４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン誘導体、これらの調製およびα７ニコチン性アセチルコリン受容体としてのこれらの使用
本発明は、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、ヘテロアリール基またはアリール基を表し；Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し；Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ｎは、２、３または４に等しく、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を表し、またはＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成し、または；Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ｍは、０、１、２、３または４に等しく；Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によってトリアジン核に結合している（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を表し；Ｒ２とＲ３は、これらを保持する窒素原子と一緒になって、２個の窒素原子を含む（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。］のトリアジン誘導体に関する。また、本発明は、これらのトリアジン誘導体の調製方法およびα７ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしてのこれらの使用に関する。
［式中、Ｒ１は、ヘテロアリール基またはアリール基を表し；Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し；Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ｎは、２、３または４に等しく、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を表し、またはＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成し、または；Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ｍは、０、１、２、３または４に等しく；Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によってトリアジン核に結合している（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を表し；Ｒ２とＲ３は、これらを保持する窒素原子と一緒になって、２個の窒素原子を含む（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。］のトリアジン誘導体に関する。また、本発明は、これらのトリアジン誘導体の調製方法およびα７ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしてのこれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアジンの誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの適用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の化合物は、ニコチン型アセチルコリン受容体の新しいリガンドである。これらの化合物は、より具体的には、これらがα７型ニコチン受容体のリガンドであることを特徴とする。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）
【０００４】
【化５】
［式中、
Ｒ１がフェニルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はメチルを同時に表さないという条件で；
Ｒ１は、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、前記ヘテロアリール基またはアリール基は、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４に等しく、
Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によってトリアジン環に結合している（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されている。）を表し；
または代わりにＲ２とＲ３は、これらを保持する窒素原子と一緒になって、２個の窒素原子を含む（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。］に対応する化合物に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を成す。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基として、または酸付加塩として存在することができる。これらの添加塩は、本発明の一部を成す。
【０００７】
これらの塩は、薬学的に許容される酸で調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または分離のために使用することができる他の酸の塩も本発明の一部を成す。
【０００８】
また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または化合の形において存在することができる。また、前記水和物および溶媒和物は、本発明の一部を成す。
【０００９】
以下の定義が、本発明の範囲内で使用されている。
【００１０】
（Ｃｔ〜Ｃｚ）（ｔおよびｚは、１から９の値を取る。）は、１から９の炭素原子まで持つことができる炭素鎖を表す；
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
アルキル基：飽和、直鎖または分枝の脂肪族基。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる；
アルコキシ基：Ｏ−アルキル基（アルキル基は前に定義された通りである。）；
シクロアルキル基：環状アルキル基。例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００１１】
ヘテロシクロアルキル基：１から２個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素またはイオウ）を含み、場合によって架橋されている（すなわち、環の２個の原子間に１から３個の炭素原子の炭素結合を場合によって含む）飽和複素環。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ペルヒドロ−アゼピニル基、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピニル基、ペルヒドロ−１，４−チアゼピニル基、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニル基、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル基、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル基、１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、１−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナニル基、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナニル基、１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナニル基を挙げることができる；
アリール基：６から１０個の炭素原子を含む環芳香族基（ｃｙｃｌｉｃ ａｒｏｍａｔｉｃ ｇｒｏｕｐ）。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基、インデニル基を挙げることができる；
ヘテロアリール基：１から９個の炭素原子を含み、１から３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素またはイオウ）を含む環芳香族。ヘテロアリール基の例として、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサジアゾリル基、イソチアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、アザインドリル基を挙げることができる。
【００１２】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１は、ヘテロアリール基、より具体的には、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサジアゾリル基、イソチアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、アザインドリル基を表し、１つ以上の基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基、より具体的には、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基を表す。
【００１３】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１は、ヘテロアリール基、より具体的には、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、アザインドリル基、またはアリール基、より具体的には、フェニル基もしくはナフチル基を表し、１つ以上の基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基またはアリール基、より具体的には、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基、アリール基、より具体的には、フェニル基から選択される１つ以上の基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基またはアリール基を表す。
【００１４】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１は、ヘテロアリール基、より具体的には、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、アザインドリル基を表し、１つ以上の基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基、より具体的には、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基、アリール基、より具体的には、フェニル基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基を表す。
【００１５】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ２は、水素原子を表す。
【００１６】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１がフェニルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はメチルを同時に表さないという条件で；
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基もしくはエチル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基、より具体的にはピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４、より具体的には０または２に等しく、
Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によってトリアジン環に結合している（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基、より具体的には、ピロリジニル基またはキヌクリジニル基を表し、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基で場合によって置換されている。）を表す。
【００１７】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６の亜群は、以下の化合物を同時に含む。
Ｒ１は、上記の第１、第２または第３の亜群で定義された通りであり；
Ｒ２は、上記の第４の亜群で定義された通りであり；
Ｒ３は、上記の第５の亜群で定義された通りである。
【００１８】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１は、インドリル基を表し、１つ以上の基で場合によって置換された前記インドリル基、より具体的には、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素および塩素、ならびに（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、より具体的には、シクロヘキシル基、アリール基、より具体的には、フェニル基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基に場合によって置換された前記インドリル基を表し；ならびに／または
Ｒ２は、水素原子を表し；ならびに／または
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基もしくはエチル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基、より具体的にはピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４、より具体的には０または２に等しく、
Ｒ６は、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基、より具体的には、ピロリジニル基またはキヌクリジニル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基で場合によって置換されている。）を表す。
【００１９】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を特に挙げることができる。
− ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−［（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン）
− ６−（フラン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン）
− ６−（ナフタ−１−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−５−メトキシ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−フェニル−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−５−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−６−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（４−（４−メチルフェニル））−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−４−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン。
【００２０】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、下文に示すスキームによって図解される方法に従って調製することができる。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物の第１の調製方法を、スキーム１において示す。
この方法に従って、一般式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）を、水の存在下および濃酸媒質中において、チオセミカルバジドと高温で縮合し、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００２２】
次に、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基性媒質中、例えば、水酸化ナトリウムの存在下において、高温で環化させ、一般式（ＩＶ）の化合物を形成させる。
次に、一般式（Ｖ）の化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中において、ヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下において、一般式（ＩＶ）の化合物のメチル化によって得る。
最後に、一般式（Ｉ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物と一般式ＨＮＲ２Ｒ３（ＶＩ）（Ｒ２およびＲ３は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）のアミンとの反応によって得る。
【００２３】
【化６】
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物の第２の調製方法を、スキーム２において示す。
この方法に従って、エタノールなどの溶媒中において、ヨウ化メチルの存在下において、チオセミカルバジドを最初にメチル化する。次に、得られたメチル化生成物を、エタノールなどの溶媒中において、一般式ＨＮＲ２Ｒ３（ＶＩ）（Ｒ２およびＲ３は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）のアミンと接触させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を形成させる。
最後に、一般式の（Ｉ）の化合物を、ほぼ１４０℃の温度まで、例えばマイクロ波で加熱されている水中における、一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）との反応によって得る。
【００２５】
【化７】
【００２６】
一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献において公知か、または当業者に周知の方法によって調製することができる。一般式（ＩＩ）の化合物または対応しているエステルは、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５（１９），３０１３−３０１６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９（５２），９６２９−９６３０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７（１７），６２２６−６２２７、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８（９），１２４１−１２４２、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，３４（２），４４１−４４４、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，３４（３），７８９−７９５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９（７）、１０８３−１０９４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２（７），１１１７−１１２０、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４９（１），４５９−４６４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６（１），２１１−２１３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１１９６，５２（４２），１３５１３−１３５２０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９，５５（３７），１１３４３−１１３６４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２（２６），５７３３−５７４０、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，２００１，３４３（３），２８９−２９８またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８３，２４（３３），３４５５−３４５６において記載の方法の適用または適応によって合成することができる。一般式（ＩＩ）の化合物のエステルを一般式（ＩＩ）の化合物へ任意に変換することを、当業者に周知の従来の方法に従って実施する。
【００２７】
一般式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献において公知か、または当業者に周知の方法によって調製することができる。一般式（ＶＩ）の化合物は、例えば、ＷＯ２００３０１８５８５Ａ１、ＷＯ２００２０８５９０１Ａ１、ＷＯ２００３０２９２５２Ａ１、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２００２，３２（１３），１９８５−１９９５、ＷＯ２００２０６８４２０Ａ１、ＥＰ１１５９３３Ａ２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（６），６８３−６８９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４９（２），４５１−４６８、Ｈｅｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９５５，３８（３），５５９−５７０、Ｈｅｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９５９，４２（１），６７−７２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（１６），２３１１−２０、ＷＯ２００３０７０７２８Ａ２、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１（１１），３７６６−３７７２において記載の方法の適用または適応によって合成することができる。
【００２８】
スキーム１および２において、出発化合物および試薬は、これらの調製方法が記載されていないとき、市販されているか、文献に記載されているか、または代わりに文献に記載されている方法もしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製について述べたものである。これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、ただ説明する役目を果たすだけである。実施例における化合物の番号は、下文に示す表における番号を指し、表は、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的性質を示している。
【実施例１】
【００３０】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号２）
【００３１】
【化８】
【００３２】
１．１ ３−メルカプト−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
１２Ｎ塩酸２．２５ｃｍ３を、水１５０ｃｍ３中の（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸１５ｇおよびチオセミカルバジド７．８ｇの懸濁液に加え、この混合物を、１００℃で２．５時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を、氷水槽において冷却し、浮遊物質をろ過し、水ですすぎ、空気乾燥させる。得られた黄色の固体（２０．５ｇ）を水１５０ｃｍ３に溶解し、溶液のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムで約ｐＨ１１に調整した後、混合物を４時間撹拌しながら加熱還流し、約２０℃の温度で１５時間撹拌を続ける。氷浴で冷却した反応混合物に、酢酸を加えてｐＨを約４にする。得られた沈殿物を、ろ過により集め、水ですすぎ、３日間空気乾燥させて、黄色の固体の形で３−メルカプト−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１８．９ｇを得る。
【００３３】
１．２ ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
ジメチルホルムアミド７５ｃｍ３中の３−メルカプト−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（段階１．１において調製）１０ｇの溶液を、ジメチルホルムアミド２５ｃｍ３中の水素化ナトリウム１．３５ｃｍ３（ワセリン油中に７５％）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら加える。約２０℃の温度で１時間反応させた後、ヨウ化メチル２．４ｃｍ３を反応混合液に加え、次に約２０℃の温度で１５時間撹拌する。水５０ｃｍ３を混合物に加えることにより沈殿物が出現するので、この沈殿物をろ過により集め、水で３回すすぎ、空気乾燥させる。得られた固体をジイソプロピルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、黄色の固体の形で６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン８．３ｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：２．５６（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；７．１７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；１３．６〜１４．１（ｍ：非常に拡散している，１Ｈ）
【００３４】
１．３ ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（段階１．２において調製）７８０ｍｇおよび３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン１ｇの混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１３０℃で２４時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、氷水に注ぐ。形成している沈殿物に、１Ｎ塩酸を加えることによって可溶化にする。混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによって再びアルカリ化する。沈殿している固体を、ろ過により集め、メタノール中で結晶化させる。この結晶をろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させた後、灰色の固体の形で６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン２６０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；２．２９〜２．４２（ｍ，６Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；７．１０（ｍ：拡散している，１Ｈ）；７．１６（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００３５】
３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１）
【００３６】
【化９】
【００３７】
