５−カルボキシアルデヒド−２−３−ジヒドロベンゾオキセピン調製のための新規な１−メトキシ−２−フェニルエテン
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は請求項１に記載の通りである。式（Ｉ）の化合物は、３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン誘導体の調製に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−メトキシ−２−フェニル−エテン誘導体およびそれらの３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン誘導体の調製ための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン誘導体（式ＩＩ）は、
【０００３】
【化１】
【０００４】
ＥＰ１１４０８９３Ｂ１およびＵＳ６５９６７５８特許に、異脂肪症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｓ）、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に有用な５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−２，４−ペンタジエン酸誘導体を調製するための中間生成物として開示されている。
【０００５】
これらの特許において、式ＩＩの化合物は、以下のスキームに従って調製される。
【０００６】
【化２】
【０００７】
スキーム１：ベンゾオキセピノンを、Ｍが−Ｍｇ−ｈａｌ（ここでｈａｌはハロゲン原子）またはＭがＬｉである、有機金属化合物ＣＨ3−Ｍと反応させる。
【０００８】
この合成方法は、ベンゾオキセピノンから開始される４つの化学ステップを含み、報告によれば、その収率は中程度である。
【０００９】
さらにこの合成経路は、商用実施のために規模を拡大することが容易にできない。
[発明の概要]
このたび、式（ＩＩ）の化合物を調製する新規な改良された合成ルートが発見され、これは思いがけなく工業規模に適用可能である。
【００１０】
有利なことに、式（ＩＩ）の化合物を３ステップのみで得ることができ、各段階が高収率であるという特徴を有する。
【００１１】
その他の利点は、本発明が式（ＩＩ）の化合物の調製のための経済的かつ有効なルートを提供することである。
【００１２】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の新規な化合物から調製される。
【００１３】
したがって、一態様において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
【化３】
【００１５】
各Ｒは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［ここで、ＲaおよびＲbは、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ここで、アリール部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基によってまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって場合によっては置換されている。）；ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基によってまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって場合によっては置換されている（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを独立に表す。］；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；および（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルオキシ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルから独立に選択され、
ここで、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって、または場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって場合によっては置換されており、
ｐは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ1およびＲ2は、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）n−を生成する（ここで、ｎは２、３または４を表す）。
【００１６】
式（Ｉ）は、式（Ｉ）の化合物の全ての種類の幾何異性体および立体異性体を包含する。
【００１７】
上記での使用および本発明の説明を通して、以下の用語は、特段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解しなければならない。
【００１８】
「アルキル」は、鎖中に１〜１８個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味し、直線でも分枝でもよい。鎖中に１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。
【００１９】
「分枝アルキル」は、アルキル直鎖に、メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル基が１つまたは複数結合していることを意味する。
【００２０】
「低級アルキル」は、鎖中に１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、直線でも分枝でもよい。
【００２１】
アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルが含まれる。
【００２２】
アルキル基は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロゲノアルキル」基を表すこともできる。
【００２３】
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。フッ素、塩素または臭素原子であることが好ましく、フッ素原子であることがより好ましい。
【００２４】
したがって「ハロゲノアルキル」基は、式「−ＣnＦ2n+1」（ここで、ｎは１〜１８を表す）に相当する基を意味する「ペルフルオロアルキル」と呼ぶこともできる。
【００２５】
ペルフルオロアルキル基の例は、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２６】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ基を意味し、ここでアルキル基は本明細書で説明する通りである。アルコキシ基の具体例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシおよびヘキシルオキシ基が含まれる。
