１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製方法
本発明は、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（ＩＡ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
の化合物の調製方法に関する。前記化合物は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および／または治療に有用である。
【背景技術】
【０００４】
アルツハイマー病は、アルツハイマー患者の脳実質において細胞外かつ血管周囲の老人斑および細胞内の神経原線維変化がびまん性に存在する組織病理学的観点を特徴とする神経変性疾患である。
【０００５】
老人斑は、３９−４３個のアミノ酸残基を有するβ−アミロイド（βＡ）、アミノ酸の数に応じてＡβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２およびＡβ４３として知られるタンパクの凝集体から主に構成される。
【０００６】
γ−セクレターゼとして知られているアスパルチルプロテアーゼ活性を有する巨大分子／マルチタンパク質酵素複合体との相互作用を通して、β−アミロイドの最も神経毒性のアイソ型、すなわち４２個のアミノ酸を含む型（Ａb４２）の生成を低減させ得る化合物が報告されている。
【０００７】
ＷＯ２００４／０７４２３２（特許文献１）は、シクロオキシゲナーゼ酵素活性のような他の重要な代謝プロセスに影響を与えることなくγ−セクレターゼ活性を修飾することができる下記式（Ｉ）で示される１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を開示している。
【０００８】
【化２】
【０００９】
Ｒは以下に定義され、Ｘは好ましくはフッ素である。
【００１０】
前記化合物の調製の重要な中間工程は、適当なフェニルボロン酸またはそのエステルと３，４−ジハロ−シクロプロパンカルボン酸、好ましくは３−フルオロ−４−ハロ−シクロプロパンカルボン酸との鈴木反応である。
【００１１】
ＷＯ２００４／０７４２３２において、３−フルオロ−４−ハロ−シクロプロパンカルボン酸は、３−フルオロ−４−ハロ−トルエンから出発し、四塩化炭素（ＣＣｌ４）中でのラジカル臭素化により対応する臭化ベンジルに変換され、得られた臭化物は３−フルオロ４−ハロフェニルアセトニトリルに変換され、後者は１，２−ジブロモエタンと反応して対応する３−フルオロ−４−ハロ−フェニルシクロプロパンニトリルを得、これが最終的に所望の３−フルオロ−４−ハロ−シクロプロパンカルボン酸に加水分解されて得られる。
【００１２】
しかしながら、ＷＯ２００４／０７４２３２に記載の方法は、全収率が低く（１２−１４％）、産業的利用について厳しい制限を受ける。
【００１３】
特に、最後の鈴木カップリング反応は収率が低く、得られる生成物は、収率の損失無く結晶化により精製することが困難である。そのような精製のためにシリカゲルクロマトグラフィーが使用されてきたが、シリカゲルクロマトグラフィーの規模拡大は手間がかかり、大量の溶媒を必要とする。
【００１４】
さらに、臭化ベンジル誘導体の調製に用いられるラジカル臭素化工程は、収率に弊害をもたらす大量のビスハロゲン化副生物を与えると共に、毒性の高いＣＣｌ４、およびオゾン破壊性かつ温室効果を奏するガスを用いる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７４２３２号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（ＩＡ）の１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製のための方法に関し、ここでハロゲン原子は、前記欠点の全てを有するのではないフッ素である。
【００１７】
本発明の目的は、ニトリル誘導体に鈴木反応を行ってから対応するカルボン酸誘導体に加水分解することにより主に達成される。
【００１８】
さらに、他の工程、特にラジカル臭素化工程の収率を改良するための異なる条件を導入した。
【００１９】
本発明の方法は、特に大規模生産のためにより効率的であると分かり、クロマトグラフィーによる精製工程を要すること無く高い化学的純度で式（ＩＡ）で示される化合物の高収率を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の概要）
本発明は、式（ＩＡ）：
【００２１】
【化３】
【００２２】
（式中、Ｒは、
・ハロゲン原子、好ましくは塩素；
・ＣＦ３；
・ＣＨ＝ＣＨ２；
・ＣＮ；
・ＣＨ２ＯＨ；
・ＮＯ２；
・メチレンジオキシ；
・エチレンジオキシ；
・シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
・フェニル；
・ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（Ｒ１はＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルから選択される）；
・ＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（Ｒ２はアルキルである）
から独立して選択される一または二以上の基を表す。）
で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、スキーム１による以下の工程を含む方法に関する。
【００２３】
（ｉ）式（ＩＶ）（式中、Ｘ’は塩素、臭素、ヨウ素またはトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）、好ましくは臭化物である）で示される化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて式（Ｖ）で示される化合物を形成する工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）（式中、Ｒは前述のように定義される）で示される化合物とカップリングさせて式（ＶＩＩ）で示される化合物を形成する工程、および
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）で示される化合物を加水分解して式（Ｉ）で示される化合物を得る工程。
【００２４】
好ましくは、本発明は、式（ＩＡ）（式中、Ｒは塩素である）で示される化合物を調製する方法を提供する。
【００２５】
より好ましくは、本発明は、式：
【００２６】
【化４】
【００２７】
で示される１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸を調製する方法を提供する。
【００２８】
前記化合物は、コードＣＨＦ ５０７４による参照もなされている。
【００２９】
本発明は、工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）および、一または二以上の医薬的に許容される賦形剤を混合するさらなる工程を含む、医薬組成物を調製する方法にも関する。
【００３０】
＜定義＞
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３１】
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルを意味する。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニルまたは直鎖もしくは分岐鎖ペンテニルおよびヘキセニルのような直鎖または分岐Ｃ２−Ｃ６アルケニルを意味する。「アルキニル」という用語は、同様に解すべきである。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む環式非芳香族炭化水素基を意味する。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３４】
「飽和ヘテロ環式」という用語は、少なくとも４個の炭素原子および、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環式基を意味する。例として、ピペリジルまたはテトラヒドロフリルが挙げられる。