実施例１に記載の手順と同一の手順に従って、３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンを調製するが、段階１．３の３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミンはＮ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンに置き換える。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６を２．５０ｐｐｍに基準化：０．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；２．４０〜２．５７（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．２７（ｍ：部分マスク，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．０８（ｔ 広幅，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００３８】
３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミン）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号２０）
【００３９】
【化１０】
【００４０】
３．１ ３−メルカプト−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
１２Ｎ塩酸０．８８ｃｍ３を、水１５０ｃｍ３中のオキソ−フェニル−酢酸１０ｇおよびチオセミカルバジド７ｇの懸濁液に加え、混合物を２．５時間撹拌しながら加熱すると共に、反応混合物を還流させる。混合物を、氷水槽において冷却した後、ろ過により浮遊物質を集め、水ですすぎ、空気乾燥させる。得られた淡黄色の固体（１５．５ｇ）を水１５０ｃｍ３に溶解し、混合物のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムで約１４に調整した後、混合物を４時間撹拌しながら加熱すると共に、反応混合物を還流させ、これを氷浴で冷却し、酢酸を加えることによって、ｐＨを４に調整する。得られた沈殿物を、ろ過により集め、水ですすぎ、２日間スクリーン乾燥させて、淡黄色の固体の形で３−メルカプト−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１１．３ｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋．，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝１１８（（Ｍ−Ｃ２ＨＮＯＳ）＋）、ｍ／ｚ＝１０４（Ｃ７Ｈ６Ｎ＋）。
【００４１】
３．２ ３−メチルスルファニル−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
ジメチルホルムアミドの１２０ｃｍ３中の３−メルカプト−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（段階３．１において調製）１１．３ｇの溶液を、ジメチルホルムアミド７０ｃｍ３中の水素化ナトリウム１．９６ｇ（ワセリン油中に７５％）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら加える。約２０℃の温度で１時間反応させた後、ヨウ化メチル３．４５ｃｍ３を反応混合液に加え、約２０℃の温度で１５時間撹拌し、次に水の２００ｃｍ３に注ぐ。混合物を氷中において冷却することで化合物が結晶化を起こし、この化合物をろ過により集め、空気乾燥させ、淡黄色の固体の形で３−メチルスルファニル−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン７．６ｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝１７２（（Ｍ−ＣＨ３Ｓ）＋）、ｍ／ｚ＝１０４（Ｃ７Ｈ６Ｎ＋，ベースピーク）。
【００４２】
３．３ ３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
３−メチルスルファニル−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（段階３．２において調製）９００ｍｇおよびＮ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン１．６５ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１００℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、氷水に注ぐ。混合物の酸性化（１Ｎ塩酸でｐＨを４に調整）により形成した沈殿物を、ろ過により取り出す。ろ液に１Ｎソーダを加えてｐＨを約１１にし、これをジクロロメタンで２回抽出する。得られた水相を、１Ｎ塩酸で中和し、これをジクロロメタンで２回抽出する。有機相を混合し、酸化マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、黄色の油（１７０ｍｇ）を得て、この油を、アルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール（容積で９５／５）］。減圧下で画分を濃縮後、クリーム色の固体の形で３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１１５ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝３０２（ＭＨ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６＋酢酸ｄ４を１滴：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．８０〜１．９５（ｍがマスク，２Ｈ）；３．０５〜３．１９（ｍ，６Ｈ）；３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．９６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４】
【００４３】
３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１７）
【００４４】
【化１１】
【００４５】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（実施例１の段階１．２に従って調製）１ｇおよびＮ１，Ｎ１−ジエチル−エチレン−１，２−ジアミン１．３ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１３０℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却する。未精製の反応生成物を、アルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール（容積で９８／２）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、残渣を得て、この残渣をジイソプロピルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下で乾燥させ、クリーム色の固体の形で３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１５０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝２４１（（Ｍ−Ｃ６Ｈ１３Ｎ）＋）、ｍ／ｚ＝８６（Ｃ５Ｈ１２Ｎ＋．，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６＋酢酸ｄ４を１滴：１．１０（ｍ，６Ｈ）；２．７２〜２．９０（ｍ，６Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．１８（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００４６】
３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１４）
【００４７】
【化１２】
【００４８】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（実施例１の段階１．２に従って調製）１ｇおよびＮ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン１．１５ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１３０℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、１Ｎ塩酸を加えて、混合物のｐＨを約４にし、ジクロロメタン（廃棄する。）で抽出する。水相Ｐに、１Ｎソーダを加えてｐＨを約８にし、次にこれをジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。得られた残渣油を、アルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール（容積で９８／２）］。減圧下で画分を濃縮後、固体のＲ１（２５０ｍｇ）を得る。水相Ｐに、１Ｎソーダを加えてｐＨを約１０にアルカリ化し、これをジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して固体のＲ２（３３０ｍｇ）を得る。固体のＲ１およびＲ２を混合し、ジイソプロピルエーテル中において高温で磨砕し、高温の間にろ過により集め、減圧下で乾燥させ、淡黄色の固体の形で３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン５５０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝２８２（（Ｍ−Ｃ２Ｈ６Ｎ）＋．）、ｍ／ｚ＝１５６（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝５８（Ｃ３Ｈ８Ｎ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，６Ｈ）；２．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．０８（ｔ 大広幅，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００４９】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号８）
【００５０】
【化１３】
【００５１】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（実施例１の段階１．２に従って調製）１．１ｇおよび３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン１．５ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１５０℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、酢酸エチル中において磨砕し、ろ過する。残渣をエタノール１０ｃｍ３に溶解し、混合物を還流し続ける。懸濁液を高温の間にろ過し、残渣をエタノールで２回すすぎ、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、ベージュ色の固体の形で６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン６９０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝２８２（（Ｍ−Ｃ４Ｈ８Ｎ）＋．）、ｍ／ｚ＝１５６（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝１１０（Ｃ７Ｈ１２Ｎ＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝８４（Ｃ５Ｈ１０Ｎ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６４〜１．８２（ｍ，６Ｈ）；２．４４〜２．５５（部分マスク，６Ｈ）；３．３０（マスクされている２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；７．０５（ｔ 大広幅，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００５２】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１５）
【００５３】
【化１４】
【００５４】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（実施例１の段階１．２に従って調製）１．１ｇおよび２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルアミン１．９ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１４０℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、酢酸エチルおよび水に溶解し、約２０度の温度で１５分間撹拌する。有機相をデカントし、水で３回および鹹水で１回洗浄し、次にこれを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、オレンジ色の油（８５０ｍｇ）を得て、この油をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：酢酸エチル／メタノール（容積で９７／３）］。画分を減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させた後、固体を得て、この固体をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製する［溶出剤：酢酸エチル／メタノール（容積で９０／１０）］。減圧下（２．７ｋＰａ）での適切な画分の濃縮により、残渣を得て、この残渣をジイソプロピルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、ベージュ色の固体の形で６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン８０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝１５６（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝１１０（Ｃ７Ｈ１２Ｎ＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝８４（Ｃ５Ｈ１０Ｎ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６＋酢酸ｄ４を１滴：１．６５〜２．４０（ｍ，６Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２５〜３．４５（ｍ，３Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．１７（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）
【実施例８】
【００５５】
６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１０）
【００５６】
【化１５】
【００５７】
８．１ Ｓ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド
約２０℃の温度で、ヨウ化メチル１４ｃｍ３を１滴ずつ、メタノール７０ｃｍ３中のチオセミカルバジド２０ｇの溶液に撹拌しながら加える。同じ温度で３．５時間撹拌を続け、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で反応混合物を濃縮して乾燥させる。残渣をジクロロメタン中において３回連続して磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形でＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド４７．９ｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝１２８（ＩＨ＋．，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝１０５（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝５８（（Ｍ−ＣＨ３Ｓ）＋）。
【００５８】
８．２ Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド
エタノール３０ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（段階８．１において調製）１．９９ｇおよび３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン１ｇの混合物を、約２０℃の温度で５日間撹拌する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、エチルエーテル中において磨砕し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形でＮ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド２．３ｇを得る。質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝１８６（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ＝１２９（（Ｍ−ＣＨ４Ｎ３＋２Ｈ）＋，ベースピーク）。
【００５９】
８．３ ６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水３．５ｃｍ３中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸０．５５ｇおよびＮ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド（段階８．２において調製）１ｇの溶液を、反応器に入れる。管を密閉した後、混合物を不連続なマイクロ波照射に１０分間かけ、混合物の温度を１４０℃に維持する。次に反応混合物を、約２０℃の温度まで冷却し、エタノールを加え、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、残渣を得て、この残渣をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／１０／１、次に９５／１５／１．５）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、固体の形で６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１０８ｍｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９（ＭＨ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６５〜１．８５（ｍ，６Ｈ）；２．５７（ｍ，６Ｈ）；３．３０（ｍがマスク，２Ｈ）；７．０５〜７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｄ 広幅，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．４５（ｍ 広幅，１Ｈ）。
【実施例９】
【００６０】
６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号９）
【００６１】
【化１６】
【００６２】
９．１ Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド
エタノール３０ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（実施例８の段階８．１に従って調製）２ｇおよび３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン１．２２ｇの混合物を、約２０℃の温度で６日間撹拌する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、エチルエーテル中において３回連続して磨砕し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形でＮ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド２．６ｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝１６８（（Ｍ−Ｎ２Ｈ３）＋）、ｍ／ｚ＝１２８（ＩＨ＋．，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）。
【００６３】
９．２ ６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水３．５ｃｍ３中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸０．５５ｇおよびＮ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド（段階９．１において調製）１．０４ｇの溶液を、反応器に入れる。管を密閉した後、混合物を不連続なマイクロ波照射に１０分間かけ、混合物の温度を１４０℃に維持する。次に反応混合物を、約２０℃の温度まで冷却し、エタノールを加え、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させて乾燥させ、残渣を得て、この残渣をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／１０／１）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、固体の形で６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン３５ｍｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．１５〜１．８５（ｍ：拡散している，６Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．８０〜３．５５（ｍ：拡散している，８Ｈ）；７．０５〜７．２２（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９５〜９．１５（ｍ：拡散している，１Ｈ）；１１．４５（ｍ 広幅，１Ｈ）；１２．３（ｍ：拡散している，１Ｈ）。
【実施例１０】
【００６４】
３−［（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩水和物（化合物番号６）
【００６５】
【化１７】
【００６６】
１０．１ （Ｓ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド
エタノール２５ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（実施例８の段階８．１に従って調製）２．７７ｇおよび（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミン１．５ｇの混合物を、約２０℃の温度で６日間撹拌する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、残渣をエチルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形で（Ｓ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド３．２ｇを得て、これをさらなる精製なしに次の段階において使用する。
【００６７】
１０．２ ３−［（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩水和物
水３ｃｍ３中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸０．５５ｇおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド（段階１０．１において調製）１．２ｇの溶液を、反応器に入れる。管を密閉した後、不連続なマイクロ波照射に１０分間かけ、混合物の温度を１４０℃に維持する。次に反応混合物を、約２０℃の温度まで冷却し、メタノールを加え、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させて乾燥させ、残渣を得て、この残渣をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で７５／２２／３）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、固体を得て、この固体をジクロロメタンおよびエチルエーテルで連続して洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、黄色の固体の形で３−［（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩水和物７４ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋．，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２５２（（Ｍ−Ｃ５Ｈ１０Ｎ）＋．）、ｍ／ｚ＝２２７（（Ｍ−Ｃ７Ｈ１１Ｎ）＋）、ｍ／ｚ＝１０９（Ｃ７Ｈ１１Ｎ＋．）、ｍ／ｚ＝３６（ＨＣｌ＋．）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６を２．５０ｐｐｍに基準化：１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；３．００〜３．１９（ｍ，４Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ 広幅，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１１．５（ｓ 広幅，１Ｈ）；１１．９〜１２．４（ｍ：非常に拡散している，１Ｈ）。［α］２０Ｄ＝−２４．５＋／−０．７°（ｃ ０．４２，メタノール）。
【実施例１１】
【００６８】
３−［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩（化合物番号１３）
【００６９】
【化１８】
【００７０】
１１．１ （Ｒ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド
エタノール２０ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（実施例８の段階８．１に従って調製）１ｇおよび（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミン塩酸塩０．８９ｇおよびトリエチルアミン１．２ｃｍ３の混合物を、約２０℃の温度で６日間撹拌する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、残渣をエチルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形で（Ｒ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド１．２５ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８４（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ＝１２７（（Ｍ−ＣＨ４Ｎ３＋２Ｈ）＋）、ｍ／ｚ＝１０２（（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ＋２Ｈ）＋）、ベースピーク）。
【００７１】
１１．２ ３−［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩
水３ｃｍ３中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸０．５５ｇおよび（Ｒ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド（段階１１．１で調製）１．２２ｇの溶液を、反応器に入れる。管を密閉した後、不連続なマイクロ波照射に２０分間かけ、混合物の温度を１４０℃に維持する。次に反応混合物を、約２０℃の温度まで冷却し、メタノールを加え、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させて乾燥させ、残渣を得て、この残渣をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で７５／２２／３）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、残渣を得て、この残渣をジクロロメタンおよびエチルエーテルで連続して洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。得られた固体を、ＳＣＸ相２ｇ［前もって、メタノール（溶出剤：メタノール、次に２Ｎアンモニアメタノール）で整える。］を含むボンドソルトバリアン（ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ ＶＡＲＩＡＮ）カートリッジで処理し、適切な画分を減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させ、残渣を得て、この残渣をエタノールに溶解し、エチルエーテル中の塩酸の１Ｎ溶液を加える。形成している沈殿物を、ろ過により集め、エチルエーテルで洗浄し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。オレンジ色の固体の形で３−［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩６０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６を２．５０ｐｐｍに基準化：１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．１７〜３．３２（ｍ，４Ｈ）；３．６０〜３．９０（ｍ：部分マスク，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ 広幅，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９２（ｓ 広幅，１Ｈ）；１１．５（ｓ 広幅，１Ｈ）；１２．２〜１２．５（ｍ：拡散している，１Ｈ）。
【実施例１２】
【００７２】
６−（フラン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号２３）
【００７３】
【化１９】
【００７４】
１２．１ Ｎ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）−グアニジンヒドロヨージド
エタノール１８０ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（実施例８の段階８．１に従って調製）１８．３８ｇおよび３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン９．４５ｃｍ３の混合物を、約２０℃の温度で４８時間撹拌する。オレンジ色の溶液を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残渣をエチルエーテルに溶解し、上澄みを取り除く。この操作を２回繰り返し、次にエチルエーテルで固形残渣のペーストを作り、これを乾燥させ、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）−グアニジンヒドロヨージド１７．３６ｇを得る。
【００７５】
１２．２ ６−（フラン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水３ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（段階１２．１において調製）４７３ｍｇおよびフラン−３−イル−オキソ−酢酸２１０ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１０分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、ジクロロメタン１５ｃｍ３および１Ｎソーダ５ｃｍ３を加える。デカント後、有機相を取り除き、水相をジクロロメタン１５ｃｍ３で２回再抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。未処理の生成物１．４ｇを得て、この生成物をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１）］、淡黄色の固体０．１８５ｇを得て、次にこの固体をエーテルに溶解し、乾燥させ、最少量のエーテルで洗浄し、次に４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。このようにして、淡黄色の粉末０．１５５ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９２（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；２．４２〜２．６０（ｍ，６Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｍ：拡散している，１Ｈ）；７．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【００７６】
６−（ナフタレン−１−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号２１）
【００７７】
【化２０】
【００７８】
１３．１ ナフタレン−１−イル−オキソ−酢酸ナトリウム
水４ｃｍ３中のナフトイルギ酸エチル０．９１２ｇおよび１Ｎソーダの２相混合物を、約７０℃の温度で２時間（混合物が均一になる間）加熱し、次にこれをＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）Ｇｅｌｍａｎ０．４５ｐｍでろ過する。ろ液を凍結乾燥させ、白色の粉末の形でナフタレン−１−イル−オキソ−酢酸ナトリウム０．８５５ｇを得る。
【００７９】
１３．２ ６−（ナフタレン−１−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
酢酸０．５ｃｍ３および水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６４０ｍｇおよびナフタレン−１−イル−オキソ−酢酸ナトリウム（段階１３．１において調製）０．４４ｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１０分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、ジクロロメタン１５ｃｍ３および１Ｎソーダ１０ｃｍ３で希釈し、デカントする。有機相を取り除き、水相をジクロロメタン１５ｃｍ３で２回再抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。未処理の生成物０．３８４ｇを得て、この生成物をシリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール／アンモニア（容積で８５／１４／１）］、淡黄色の固体０．０５８ｇを得て、次にこの固体をエーテルに溶解し、乾燥させ、最少量のエーテルで洗浄し、４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。白色の粉末の形で６−（ナフタレン−１−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０４８ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．４０〜３．００（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ：拡散している，１Ｈ）；７．４４〜７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．８０（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１４】
【００８０】
６−（１−メチル−５−メトキシ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド（化合物番号２２）
【００８１】
【化２１】
【００８２】
水３ｃｍ３およびジオキサン０．５ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）４７２ｍｇおよび（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸３４９ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１０分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固させる。赤茶色の固体８１０ｍｇを得て、この固体をシリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で８５／１４／１）］、黄色の固体０．１５７ｇを得て、次にこの固体をメタノールに溶解し、乾燥させ、最少量のメタノールで洗浄し、４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。黄色の粉末の形で６−（１−メチル−５−メトキシ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド０．０８７を得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，６Ｈ）；３．３４（ｍがマスク，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｍ：拡散している，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｍ：拡散している，１Ｈ）；１２．３（ｍ：非常に拡散している，１Ｈ）。
【実施例１５】
【００８３】
６−（１−フェニル−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１１）
【００８４】
【化２２】
【００８５】
１５．１ １−フェニル−１Ｈ−インドール
トルエン２０ｃｍ３中のインドール１．１７ｇ、ブロモベンゼン１．６ｃｍ３、酢酸パラジウム１１２ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン３３３ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチレートナトリウム１．４４ｇの混合物を、４８時間還流させながら加熱する。暗赤褐色の懸濁液を、酢酸エチル５０ｃｍ３および水１０ｃｍ３で希釈する。不溶物をろ過し、２相をデカントする。水相を、酢酸エチルで再抽出し、有機相を混合し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。得られた赤褐色の油（１．８５ｇ）を、シリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル（容積で９０／１０）］、淡黄色の固体の形で１−フェニル−１Ｈ−インドール０．３７５ｇを得る。
【００８６】
１５．２ オキソ−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
約０℃の温度で、エーテル２ｃｍ３中の塩化オキサリル０．３６８ｃｍ３の溶液を、エーテル１６ｃｍ３中の１−フェニル−１Ｈ−インドール（段階１５．１において調製）０．３５ｇに１滴ずつ加える。反応混合物を、約２０℃の温度に戻るまで放置し、この温度で混合物を３時間撹拌する。次に反応混合物を、１ＮソーダでｐＨ８にし、これを酢酸エチルで抽出する。水相を、濃塩酸でｐＨ２に酸性化する。形成された沈殿物を、ろ過により集め、水およびエーテルで洗浄し、４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、オキソ−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸０．３５２ｇを得る。
【００８７】
１５．３ ６−（１−フェニル−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水４ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）４５８ｍｇおよびオキソ−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（段階１５．２において調製）３４０ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１０分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、ジクロロメタン１５ｃｍ３および１Ｎソーダ５ｃｍ３で希釈し、デカントする。有機相を取り除き、水相をジクロロメタン１５ｃｍ３で２回再抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。黄色の残渣０．３ｇを得て、この残渣をシリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１）］、淡黄色の固体の形で６−（１−フェニル−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．１３５ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７（ＭＨ＋）、３４４（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．４４〜２．５５（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；７．１４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．４５〜７．７０（ｍ，６Ｈ）；８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【００８８】
６−（インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号７）
【００８９】
【化２３】
【００９０】
１６．１ （１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸
水３．３ｃｍ３中のメチルインドール−３−グリオキシル酸６１０ｍｇおよび１Ｎソーダ３．３ｃｍ３の混合物を、８０℃で１時間加熱し、次にこれを氷浴で冷却し、１Ｎ塩酸３．５ｃｍ３を加える。この混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、黄色の固体の形で（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸５５４ｍｇを得る。
【００９１】
１６．２ ６−（インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水４ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）３５０ｍｇおよび（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸（段階１６．１において調製）１８９ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを加え、次にこれを２Ｎソーダでアルカリ化する。有機相を取り除き、水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。残渣を酢酸エチル中において磨砕し、ろ過により集め、固体（８３ｍｇ）を乾燥させ、メタノールでペーストにし、次に乾燥させる。得られた生成物（５０ｍｇ）を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１、９０／１０／０．５、次に８５／１５／１）］、淡黄色の固体の形で６−（インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０４４ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４１（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．３８〜２．５５（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．３０（部分マスク，２Ｈ）；７．０３〜７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１１．５（ｍ 広幅，１Ｈ）。
【実施例１７】
【００９２】
６−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１２）
【００９３】
【化２４】
【００９４】
１７．１ ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−オキソ−酢酸エチル
窒素下で、−１０℃まで冷却したジクロロメタン１４０ｃｍ３中の塩化オキサリル８．３４ｃｍ３の溶液に対して、塩化アルミニウム１０．５４ｇ、次に、２時間以内に、ジクロロメタン１００ｃｍ３中のベンゾチオフェン１０ｇの溶液を連続的に加える。全体の添加を通して、温度を−１０℃に維持し、次に約２０℃の温度で、撹拌を約１時間続ける。次に反応混合液を、氷水に注ぎ、カリウムおよびナトリウムの２種の酒石酸塩の飽和溶液を加えることで、アルミニウム塩を沈殿させる。懸濁液を、Ｈｙｆｌｏｓｕｐｅｒｃｅｌ（登録商標） Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒでろ過し、デカントする。有機相を取り除き、水相をジクロロメタンで再抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／ヘプタン（容積で７０／３０）］、オレンジ色の油の形でベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−オキソ−酢酸エチル１０．７８ｇを得る。
【００９５】
１７．２ ６−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水２ｃｍ３中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−オキソ−酢酸エチル４６９ｍｇ（段階１７．１において調製）および１Ｎソーダ２ｃｍ３の混合物を、約２０度の温度で１５分間撹拌し、次に３０分間７０℃まで加熱する。反応混合物を、約２０℃の温度にし、次にこれをマイクロ波コンテナに移す。Ｎ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）７００ｍｇを、この混合物に加え、次にこれを１４０℃で１０分間加熱する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、次にこれをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１、９０／１０／０．５、次に８５／１５／１）］、淡黄色の固体の形で６−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０４５ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５７（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．４２〜２．５９（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）；８．０６（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【００９６】
６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１８）
【００９７】
【化２５】
【００９８】
１８．１ （４−メトキシ−フェニル）−オキソ−酢酸ナトリウム
水５ｃｍ３中の４−メトキシ安息香酸エチル１．０４１ｇおよび１Ｎソーダ５ｃｍ３の混合物を、８０℃で１時間加熱し、次にこれを冷却および凍結乾燥させ、（４−メトキシ−フェニル）−オキソ−酢酸ナトリウム１ｇを得る。
【００９９】
１８．２ ６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水４ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）７００ｍｇおよび（４−メトキシ−フェニル）−オキソ−酢酸ナトリウム（段階１８．１において調製）４００ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次に約２０℃の温度まで冷却する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１）］、固体を得て、この固体を酢酸エチルでベーストにし、乾燥させる。白色の固体の形で６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０９２ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ＋）、２５９（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；２．４９〜２．５６（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．９７（ｄ 広幅，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｍ：拡散している，１Ｈ）；８．０１（ｄ 広幅，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１９】
【０１００】
６−（１−メチル−５−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号３）
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】
１９．１ ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸
エチルエーテル５ｃｍ３中の塩化オキサリル５２３μｌの溶液を、エチルエーテル１０ｃｍ３中の５−フルオロインドールの溶液（０℃から５℃の間で維持）に注射器で１５分間加える。最初に無色の反応混合物は、黄色に変わり、次に黄色の沈殿物が徐々に出現する。懸濁液を、約２０℃の温度で１時間３０分撹拌し、次にこれを氷浴で冷却し、１Ｎソーダでアルカリ化する。沈殿物が完全に溶解するまで、これを撹拌する。溶液を、酢酸エチルで２回抽出する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。沈殿物を、ろ過により集め、液体を排出し、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、淡黄色の固体の形で５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸７９５ｍｇを得る。
【０１０３】
１９．２ （５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸
水酸化カリウム１．０１ｇを、アセトン１０ｃｍ３（氷浴で冷却）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸６２２ｍｇ（段階１９．１において調製）の懸濁液に一度に加える。混合物を、約２０℃の温度に達するまで放置し、この温度で数分間撹拌し、氷浴で再度冷却し、次にヨウ化メチル７５７μｌを加える。約２０℃の温度で１５時間撹拌した後、非常に濃く、無色の懸濁液を、アセトンで希釈し、ヨウ化メチル３７３μｌを加え、次に約２０℃の温度でさらに１時間撹拌する。水を反応混合物に加え、完全に溶解するまで撹拌する。酢酸エチルで溶液を２回抽出し、有機相を水で洗浄する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。形成している沈殿物を、ろ過により集め、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で１５時間乾燥させ、淡黄色の薄片の形で（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸５１７ｍｇを得る。
【０１０４】
１９．３ ６−（１−メチル−５−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸（段階１９．２において調製）４４２ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次に約２０℃の温度まで冷却する。得られたオレンジ色の混合物を、エタノールによりペーストにし、ろ過する。得られた黄色の固体を、３０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、これをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で８０／２０／１）］、白色の固体の形で６−（１−メチル−５−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０７８ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３（ＭＨ＋）、３００（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．６８（ｍ 広幅，２Ｈ）；２．４３〜２．５８（ｍ，部分マスク，６Ｈ）；３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０１０５】
６−（１−メチル−６−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号４）
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】
２０．１ ６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸
７ｃｍ３中の塩化オキサリル７７５μｌの溶液を、エチルエーテル１５ｃｍ３中の６−フルオロインドール１．０ｇの溶液に注射器で１５分間加え、０℃から５℃で維持する。最初に無色の反応混合物は、黄色に変わり、次に黄色の沈殿物が徐々に形成される。懸濁液を、約２０℃の温度で２時間３０分撹拌し、次にこれを氷浴で冷却し、１Ｎソーダでアルカリ化する。沈殿物が完全に溶解するまで、混合物を撹拌する。酢酸エチルで溶液を２回抽出する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。形成している沈殿物を、ろ過により集め、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、淡黄色の固体の形で６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸１．１２ｇを得る。
【０１０８】
２０．２ （６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸
水酸化カリウム１．６８４ｇを、アセトン１７ｃｍ３（氷浴で冷却）中の６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸（段階２０．１において調製）１．０３６ｇの懸濁液に一度に加える。混合物を、約２０℃の温度に達するまで放置し、この温度で数分間撹拌する。氷浴で反応混合物を再度冷却した後、ヨウ化メチル１．２４５ｃｍ３を加え、混合物を約２０℃の温度に達するようにし、この温度で１５時間撹拌する。ヨウ化メチル６５０μｌを、得られた非常に濃い懸濁液に加え、約２０℃の温度でさらに２４時間撹拌し、３０分間還流させながら加熱し、約２０℃の温度まで冷却し、水を加える。完全に溶解するまで撹拌し、次に酢酸エチルで混合物を２回抽出する。水相を水で洗浄する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。沈殿物の液体を排出し、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で１５時間乾燥させ、（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸１．０４ｇを得る。
【０１０９】