【００２７】
「シクロアルキル」は、約３〜１２個の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多重環式環系を意味する。この環系の環の大きさは、約３〜８個の環原子を含むことが好ましく、５〜６個の環原子を含むことがより好ましい。シクロアルキルは、場合によっては、１つまたは複数の「環系置換基」で置換されている。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。具体的な単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロデシルなどが含まれる。
【００２８】
具体的な多重環式シクロアルキルには、１−デカリン、ノルボルニルなどが含まれる。
【００２９】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１２個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式または多重環式環系を意味する。この環系の環の好ましい大きさは、約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルケニルは、場合によっては、１つまたは複数の「環系置換基」で置換されている。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。具体的な単環式シクロアルケニルには、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルなどが含まれる。具体的な多重環式シクロアルケニルは、ノルボルニレニルである。
【００３０】
「アリール」は、約６〜１０個の炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリールは、場合によっては、１つまたは複数の「環系置換基」で置換されている。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。具体的なアリール基には、フェニルまたはナフチル、あるいは置換フェニルまたは置換ナフチルが含まれる。
【００３１】
「アルケニル」は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、好ましくは約２〜約４個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素を意味し、直線でも分枝でもよい。
【００３２】
「分枝アルケニル」は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキルまたはアルケニル基が、アルケニル直鎖に結合したことを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有し、直線でも分枝でもよい。アルケニル基は、１つまたは複数のハロゲン原子と置換することもできる。具体的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンタニル、ヘプタニル、オクテニル、シクロヘキシル−ブテニルおよびデセニルが含まれる。
【００３３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基であって、アリール基が本明細書に記載の通りであることを意味する。具体的なこの基には、フェノキシおよび２−ナフチルオキシが含まれる。
【００３４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ基であって、アリール基が本明細書に記載の通りであること意味する。具体的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ−カルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
【００３５】
「アリールカルボニル」は、アリール−ＣＯ基であって、アリール基が本明細書に記載の通りであること指す。
【００３６】
具体的なアリールカルボニル基には、ベンゾイルが含まれる。
【００３７】
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルは、場合によっては１つまたは複数の「環系置換基」によって置換されている。
【００３８】
「環系置換基」は、ハロゲン原子、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、または場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲンアルキルおよびアルコキシを本明細書で定義されたように含む芳香族または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。
【００３９】
「アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって場合によっては置換されている」という表現は、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が、場合によっては、
ハロゲン原子；
場合によっては、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されているアルキル基；および
場合によっては、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていることを意味する。
【００４０】
「場合によってハロゲン化した」という表現は、説明の状況において、場合によっては１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていることを意味する。
【００４１】
各Ｒは、ハロゲン原子、場合によって置換されたハロゲン化（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニル、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ、または場合によってハロゲン化された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを独立に表すことが好ましい。
【００４２】
より好ましくは、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ基を表し、より好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
【００４３】
ｐは、１または２であることが好ましく、より好ましくは１である。
【００４４】
Ｒは、フェニル環上で、メトキシエテニル基に関して、オルト（６）、メタ（３または５）およびパラ（４）の位置を取ることもでき、メタ位であることが好ましく、位置５であることがより好ましい。
【００４５】