【００３５】
「医薬的に許容される塩」という用語は、酸型の主化合物を無機または有機塩基と反応させることにより得られる、ヒトへの用途に承認される塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩を意味する。
【００３６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、スキーム１の工程を含んでなる、式（ＩＡ）（式中、Ｒは前述のように定義される）で示される化合物を調製する方法を提供する。
【００３７】
【化５】
【００３８】
Ｒがシクロアルキルの場合、アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびオキソ基から独立して選択される一または二以上の基により置換されていてよい。
【００３９】
好ましくは、シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４０】
Ｒがフェニルである場合、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、アルキルおよび飽和ヘテロ環式基から独立して選択される一または二以上の基により置換されていてよい。
【００４１】
飽和ヘテロ環式基は、好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジンおよびイソキサゾリジンのような、５〜６個の原子と１もしくは２個の窒素原子または１個の窒素原子および１個の酸素原子とを有する単環式環である。
【００４２】
【化６】
【００４３】
市販の式（ＩＶ）（Ｘ’は、塩素、臭素、ヨウ素およびＣＦ３ＳＯ３基（トリフレート）からなる群より選択される）で示される化合物を、出発材料として用いることができる。
【００４４】
好ましくは、前記化合物（Ｘ’は臭素である）を出発材料として用いる。
【００４５】
第一の工程（工程ｉ）において、式（ＩＶ）で示される化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて式（Ｖ）（Ｘ’は前述のように定義される）で示される化合物を形成する。
【００４６】
エタノールもしくはアセトニトリルまたはそれらと水との混合物のような有機溶媒中で工程（ｉ）を行うことが有利である。
【００４７】
好ましくは、前記シクロプロパン化工程は、濃ＮａＯＨおよびテトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）またはテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）の存在下に相間移動触媒反応として行われる。ＮａＯＨの濃度は３０〜５０％ｗ／ｖが有利であり得る。
【００４８】
工程（ｉ）の温度は、約２０℃〜約５０℃に維持するのが好ましい。
【００４９】
通常、式（Ｖ）で示される化合物、好ましくは４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンニトリルが、８０％を超える収率、好ましくは９０％以上の収率で得られる。
【００５０】
任意に、得られた化合物を、標準的手順によるプロセスの以下の工程で用いる前に結晶化によりさらに精製してよい。
【００５１】
第二の工程（工程ｉｉ）において、式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）（Ｒは、ハロゲン原子、好ましくは塩素；ＣＦ３；ＣＨ＝ＣＨ２；ＣＮ；ＣＨ２ＯＨ；ＮＯ２；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；シクロアルキル；フェニル；ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択される）；ＳＲ２、ＳＯＲ２およびＣＯＲ２（ここで、Ｒ２はアルキルである）から独立して選択される一または二以上の基を表す。）で示されるフェニルボロン酸と反応させる。
【００５２】
好ましくは、鈴木反応または宮浦−鈴木反応として知られている反応を、式（Ｖ）で示される化合物としての４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルシクロプロパンニトリルおよび式（ＶＩ）で示される化合物としての３，４−ジクロロ−フェニルボロン酸を用いて行う。
【００５３】
パラジウム触媒に依存する前記反応は、ボロン酸の代わりにアルキルボロン酸エステルを用いて行うこともできる。
【００５４】
例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ）３］、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）としても知られている活性炭上パラジウム、アルミナ上パラジウム、またはＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２とＰＰｈ３との混合物のようなパラジウム触媒を触媒として用いることが有利である。
【００５５】
工程（ｉｉ）は、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、イソプロピルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジオキサンおよびそれらと水との混合物のような有機溶媒の存在下に行うことが有利である。有機溶媒は組み合わせて用いてもよい。
【００５６】
好ましくは、Ｐｄ(ＰＰｈ)３、またはＰｄ(ＯＣＯＣＨ３)２とＰＰｈ３との混合物を用いる場合、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、またはジオキサン／水の２：１混合物の存在下に反応を行う。
【００５７】
あるいは、Ｐｄ／Ｃを用いる場合、好ましい溶媒はエタノールである。
【００５８】
工程（ｉｉ）は、１〜４当量の塩基の存在下に行うことが有利である。
【００５９】
有利に用いてよい塩基としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨおよびＫＯＨが挙げられる。好ましい塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４である。
【００６０】
任意に、トリフェニルホスフィン(Ｐ(Ｐｈ３))、ポリメチルヒドロシロキサン(ＰＭＨＳ)、テトラブチルアンモニウムブロミド(ＴＢＡＢ)、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン(ＤＡＢＣＯ)またはＮａＩのような添加剤を、反応媒体に添加してよい。
【００６１】
通常、反応は８０℃〜１４０℃の温度、好ましくは１１０℃で行われる。
【００６２】
工程（ｉｉ）は、化合物（Ｖ）に対して等モル量のまたは僅かに過剰モル量の化合物（ＶＩ）を用いて行うことが有利である。
【００６３】
通常、式（ＶＩ）で示される化合物は、６０％を超える、好ましくは７０％を超える、より好ましくは８０％を超える収率で得られる。
【００６４】
式（ＶＩ）で示される化合物は、好ましくは、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルである。
【００６５】
工程（ｉｉ）の好ましい条件は：
溶媒：ＮＭＰ；
塩基：４当量の粉末状Ｋ３ＰＯ４；
触媒：Ｐｄ(ＯＣＯＣＨ３)２とＰＰｈ３との１：２ｗ／ｗ混合物、および
温度：１１０℃である。
【００６６】
これらの条件において、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルは、９０％を超える収率で得られる。
【００６７】
任意に、得られた化合物を、標準的手順によるプロセスの以下の工程において用いる前に結晶化によりさらに精製してよい。
【００６８】
第三の工程（工程ｉｉｉ）において、式（ＶＩＩ）で示される化合物が、良く知られた方法により加水分解されて式（ＩＡ）で示される所望の化合物が得られる。好ましくは、加水分解は、メタノールと水との混合物中、強塩基、好ましくはＫＯＨの存在下において還流下に行われる。