２０．３ ６−（１−メチル−６−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸（段階２０．２において調製）４４２ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却する。得られたオレンジ色の混合物を、エタノールによりペーストにし、得られた固体の液体を排出し、４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、次にこの固体をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／１０／１）］、淡黄色の固体の形で６−（１−メチル−６−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．３２４を得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０９（ｍ 広幅，６Ｈ）；１．７７（ｍ 広幅，２Ｈ）；２．４０〜２．８６（ｍ，部分マスク，６Ｈ）；３．３０（ｍがマスク，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．９８〜７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０１１０】
６−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１６）
【０１１１】
【化２８】
【０１１２】
２１．１ ３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸エチル
テトラヒドロフラン中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｎ溶液１０ｃｍ３を、エーテル１０ｃｍ３中のシュウ酸ジエチル１．５ｃｍ３の混合物（−７８℃から−６５℃の温度に維持）に加える。添加の終了後、温度を１０℃までゆっくりと上昇させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で混合物を中和させる。混合物をエチルエーテルで２回抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸エチル２．１５ｇを、淡黄色の油の形で、未反応のシュウ酸ジエチルの約３０％との混合物として分離する。
【０１１３】
２１．２ ３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸
３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸エチル（段階２１．１において調製）２．１４ｇおよび２Ｎソーダ６ｃｍ３の混合物を、約２０℃の温度で３０分間撹拌し、不溶物が溶解するように、水を約１５ｃｍ３加え、次にこれを約２０℃の温度でさらに３０分間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で２回洗浄する。水相を混合し、酢酸エチルの存在下において濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を混合し、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。黄色の油を得て、この油をベーンポンプ（ｖａｎｅ ｐｕｍｐ）で乾燥させ、３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸１．３４ｇを得る。
【０１１４】
２１．３ ６−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸３６０ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／１０／１）］、酢酸エチルでペーストにし、液体を排出した後、白色の固体の形で６−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．２７１ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．４５〜２．６６（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．３０（ｍ：部分マスク，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；７．２５〜７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０１１５】
６−（４−（４−メチルフェニル））−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１９）
【０１１６】
【化２９】
【０１１７】
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび水２ｃｍ３中の２−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−酢酸３２８ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次に約２０℃の温度まで冷却する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で８５／１５／１）］、エチルエーテルでペーストにし、液体を排出した後、淡黄色の固体の形で６−（４−（４−メチルフェニル））−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．４６７ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ＋）、２４３（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．０５〜３．２０（ｍ，６Ｈ）；３．３２（ｍがマスク，２Ｈ）；６．９０〜７．３５（ｍ：非常に拡散している，５Ｈ）；７．９０（ｄ 広幅，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２３】
【０１１８】
６−（１−メチル−４−フッ素−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド（化合物番号５）
【０１１９】
【化３０】
【０１２０】
２３．１ ４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸
エーテル７ｃｍ３中の塩化オキサリル８００μｌの溶液を、エチルエーテル１５ｃｍ３中の６−フルオロインドール１ｇの溶液に注射器で１５分間加え、０℃から５℃の温度で維持する。反応混合物において黄色の沈殿物が形成する。懸濁液を、約２０℃の温度で３時間撹拌し、氷浴で冷却し、１Ｎソーダでアルカリ化する。沈殿物が完全に溶解するまで撹拌する。酢酸エチルで溶液を２回抽出する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。形成した沈殿物の液体を排出し、次に５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、淡黄色の薄片の形で４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸８９２ｇを得る。
【０１２１】
２３．２ （４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸
水酸化カリウム１．４４３ｇを、アセトン１５ｃｍ３（氷浴で冷却）中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸（段階２３．１において調製）８８８ｍｇの懸濁液に一度に加える。温度が約２０℃に達するまで放置し、この温度で数分間撹拌し、氷浴で再度冷却し、次にヨウ化メチル１．０６７ｃｍ３を加える。約２０℃の温度で６０時間撹拌した後、ヨウ化メチル５５０μｌを、得られた非常に濃い懸濁液に加え、約２０℃の温度で混合物をさらに９時間撹拌し続ける。酢酸エチルで反応混合物を２回抽出し、有機相を水で洗浄する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。沈殿物の液体を排出し、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で１５時間乾燥させ、黄褐色の固体の形で（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸９１３ｍｇを得る。
【０１２２】
２３．３ ６−（１−メチル−４−フッ素−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸４４２ｍｇ（段階２３．２において調製）４４２ｍｇを、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次に約２０℃の温度まで冷却する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固し、得られた残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で８５／１５／１）］、メタノールでペーストにし、液体を排出した後、白色の固体の形で、６−（１−メチル−４−フッ素−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド０．１５０ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，６Ｈ）；３．３５（ｍ：部分マスク，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５〜７．３７（ｍ，３Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；９．００〜９．２５（ｍ：非常に拡散している，１Ｈ）；１２．４（ｍ：拡散している，１Ｈ）。
【０１２３】
以下の表は、本発明による化合物の一部の実施例の化学構造および物理的性質を示している。この表において、
「塩」の欄において、「−」は、遊離塩基の形の化合物を表し、一方「ＨＣｌ」、「ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ」および「ＨＩ」は、それぞれ塩酸塩、塩酸塩水和物およびヒドロヨージドの形の化合物を表し、カッコ内の比は、（酸：塩基）の比である。
Ｅｔは、エチル基を表す。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
以下に記載の方法に従って、ラットの脳膜標本への結合試験を使用して本発明の化合物を、α７サブユニットを含むニコチン受容体に結合するこれらの能力について試験した。
【０１２６】
膜標本
メススプラーグ・ドーリーラットの脳の海馬の凍結標本を、使用するまで−２０℃で保存した。ラット１０匹の海馬を混合し、以下の組成による氷冷の１０倍量の緩衝液中において、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）タイプの磨砕機を用いてホモジナイズした［ＫＣｌ（１１ｍＭ）；ＫＨ２ＰＯ４（６ｍＭ）；ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；Ｎａ２ＨＰＯ４（８ｍＭ）；ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）；ヨードアセトアミド（５ｍＭ）；ＥＤＴＡ（１．５ｍＭ）；ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）］。ｐＨは、７．４に調整した。得られた混合物を、４℃、２４，０００ｇで２０分間遠心し、沈殿物を２０倍量の氷水で懸濁した。４℃で６０分間インキュベートした後、４℃、２４，０００ｇで２０分間遠心し、新しい沈殿物を得た。上記の組成の緩衝液により、これを懸濁し、−２０℃で凍結させた。試験の日に、膜を解凍し、２４，０００ｇで２０分間遠心し、次にウシ血清アルブミン０．０５％を含む、ｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）中にタンパク質２〜５ｍｇ／ｍＬの最終濃度で懸濁させた。
【０１２７】
α７サブユニットを含む受容体の親和性測定
α７サブユニットを含む受容体に対する本発明の化合物の結合については、９６ウェルプレート方式に適合した従来の方法に従って、［３Ｈ］−メチルリカコニチン（［３Ｈ］−ＭＬＡ）［α７受容体を認識する放射性標識されたトレーサー（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９，３８，６７９−６９０）］に対する競合により測定した。ラットの海馬膜上に結合している［３Ｈ］−ＭＬＡと置換する本発明の化合物の能力について、約２０℃の温度で２時間インキュベートした後、２回測定した。各ウェルは、ｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝液中に、膜タンパク質の約１５０μｇの試料、５ｎＭの［３Ｈ］−ＭＬＡ、および特定の濃度に希釈された本発明の化合物の１つを含み、１５０μＬの最終量に対して、０．０５％のウシ血清アルブミンを含んでいた。非特異的な結合は、放射性標識がされていない１０μＭのＭＬＡを含む特定のウェルにおいて測定した。インキュベーションは、ガラス繊維ろ紙（ワットマンＧＦ／Ｂ）（非特異的な結合を減少させるためにダルベッコのリン酸緩衝液中にポリエチレンイミンの０．３３％溶液を前もって染み込ませてある。）を通して各ウェルの内容物をろ過することにより終了した。次にフィルターをダルベッコのリン酸緩衝液で３回洗浄し、次に５０℃で２時間乾燥させた。フィルターに残留した放射能は、シンチレーター（ＭｅｌｔｉＬｅｘ Ａ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を加えた後、照度計（Ｔｒｉｌｕｘ １４５０ ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測することにより測定した。
【０１２８】
結果の解析
試験した化合物ごとに、フィルター上の残留放射能を、カウント／分として表した。２回の測定値を平均し、放射性トレーサーの特定の結合を５０％阻害した化合物の濃度（ＩＣ５０）を、専門のソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いた曲線回帰により算出した。本発明の化合物の見掛けの親和定数Ｋｉは、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，３０９９−３１０８）の方程式を用いて算出した。
本試験で調査した本発明の化合物は、１０μＭ未満のＫｉ値を示している。例えば、化合物番号１１および１２は、それぞれ０．７３７および０．９５７のＫｉ値を示した。
【０１２９】
したがって、本発明による化合物は、α７サブユニットを含むニコチン受容体のリガンドであると考えられる。
【０１３０】
したがって、もう１つの態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬品、または薬学的に許容される、本化合物の酸付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物に関する。
【０１３１】
これらの医薬品は、α７ニコチン受容体の機能障害に関与またはα７ニコチン受容体の調節作用に有利に反応する障害または疾患の治療（特に、治癒的治療および／もしくは対症療法）、予防、診断ならびに／または進行の監視に使用される。
より具体的には、本発明の化合物は、認知機能、注意、集中力、学習および記憶能力、または知覚情報の処理における変化に関与している中枢神経系の精神医学的または神経学的障害または疾患において使用することができる。
また、これらは、神経変性過程（自発的もしくは病変に続発するかのいずれか）に関与している疾患、急性もしくは慢性痛、炎症過程に関与している疾患の治療、予防、診断および／または進行の監視に使用することができる。
また、本発明は、診断目的のための、これら誘導体の類似体（１個または複数の原子が、通常、自然に発生している原子質量または原子の質量数とは異なる原子質量または質量数のアイソトープにより置換されている。）の使用に関する。
【０１３２】
本発明の化合物は、中枢神経系の精神医学的または神経学的障害または疾患の症例において使用することができ、これらの例として、認知障害、年齢またはウイルスもしくは細菌感染症に関連した記憶障害、学習能力、集中力および記憶力の変化、軽度の認知変化、老年性認知症、血管性認知症、レヴィー小体認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、外傷後のニューロン変性、脳血管発作、脳虚血または脳低酸素症、複合神経系萎縮症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、運動障害（例えば、運動異常、遅発性ジスキネジア、運動亢進、失調症およびてんかん）、活動亢進に結びつく注意欠陥、精神分裂病、うつ病、循環精神病、不安、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、パニック発作、摂食障害（例えば、食欲不振、食欲異常亢進および肥満）、睡眠障害（時差ぼけに伴う障害を含む。）などが挙げられる。本発明の化合物は、依存性物質の消費量の減少を達成すること、依存性物質に関する禁断の維持を助けること、または禁断症状を弱めることに使用することができる。本発明の範囲内において、「依存性物質」という用語は、この消費が乱用および／または依存を引き起こす可能性のある合法または違法物質、例えば、ニコチンおよびタバコ製品、アルコール、大麻、アヘン剤、コカイン、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよび精神刺激薬の誘導体などに適用される。
また、本発明の化合物は、急性痛または慢性痛、例えば、術後痛、切断術後の疼痛（幻肢痛）、癌性病変に伴う疼痛、片頭痛、ニューロパシーおよび筋肉痛（線維筋痛など）などの治療において重要性を持つ。さらに、本発明の化合物は、炎症過程を伴う障害および疾患、例えば、消化管（潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、下痢）、ならびに他の部位（リウマチ様関節炎などの全身性関節炎、およびざ瘡などの皮膚炎症）における障害および疾患の治療において使用することができる。最後に、本発明の化合物は、褐色細胞腫などの内分泌障害および平滑筋収縮に関係する問題において使用することができる。
また、本発明は、診断または医学画像目的のための本発明の化合物の使用を包含する。これは、物理的手段によりヒトを含む動物の無傷の身体の内側にトレーサー化合物（ｔｒａｃｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を分布させる非侵襲の方法による分析を含む、診断法および画像法を含み、これらの例として、陽電子放射断層撮影、単一光子断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、磁気共鳴スペクトロスコピーおよび磁気共鳴画像、Ｘ線コンピューター断層撮影（スキャナー）またはこれら技術の組合せなどが挙げられる。本発明の範囲内において、「トレーサー化合物」という用語は、上記の物理的手段により検出される標識された、または非標識の形で使用される本発明の化合物、このエナンチオマーまたはこのプロドラッグを意味する。標識化は、通常、自然に発生している原子質量または前記原子の質量数とは異なる原子質量または質量数のアイソトープと、本発明の化合物の１個または複数の原子を置換することを含む。また、これは、本発明の化合物に、例えば、物質をメチル化することにより前記アイソトープを有する化学基を加えることを含み得る。使用されるアイソトープは、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、イオウ、塩素、ヨウ素またはテクネチウムのアイソトープの放射性核種であり得る。標識化合物は、合成プロセスにおける１種または複数の試薬を、マーカーの１種のアイソトープまたは複数のアイソトープを含む、同一の試薬と置換することにより、本発明の手順で記載の方法により合成することができる。
【０１３３】
したがって、本発明による化合物は、医薬品、特に、上記の障害または疾患の予防、診断および／または進行の監視のための処置を目的とした医薬品の調製のために使用することができる。
【０１３４】
他の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含有している医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤に加えて、少なくとも１種の本発明による化合物、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含有する。前記賦形剤は、製剤形状および所望の投与法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択させる。
【０１３５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表面、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分、場合によってこの塩、溶媒和物または水和物を、投与の単位形態で、従来の医薬品賦形剤と混合して、動物およびヒトに投与することができる。
【０１３６】
適切な投与の単位形態は、経口経路（例えば、錠剤、軟もしくは硬カプセル、粉末、顆粒および経口溶剤または懸濁液など）による形態、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内の投与形態、吸入による投与、表面、経皮、皮下、筋肉内または静脈内および直腸内投与の形態、ならびにインプラントを含む。表面塗布では、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１３７】
例えば、錠剤の形での本発明による化合物の投与の単位形態は、以下の成分を含有することができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシでんぷん １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【０１３８】
用量は、必要とされる効果、治療期間および使用される投与経路に依存する。これらは、一般に、成人の経口投与で、作用物質の５ｍｇから１０００ｍｇ／日、１回量１ｍｇから２５０ｍｇの間である。
一般的に言って、医師は、年齢、体重、および治療する症例の他のすべての要因との関係から適切な薬量を決定する。
【０１３９】
また、もう１つの態様によれば、本発明は、上記の病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物、または薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量の患者への投与を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアジンの誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの適用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の化合物は、ニコチン型アセチルコリン受容体の新しいリガンドである。これらの化合物は、より具体的には、これらがα７型ニコチン受容体のリガンドであることを特徴とする。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）
【０００４】
【化５】
［式中、
Ｒ１がフェニルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はメチルを同時に表さないという条件で；
Ｒ１は、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、前記ヘテロアリール基またはアリール基は、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４に等しく、
Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によってトリアジン環に結合している（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されている。）を表し；
または代わりにＲ２とＲ３は、これらを保持する窒素原子と一緒になって、２個の窒素原子を含む（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。］に対応する化合物に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を成す。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基として、または酸付加塩として存在することができる。これらの添加塩は、本発明の一部を成す。
【０００７】
これらの塩は、薬学的に許容される酸で調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または分離のために使用することができる他の酸の塩も本発明の一部を成す。
【０００８】
また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または化合の形において存在することができる。また、前記水和物および溶媒和物は、本発明の一部を成す。
【０００９】
以下の定義が、本発明の範囲内で使用されている。
【００１０】
（Ｃｔ〜Ｃｚ）（ｔおよびｚは、１から９の値を取る。）は、１から９の炭素原子まで持つことができる炭素鎖を表す；
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
アルキル基：飽和、直鎖または分枝の脂肪族基。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる；
アルコキシ基：Ｏ−アルキル基（アルキル基は前に定義された通りである。）；
シクロアルキル基：環状アルキル基。例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００１１】
ヘテロシクロアルキル基：１から２個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素またはイオウ）を含み、場合によって架橋されている（すなわち、環の２個の原子間に１から３個の炭素原子の炭素結合を場合によって含む）飽和複素環。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ペルヒドロ−アゼピニル基、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピニル基、ペルヒドロ−１，４−チアゼピニル基、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニル基、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル基、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル基、１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、１−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナニル基、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナニル基、１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナニル基を挙げることができる；
アリール基：６から１０個の炭素原子を含む環芳香族基（ｃｙｃｌｉｃ ａｒｏｍａｔｉｃ ｇｒｏｕｐ）。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基、インデニル基を挙げることができる；
ヘテロアリール基：１から９個の炭素原子を含み、１から３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素またはイオウ）を含む環芳香族。ヘテロアリール基の例として、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサジアゾリル基、イソチアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、アザインドリル基を挙げることができる。
【００１２】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１は、ヘテロアリール基、より具体的には、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサジアゾリル基、イソチアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、アザインドリル基を表し、１つ以上の基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基、より具体的には、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基を表す。