Ｒ1およびＲ2は、独立に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を表すことが好ましく、メチル、エチルまたはイソプロピルを表すことがより好ましい。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、−（ＣＨ2）n−鎖を生成する（ここで、ｎは、２または３を表す）。
【００４７】
本発明によれば、好ましい一実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、ここでＲ１およびＲ２は共にＣ2Ｈ5−基を表すか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−基を生成する。
【００４８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の群から選択することができる。
１）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−ブロモ−フェニル）−エテン
２）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−３−メトキシ−フェニル）−エテン
３）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−４，５−ジクロロ−フェニル）−エテン
４）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−フルオロ−フェニル）−エテン
５）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−（パラ−クロロベンゾイル）−フェニル）−エテン
６）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−トリフルオロ−メチル−フェニル）−エテン
７）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−フルオロ−２−フェニル）−エテン
８）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−クロロ−フェニル）−エテン
９）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エテン
１０）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−フェニル−フェニル）−エテン
１１）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）−フェニル）−エテン
１２）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−メトキシ−フェニル）−エテン。
１３）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−ブロモ−フェニル）−エテン
１４）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−３−メトキシ−フェニル）−エテン
１５）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−４，５−ジクロロ−フェニル）−エテン
１６）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−フルオロ−フェニル）−エテン
１７）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−（パラ−クロロベンゾイル）−フェニル）−エテン
１８）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−トリフルオロ−メチル−フェニル）−エテン
１９）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−フルオロ−２−フェニル）−エテン
２０）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−クロロ−フェニル）−エテン
２１）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エテン
２２）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−フェニル−フェニル）−エテン
２３）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ）−フェニル）−エテン
２４）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−メトキシ−フェニル）−エテン。
【００４９】
本発明の特に有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ＝５−ＯＣＨ3、ｐ＝１であり、Ｒ１およびＲ２が共に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を生成する化合物である（式（ＩＡ））。
【００５０】
【化４】
【００５１】
本発明の特に有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ＝７−ＯＣＨ3、ｐ＝１およびＲ１＝Ｒ２＝−Ｃ2Ｈ5である（式（ＩＢ））。
【００５２】
【化５】
【００５３】
式（Ｉ）の化合物から出発する式（ＩＩ）の化合物の調製方法
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って、式（ＩＩ）の化合物の調製に使用される。
【００５４】
【化６】
【００５５】
したがって、別の態様において、本発明は
ａ）式（Ｉ）の化合物を酸と反応させる；および場合によっては、
ｂ）得られた式（ＩＩ）の化合物を分離する
ことを含む式（ＩＩ）化合物の調製方法を対象とする。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転換は、酸の存在下で実施される。この酸は、触媒剤として働く。この反応に使用される酸の性質に特別な制限はなく、分子の他の部分に悪影響を及ぼさない限り、この種類の反応に慣習的に使用されているどの酸も同等に使用することができる。
【００５７】
この合成反応のステップｉ）に触媒作用を及ぼす適切な酸には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。
【００５８】
無機酸が最も好ましく、とりわけ硫酸が好ましい。
【００５９】
酸の量は、式（Ｉ）の化合物１モルに対して、例えば、０．２〜２モル、より好ましくは０．５〜１モルである。
【００６０】
反応および含まれる試薬に悪影響を及ぼさない限り、使用する溶媒の性質に関して特別な制限はない。
【００６１】
ステップａ）のための適切な溶媒は、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性および非プロトン性溶媒であり、ＤＭＦが特に好ましい。
【００６２】
反応は、広範囲な温度範囲において行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。一般的に、反応を約室温〜約１００℃の温度で、好ましくは約５０℃〜から約１００℃の温度で行うのが便利であることが判明している。