【００６９】
通常、式（ＩＡ）で示される化合物、好ましくは１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸は、６５％を超える収率で得られる。
【００７０】
式（ＩＡ）で示される化合物は、種々の良く知られた技術により洗浄、濾過および単離してよい。
【００７１】
前記化合物は、標準的手順に従って結晶化によりさらに精製してよく、クロマトグラフィーにより最終的に精製することなく、高い化学的純度、例えば９５％を超える化学的純度で得られる。
【００７２】
ｎ−ヘプタンとイソプロピルアルコールとの混合物からの結晶化が、特に好ましい。
【００７３】
得られた化合物（ＩＡ）を、種々の既知の技術に従って対応する医薬的に許容される塩にさらに変換してよい。
【００７４】
別の態様において、工程（ｉｉ）の反応のための溶媒としてＮＭＰを用いる場合、中間体化合物（ＶＩＩ）を単離することなく、塩基性水溶液中での直接沈殿によりアルカリ塩としての式（ＩＡ）で示される化合物を得ることができる。
【００７５】
これは、工程（ＩＩ）の全ての不純物が、水相中で塩化され得る基を含まないことが分かったので、可能である。
【００７６】
このことにより、全プロセスの収率が増す。
【００７７】
アルカリ塩を、既知の方法に従って遊離酸型に変換することができる。
【００７８】
全収率は、通常、少なくとも３０％、好ましくは４０％以上、より好ましくは５０％を超える。
【００７９】
特定に局面において、本発明の方法は、スキーム２に従って市販の化合物（ＩＩ）から出発して化合物（ＩＶ）を調製する工程をさらに含んでよい。
【００８０】
【化７】
【００８１】
化合物（ＩＶ）を得るために、式（ＩＩ）（Ｘ’は、塩素、臭化物、ヨウ素およびＣＦ３ＳＯ３基（トリフレート）からなる群より選択される）で示される化合物を、ラジカル臭素化に付して式（ＩＩＩ）で示される化合物を形成する。
【００８２】
触媒量の過酸化ベンゾイル［ＰｈＣＯ）２］および溶媒としてのアセトニトリルの存在下にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いてラジカル臭素化を行うことが有利である。
【００８３】
通常、反応は、溶媒還流温度で行われる。
【００８４】
好ましくは、二臭素化産物の形成を最少にするために、僅かに過剰の、好ましくは化合物（ＩＩ）の１モル当量に対して１．０５モル当量のＮＢＳを用いて、０．０４当量のＰｈＣＯＯＯ２の存在下に、前記工程を行う。
【００８５】
通常、式（ＩＩＩ）で示される化合物、好ましくは３−フルオロ−４−ブロモ−ベンジルブロミドが、８５％を超える、好ましくは９０％を超える収率で得られる。
【００８６】
標準的手順による結晶化によりさらに精製されていてもよい式（ＩＩＩ）で示される化合物を、次に、シアン化ナトリウムまたは他の適切な塩を用いて式（ＩＶ）で示される対応するニトリル誘導体に変換する。
【００８７】
エタノールまたはアセトニトリルのような有機溶媒、好ましくはエタノール中において、温度を約２０℃〜約６０℃、好ましくは約４０℃〜約５０℃に維持して、前記変換を行うことが有利である。
【００８８】
モル過剰量のシアン化ナトリウム、有利には化合物（ＩＩＩ）の１当量に対して１．２モル当量〜１．０モル当量のシアン化ナトリウム、好ましくは、１．０５モル当量のシアン化ナトリウムを用いて反応を行うことが好ましい。
【００８９】
通常、式（ＩＶ）で示される化合物、好ましくは４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルニトリルが、５０％を超える収率で得られる。
【００９０】
任意に、前述した工程に付する前の得られた化合物（ＩＶ）を、標準的手順による結晶化によりさらに精製してよい。
【００９１】
従って、本発明は、式（ＩＡ）（Ｒは前述のように定義される）で示される化合物および医薬的に許容されるその塩を調製する方法であって、スキーム２による以下の工程を含んでなる方法にも関する。
【００９２】
（ｉ）式（ＩＩ）（式中、Ｘ’は塩素、臭素、ヨウ素またはトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）、好ましくは臭化物である）で示される化合物をラジカル臭素化に付して式（ＩＩＩ）で示される化合物を形成する工程；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される対応するニトリル誘導体に変換する工程；
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）で示される化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を形成する工程；
（ｉｖ）式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩ）（式中、Ｒは前述のように定義される）で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩＩ）で示される化合物を形成する工程、および
（ｖ）式（ＶＩＩ）で示される化合物を加水分解して式（ＩＡ）で示される化合物を得る工程。
【００９３】
本発明の方法により得られる式（ＩＡ）で示される化合物を、アルツハイマー病のような神経変性疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の調製において用いることができる。
【００９４】
前記医薬組成物、好ましくは経口用途の医薬組成物は、式（ＩＡ）で示される少なくとも一種の化合物を、医薬的に許容される賦形剤および／またはキャリア、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， ＸＶＩＩ Ｅｄ.， Ｍａｃｋ Ｐｕｂ.，Ｎ.Ｙ.，Ｕ.Ｓ.Ａ.に記載のものと混合して含む。
【実施例】
【００９５】
本発明を以下の実施例においてさらに詳しく説明する。
【００９６】
（実施例１）
４−ブロモ−３−フルオロベンジルブロミド（ＩＩＩ）の調製
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（２１．５ｇ、０．１１４モル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中に含む溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；２１．２ｇ、０．１１９モル）を加える。混合物を還流し、過酸化ジベンゾイル（１．４ｇ、０．００４モル）を加え、３時間還流し、次に、室温に冷却し、水で抽出する。水相を廃棄し、有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して油状物（２７．１ｇ、収率９０％）を得る。
【００９７】
（実施例２）
４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセトニトリル（ＩＶ）の調製
４−ブロモ−３−フルオロベンジルブロミド(２７ｇ、０．１モル)をエタノール(２００ｍｌ)中に含む溶液にＮａＣＮ(５．４ｇ、０．１１モル)を加え、３時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、得られる残渣を水に取り込み、次に、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して暗色油状物(１２．１ｇ、収率５６％)を得る。
【００９８】
（実施例３）
４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンニトリル（Ｖ）の調製
４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセトニトリル(１ｇ、４．６ミリモル)をトルエン(４ｍｌ)中に含む溶液に、１，２−ジブロモエタン０．６ｍｌ(７ミリモル)、５０％ＮａＯＨ水溶液(４ｍｌ)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(０．３２ｇ、１ミリモル)を加える。混合物を室温で攪拌下に４時間維持し、次に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、溶媒を真空下に除去して褐色固形物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー精製に付して、固体状態のオレンジ色乃至黄色の生成物を得る(１ｇ、収率９０％)。