【００１３】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１は、ヘテロアリール基、より具体的には、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、アザインドリル基、またはアリール基、より具体的には、フェニル基もしくはナフチル基を表し、１つ以上の基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基またはアリール基、より具体的には、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基、アリール基、より具体的には、フェニル基から選択される１つ以上の基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基またはアリール基を表す。
【００１４】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１は、ヘテロアリール基、より具体的には、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、アザインドリル基を表し、１つ以上の基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基、より具体的には、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基、アリール基、より具体的には、フェニル基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換された前記ヘテロアリール基を表す。
【００１５】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ２は、水素原子を表す。
【００１６】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１がフェニルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はメチルを同時に表さないという条件で；
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基もしくはエチル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基、より具体的にはピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４、より具体的には０または２に等しく、
Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によってトリアジン環に結合している（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基、より具体的には、ピロリジニル基またはキヌクリジニル基を表し、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基で場合によって置換されている。）を表す。
【００１７】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６の亜群は、以下の化合物を同時に含む。
Ｒ１は、上記の第１、第２または第３の亜群で定義された通りであり；
Ｒ２は、上記の第４の亜群で定義された通りであり；
Ｒ３は、上記の第５の亜群で定義された通りである。
【００１８】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７の亜群は、以下の化合物を含む。
Ｒ１は、インドリル基を表し、１つ以上の基で場合によって置換された前記インドリル基、より具体的には、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素および塩素、ならびに（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、より具体的には、シクロヘキシル基、アリール基、より具体的には、フェニル基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基に場合によって置換された前記インドリル基を表し；ならびに／または
Ｒ２は、水素原子を表し；ならびに／または
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基もしくはエチル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基、より具体的にはピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４、より具体的には０または２に等しく、
Ｒ６は、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基、より具体的には、ピロリジニル基またはキヌクリジニル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的には、メチル基で場合によって置換されている。）を表す。
【００１９】
本発明に包含される式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を特に挙げることができる。
− ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−［（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ３−［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン）
− ６−（フラン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン）
− ６−（ナフタ−１−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−５−メトキシ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−フェニル−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−５−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−６−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（４−（４−メチルフェニル））−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
− ６−（１−メチル−４−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン。
【００２０】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、下文に示すスキームによって図解される方法に従って調製することができる。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物の第１の調製方法を、スキーム１において示す。
この方法に従って、一般式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）を、水の存在下および濃酸媒質中において、チオセミカルバジドと高温で縮合し、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００２２】
次に、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基性媒質中、例えば、水酸化ナトリウムの存在下において、高温で環化させ、一般式（ＩＶ）の化合物を形成させる。
次に、一般式（Ｖ）の化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中において、ヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下において、一般式（ＩＶ）の化合物のメチル化によって得る。
最後に、一般式（Ｉ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物と一般式ＨＮＲ２Ｒ３（ＶＩ）（Ｒ２およびＲ３は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）のアミンとの反応によって得る。
【００２３】
【化６】
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物の第２の調製方法を、スキーム２において示す。
この方法に従って、エタノールなどの溶媒中において、ヨウ化メチルの存在下において、チオセミカルバジドを最初にメチル化する。次に、得られたメチル化生成物を、エタノールなどの溶媒中において、一般式ＨＮＲ２Ｒ３（ＶＩ）（Ｒ２およびＲ３は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）のアミンと接触させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を形成させる。
最後に、一般式の（Ｉ）の化合物を、ほぼ１４０℃の温度まで、例えばマイクロ波で加熱されている水中における、一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）との反応によって得る。
【００２５】
【化７】
【００２６】
一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献において公知か、または当業者に周知の方法によって調製することができる。一般式（ＩＩ）の化合物または対応しているエステルは、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５（１９），３０１３−３０１６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９（５２），９６２９−９６３０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７（１７），６２２６−６２２７、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８（９），１２４１−１２４２、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，３４（２），４４１−４４４、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，３４（３），７８９−７９５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９（７）、１０８３−１０９４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２（７），１１１７−１１２０、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４９（１），４５９−４６４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６（１），２１１−２１３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１１９６，５２（４２），１３５１３−１３５２０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９，５５（３７），１１３４３−１１３６４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２（２６），５７３３−５７４０、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，２００１，３４３（３），２８９−２９８またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８３，２４（３３），３４５５−３４５６において記載の方法の適用または適応によって合成することができる。一般式（ＩＩ）の化合物のエステルを一般式（ＩＩ）の化合物へ任意に変換することを、当業者に周知の従来の方法に従って実施する。
【００２７】
一般式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献において公知か、または当業者に周知の方法によって調製することができる。一般式（ＶＩ）の化合物は、例えば、ＷＯ２００３０１８５８５Ａ１、ＷＯ２００２０８５９０１Ａ１、ＷＯ２００３０２９２５２Ａ１、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２００２，３２（１３），１９８５−１９９５、ＷＯ２００２０６８４２０Ａ１、ＥＰ１１５９３３Ａ２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（６），６８３−６８９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４９（２），４５１−４６８、Ｈｅｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９５５，３８（３），５５９−５７０、Ｈｅｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９５９，４２（１），６７−７２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（１６），２３１１−２０、ＷＯ２００３０７０７２８Ａ２、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１（１１），３７６６−３７７２において記載の方法の適用または適応によって合成することができる。
【００２８】
スキーム１および２において、出発化合物および試薬は、これらの調製方法が記載されていないとき、市販されているか、文献に記載されているか、または代わりに文献に記載されている方法もしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製について述べたものである。これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、ただ説明する役目を果たすだけである。実施例における化合物の番号は、下文に示す表における番号を指し、表は、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的性質を示している。
【実施例１】
【００３０】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号２）
【００３１】
【化８】
【００３２】
１．１ ３−メルカプト−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
１２Ｎ塩酸２．２５ｃｍ３を、水１５０ｃｍ３中の（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸１５ｇおよびチオセミカルバジド７．８ｇの懸濁液に加え、この混合物を、１００℃で２．５時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を、氷水槽において冷却し、浮遊物質をろ過し、水ですすぎ、空気乾燥させる。得られた黄色の固体（２０．５ｇ）を水１５０ｃｍ３に溶解し、溶液のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムで約ｐＨ１１に調整した後、混合物を４時間撹拌しながら加熱還流し、約２０℃の温度で１５時間撹拌を続ける。氷浴で冷却した反応混合物に、酢酸を加えてｐＨを約４にする。得られた沈殿物を、ろ過により集め、水ですすぎ、３日間空気乾燥させて、黄色の固体の形で３−メルカプト−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１８．９ｇを得る。
【００３３】
１．２ ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
ジメチルホルムアミド７５ｃｍ３中の３−メルカプト−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（段階１．１において調製）１０ｇの溶液を、ジメチルホルムアミド２５ｃｍ３中の水素化ナトリウム１．３５ｃｍ３（ワセリン油中に７５％）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら加える。約２０℃の温度で１時間反応させた後、ヨウ化メチル２．４ｃｍ３を反応混合液に加え、次に約２０℃の温度で１５時間撹拌する。水５０ｃｍ３を混合物に加えることにより沈殿物が出現するので、この沈殿物をろ過により集め、水で３回すすぎ、空気乾燥させる。得られた固体をジイソプロピルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、黄色の固体の形で６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン８．３ｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：２．５６（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；７．１７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；１３．６〜１４．１（ｍ：非常に拡散している，１Ｈ）
【００３４】
１．３ ６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（段階１．２において調製）７８０ｍｇおよび３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン１ｇの混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１３０℃で２４時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、氷水に注ぐ。形成している沈殿物に、１Ｎ塩酸を加えることによって可溶化にする。混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによって再びアルカリ化する。沈殿している固体を、ろ過により集め、メタノール中で結晶化させる。この結晶をろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させた後、灰色の固体の形で６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン２６０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；２．２９〜２．４２（ｍ，６Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；７．１０（ｍ：拡散している，１Ｈ）；７．１６（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００３５】
３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１）
【００３６】
【化９】
【００３７】
実施例１に記載の手順と同一の手順に従って、３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンを調製するが、段階１．３の３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミンはＮ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンに置き換える。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６を２．５０ｐｐｍに基準化：０．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；２．４０〜２．５７（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．２７（ｍ：部分マスク，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．０８（ｔ 広幅，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００３８】
３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミン）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号２０）
【００３９】
【化１０】
【００４０】
３．１ ３−メルカプト−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
１２Ｎ塩酸０．８８ｃｍ３を、水１５０ｃｍ３中のオキソ−フェニル−酢酸１０ｇおよびチオセミカルバジド７ｇの懸濁液に加え、混合物を２．５時間撹拌しながら加熱すると共に、反応混合物を還流させる。混合物を、氷水槽において冷却した後、ろ過により浮遊物質を集め、水ですすぎ、空気乾燥させる。得られた淡黄色の固体（１５．５ｇ）を水１５０ｃｍ３に溶解し、混合物のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムで約１４に調整した後、混合物を４時間撹拌しながら加熱すると共に、反応混合物を還流させ、これを氷浴で冷却し、酢酸を加えることによって、ｐＨを４に調整する。得られた沈殿物を、ろ過により集め、水ですすぎ、２日間スクリーン乾燥させて、淡黄色の固体の形で３−メルカプト−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１１．３ｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋．，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝１１８（（Ｍ−Ｃ２ＨＮＯＳ）＋）、ｍ／ｚ＝１０４（Ｃ７Ｈ６Ｎ＋）。
【００４１】
３．２ ３−メチルスルファニル−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
ジメチルホルムアミドの１２０ｃｍ３中の３−メルカプト−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（段階３．１において調製）１１．３ｇの溶液を、ジメチルホルムアミド７０ｃｍ３中の水素化ナトリウム１．９６ｇ（ワセリン油中に７５％）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら加える。約２０℃の温度で１時間反応させた後、ヨウ化メチル３．４５ｃｍ３を反応混合液に加え、約２０℃の温度で１５時間撹拌し、次に水の２００ｃｍ３に注ぐ。混合物を氷中において冷却することで化合物が結晶化を起こし、この化合物をろ過により集め、空気乾燥させ、淡黄色の固体の形で３−メチルスルファニル−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン７．６ｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝１７２（（Ｍ−ＣＨ３Ｓ）＋）、ｍ／ｚ＝１０４（Ｃ７Ｈ６Ｎ＋，ベースピーク）。
【００４２】
３．３ ３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
３−メチルスルファニル−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（段階３．２において調製）９００ｍｇおよびＮ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン１．６５ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１００℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、氷水に注ぐ。混合物の酸性化（１Ｎ塩酸でｐＨを４に調整）により形成した沈殿物を、ろ過により取り出す。ろ液に１Ｎソーダを加えてｐＨを約１１にし、これをジクロロメタンで２回抽出する。得られた水相を、１Ｎ塩酸で中和し、これをジクロロメタンで２回抽出する。有機相を混合し、酸化マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、黄色の油（１７０ｍｇ）を得て、この油を、アルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール（容積で９５／５）］。減圧下で画分を濃縮後、クリーム色の固体の形で３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１１５ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝３０２（ＭＨ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６＋酢酸ｄ４を１滴：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．８０〜１．９５（ｍがマスク，２Ｈ）；３．０５〜３．１９（ｍ，６Ｈ）；３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．９６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４】
【００４３】
３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１７）
【００４４】
【化１１】
【００４５】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（実施例１の段階１．２に従って調製）１ｇおよびＮ１，Ｎ１−ジエチル−エチレン−１，２−ジアミン１．３ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１３０℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却する。未精製の反応生成物を、アルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール（容積で９８／２）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、残渣を得て、この残渣をジイソプロピルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下で乾燥させ、クリーム色の固体の形で３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１５０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝２４１（（Ｍ−Ｃ６Ｈ１３Ｎ）＋）、ｍ／ｚ＝８６（Ｃ５Ｈ１２Ｎ＋．，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６＋酢酸ｄ４を１滴：１．１０（ｍ，６Ｈ）；２．７２〜２．９０（ｍ，６Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．１８（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００４６】
３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１４）
【００４７】
【化１２】