【００６３】
反応に必要な時間も、様々な要因、とりわけ反応温度および反応物の性質により、大きく変化し得る。しかしながら、反応が上記に概説した好ましい条件の下で達成されるならば、反応時間は通常約３時間から２０時間で十分である。
【００６４】
このようにして調製した化合物は、通常の方法によって反応混合物から回収することもできる。例えば、溶媒を反応混合物から蒸留することで、あるいは必要な場合には、反応混合物から溶媒を蒸留した後、残留物を水に注ぎ、その後水に可溶性の有機溶媒で抽出して、抽出物から溶媒を蒸留することで、化合物を回収することもできる。加えて、生成物は、所望する場合には、再結晶、再沈殿または種々のクロマトグラフィー技法など、様々な良く知られている技法、とりわけカラムクロマトグラフィまたは予備的薄層クロマトグラフィーによって、さらに精製することができる。
【００６５】
本発明に従って、式（Ｉ）に対応する化合物から出発して便利に調製することもできる式（ＩＩ）の好ましい化合物は、以下からなる群から選択することができる。
【００６６】
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−９−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジ−ヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−（パラ−クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジ−ヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明による、有用な化合物は既知の方法の応用または適用によって調製してもよい。既知の方法とは、これはこれまでに使用された、あるいは例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年などの文献に記載されている方法を意味する。
【００６７】
別の態様において、本発明は以下を含む式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【００６８】
ｉｉ）ステップｉ）で得られたアルデヒド（Ｖ）を、ホスホン酸塩（ＸＩＩａ）またはホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）の塩基との反応から調製したリンイリドと反応させる。
【００６９】
【化７】
【００７０】
Ｔ1およびＴ2は、独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5は独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、場合によっては、
ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を分離する。
アルデヒド（Ｖ）は、
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることが好ましい。
【００７１】
【化８】
【００７２】
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｐは、上記に記載される通りであり、Ｘはハロゲン原子、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシを表す。
【００７３】
「アリールスルホニルオキシ」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、ここでアリール基は本明細書に記載される通りである。アリールスルホニルオキシ基の例には、式ｐ−ＣＨ3（Ｃ6Ｈ5）−ＳＯ3−のトシル基が含まれる。
【００７４】
「アルキルスルホニルオキシ」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、ここでアルキル基は本明細書に記載される通りである。アルキルスルホニルオキシ基の例には、式ＣＨ3−ＳＯ3−のメシル基が含まれる。
【００７５】
この合成ルートをスキーム３に示す。
【００７６】
【化９】
【００７７】
ステップｉ）
ステップｉ）の反応は、塩基の存在下で行われる。この反応に使用される塩基の性質に特別な制限はなく、分子の他の部分に悪影響を及ぼさない限り、この種類の反応に慣習的に使用されているどの塩基も同等に使用することができる。
【００７８】
適切な塩基の例には、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、メチルリチウムおよびブチルリチウムなどの（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウム化合物、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。これらの中で、アルカリ金属炭酸塩が特に好ましい。
【００７９】
塩基の量は、化合物（ＩＩＩ）の１モルに対して例えば、２〜１０モル、好ましくは２〜３モルである。
【００８０】
反応および含まれる試薬に悪影響を及ぼさない限り、使用する溶媒の性質に関して特別な制限はない。
【００８１】
適切な溶媒の例には、炭化水素が含まれ、これらはヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族、脂肪族または脂環式炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒であってよい。これらの中で、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが特に好ましい。
【００８２】
反応は、広範囲な温度範囲において行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。一般的に、反応を約室温（２０℃）〜約１５０℃の温度で、より好ましくは約５０℃から約１００℃の温度で行うのが便利であることが判明している。
【００８３】
化合物（ＩＶ）の化合物（ＩＩＩ）に対するモル比は、１．０〜１．５当量の間で変えることができ、好ましくは１．０５〜１．１である。
ステップｉｉ）
ステージｉｉ）で実施される反応は、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ／Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応のいずれかである。これらの反応は、当技術分野において良く知られており、一般的に反応性イリドの調製を含む。この主題についてのさらなる情報は、Ｇ．Ｗｉｔｔｉｇ、Ｕ．Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ、Ｂｅｒ．８７，１３１８（１９５４年）；Ｇ．Ｗｉｔｔｉｇ、Ｗ．Ｈａａｇ、同上、８８，１６５４（１９５５年）；Ｌ．Ｈｏｍｅｒ他、Ｂｅｒ．９１、６１（１９５８年）；同上他、同上９２，２４９９（１９５９年）；Ｗ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．、Ｗ．Ｄ．Ｅｍｍｏｎｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８３，１７３３（１９６１年）を参照することができる。