【００９９】
（実施例４）
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリル（ＶＩ）の調製
不活性雰囲気下のフラスコ内で、３，４−ジクロロフェニルボロン酸(３７４ｍｇ、１当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４４ｍｇ、０．１当量)、ＰＰｈ３(１０５ｍｇ、０．２当量)および細メッシュＫ３ＰＯ４(１．６ｇ、４当量)を、４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンニトリル(４７０ｍｇ、１当量)に加える。
【０１００】
予め脱気したＮ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)５ｍＬを、室温で加える。
【０１０１】
反応混合物を１１０℃で２時間加熱して完了(１９Ｆ ＮＭＲでモニター)させ、次に、酢酸エチルで希釈し、水で洗う。
【０１０２】
有機相を回収し、溶媒を蒸発させてバラ色乃至紫色の粉末(７００ｍｇ)を得る。固形物に、水：アセトンの１：１ｖ／ｖ混合物(４０ｍｌ)を加え、次に、懸濁液を攪拌下に加熱還流して溶液を得る。アセトンの蒸発後、固形の明るい紫色の生成物を得る(５６０ｍｇ、収率９５％）。
【０１０３】
（実施例５）
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＩＡ）の調製
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリル(１４．３ｇ、０．０４７モル)を、メタノール(１４３ｍｌ)と水(７１．５ｍｌ)との混合物に溶解し、水酸化カリウム(３５．１ｇ、０．５６３モル)を滴下し、混合物を４８時間還流する。
【０１０４】
反応混合物を冷却し、３６％水性塩化水素(５７ｍｌ)を水(５７ｍｌ)中に含む溶液に２０〜２５℃で注ぐ。懸濁液を攪拌し濾過し、固形物を水で繰り返して洗い、真空下に４０℃で乾燥する。粗生成物を還流下の２−プロパノール(１７８ｍｌ)に溶解し、溶液に活性炭(０．３ｇ)を加え、還流下に攪拌し、濾過し、濃縮し、ｎ−ヘプタン(１１６ｍｌ)を加える。温かい溶液を０〜５℃に冷却し、結晶化した固形物を濾過し、２−プロパノールで洗い、減圧下に４０℃で乾燥する。
【０１０５】
化合物１−(３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ[１，１’−ビフェニル]−４−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色粉末として得る(１０．３ｇ、収率６８％)。
【０１０６】
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度(２５５ｎｍ)：９９．８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ）：１２．５１(ｂｓ,１Ｈ)；７．７８(ｍ,２Ｈ)；７．５４(ｍ,２Ｈ)；７．３０(ｍ,２Ｈ)；１．４８(ｍ,２Ｈ)；１．２２(ｍ,２Ｈ)
ＭＳ（ＥＳＩ−， ４０ Ｖ）：３２３（Ｍ−）；２７９
融点：１９９〜２００℃
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（ＩＡ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
の化合物の調製方法に関する。前記化合物は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および／または治療に有用である。
【背景技術】
【０００４】
アルツハイマー病は、アルツハイマー患者の脳実質において細胞外かつ血管周囲の老人斑および細胞内の神経原線維変化がびまん性に存在する組織病理学的観点を特徴とする神経変性疾患である。
【０００５】
老人斑は、３９−４３個のアミノ酸残基を有するβ−アミロイド（βＡ）、アミノ酸の数に応じてＡβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２およびＡβ４３として知られるタンパクの凝集体から主に構成される。
【０００６】
γ−セクレターゼとして知られているアスパルチルプロテアーゼ活性を有する巨大分子／マルチタンパク質酵素複合体との相互作用を通して、β−アミロイドの最も神経毒性のアイソ型、すなわち４２個のアミノ酸を含む型（Ａb４２）の生成を低減させ得る化合物が報告されている。
【０００７】
ＷＯ２００４／０７４２３２（特許文献１）は、シクロオキシゲナーゼ酵素活性のような他の重要な代謝プロセスに影響を与えることなくγ−セクレターゼ活性を修飾することができる下記式（Ｉ）で示される１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を開示している。
【０００８】
【化２】
【０００９】
Ｒは以下に定義され、Ｘは好ましくはフッ素である。
【００１０】
前記化合物の調製の重要な中間工程は、適当なフェニルボロン酸またはそのエステルと３，４−ジハロ−シクロプロパンカルボン酸、好ましくは３−フルオロ−４−ハロ−シクロプロパンカルボン酸との鈴木反応である。
【００１１】
ＷＯ２００４／０７４２３２において、３−フルオロ−４−ハロ−シクロプロパンカルボン酸は、３−フルオロ−４−ハロ−トルエンから出発し、四塩化炭素（ＣＣｌ４）中でのラジカル臭素化により対応する臭化ベンジルに変換され、得られた臭化物は３−フルオロ４−ハロフェニルアセトニトリルに変換され、後者は１，２−ジブロモエタンと反応して対応する３−フルオロ−４−ハロ−フェニルシクロプロパンニトリルを得、これが最終的に所望の３−フルオロ−４−ハロ−シクロプロパンカルボン酸に加水分解されて得られる。
【００１２】
しかしながら、ＷＯ２００４／０７４２３２に記載の方法は、全収率が低く（１２−１４％）、産業的利用について厳しい制限を受ける。
【００１３】
特に、最後の鈴木カップリング反応は収率が低く、得られる生成物は、収率の損失無く結晶化により精製することが困難である。そのような精製のためにシリカゲルクロマトグラフィーが使用されてきたが、シリカゲルクロマトグラフィーの規模拡大は手間がかかり、大量の溶媒を必要とする。
【００１４】
さらに、臭化ベンジル誘導体の調製に用いられるラジカル臭素化工程は、収率に弊害をもたらす大量のビスハロゲン化副生物を与えると共に、毒性の高いＣＣｌ４、およびオゾン破壊性かつ温室効果を奏するガスを用いる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７４２３２号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（ＩＡ）の１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製のための方法に関し、ここでハロゲン原子は、前記欠点の全てを有するのではないフッ素である。
【００１７】
本発明の目的は、ニトリル誘導体に鈴木反応を行ってから対応するカルボン酸誘導体に加水分解することにより主に達成される。
【００１８】
さらに、他の工程、特にラジカル臭素化工程の収率を改良するための異なる条件を導入した。
【００１９】
本発明の方法は、特に大規模生産のためにより効率的であると分かり、クロマトグラフィーによる精製工程を要すること無く高い化学的純度で式（ＩＡ）で示される化合物の高収率を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の概要）
本発明は、式（ＩＡ）：
【００２１】
【化３】
【００２２】
（式中、Ｒは、
・ハロゲン原子、好ましくは塩素；
・ＣＦ３；
・ＣＨ＝ＣＨ２；
・ＣＮ；
・ＣＨ２ＯＨ；
・ＮＯ２；
・メチレンジオキシ；
・エチレンジオキシ；
・シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
・フェニル；
・ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（Ｒ１はＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルから選択される）；
・ＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（Ｒ２はアルキルである）
から独立して選択される一または二以上の基を表す。）
で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、スキーム１による以下の工程を含む方法に関する。
【００２３】
（ｉ）式（ＩＶ）（式中、Ｘ’は塩素、臭素、ヨウ素またはトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）、好ましくは臭化物である）で示される化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて式（Ｖ）で示される化合物を形成する工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）（式中、Ｒは前述のように定義される）で示される化合物とカップリングさせて式（ＶＩＩ）で示される化合物を形成する工程、および
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）で示される化合物を加水分解して式（Ｉ）で示される化合物を得る工程。
【００２４】
好ましくは、本発明は、式（ＩＡ）（式中、Ｒは塩素である）で示される化合物を調製する方法を提供する。
【００２５】
より好ましくは、本発明は、式：
【００２６】
【化４】
【００２７】
で示される１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸を調製する方法を提供する。
【００２８】
前記化合物は、コードＣＨＦ ５０７４による参照もなされている。
【００２９】
本発明は、工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）および、一または二以上の医薬的に許容される賦形剤を混合するさらなる工程を含む、医薬組成物を調製する方法にも関する。
【００３０】
＜定義＞
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３１】
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルを意味する。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニルまたは直鎖もしくは分岐鎖ペンテニルおよびヘキセニルのような直鎖または分岐Ｃ２−Ｃ６アルケニルを意味する。「アルキニル」という用語は、同様に解すべきである。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む環式非芳香族炭化水素基を意味する。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３４】
「飽和ヘテロ環式」という用語は、少なくとも４個の炭素原子および、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環式基を意味する。例として、ピペリジルまたはテトラヒドロフリルが挙げられる。
【００３５】
「医薬的に許容される塩」という用語は、酸型の主化合物を無機または有機塩基と反応させることにより得られる、ヒトへの用途に承認される塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩を意味する。
【００３６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、スキーム１の工程を含んでなる、式（ＩＡ）（式中、Ｒは前述のように定義される）で示される化合物を調製する方法を提供する。
【００３７】
【化５】
【００３８】
Ｒがシクロアルキルの場合、アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびオキソ基から独立して選択される一または二以上の基により置換されていてよい。
【００３９】
好ましくは、シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４０】
Ｒがフェニルである場合、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、アルキルおよび飽和ヘテロ環式基から独立して選択される一または二以上の基により置換されていてよい。
【００４１】
飽和ヘテロ環式基は、好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジンおよびイソキサゾリジンのような、５〜６個の原子と１もしくは２個の窒素原子または１個の窒素原子および１個の酸素原子とを有する単環式環である。
【００４２】
【化６】
【００４３】
市販の式（ＩＶ）（Ｘ’は、塩素、臭素、ヨウ素およびＣＦ３ＳＯ３基（トリフレート）からなる群より選択される）で示される化合物を、出発材料として用いることができる。
【００４４】
好ましくは、前記化合物（Ｘ’は臭素である）を出発材料として用いる。
【００４５】
第一の工程（工程ｉ）において、式（ＩＶ）で示される化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて式（Ｖ）（Ｘ’は前述のように定義される）で示される化合物を形成する。
【００４６】
エタノールもしくはアセトニトリルまたはそれらと水との混合物のような有機溶媒中で工程（ｉ）を行うことが有利である。
【００４７】
好ましくは、前記シクロプロパン化工程は、濃ＮａＯＨおよびテトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）またはテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）の存在下に相間移動触媒反応として行われる。ＮａＯＨの濃度は３０〜５０％ｗ／ｖが有利であり得る。
【００４８】
工程（ｉ）の温度は、約２０℃〜約５０℃に維持するのが好ましい。
【００４９】
通常、式（Ｖ）で示される化合物、好ましくは４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンニトリルが、８０％を超える収率、好ましくは９０％以上の収率で得られる。
【００５０】
任意に、得られた化合物を、標準的手順によるプロセスの以下の工程で用いる前に結晶化によりさらに精製してよい。
【００５１】
第二の工程（工程ｉｉ）において、式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）（Ｒは、ハロゲン原子、好ましくは塩素；ＣＦ３；ＣＨ＝ＣＨ２；ＣＮ；ＣＨ２ＯＨ；ＮＯ２；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；シクロアルキル；フェニル；ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択される）；ＳＲ２、ＳＯＲ２およびＣＯＲ２（ここで、Ｒ２はアルキルである）から独立して選択される一または二以上の基を表す。）で示されるフェニルボロン酸と反応させる。
【００５２】
好ましくは、鈴木反応または宮浦−鈴木反応として知られている反応を、式（Ｖ）で示される化合物としての４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルシクロプロパンニトリルおよび式（ＶＩ）で示される化合物としての３，４−ジクロロ−フェニルボロン酸を用いて行う。
【００５３】
パラジウム触媒に依存する前記反応は、ボロン酸の代わりにアルキルボロン酸エステルを用いて行うこともできる。
【００５４】