【００４８】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（実施例１の段階１．２に従って調製）１ｇおよびＮ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン１．１５ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１３０℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、１Ｎ塩酸を加えて、混合物のｐＨを約４にし、ジクロロメタン（廃棄する。）で抽出する。水相Ｐに、１Ｎソーダを加えてｐＨを約８にし、次にこれをジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。得られた残渣油を、アルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール（容積で９８／２）］。減圧下で画分を濃縮後、固体のＲ１（２５０ｍｇ）を得る。水相Ｐに、１Ｎソーダを加えてｐＨを約１０にアルカリ化し、これをジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して固体のＲ２（３３０ｍｇ）を得る。固体のＲ１およびＲ２を混合し、ジイソプロピルエーテル中において高温で磨砕し、高温の間にろ過により集め、減圧下で乾燥させ、淡黄色の固体の形で３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン５５０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝２８２（（Ｍ−Ｃ２Ｈ６Ｎ）＋．）、ｍ／ｚ＝１５６（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝５８（Ｃ３Ｈ８Ｎ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，６Ｈ）；２．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．０８（ｔ 大広幅，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００４９】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号８）
【００５０】
【化１３】
【００５１】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（実施例１の段階１．２に従って調製）１．１ｇおよび３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン１．５ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１５０℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、酢酸エチル中において磨砕し、ろ過する。残渣をエタノール１０ｃｍ３に溶解し、混合物を還流し続ける。懸濁液を高温の間にろ過し、残渣をエタノールで２回すすぎ、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、ベージュ色の固体の形で６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン６９０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝２８２（（Ｍ−Ｃ４Ｈ８Ｎ）＋．）、ｍ／ｚ＝１５６（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝１１０（Ｃ７Ｈ１２Ｎ＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝８４（Ｃ５Ｈ１０Ｎ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６４〜１．８２（ｍ，６Ｈ）；２．４４〜２．５５（部分マスク，６Ｈ）；３．３０（マスクされている２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；７．０５（ｔ 大広幅，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００５２】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１５）
【００５３】
【化１４】
【００５４】
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（実施例１の段階１．２に従って調製）１．１ｇおよび２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルアミン１．９ｃｍ３の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１４０℃で１５時間撹拌しながら加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、酢酸エチルおよび水に溶解し、約２０度の温度で１５分間撹拌する。有機相をデカントし、水で３回および鹹水で１回洗浄し、次にこれを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、オレンジ色の油（８５０ｍｇ）を得て、この油をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：酢酸エチル／メタノール（容積で９７／３）］。画分を減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させた後、固体を得て、この固体をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でアルミナＣＴＢ１上のフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製する［溶出剤：酢酸エチル／メタノール（容積で９０／１０）］。減圧下（２．７ｋＰａ）での適切な画分の濃縮により、残渣を得て、この残渣をジイソプロピルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、ベージュ色の固体の形で６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン８０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝１５６（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝１１０（Ｃ７Ｈ１２Ｎ＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝８４（Ｃ５Ｈ１０Ｎ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６＋酢酸ｄ４を１滴：１．６５〜２．４０（ｍ，６Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２５〜３．４５（ｍ，３Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．１７（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｔ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）
【実施例８】
【００５５】
６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１０）
【００５６】
【化１５】
【００５７】
８．１ Ｓ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド
約２０℃の温度で、ヨウ化メチル１４ｃｍ３を１滴ずつ、メタノール７０ｃｍ３中のチオセミカルバジド２０ｇの溶液に撹拌しながら加える。同じ温度で３．５時間撹拌を続け、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で反応混合物を濃縮して乾燥させる。残渣をジクロロメタン中において３回連続して磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形でＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド４７．９ｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝１２８（ＩＨ＋．，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝１０５（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝５８（（Ｍ−ＣＨ３Ｓ）＋）。
【００５８】
８．２ Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド
エタノール３０ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（段階８．１において調製）１．９９ｇおよび３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン１ｇの混合物を、約２０℃の温度で５日間撹拌する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、エチルエーテル中において磨砕し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形でＮ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド２．３ｇを得る。質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝１８６（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ＝１２９（（Ｍ−ＣＨ４Ｎ３＋２Ｈ）＋，ベースピーク）。
【００５９】
８．３ ６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水３．５ｃｍ３中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸０．５５ｇおよびＮ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド（段階８．２において調製）１ｇの溶液を、反応器に入れる。管を密閉した後、混合物を不連続なマイクロ波照射に１０分間かけ、混合物の温度を１４０℃に維持する。次に反応混合物を、約２０℃の温度まで冷却し、エタノールを加え、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、残渣を得て、この残渣をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／１０／１、次に９５／１５／１．５）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、固体の形で６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン１０８ｍｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９（ＭＨ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６５〜１．８５（ｍ，６Ｈ）；２．５７（ｍ，６Ｈ）；３．３０（ｍがマスク，２Ｈ）；７．０５〜７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｄ 広幅，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．４５（ｍ 広幅，１Ｈ）。
【実施例９】
【００６０】
６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号９）
【００６１】
【化１６】
【００６２】
９．１ Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド
エタノール３０ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（実施例８の段階８．１に従って調製）２ｇおよび３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン１．２２ｇの混合物を、約２０℃の温度で６日間撹拌する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、エチルエーテル中において３回連続して磨砕し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形でＮ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド２．６ｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋．）、ｍ／ｚ＝１６８（（Ｍ−Ｎ２Ｈ３）＋）、ｍ／ｚ＝１２８（ＩＨ＋．，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）。
【００６３】
９．２ ６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水３．５ｃｍ３中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸０．５５ｇおよびＮ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド（段階９．１において調製）１．０４ｇの溶液を、反応器に入れる。管を密閉した後、混合物を不連続なマイクロ波照射に１０分間かけ、混合物の温度を１４０℃に維持する。次に反応混合物を、約２０℃の温度まで冷却し、エタノールを加え、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させて乾燥させ、残渣を得て、この残渣をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／１０／１）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、固体の形で６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン３５ｍｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ＋，ベースピーク）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．１５〜１．８５（ｍ：拡散している，６Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．８０〜３．５５（ｍ：拡散している，８Ｈ）；７．０５〜７．２２（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９５〜９．１５（ｍ：拡散している，１Ｈ）；１１．４５（ｍ 広幅，１Ｈ）；１２．３（ｍ：拡散している，１Ｈ）。
【実施例１０】
【００６４】
３−［（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩水和物（化合物番号６）
【００６５】
【化１７】
【００６６】
１０．１ （Ｓ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド
エタノール２５ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（実施例８の段階８．１に従って調製）２．７７ｇおよび（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミン１．５ｇの混合物を、約２０℃の温度で６日間撹拌する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、残渣をエチルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形で（Ｓ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド３．２ｇを得て、これをさらなる精製なしに次の段階において使用する。
【００６７】
１０．２ ３−［（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩水和物
水３ｃｍ３中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸０．５５ｇおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド（段階１０．１において調製）１．２ｇの溶液を、反応器に入れる。管を密閉した後、不連続なマイクロ波照射に１０分間かけ、混合物の温度を１４０℃に維持する。次に反応混合物を、約２０℃の温度まで冷却し、メタノールを加え、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させて乾燥させ、残渣を得て、この残渣をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で７５／２２／３）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、固体を得て、この固体をジクロロメタンおよびエチルエーテルで連続して洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、黄色の固体の形で３−［（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩水和物７４ｍｇを得る。質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋．，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２５２（（Ｍ−Ｃ５Ｈ１０Ｎ）＋．）、ｍ／ｚ＝２２７（（Ｍ−Ｃ７Ｈ１１Ｎ）＋）、ｍ／ｚ＝１０９（Ｃ７Ｈ１１Ｎ＋．）、ｍ／ｚ＝３６（ＨＣｌ＋．）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６を２．５０ｐｐｍに基準化：１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；３．００〜３．１９（ｍ，４Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ 広幅，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１１．５（ｓ 広幅，１Ｈ）；１１．９〜１２．４（ｍ：非常に拡散している，１Ｈ）。［α］２０Ｄ＝−２４．５＋／−０．７°（ｃ ０．４２，メタノール）。
【実施例１１】
【００６８】
３−［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩（化合物番号１３）
【００６９】
【化１８】
【００７０】
１１．１ （Ｒ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド
エタノール２０ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（実施例８の段階８．１に従って調製）１ｇおよび（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミン塩酸塩０．８９ｇおよびトリエチルアミン１．２ｃｍ３の混合物を、約２０℃の温度で６日間撹拌する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、残渣をエチルエーテル中において磨砕し、ろ過により集め、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、固体の形で（Ｒ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド１．２５ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８４（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ＝１２７（（Ｍ−ＣＨ４Ｎ３＋２Ｈ）＋）、ｍ／ｚ＝１０２（（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ＋２Ｈ）＋）、ベースピーク）。
【００７１】
１１．２ ３−［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩
水３ｃｍ３中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸０．５５ｇおよび（Ｒ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−ヒドラジンカルボキシミダミドヒドロヨージド（段階１１．１で調製）１．２２ｇの溶液を、反応器に入れる。管を密閉した後、不連続なマイクロ波照射に２０分間かけ、混合物の温度を１４０℃に維持する。次に反応混合物を、約２０℃の温度まで冷却し、メタノールを加え、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させて乾燥させ、残渣を得て、この残渣をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で７５／２２／３）］。減圧下（２．７ｋＰａ）で画分を濃縮後、残渣を得て、この残渣をジクロロメタンおよびエチルエーテルで連続して洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。得られた固体を、ＳＣＸ相２ｇ［前もって、メタノール（溶出剤：メタノール、次に２Ｎアンモニアメタノール）で整える。］を含むボンドソルトバリアン（ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ ＶＡＲＩＡＮ）カートリッジで処理し、適切な画分を減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させ、残渣を得て、この残渣をエタノールに溶解し、エチルエーテル中の塩酸の１Ｎ溶液を加える。形成している沈殿物を、ろ過により集め、エチルエーテルで洗浄し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。オレンジ色の固体の形で３−［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンの塩酸塩６０ｍｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６を２．５０ｐｐｍに基準化：１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．１７〜３．３２（ｍ，４Ｈ）；３．６０〜３．９０（ｍ：部分マスク，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ 広幅，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９２（ｓ 広幅，１Ｈ）；１１．５（ｓ 広幅，１Ｈ）；１２．２〜１２．５（ｍ：拡散している，１Ｈ）。
【実施例１２】
【００７２】
６−（フラン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号２３）
【００７３】
【化１９】
【００７４】
１２．１ Ｎ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）−グアニジンヒドロヨージド
エタノール１８０ｃｍ３中のＳ−メチル−チオセミカルバジドヒドロヨージド（実施例８の段階８．１に従って調製）１８．３８ｇおよび３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン９．４５ｃｍ３の混合物を、約２０℃の温度で４８時間撹拌する。オレンジ色の溶液を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮する。残渣をエチルエーテルに溶解し、上澄みを取り除く。この操作を２回繰り返し、次にエチルエーテルで固形残渣のペーストを作り、これを乾燥させ、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）−グアニジンヒドロヨージド１７．３６ｇを得る。
【００７５】
１２．２ ６−（フラン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水３ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（段階１２．１において調製）４７３ｍｇおよびフラン−３−イル−オキソ−酢酸２１０ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１０分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、ジクロロメタン１５ｃｍ３および１Ｎソーダ５ｃｍ３を加える。デカント後、有機相を取り除き、水相をジクロロメタン１５ｃｍ３で２回再抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。未処理の生成物１．４ｇを得て、この生成物をアルゴン圧下（５０ｋＰａ）でシリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１）］、淡黄色の固体０．１８５ｇを得て、次にこの固体をエーテルに溶解し、乾燥させ、最少量のエーテルで洗浄し、次に４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。このようにして、淡黄色の粉末０．１５５ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９２（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；２．４２〜２．６０（ｍ，６Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｍ：拡散している，１Ｈ）；７．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【００７６】
６−（ナフタレン−１−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号２１）
【００７７】
【化２０】
【００７８】
１３．１ ナフタレン−１−イル−オキソ−酢酸ナトリウム
水４ｃｍ３中のナフトイルギ酸エチル０．９１２ｇおよび１Ｎソーダの２相混合物を、約７０℃の温度で２時間（混合物が均一になる間）加熱し、次にこれをＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）Ｇｅｌｍａｎ０．４５ｐｍでろ過する。ろ液を凍結乾燥させ、白色の粉末の形でナフタレン−１−イル−オキソ−酢酸ナトリウム０．８５５ｇを得る。
【００７９】
１３．２ ６−（ナフタレン−１−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
酢酸０．５ｃｍ３および水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６４０ｍｇおよびナフタレン−１−イル−オキソ−酢酸ナトリウム（段階１３．１において調製）０．４４ｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１０分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、ジクロロメタン１５ｃｍ３および１Ｎソーダ１０ｃｍ３で希釈し、デカントする。有機相を取り除き、水相をジクロロメタン１５ｃｍ３で２回再抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。未処理の生成物０．３８４ｇを得て、この生成物をシリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール／アンモニア（容積で８５／１４／１）］、淡黄色の固体０．０５８ｇを得て、次にこの固体をエーテルに溶解し、乾燥させ、最少量のエーテルで洗浄し、４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。白色の粉末の形で６−（ナフタレン−１−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０４８ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．４０〜３．００（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ：拡散している，１Ｈ）；７．４４〜７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．８０（ｄ 広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１４】
【００８０】
６−（１−メチル−５−メトキシ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド（化合物番号２２）
【００８１】
【化２１】
【００８２】