【００８４】
イリドがホスホニウム塩（化合物ＸＩＩｂ）から調製される場合、実施される反応はＷｉｔｔｉｇ反応である。
【００８５】
イリドがホスホン酸塩（化合物ＸＩＩａ）から調製される場合、反応はＨｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応と呼ばれる。
【００８６】
ステージｉｉ）において、イリドは、塩基を化合物（ＸＩＩａ）または化合物（ＸＩＩｂ）のいずれかと反応させることで調製される。使用する塩基は、リンのアルファ位の水素原子を除去するために、十分に強力でなければならない。
【００８７】
一般的に、塩基は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される。
【００８８】
本発明の状況において、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが特に好ましい。
【００８９】
塩基の化合物（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）への反応は、溶液中で、好ましくは非プロトン性溶媒中で、とりわけホスホン酸塩（ＸＩＩａ）およびホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）をそれぞれ溶解できる溶媒中で達成される。
【００９０】
適切な溶媒の例は、とりわけ、例えばベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはＨＭＰＴおよびこれらの混合物などの非プロトン性極性溶媒である。
【００９１】
ステップｉｉ）の反応は、化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）それぞれの酸性度に応じて、広範囲な温度において行うことができ、これはリンに関してアルファ位の水素原子を除去する能力を意味する。使用する塩基の種類は、反応温度の選択に直接影響を及ぼす。したがって、塩基が強くなるほど、反応温度は低くなる。
【００９２】
塩基がアルカリ金属アルコキシドの場合、−１０°と１００℃の間の温度が、一般的に適している。
【００９３】
ステップｉｉ）において、ホスホン酸塩またはホスホニウム塩を、対応するイリドに変換するために化学量論的量の塩基が一般的に必要である。しかしながら、化合物（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）のイリドへの全転換を行わせるために、少し過剰の塩基を使用することもできる。したがって、化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）それぞれに対する塩基のモル比は、１と１．２の間、好ましくは１と１．１の間、より好ましくは１と１．０５の間に維持される。本発明によれば、反応混合物中の化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）それぞれの濃度は重要ではない。濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌと１０ｍｏｌ／Ｌの間で変えることができ、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌと１ｍｏｌ／Ｌの間である。
【００９４】
好ましい実施形態によれば、化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）それぞれと塩基との反応に由来するイリドの生成は、アルデヒド（Ｖ）を加える前に行われる。
【００９５】
リンイリドは、ホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）から調製されることが好ましく、ＣＨ3ＯＣＨ2ＰＰｈ3Ｃｌから調製されることがより好ましい。
【００９６】
好ましい実施形態によれば、イリドは、テトラヒドロフラン中でＣＨ3ＯＣＨ2ＰＰｈ3Ｃｌをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させることで調製される。
式（ＩＶ）の化合物
別の態様において、本発明は式（ＩＶ）の化合物に関する：
【００９７】
【化１０】
【００９８】
式中、Ｘはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシを表し、
Ｒ1、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは２、３または４を表す）を生成する。
但し、Ｘ＝ＩおよびＲ1＝Ｒ2＝ＣＨ3である式（ＩＶ）の化合物は、Ｘ＝Ｉ、ＢｒまたはｐＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）ＳＯ3−であり、Ｒ1、Ｒ2は一緒になって−（ＣＨ2）3−鎖を形成する。
【００９９】
式（ＩＶ）の好ましい化合物は、とりわけ、
Ｒ1、Ｒ2が（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）2もしくは−（ＣＨ2）4−鎖を形成し；および／または
ＸがＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ3ＳＯ3−を表す化合物である。
【０１００】
最も好ましい化合物は、とりわけ式（ＩＶ）の化合物であって、
式中、
ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＳＯ3−および／またはＲ1＝Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5を表し、あるいはＲ1およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）2−鎖を形成する。
【０１０１】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用であり、その結果、式（ＩＩ）の化合物を調製するための有利な合成中間体でもある。
ステップｉｉｉ）
このようにして調製した式（Ｉ）の化合物は、通常の方法によって反応混合物から回収することもできる。例えば、溶媒を反応混合物から蒸留することで、あるいは必要な場合には、反応混合物から溶媒を蒸留した後、残留物を水に注ぎ、その後水に可溶性の有機溶媒で抽出して、抽出物から溶媒を蒸留することで、化合物を回収することもできる。加えて、生成物は、所望する場合には、再結晶、再沈殿または種々のクロマトグラフィー技法など、様々な良く知られている技法、とりわけカラムクロマトグラフィまたは予備的薄層クロマトグラフィーによって、さらに精製することができる。
式（ＩＶ）の化合物の調製方法