例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ）３］、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）としても知られている活性炭上パラジウム、アルミナ上パラジウム、またはＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２とＰＰｈ３との混合物のようなパラジウム触媒を触媒として用いることが有利である。
【００５５】
工程（ｉｉ）は、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、イソプロピルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジオキサンおよびそれらと水との混合物のような有機溶媒の存在下に行うことが有利である。有機溶媒は組み合わせて用いてもよい。
【００５６】
好ましくは、Ｐｄ(ＰＰｈ)３、またはＰｄ(ＯＣＯＣＨ３)２とＰＰｈ３との混合物を用いる場合、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、またはジオキサン／水の２：１混合物の存在下に反応を行う。
【００５７】
あるいは、Ｐｄ／Ｃを用いる場合、好ましい溶媒はエタノールである。
【００５８】
工程（ｉｉ）は、１〜４当量の塩基の存在下に行うことが有利である。
【００５９】
有利に用いてよい塩基としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨおよびＫＯＨが挙げられる。好ましい塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４である。
【００６０】
任意に、トリフェニルホスフィン(Ｐ(Ｐｈ３))、ポリメチルヒドロシロキサン(ＰＭＨＳ)、テトラブチルアンモニウムブロミド(ＴＢＡＢ)、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン(ＤＡＢＣＯ)またはＮａＩのような添加剤を、反応媒体に添加してよい。
【００６１】
通常、反応は８０℃〜１４０℃の温度、好ましくは１１０℃で行われる。
【００６２】
工程（ｉｉ）は、化合物（Ｖ）に対して等モル量のまたは僅かに過剰モル量の化合物（ＶＩ）を用いて行うことが有利である。
【００６３】
通常、式（ＶＩ）で示される化合物は、６０％を超える、好ましくは７０％を超える、より好ましくは８０％を超える収率で得られる。
【００６４】
式（ＶＩ）で示される化合物は、好ましくは、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルである。
【００６５】
工程（ｉｉ）の好ましい条件は：
溶媒：ＮＭＰ；
塩基：４当量の粉末状Ｋ３ＰＯ４；
触媒：Ｐｄ(ＯＣＯＣＨ３)２とＰＰｈ３との１：２ｗ／ｗ混合物、および
温度：１１０℃である。
【００６６】
これらの条件において、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルは、９０％を超える収率で得られる。
【００６７】
任意に、得られた化合物を、標準的手順によるプロセスの以下の工程において用いる前に結晶化によりさらに精製してよい。
【００６８】
第三の工程（工程ｉｉｉ）において、式（ＶＩＩ）で示される化合物が、良く知られた方法により加水分解されて式（ＩＡ）で示される所望の化合物が得られる。好ましくは、加水分解は、メタノールと水との混合物中、強塩基、好ましくはＫＯＨの存在下において還流下に行われる。
【００６９】
通常、式（ＩＡ）で示される化合物、好ましくは１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸は、６５％を超える収率で得られる。
【００７０】
式（ＩＡ）で示される化合物は、種々の良く知られた技術により洗浄、濾過および単離してよい。
【００７１】
前記化合物は、標準的手順に従って結晶化によりさらに精製してよく、クロマトグラフィーにより最終的に精製することなく、高い化学的純度、例えば９５％を超える化学的純度で得られる。
【００７２】
ｎ−ヘプタンとイソプロピルアルコールとの混合物からの結晶化が、特に好ましい。
【００７３】
得られた化合物（ＩＡ）を、種々の既知の技術に従って対応する医薬的に許容される塩にさらに変換してよい。
【００７４】
別の態様において、工程（ｉｉ）の反応のための溶媒としてＮＭＰを用いる場合、中間体化合物（ＶＩＩ）を単離することなく、塩基性水溶液中での直接沈殿によりアルカリ塩としての式（ＩＡ）で示される化合物を得ることができる。
【００７５】
これは、工程（ＩＩ）の全ての不純物が、水相中で塩化され得る基を含まないことが分かったので、可能である。
【００７６】
このことにより、全プロセスの収率が増す。
【００７７】
アルカリ塩を、既知の方法に従って遊離酸型に変換することができる。
【００７８】
全収率は、通常、少なくとも３０％、好ましくは４０％以上、より好ましくは５０％を超える。
【００７９】
特定に局面において、本発明の方法は、スキーム２に従って市販の化合物（ＩＩ）から出発して化合物（ＩＶ）を調製する工程をさらに含んでよい。
【００８０】
【化７】
【００８１】
化合物（ＩＶ）を得るために、式（ＩＩ）（Ｘ’は、塩素、臭化物、ヨウ素およびＣＦ３ＳＯ３基（トリフレート）からなる群より選択される）で示される化合物を、ラジカル臭素化に付して式（ＩＩＩ）で示される化合物を形成する。
【００８２】
触媒量の過酸化ベンゾイル［ＰｈＣＯ）２］および溶媒としてのアセトニトリルの存在下にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いてラジカル臭素化を行うことが有利である。
【００８３】
通常、反応は、溶媒還流温度で行われる。
【００８４】
好ましくは、二臭素化産物の形成を最少にするために、僅かに過剰の、好ましくは化合物（ＩＩ）の１モル当量に対して１．０５モル当量のＮＢＳを用いて、０．０４当量のＰｈＣＯＯＯ２の存在下に、前記工程を行う。
【００８５】
通常、式（ＩＩＩ）で示される化合物、好ましくは３−フルオロ−４−ブロモ−ベンジルブロミドが、８５％を超える、好ましくは９０％を超える収率で得られる。
【００８６】
標準的手順による結晶化によりさらに精製されていてもよい式（ＩＩＩ）で示される化合物を、次に、シアン化ナトリウムまたは他の適切な塩を用いて式（ＩＶ）で示される対応するニトリル誘導体に変換する。
【００８７】
エタノールまたはアセトニトリルのような有機溶媒、好ましくはエタノール中において、温度を約２０℃〜約６０℃、好ましくは約４０℃〜約５０℃に維持して、前記変換を行うことが有利である。
【００８８】
モル過剰量のシアン化ナトリウム、有利には化合物（ＩＩＩ）の１当量に対して１．２モル当量〜１．０モル当量のシアン化ナトリウム、好ましくは、１．０５モル当量のシアン化ナトリウムを用いて反応を行うことが好ましい。
【００８９】
通常、式（ＩＶ）で示される化合物、好ましくは４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルニトリルが、５０％を超える収率で得られる。
【００９０】
任意に、前述した工程に付する前の得られた化合物（ＩＶ）を、標準的手順による結晶化によりさらに精製してよい。
【００９１】
従って、本発明は、式（ＩＡ）（Ｒは前述のように定義される）で示される化合物および医薬的に許容されるその塩を調製する方法であって、スキーム２による以下の工程を含んでなる方法にも関する。
【００９２】
（ｉ）式（ＩＩ）（式中、Ｘ’は塩素、臭素、ヨウ素またはトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）、好ましくは臭化物である）で示される化合物をラジカル臭素化に付して式（ＩＩＩ）で示される化合物を形成する工程；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される対応するニトリル誘導体に変換する工程；
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）で示される化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を形成する工程；
