテルに溶解し、次いで溶液を室温、好ましくは１０−１５℃に冷却することにより実施される請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
アルキル化反応が相間移動条件下で実施される請求項１３から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
相間移動条件下のアルキル化が、試薬と相間移動触媒が有機液相に溶解され、固相が無機塩基又は前記無機塩基と４−ヒドロキシベンズアルデヒドの塩から構成される固／液系で実施される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
相間移動条件下のアルキル化が、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）のアルキル化試薬３−フルオロベンジル又は２−フルオロベンジル誘導体が有機液相に溶解され、４−ヒドロキシベンズアルデヒドが無機塩基との塩として水相に溶解された液／液系で実施される請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
相間移動触媒が第４級アンモニウム、ホスホニウム塩及び低分子量ポリエチレングリコールから選択される請求項１９から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
相間移動触媒の使用量が４−ヒドロキシベンズアルデヒド１モル当たり０．０２から１モルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
相間移動触媒の使用量が４−ヒドロキシベンズアルデヒド１モル当たり０．１から１モルである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
有機液相の有機溶媒がジアルキルエーテル及び芳香族炭化水素から選択される請求項２０から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）のアルキル化試薬と４−ヒドロキシベンズアルデヒドのモル比が０．６から１．５である請求項２０から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
温度が６０℃から１６０℃である請求項２０から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
無機塩基がＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ及びＫＯＨから選択され、温度が８０℃から１２０℃であり、ならびに式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）のアルキル化試薬と４−ヒドロキシベンズアルデヒドのモル比が０．９から１．１である請求項２０から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）および（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩は、それぞれの不純物、（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）、（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）、
【化６】
それぞれのＲ−エナンチオマー（ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）またはこれらの医薬的に許容される酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満であり、医薬的に許容される酸との塩はメタンスルホン酸との塩である、請求項１から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
医薬的に許容される酸はメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸との塩としてのそれぞれ式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）の不純物またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）の含量は０．０１％（重量）未満である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
単離したＳｃｈｉｆｆ塩基（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（ＩＩＩ’ａ）または（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（ＩＩＩ’ｂ）。
【請求項３２】
請求項１から３０のいずれかに記載の方法に従って得られる、それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、もしくは（ＩＩ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である、医薬として用いる高純度サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、またはそれぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）もしくは（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩。
【請求項３３】
医薬的に許容される酸との塩はメタンスルホン酸との塩であり、それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）（ＩＩ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはメタンスルホン酸との塩の含量は０．０１重量％未満である、医薬として用いる請求項３２の高純度サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、およびそれぞれのラセミ混合物、または医薬的に許容される酸との塩。
【請求項３４】
ＣＹＰ４５０系のチトクローム、特にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９に干渉せず、ならびにＨＥＲＧチャネル遮断性を示さない条件下でそれぞれ（ｉ）癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不穏下肢症候群、疼痛、および偏頭痛、（ｉｉ）慢性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、うつ病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害、および胃腸障害を治療する医薬を製造するための、請求項１から３０のいずれかの方法に従って得られる、それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度（ｉ）サルフィナミド、このＲ−エナンチオマー、これらのラセミ混合物、もしくはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩、または高純度（ｉｉ）ラルフィナミド、このＲ−エナンチオマー、これらのラセミ混合物、もしくはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の使用。
【請求項３５】
請求項３４に記載の高純度サルフィナミド、サルフィナミドＲ−エナンチオマー、ラルフィナミド、ラルフィナミドＲ−エナンチオマー、それぞれのラセミ混合物、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の使用であって、低代謝能群（ＰＭ）に分類される患者で前記請求項３４に記載の障害を治療する、またはＣＹＰ４５０系のチトクロームに干渉することが既知であるおよび／またはＨＥＲＧチャネル遮断性を有することが既知である他の薬物の付随が想定されている患者を治療する医薬を製造するための、使用。
【請求項３６】
ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル機構が病理学的役割を果たす病状（疼痛、偏頭痛、身体系全体に影響を及ぼす炎症過程、皮膚および関連組織に影響を及ぼす障害、呼吸器系の障害、免疫系および内分泌系の障害、胃腸障害、および尿生殖器障害など）のいずれかを患っている患者で、ＣＹＰ４５０系のチトクローム、特にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９に干渉せず、ならびにＨＥＲＧチャネル遮断性を示さない条件下で、該病状の選択的治療用医薬を製造するための、式（ＩＩ’ｂ）の不純物またはこの医薬的に許容される酸との塩が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である高純度ラルフィナミドＲ−エナンチオマー単体またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の使用。
【請求項３７】