水３ｃｍ３およびジオキサン０．５ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）４７２ｍｇおよび（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸３４９ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１０分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固させる。赤茶色の固体８１０ｍｇを得て、この固体をシリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で８５／１４／１）］、黄色の固体０．１５７ｇを得て、次にこの固体をメタノールに溶解し、乾燥させ、最少量のメタノールで洗浄し、４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させる。黄色の粉末の形で６−（１−メチル−５−メトキシ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド０．０８７を得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，６Ｈ）；３．３４（ｍがマスク，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｍ：拡散している，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｍ：拡散している，１Ｈ）；１２．３（ｍ：非常に拡散している，１Ｈ）。
【実施例１５】
【００８３】
６−（１−フェニル−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１１）
【００８４】
【化２２】
【００８５】
１５．１ １−フェニル−１Ｈ−インドール
トルエン２０ｃｍ３中のインドール１．１７ｇ、ブロモベンゼン１．６ｃｍ３、酢酸パラジウム１１２ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン３３３ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチレートナトリウム１．４４ｇの混合物を、４８時間還流させながら加熱する。暗赤褐色の懸濁液を、酢酸エチル５０ｃｍ３および水１０ｃｍ３で希釈する。不溶物をろ過し、２相をデカントする。水相を、酢酸エチルで再抽出し、有機相を混合し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。得られた赤褐色の油（１．８５ｇ）を、シリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル（容積で９０／１０）］、淡黄色の固体の形で１−フェニル−１Ｈ−インドール０．３７５ｇを得る。
【００８６】
１５．２ オキソ−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
約０℃の温度で、エーテル２ｃｍ３中の塩化オキサリル０．３６８ｃｍ３の溶液を、エーテル１６ｃｍ３中の１−フェニル−１Ｈ−インドール（段階１５．１において調製）０．３５ｇに１滴ずつ加える。反応混合物を、約２０℃の温度に戻るまで放置し、この温度で混合物を３時間撹拌する。次に反応混合物を、１ＮソーダでｐＨ８にし、これを酢酸エチルで抽出する。水相を、濃塩酸でｐＨ２に酸性化する。形成された沈殿物を、ろ過により集め、水およびエーテルで洗浄し、４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、オキソ−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸０．３５２ｇを得る。
【００８７】
１５．３ ６−（１−フェニル−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水４ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）４５８ｍｇおよびオキソ−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（段階１５．２において調製）３４０ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１０分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、ジクロロメタン１５ｃｍ３および１Ｎソーダ５ｃｍ３で希釈し、デカントする。有機相を取り除き、水相をジクロロメタン１５ｃｍ３で２回再抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。黄色の残渣０．３ｇを得て、この残渣をシリカ６０（４０〜６３μｍ）のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１）］、淡黄色の固体の形で６−（１−フェニル−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．１３５ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７（ＭＨ＋）、３４４（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．４４〜２．５５（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；７．１４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．４５〜７．７０（ｍ，６Ｈ）；８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【００８８】
６−（インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号７）
【００８９】
【化２３】
【００９０】
１６．１ （１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸
水３．３ｃｍ３中のメチルインドール−３−グリオキシル酸６１０ｍｇおよび１Ｎソーダ３．３ｃｍ３の混合物を、８０℃で１時間加熱し、次にこれを氷浴で冷却し、１Ｎ塩酸３．５ｃｍ３を加える。この混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させ、黄色の固体の形で（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸５５４ｍｇを得る。
【００９１】
１６．２ ６−（インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水４ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）３５０ｍｇおよび（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸（段階１６．１において調製）１８９ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを加え、次にこれを２Ｎソーダでアルカリ化する。有機相を取り除き、水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。残渣を酢酸エチル中において磨砕し、ろ過により集め、固体（８３ｍｇ）を乾燥させ、メタノールでペーストにし、次に乾燥させる。得られた生成物（５０ｍｇ）を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１、９０／１０／０．５、次に８５／１５／１）］、淡黄色の固体の形で６−（インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０４４ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４１（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．３８〜２．５５（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．３０（部分マスク，２Ｈ）；７．０３〜７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１１．５（ｍ 広幅，１Ｈ）。
【実施例１７】
【００９２】
６−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１２）
【００９３】
【化２４】
【００９４】
１７．１ ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−オキソ−酢酸エチル
窒素下で、−１０℃まで冷却したジクロロメタン１４０ｃｍ３中の塩化オキサリル８．３４ｃｍ３の溶液に対して、塩化アルミニウム１０．５４ｇ、次に、２時間以内に、ジクロロメタン１００ｃｍ３中のベンゾチオフェン１０ｇの溶液を連続的に加える。全体の添加を通して、温度を−１０℃に維持し、次に約２０℃の温度で、撹拌を約１時間続ける。次に反応混合液を、氷水に注ぎ、カリウムおよびナトリウムの２種の酒石酸塩の飽和溶液を加えることで、アルミニウム塩を沈殿させる。懸濁液を、Ｈｙｆｌｏｓｕｐｅｒｃｅｌ（登録商標） Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒでろ過し、デカントする。有機相を取り除き、水相をジクロロメタンで再抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／ヘプタン（容積で７０／３０）］、オレンジ色の油の形でベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−オキソ−酢酸エチル１０．７８ｇを得る。
【００９５】
１７．２ ６−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水２ｃｍ３中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−オキソ−酢酸エチル４６９ｍｇ（段階１７．１において調製）および１Ｎソーダ２ｃｍ３の混合物を、約２０度の温度で１５分間撹拌し、次に３０分間７０℃まで加熱する。反応混合物を、約２０℃の温度にし、次にこれをマイクロ波コンテナに移す。Ｎ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）７００ｍｇを、この混合物に加え、次にこれを１４０℃で１０分間加熱する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、次にこれをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１、９０／１０／０．５、次に８５／１５／１）］、淡黄色の固体の形で６−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０４５ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５７（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．４２〜２．５９（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）；８．０６（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ 広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【００９６】
６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１８）
【００９７】
【化２５】
【００９８】
１８．１ （４−メトキシ−フェニル）−オキソ−酢酸ナトリウム
水５ｃｍ３中の４−メトキシ安息香酸エチル１．０４１ｇおよび１Ｎソーダ５ｃｍ３の混合物を、８０℃で１時間加熱し、次にこれを冷却および凍結乾燥させ、（４−メトキシ−フェニル）−オキソ−酢酸ナトリウム１ｇを得る。
【００９９】
１８．２ ６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水４ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）７００ｍｇおよび（４−メトキシ−フェニル）−オキソ−酢酸ナトリウム（段階１８．１において調製）４００ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次に約２０℃の温度まで冷却する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／９／１）］、固体を得て、この固体を酢酸エチルでベーストにし、乾燥させる。白色の固体の形で６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０９２ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ＋）、２５９（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；２．４９〜２．５６（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．９７（ｄ 広幅，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｍ：拡散している，１Ｈ）；８．０１（ｄ 広幅，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１９】
【０１００】
６−（１−メチル−５−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号３）
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】
１９．１ ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸
エチルエーテル５ｃｍ３中の塩化オキサリル５２３μｌの溶液を、エチルエーテル１０ｃｍ３中の５−フルオロインドールの溶液（０℃から５℃の間で維持）に注射器で１５分間加える。最初に無色の反応混合物は、黄色に変わり、次に黄色の沈殿物が徐々に出現する。懸濁液を、約２０℃の温度で１時間３０分撹拌し、次にこれを氷浴で冷却し、１Ｎソーダでアルカリ化する。沈殿物が完全に溶解するまで、これを撹拌する。溶液を、酢酸エチルで２回抽出する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。沈殿物を、ろ過により集め、液体を排出し、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、淡黄色の固体の形で５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸７９５ｍｇを得る。
【０１０３】
１９．２ （５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸
水酸化カリウム１．０１ｇを、アセトン１０ｃｍ３（氷浴で冷却）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸６２２ｍｇ（段階１９．１において調製）の懸濁液に一度に加える。混合物を、約２０℃の温度に達するまで放置し、この温度で数分間撹拌し、氷浴で再度冷却し、次にヨウ化メチル７５７μｌを加える。約２０℃の温度で１５時間撹拌した後、非常に濃く、無色の懸濁液を、アセトンで希釈し、ヨウ化メチル３７３μｌを加え、次に約２０℃の温度でさらに１時間撹拌する。水を反応混合物に加え、完全に溶解するまで撹拌する。酢酸エチルで溶液を２回抽出し、有機相を水で洗浄する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。形成している沈殿物を、ろ過により集め、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で１５時間乾燥させ、淡黄色の薄片の形で（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸５１７ｍｇを得る。
【０１０４】
１９．３ ６−（１−メチル−５−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸（段階１９．２において調製）４４２ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次に約２０℃の温度まで冷却する。得られたオレンジ色の混合物を、エタノールによりペーストにし、ろ過する。得られた黄色の固体を、３０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、これをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で８０／２０／１）］、白色の固体の形で６−（１−メチル−５−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．０７８ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３（ＭＨ＋）、３００（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．６８（ｍ 広幅，２Ｈ）；２．４３〜２．５８（ｍ，部分マスク，６Ｈ）；３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０１０５】
６−（１−メチル−６−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号４）
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】
２０．１ ６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸
７ｃｍ３中の塩化オキサリル７７５μｌの溶液を、エチルエーテル１５ｃｍ３中の６−フルオロインドール１．０ｇの溶液に注射器で１５分間加え、０℃から５℃で維持する。最初に無色の反応混合物は、黄色に変わり、次に黄色の沈殿物が徐々に形成される。懸濁液を、約２０℃の温度で２時間３０分撹拌し、次にこれを氷浴で冷却し、１Ｎソーダでアルカリ化する。沈殿物が完全に溶解するまで、混合物を撹拌する。酢酸エチルで溶液を２回抽出する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。形成している沈殿物を、ろ過により集め、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、淡黄色の固体の形で６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸１．１２ｇを得る。
【０１０８】
２０．２ （６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸
水酸化カリウム１．６８４ｇを、アセトン１７ｃｍ３（氷浴で冷却）中の６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸（段階２０．１において調製）１．０３６ｇの懸濁液に一度に加える。混合物を、約２０℃の温度に達するまで放置し、この温度で数分間撹拌する。氷浴で反応混合物を再度冷却した後、ヨウ化メチル１．２４５ｃｍ３を加え、混合物を約２０℃の温度に達するようにし、この温度で１５時間撹拌する。ヨウ化メチル６５０μｌを、得られた非常に濃い懸濁液に加え、約２０℃の温度でさらに２４時間撹拌し、３０分間還流させながら加熱し、約２０℃の温度まで冷却し、水を加える。完全に溶解するまで撹拌し、次に酢酸エチルで混合物を２回抽出する。水相を水で洗浄する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。沈殿物の液体を排出し、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で１５時間乾燥させ、（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸１．０４ｇを得る。
【０１０９】
２０．３ ６−（１−メチル−６−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸（段階２０．２において調製）４４２ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却する。得られたオレンジ色の混合物を、エタノールによりペーストにし、得られた固体の液体を排出し、４０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、次にこの固体をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／１０／１）］、淡黄色の固体の形で６−（１−メチル−６−フルオロ−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．３２４を得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０９（ｍ 広幅，６Ｈ）；１．７７（ｍ 広幅，２Ｈ）；２．４０〜２．８６（ｍ，部分マスク，６Ｈ）；３．３０（ｍがマスク，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．９８〜７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０１１０】
６−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１６）
【０１１１】
【化２８】
【０１１２】
２１．１ ３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸エチル
テトラヒドロフラン中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｎ溶液１０ｃｍ３を、エーテル１０ｃｍ３中のシュウ酸ジエチル１．５ｃｍ３の混合物（−７８℃から−６５℃の温度に維持）に加える。添加の終了後、温度を１０℃までゆっくりと上昇させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で混合物を中和させる。混合物をエチルエーテルで２回抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸エチル２．１５ｇを、淡黄色の油の形で、未反応のシュウ酸ジエチルの約３０％との混合物として分離する。
【０１１３】
２１．２ ３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸
３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸エチル（段階２１．１において調製）２．１４ｇおよび２Ｎソーダ６ｃｍ３の混合物を、約２０℃の温度で３０分間撹拌し、不溶物が溶解するように、水を約１５ｃｍ３加え、次にこれを約２０℃の温度でさらに３０分間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で２回洗浄する。水相を混合し、酢酸エチルの存在下において濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を混合し、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して乾燥させる。黄色の油を得て、この油をベーンポンプ（ｖａｎｅ ｐｕｍｐ）で乾燥させ、３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸１．３４ｇを得る。
【０１１４】
２１．３ ６−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび３−メトキシ−フェニル−オキソ−酢酸３６０ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次にこれを約２０℃の温度まで冷却する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で９０／１０／１）］、酢酸エチルでペーストにし、液体を排出した後、白色の固体の形で６−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．２７１ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．４５〜２．６６（ｍ：部分マスク，６Ｈ）；３．３０（ｍ：部分マスク，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；７．２５〜７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０１１５】
６−（４−（４−メチルフェニル））−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン（化合物番号１９）
【０１１６】
【化２９】
【０１１７】
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび水２ｃｍ３中の２−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−酢酸３２８ｍｇの混合物を、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次に約２０℃の温度まで冷却する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で８５／１５／１）］、エチルエーテルでペーストにし、液体を排出した後、淡黄色の固体の形で６−（４−（４−メチルフェニル））−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン０．４６７ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ＋）、２４３（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ＋Ｈ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．０５〜３．２０（ｍ，６Ｈ）；３．３２（ｍがマスク，２Ｈ）；６．９０〜７．３５（ｍ：非常に拡散している，５Ｈ）；７．９０（ｄ 広幅，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２３】
【０１１８】
６−（１−メチル−４−フッ素−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド（化合物番号５）
【０１１９】
【化３０】
【０１２０】
２３．１ ４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸
エーテル７ｃｍ３中の塩化オキサリル８００μｌの溶液を、エチルエーテル１５ｃｍ３中の６−フルオロインドール１ｇの溶液に注射器で１５分間加え、０℃から５℃の温度で維持する。反応混合物において黄色の沈殿物が形成する。懸濁液を、約２０℃の温度で３時間撹拌し、氷浴で冷却し、１Ｎソーダでアルカリ化する。沈殿物が完全に溶解するまで撹拌する。酢酸エチルで溶液を２回抽出する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。形成した沈殿物の液体を排出し、次に５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、淡黄色の薄片の形で４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸８９２ｇを得る。
【０１２１】
２３．２ （４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸
水酸化カリウム１．４４３ｇを、アセトン１５ｃｍ３（氷浴で冷却）中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−オキソ−酢酸（段階２３．１において調製）８８８ｍｇの懸濁液に一度に加える。温度が約２０℃に達するまで放置し、この温度で数分間撹拌し、氷浴で再度冷却し、次にヨウ化メチル１．０６７ｃｍ３を加える。約２０℃の温度で６０時間撹拌した後、ヨウ化メチル５５０μｌを、得られた非常に濃い懸濁液に加え、約２０℃の温度で混合物をさらに９時間撹拌し続ける。酢酸エチルで反応混合物を２回抽出し、有機相を水で洗浄する。水相を混合し、濃塩酸で酸性化し、氷浴で冷却する。沈殿物の液体を排出し、５０℃の減圧下（２．７ｋＰａ）で１５時間乾燥させ、黄褐色の固体の形で（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸９１３ｍｇを得る。
【０１２２】
２３．３ ６−（１−メチル−４−フッ素−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド
水２ｃｍ３中のＮ−アミノ−Ｎ’−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−グアニジンヒドロヨージド（実施例１２の段階１２．１において調製）６３０ｍｇおよび（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸４４２ｍｇ（段階２３．２において調製）４４２ｍｇを、電子レンジにおいて１４０℃で１５分間加熱し、次に約２０℃の温度まで冷却する。反応混合物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発乾固し、得られた残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し［溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／３２％アンモニア（容積で８５／１５／１）］、メタノールでペーストにし、液体を排出した後、白色の固体の形で、６−（１−メチル−４−フッ素−インドール−３−イル）−３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オンヒドロヨージド０．１５０ｇを得る。質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，６Ｈ）；３．３５（ｍ：部分マスク，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５〜７．３７（ｍ，３Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；９．００〜９．２５（ｍ：非常に拡散している，１Ｈ）；１２．４（ｍ：拡散している，１Ｈ）。
【０１２３】
以下の表は、本発明による化合物の一部の実施例の化学構造および物理的性質を示している。この表において、
「塩」の欄において、「−」は、遊離塩基の形の化合物を表し、一方「ＨＣｌ」、「ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ」および「ＨＩ」は、それぞれ塩酸塩、塩酸塩水和物およびヒドロヨージドの形の化合物を表し、カッコ内の比は、（酸：塩基）の比である。
Ｅｔは、エチル基を表す。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
以下に記載の方法に従って、ラットの脳膜標本への結合試験を使用して本発明の化合物を、α７サブユニットを含むニコチン受容体に結合するこれらの能力について試験した。
【０１２６】
膜標本
メススプラーグ・ドーリーラットの脳の海馬の凍結標本を、使用するまで−２０℃で保存した。ラット１０匹の海馬を混合し、以下の組成による氷冷の１０倍量の緩衝液中において、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）タイプの磨砕機を用いてホモジナイズした［ＫＣｌ（１１ｍＭ）；ＫＨ２ＰＯ４（６ｍＭ）；ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；Ｎａ２ＨＰＯ４（８ｍＭ）；ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）；ヨードアセトアミド（５ｍＭ）；ＥＤＴＡ（１．５ｍＭ）；ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）］。ｐＨは、７．４に調整した。得られた混合物を、４℃、２４，０００ｇで２０分間遠心し、沈殿物を２０倍量の氷水で懸濁した。４℃で６０分間インキュベートした後、４℃、２４，０００ｇで２０分間遠心し、新しい沈殿物を得た。上記の組成の緩衝液により、これを懸濁し、−２０℃で凍結させた。試験の日に、膜を解凍し、２４，０００ｇで２０分間遠心し、次にウシ血清アルブミン０．０５％を含む、ｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）中にタンパク質２〜５ｍｇ／ｍＬの最終濃度で懸濁させた。
【０１２７】
α７サブユニットを含む受容体の親和性測定
α７サブユニットを含む受容体に対する本発明の化合物の結合については、９６ウェルプレート方式に適合した従来の方法に従って、［３Ｈ］−メチルリカコニチン（［３Ｈ］−ＭＬＡ）［α７受容体を認識する放射性標識されたトレーサー（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９，３８，６７９−６９０）］に対する競合により測定した。ラットの海馬膜上に結合している［３Ｈ］−ＭＬＡと置換する本発明の化合物の能力について、約２０℃の温度で２時間インキュベートした後、２回測定した。各ウェルは、ｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝液中に、膜タンパク質の約１５０μｇの試料、５ｎＭの［３Ｈ］−ＭＬＡ、および特定の濃度に希釈された本発明の化合物の１つを含み、１５０μＬの最終量に対して、０．０５％のウシ血清アルブミンを含んでいた。非特異的な結合は、放射性標識がされていない１０μＭのＭＬＡを含む特定のウェルにおいて測定した。インキュベーションは、ガラス繊維ろ紙（ワットマンＧＦ／Ｂ）（非特異的な結合を減少させるためにダルベッコのリン酸緩衝液中にポリエチレンイミンの０．３３％溶液を前もって染み込ませてある。）を通して各ウェルの内容物をろ過することにより終了した。次にフィルターをダルベッコのリン酸緩衝液で３回洗浄し、次に５０℃で２時間乾燥させた。フィルターに残留した放射能は、シンチレーター（ＭｅｌｔｉＬｅｘ Ａ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を加えた後、照度計（Ｔｒｉｌｕｘ １４５０ ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測することにより測定した。
【０１２８】
結果の解析
試験した化合物ごとに、フィルター上の残留放射能を、カウント／分として表した。２回の測定値を平均し、放射性トレーサーの特定の結合を５０％阻害した化合物の濃度（ＩＣ５０）を、専門のソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いた曲線回帰により算出した。本発明の化合物の見掛けの親和定数Ｋｉは、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，３０９９−３１０８）の方程式を用いて算出した。
本試験で調査した本発明の化合物は、１０μＭ未満のＫｉ値を示している。例えば、化合物番号１１および１２は、それぞれ０．７３７および０．９５７のＫｉ値を示した。
【０１２９】
したがって、本発明による化合物は、α７サブユニットを含むニコチン受容体のリガンドであると考えられる。
【０１３０】
したがって、もう１つの態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬品、または薬学的に許容される、本化合物の酸付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物に関する。
【０１３１】
これらの医薬品は、α７ニコチン受容体の機能障害に関与またはα７ニコチン受容体の調節作用に有利に反応する障害または疾患の治療（特に、治癒的治療および／もしくは対症療法）、予防、診断ならびに／または進行の監視に使用される。
より具体的には、本発明の化合物は、認知機能、注意、集中力、学習および記憶能力、または知覚情報の処理における変化に関与している中枢神経系の精神医学的または神経学的障害または疾患において使用することができる。
また、これらは、神経変性過程（自発的もしくは病変に続発するかのいずれか）に関与している疾患、急性もしくは慢性痛、炎症過程に関与している疾患の治療、予防、診断および／または進行の監視に使用することができる。
また、本発明は、診断目的のための、これら誘導体の類似体（１個または複数の原子が、通常、自然に発生している原子質量または原子の質量数とは異なる原子質量または質量数のアイソトープにより置換されている。）の使用に関する。
【０１３２】
本発明の化合物は、中枢神経系の精神医学的または神経学的障害または疾患の症例において使用することができ、これらの例として、認知障害、年齢またはウイルスもしくは細菌感染症に関連した記憶障害、学習能力、集中力および記憶力の変化、軽度の認知変化、老年性認知症、血管性認知症、レヴィー小体認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、外傷後のニューロン変性、脳血管発作、脳虚血または脳低酸素症、複合神経系萎縮症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、運動障害（例えば、運動異常、遅発性ジスキネジア、運動亢進、失調症およびてんかん）、活動亢進に結びつく注意欠陥、精神分裂病、うつ病、循環精神病、不安、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、パニック発作、摂食障害（例えば、食欲不振、食欲異常亢進および肥満）、睡眠障害（時差ぼけに伴う障害を含む。）などが挙げられる。本発明の化合物は、依存性物質の消費量の減少を達成すること、依存性物質に関する禁断の維持を助けること、または禁断症状を弱めることに使用することができる。本発明の範囲内において、「依存性物質」という用語は、この消費が乱用および／または依存を引き起こす可能性のある合法または違法物質、例えば、ニコチンおよびタバコ製品、アルコール、大麻、アヘン剤、コカイン、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよび精神刺激薬の誘導体などに適用される。
また、本発明の化合物は、急性痛または慢性痛、例えば、術後痛、切断術後の疼痛（幻肢痛）、癌性病変に伴う疼痛、片頭痛、ニューロパシーおよび筋肉痛（線維筋痛など）などの治療において重要性を持つ。さらに、本発明の化合物は、炎症過程を伴う障害および疾患、例えば、消化管（潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、下痢）、ならびに他の部位（リウマチ様関節炎などの全身性関節炎、およびざ瘡などの皮膚炎症）における障害および疾患の治療において使用することができる。最後に、本発明の化合物は、褐色細胞腫などの内分泌障害および平滑筋収縮に関係する問題において使用することができる。
また、本発明は、診断または医学画像目的のための本発明の化合物の使用を包含する。これは、物理的手段によりヒトを含む動物の無傷の身体の内側にトレーサー化合物（ｔｒａｃｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を分布させる非侵襲の方法による分析を含む、診断法および画像法を含み、これらの例として、陽電子放射断層撮影、単一光子断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、磁気共鳴スペクトロスコピーおよび磁気共鳴画像、Ｘ線コンピューター断層撮影（スキャナー）またはこれら技術の組合せなどが挙げられる。本発明の範囲内において、「トレーサー化合物」という用語は、上記の物理的手段により検出される標識された、または非標識の形で使用される本発明の化合物、このエナンチオマーまたはこのプロドラッグを意味する。標識化は、通常、自然に発生している原子質量または前記原子の質量数とは異なる原子質量または質量数のアイソトープと、本発明の化合物の１個または複数の原子を置換することを含む。また、これは、本発明の化合物に、例えば、物質をメチル化することにより前記アイソトープを有する化学基を加えることを含み得る。使用されるアイソトープは、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、イオウ、塩素、ヨウ素またはテクネチウムのアイソトープの放射性核種であり得る。標識化合物は、合成プロセスにおける１種または複数の試薬を、マーカーの１種のアイソトープまたは複数のアイソトープを含む、同一の試薬と置換することにより、本発明の手順で記載の方法により合成することができる。
【０１３３】
したがって、本発明による化合物は、医薬品、特に、上記の障害または疾患の予防、診断および／または進行の監視のための処置を目的とした医薬品の調製のために使用することができる。
【０１３４】
他の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含有している医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤に加えて、少なくとも１種の本発明による化合物、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含有する。前記賦形剤は、製剤形状および所望の投与法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択させる。
【０１３５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表面、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分、場合によってこの塩、溶媒和物または水和物を、投与の単位形態で、従来の医薬品賦形剤と混合して、動物およびヒトに投与することができる。
【０１３６】
適切な投与の単位形態は、経口経路（例えば、錠剤、軟もしくは硬カプセル、粉末、顆粒および経口溶剤または懸濁液など）による形態、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内の投与形態、吸入による投与、表面、経皮、皮下、筋肉内または静脈内および直腸内投与の形態、ならびにインプラントを含む。表面塗布では、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１３７】
例えば、錠剤の形での本発明による化合物の投与の単位形態は、以下の成分を含有することができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシでんぷん １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【０１３８】
用量は、必要とされる効果、治療期間および使用される投与経路に依存する。これらは、一般に、成人の経口投与で、作用物質の５ｍｇから１０００ｍｇ／日、１回量１ｍｇから２５０ｍｇの間である。
一般的に言って、医師は、年齢、体重、および治療する症例の他のすべての要因との関係から適切な薬量を決定する。
【０１３９】
また、もう１つの態様によれば、本発明は、上記の病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物、または薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量の患者への投与を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
［式中、
Ｒ１がフェニルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はメチルを同時に表さないという条件で；
Ｒ１は、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、前記ヘテロアリール基またはアリール基は、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、および
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４に等しく、および
Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、ならびに炭素原子によってトリアジン環に結合している（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されている。）
を表し；
または代わりにＲ２とＲ３は、これらを保持する窒素原子と一緒になって、２個の窒素原子を含む（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。］。
【請求項２】
Ｒ１が、ヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されている、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、前記ヘテロアリール基またはアリール基が、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されている、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されている、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子を表す、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフェニルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はメチルを同時に表さないという条件で；
Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、および
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５が、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４に等しく、および
Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によってトリアジン環に結合している（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されている。）を表す、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、インドリル基を表し、前記インドリル基は、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基に場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、および
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５が、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４に等しく、および
Ｒ６は、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されている。）を表す、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｖ）
【化２】
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物を、一般式ＨＮＲ２Ｒ３（ＶＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）のアミンと反応させる、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項９】
一般式（ＶＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物を、一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物と反応させる、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される前記化合物の酸付加塩、または代わりに式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬品。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
α７ニコチン受容体の機能障害に関与している、またはα７ニコチン受容体の調節作用に有利に反応する障害または疾患の治療、予防、診断および／または進行の監視を目的とした医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
認知機能、注意、集中力、学習および記憶能力、もしくは知覚情報の処理における変化に関与している中枢神経系の精神医学的もしくは神経学的障害もしくは疾患、または自発的もしくは外傷後の神経変性過程に関与している疾患の予防、診断および／または進行の監視のための処置を目的とした医薬品の調製のための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
急性および慢性痛の予防、診断および／または進行の監視のための処置を目的とした医薬品の調製のための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
炎症過程に関与している疾患の予防、診断および／または進行の監視のための処置を目的とした医薬品の調製のための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
［式中、
Ｒ１がフェニルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はメチルを同時に表さないという条件で；
Ｒ１は、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、前記ヘテロアリール基またはアリール基は、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、および
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５は、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４に等しく、および
Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、ならびに炭素原子によってトリアジン環に結合している（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されている。）
を表し；
または代わりにＲ２とＲ３は、これらを保持する窒素原子と一緒になって、２個の窒素原子を含む（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成する。］。
【請求項２】
Ｒ１が、ヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されている、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、前記ヘテロアリール基またはアリール基が、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されている、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されている、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子を表す、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフェニルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はメチルを同時に表さないという条件で；
Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、および
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５が、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４に等しく、および
Ｒ６は、少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によってトリアジン環に結合している（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されている。）を表す、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、インドリル基を表し、前記インドリル基は、ハロゲン原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アリール基、−ＮＨ２基、−ＮＯ２基から選択される１つ以上の基に場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５基
（ｎは、２、３または４に等しく、および
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、または代わりにＲ４とＲ５が、これらを保持する窒素原子と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を形成する。）；または
−（ＣＨ２）ｍＲ６基
（ｍは、０、１、２、３または４に等しく、および
Ｒ６は、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を表し、前記（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されている。）を表す、塩基または酸付加塩の形態、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｖ）
【化２】
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物を、一般式ＨＮＲ２Ｒ３（ＶＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）のアミンと反応させる、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項９】
一般式（ＶＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物を、一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物と反応させる、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される前記化合物の酸付加塩、または代わりに式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬品。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
α７ニコチン受容体の機能障害に関与している、またはα７ニコチン受容体の調節作用に有利に反応する障害または疾患の治療、予防、診断および／または進行の監視を目的とした医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
認知機能、注意、集中力、学習および記憶能力、もしくは知覚情報の処理における変化に関与している中枢神経系の精神医学的もしくは神経学的障害もしくは疾患、または自発的もしくは外傷後の神経変性過程に関与している疾患の予防、診断および／または進行の監視のための処置を目的とした医薬品の調製のための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
急性および慢性痛の予防、診断および／または進行の監視のための処置を目的とした医薬品の調製のための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
炎症過程に関与している疾患の予防、診断および／または進行の監視のための処置を目的とした医薬品の調製のための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５３６９０２（Ｐ２００８−５３６９０２Ａ）
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０７１２８（Ｐ２００８−５０７１２８）
【出願日】平成１８年４月２１日（２００６．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０００８８７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１１６６２
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２１日（２００６．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０００８８７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１１６６２
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
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