（ｉｖ）式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩ）（式中、Ｒは前述のように定義される）で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩＩ）で示される化合物を形成する工程、および
（ｖ）式（ＶＩＩ）で示される化合物を加水分解して式（ＩＡ）で示される化合物を得る工程。
【００９３】
本発明の方法により得られる式（ＩＡ）で示される化合物を、アルツハイマー病のような神経変性疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の調製において用いることができる。
【００９４】
前記医薬組成物、好ましくは経口用途の医薬組成物は、式（ＩＡ）で示される少なくとも一種の化合物を、医薬的に許容される賦形剤および／またはキャリア、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， ＸＶＩＩ Ｅｄ.， Ｍａｃｋ Ｐｕｂ.，Ｎ.Ｙ.，Ｕ.Ｓ.Ａ.に記載のものと混合して含む。
【実施例】
【００９５】
本発明を以下の実施例においてさらに詳しく説明する。
【００９６】
（実施例１）
４−ブロモ−３−フルオロベンジルブロミド（ＩＩＩ）の調製
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（２１．５ｇ、０．１１４モル）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中に含む溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；２１．２ｇ、０．１１９モル）を加える。混合物を還流し、過酸化ジベンゾイル（１．４ｇ、０．００４モル）を加え、３時間還流し、次に、室温に冷却し、水で抽出する。水相を廃棄し、有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して油状物（２７．１ｇ、収率９０％）を得る。
【００９７】
（実施例２）
４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセトニトリル（ＩＶ）の調製
４−ブロモ−３−フルオロベンジルブロミド(２７ｇ、０．１モル)をエタノール(２００ｍｌ)中に含む溶液にＮａＣＮ(５．４ｇ、０．１１モル)を加え、３時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、得られる残渣を水に取り込み、次に、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して暗色油状物(１２．１ｇ、収率５６％)を得る。
【００９８】
（実施例３）
４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンニトリル（Ｖ）の調製
４−ブロモ−３−フルオロフェニルアセトニトリル(１ｇ、４．６ミリモル)をトルエン(４ｍｌ)中に含む溶液に、１，２−ジブロモエタン０．６ｍｌ(７ミリモル)、５０％ＮａＯＨ水溶液(４ｍｌ)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(０．３２ｇ、１ミリモル)を加える。混合物を室温で攪拌下に４時間維持し、次に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、溶媒を真空下に除去して褐色固形物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー精製に付して、固体状態のオレンジ色乃至黄色の生成物を得る(１ｇ、収率９０％)。
【００９９】
（実施例４）
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリル（ＶＩ）の調製
不活性雰囲気下のフラスコ内で、３，４−ジクロロフェニルボロン酸(３７４ｍｇ、１当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４４ｍｇ、０．１当量)、ＰＰｈ３(１０５ｍｇ、０．２当量)および細メッシュＫ３ＰＯ４(１．６ｇ、４当量)を、４−ブロモ−３−フルオロフェニルシクロプロパンニトリル(４７０ｍｇ、１当量)に加える。
【０１００】
予め脱気したＮ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)５ｍＬを、室温で加える。
【０１０１】
反応混合物を１１０℃で２時間加熱して完了(１９Ｆ ＮＭＲでモニター)させ、次に、酢酸エチルで希釈し、水で洗う。
【０１０２】
有機相を回収し、溶媒を蒸発させてバラ色乃至紫色の粉末(７００ｍｇ)を得る。固形物に、水：アセトンの１：１ｖ／ｖ混合物(４０ｍｌ)を加え、次に、懸濁液を攪拌下に加熱還流して溶液を得る。アセトンの蒸発後、固形の明るい紫色の生成物を得る(５６０ｍｇ、収率９５％）。
【０１０３】
（実施例５）
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（ＩＡ）の調製
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリル(１４．３ｇ、０．０４７モル)を、メタノール(１４３ｍｌ)と水(７１．５ｍｌ)との混合物に溶解し、水酸化カリウム(３５．１ｇ、０．５６３モル)を滴下し、混合物を４８時間還流する。
【０１０４】
反応混合物を冷却し、３６％水性塩化水素(５７ｍｌ)を水(５７ｍｌ)中に含む溶液に２０〜２５℃で注ぐ。懸濁液を攪拌し濾過し、固形物を水で繰り返して洗い、真空下に４０℃で乾燥する。粗生成物を還流下の２−プロパノール(１７８ｍｌ)に溶解し、溶液に活性炭(０．３ｇ)を加え、還流下に攪拌し、濾過し、濃縮し、ｎ−ヘプタン(１１６ｍｌ)を加える。温かい溶液を０〜５℃に冷却し、結晶化した固形物を濾過し、２−プロパノールで洗い、減圧下に４０℃で乾燥する。
【０１０５】
化合物１−(３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ[１，１’−ビフェニル]−４−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色粉末として得る(１０．３ｇ、収率６８％)。
【０１０６】
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度(２５５ｎｍ)：９９．８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ）：１２．５１(ｂｓ,１Ｈ)；７．７８(ｍ,２Ｈ)；７．５４(ｍ,２Ｈ)；７．３０(ｍ,２Ｈ)；１．４８(ｍ,２Ｈ)；１．２２(ｍ,２Ｈ)
ＭＳ（ＥＳＩ−， ４０ Ｖ）：３２３（Ｍ−）；２７９
融点：１９９〜２００℃
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
（式中、Ｒは、
ハロゲン原子；
ＣＦ３；
ＣＨ＝ＣＨ２；
ＣＮ；
ＣＨ２ＯＨ；
ＮＯ２；
メチレンジオキシ；
エチレンジオキシ；
シクロアルキル；
フェニル；
ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（ここで、Ｒ１はＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルから選択される）；
ＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（ここで、Ｒ２はアルキルである）
から独立して選択される一または二以上の基を表す。）
で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、以下の工程を含んでなる方法：
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化２】
（式中、Ｘ’は塩素、臭素、ヨウ素およびトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）から選択される）で示される化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて式（Ｖ）：