高純度ラルフィナミドＲ−エナンチオマー単体またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の請求項３６に記載の使用であって、低代謝能群（ＰＭ）に分類される患者で前記請求項３６に記載の障害を治療する、またはＣＹＰ４５０系のチトクロームに干渉することが既知であるおよび／またはＨＥＲＧチャネル遮断性を有することが既知である他の薬物の付随が想定されている患者を治療する医薬を製造するための、使用。
【請求項３８】
請求項１から３０のいずれかの方法に従って得られる、それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）もしくは（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩を含有する薬学的配合物。
【請求項３９】
それぞれの不純物である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）もしくは（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度サルフィナミド、ラルフィナミド、それぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）もしくは（Ｉ’ｂ）、それぞれのラセミ混合物（Ｉａ、Ｉ’ａ）もしくは（Ｉｂ、Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩に加えて、１種類以上のさらなる活性剤を含有する、請求項３８の薬学的配合物。
【請求項４０】
さらなる活性剤は、ドーパミンアゴニストおよび／またはレボドパおよび／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、好ましくはレボドパである、請求項３９に記載の高純度サルフィナミドまたはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を含有する薬学的配合物。
【請求項４１】
さらなる活性剤は、ガバペンチンまたはプレガバリンまたはこの医薬的に許容される酸付加塩である、請求項３９に記載の高純度ラルフィナミドまたはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を含有する薬学的配合物。
【請求項４２】
不純物（Ｒ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩ’ｂ）またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である高純度ラルフィナミドエナンチオマー単体、（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を、任意にさらなる活性剤と合わせて含有する、ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル機構が病理学的役割（疼痛、偏頭痛、身体系全体に影響を及ぼす炎症過程、皮膚および関連組織に影響を及ぼす障害、呼吸器系の障害、免疫系および内分泌系の障害、胃腸障害、および尿生殖器障害など）を果たす病状の選択的治療用薬学的配合物。
【請求項４３】
ガバペンチンおよびガバペンチン関連物質から選択されるさらなる活性剤を任意に含有することができる、慢性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛症状の治療に有用な請求項４２に記載の組成物またはこのメタンスルホン酸塩との塩。
【請求項４４】
不純物（Ｒ）−２−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドまたはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が、０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度サルフィナミドＲ−エナンチオマー、（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉ’ａ）、またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩。
【請求項４５】
不純物（Ｒ）−２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドまたはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が、０．０３％未満、好ましくは０．０１％未満（重量で）である、高純度ラルフィナミドＲ−エナンチオマー（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉ’ｂ）またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩。
【請求項４６】
ＣＮＳ障害、特に癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不穏下肢症候群、疼痛、および偏頭痛のいずれかを患っていて治療を必要としている患者に、請求項１から３０のいずれかに従って製造される、それぞれのジベンジル誘導体（ＩＩａ）、（ＩＩ’ａ）、これらのラセミ混合物（ＩＩａ、ＩＩ’ａ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％未満である高純度サルフィナミド、このＲ−エナンチオマー、これらのラセミ混合物、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を有効量で投与することを含む、患者のＣＮＳ障害を治療する方法。
【請求項４７】
慢性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、うつ病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害、および胃腸障害のいずれかを患っていて治療を必要としている患者に、請求項１から３０のいずれかに従って製造される、ジベンジル誘導体（ＩＩｂ）、（ＩＩ’ｂ）、これらのラセミ混合物（ＩＩｂ、ＩＩ’ｂ）、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％未満である高純度ラルフィナミド、このＲ−エナンチオマー、これらのラセミ混合物、またはこれらの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を有効量で投与することを含む、患者の慢性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、うつ病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害、および胃腸障害のいずれかを治療する方法。
【請求項４８】
ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル機構が病理学的役割（疼痛、偏頭痛、身体系全体に影響を及ぼす炎症過程、皮膚および関連組織に影響を及ぼす障害、呼吸器系の障害、免疫系および内分泌系の障害、胃腸障害、および尿生殖器障害など）を果たす病状のいずれかを患っていて治療を必要としている患者に、請求項１から３０のいずれかに従って製造される、不純物（Ｒ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩ’ｂ）、またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩含量が、０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満であるラルフィナミドＲ−エナンチオマー単体（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド、またはこの医薬的に許容される酸との塩、好ましくはメタンスルホン酸との塩を治療上有効量で投与することを含む、治療活性がどのようなＭＡＯ阻害的副作用も実質的にないか顕著に減少したＭＡＯ阻害的副作用しか示さない条件下での、患者の病状の選択的治療法。
【請求項４９】
患者は低代謝能群（ＰＭ）に分類されるか、ＣＹＰ４５０系のチトクロームと干渉することが既知である他の薬物の付随が想定されている、請求項４６から４８のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５０６３７５（Ｐ２０１１−５０６３７５Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３７３７７（Ｐ２０１０−５３７３７７）
【出願日】平成２０年１２月１日（２００８．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７４４７８
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０４０８２０６９）ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１日（２００８．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７４４７８
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０４０８２０６９）ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー (8)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]