【化３】
で示される化合物を形成する工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化４】
（式中、Ｒは前述のように定義される）で示される化合物とカップリングさせて式（ＶＩＩ）：
【化５】
で示される化合物を形成する工程、および
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）で示される化合物を加水分解して式（ＩＡ）で示される化合物を得る工程。
【請求項２】
Ｘ’がブロミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＡ）で示される化合物を単離し結晶化する工程をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、活性炭上パラジウム、アルミナ上パラジウム、およびＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）との混合物、から選択されるパラジウム触媒の存在下に工程（ｉｉ）を行う、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２とＰＰｈ３との１：２ｗ／ｗ混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化６】
（Ｘ’は、前述のように定義される）
で示される化合物をラジカル臭素化に付して式（ＩＩＩ）：
【化７】
で示される化合物を形成する工程、および
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される対応するニトリル誘導体に変換する工程
をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記臭素化工程が、溶媒としてアセトニトリルを使用し、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下にＮ−ブロモスクシンイミドを用いて行うことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＡ）で示される化合物が１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸である、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
請求項１の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）および、一または二以上の医薬的に許容される賦形剤を混合するさらなる工程を含んでなる、医薬組成物を調製する方法。
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
（式中、Ｒは、
ハロゲン原子；
ＣＦ３；
ＣＨ＝ＣＨ２；
ＣＮ；
ＣＨ２ＯＨ；
ＮＯ２；
メチレンジオキシ；
エチレンジオキシ；
シクロアルキル；
フェニル；
ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（ここで、Ｒ１はＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルから選択される）；
ＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（ここで、Ｒ２はアルキルである）
から独立して選択される一または二以上の基を表す。）
で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、以下の工程を含んでなる方法：
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化２】
（式中、Ｘ’は塩素、臭素、ヨウ素およびトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）から選択される）で示される化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて式（Ｖ）：
【化３】
で示される化合物を形成する工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化４】
（式中、Ｒは前述のように定義される）で示される化合物とカップリングさせて式（ＶＩＩ）：
【化５】
で示される化合物を形成する工程、および
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）で示される化合物を加水分解して式（ＩＡ）で示される化合物を得る工程。
【請求項２】
Ｘ’がブロミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＡ）で示される化合物を単離し結晶化する工程をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、活性炭上パラジウム、アルミナ上パラジウム、およびＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）との混合物、から選択されるパラジウム触媒の存在下に工程（ｉｉ）を行う、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２とＰＰｈ３との１：２ｗ／ｗ混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化６】
（Ｘ’は、前述のように定義される）
で示される化合物をラジカル臭素化に付して式（ＩＩＩ）：
【化７】
で示される化合物を形成する工程、および
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される対応するニトリル誘導体に変換する工程
をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記臭素化工程が、溶媒としてアセトニトリルを使用し、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下にＮ−ブロモスクシンイミドを用いて行うことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＡ）で示される化合物が１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸である、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
請求項１の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）および、一または二以上の医薬的に許容される賦形剤を混合するさらなる工程を含んでなる、医薬組成物を調製する方法。
【公表番号】特表２０１３−５０１０１０（Ｐ２０１３−５０１０１０Ａ）
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２３２２１（Ｐ２０１２−５２３２２１）
【出願日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４４８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１５２８７
【国際公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（３０４０３７２３４）シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４４８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１５２８７
【国際公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（３０４０３７２３４）シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ (24)
【Ｆターム（参考）】
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