本発明による式（ＩＶ）の化合物は、既知の方法の応用または適用によって調製することもできる。既知の方法とは、これまでに使用された、あるいは例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年などの文献に記載されている方法を意味する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法を対象とする。
【０１０３】
式（ＩＶ）の化合物は、
ｂ１）アルデヒド（ＶＩＩ）を、酸の存在下で、アルコールＲ1ＯＨおよびＲ2ＯＨまたはＨＯ−（ＣＨ2）ｎ−ＯＨと反応させるステップと（ここで、ｎ、Ｒ1およびＲ2は、上記に記載の通りである）。
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
および場合によっては、
ｃ１）得られた化合物（ＩＶ）を分離するステップとを含む方法によって調製することもできる。
【０１０６】
アルデヒド（ＶＩＩ）は、
ａ１）式（ＶＩ）のアルコールを、対応するアルデヒド（ＶＩＩ）へと酸化することにより調製されることが好ましい。
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】
式中、Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基を表す。
ステップａ１）
通常の酸化剤を、一次アルコールをアルデヒドに転換する標準的技法に従って使用することもできる。しかしながら、アルデヒドがさらにカルボン酸に酸化されないよう予防策を講じなければならない。この主題に関するさらなる情報は、Ｍａｒｃｈ’ｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈを参照することもできる。
【０１０９】
適切な酸化剤には、ＤＭＳＯ、クロム酸塩、例えば、重クロム酸ピリジウム、Ｎａ2Ｃｒ2Ｏ7、Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7、Ｃｒ3およびＮＣＳ／ｔｅｍｐｏおよびｔｅｍｐｏ／ＮａＯＣｌが含まれる。
【０１１０】
反応および含まれる試薬に悪影響を及ぼさない限り、異なる溶媒を使用することもできる。
【０１１１】
適切な溶媒の例は、とりわけ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素である。
【０１１２】
好ましい実施形態によれば、アルコール（ＶＩ）は、ジクロロメタン中でｔｅｍｐｏ／ＮａＯＣｌによって、出版物Ｊ．Ｊｕｒｃｚａｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９８年）、５４巻、６０５１〜６０６４頁において開示されているのと類似の条件において酸化される。
【０１１３】
化合物（ＶＩ）の群Ｘは、ヨウ素原子を表すことが好ましい。
【０１１４】
かかる化合物は、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒまたはアルキルスルホニルオキシである、式（ＩＶ）の対応する化合物から通常の方法に従って調製することもできる。
【０１１５】
一例として、Ｘ＝Ｃｌである式（ＩＶ）の化合物は、ＤＭＦ中でＮａＩの存在下で、Ｘ＝Ｉに転換することもできる。
ステップｂ１）
ステップｂ１）で使用することのできる酸は、ケタール形態の下でのアルデヒドの保護に使用される通常のどの酸でもよい。
【０１１６】
適切な酸には、とりわけ、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。これらの中でスルホン酸、とりわけパラトルエンスルホン酸が特に好ましい。
【０１１７】
酸のアルデヒドＶＩＩに対するモル比は、例えば、０．００１〜０．５当量、より好ましくは０．０１〜０．１当量である。
【０１１８】
アルコールＲ1ＯＨおよびＲ2ＯＨ、またはＨＯ−（ＣＨ2）n−ＯＨのアルデヒドＶＩＩに対するモル比は、１．０〜２．０当量の間で変えることができ、より好ましくは、１．０〜１．１（１．１を含む）である。
【０１１９】
好ましい実施形態において、アルコールはＨＯ−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、より好ましくはエチレングリコールである。
【０１２０】
一例として、この調製の好ましい実施形態は、スキーム５による化合物（ＩＶＡ）の調製によって示される。
【０１２１】
【化１３】
【０１２２】
式（ＩＶ）の化合物は、
ａ２）式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドを、塩基および酸の存在下、式（ＩＸ）のホルムアルデヒドと反応させるステップと；
【０１２３】
【化１４】
【０１２４】
ｂ２）化合物（Ｘ）のアルコール官能基を、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ16）アルキルスルホニルオキシ基または（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基へと転換するステップと；
場合によっては、
ｃ２）得られた生成物を分離するステップを含む方法で調製するステップとを含む方法によって調製することもできる。
【０１２５】
【化１５】
【０１２６】
ステップａ２）
ステップａ２）における化合物（Ｘ）の調製は、Ｔｓｕｚｕｋｉ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第１９巻、Ｎｏ．１１、９８９〜９９２頁（１９７８年）およびＭａｔｓｕｄａ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（４６（１０）、３４６９〜３４８８頁、（１９９０年））に従って達成することができる。類似のことが、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ他（ＪＡＣＳ １０５（２５）、７３５２〜７３５８頁、（１９８３年））およびＭ．Ｈ．Ｓｅｏ他による（Ｊ．ｏｆ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９（６）、４８９〜４９１頁（１９９５年）において記述されている。
ステップｂ２）
ステップｂ２）の反応は、通常の方法によって達成することができる。
【０１２７】
化合物（Ｘ）のヒドロキシル基が、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基に転換されるのが好ましい。
【０１２８】
この転換は、塩基の存在下、化合物（Ｘ）をアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルハロゲン化物と反応させるなど、通常の方法に従って達成することができる。
【０１２９】
適切なアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルハロゲン化物の例には、とりわけ、塩化メチルスルホニルまたはｐ−塩化トルエンスルホニルなどの、アルキルまたはアリールスルホニルの塩化物または臭化物が含まれる。
【０１３０】
適切な塩基の例には、とりわけアミン、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピレンアミンなどの第三級アミンが含まれる。
【０１３１】
適切な溶媒の例には、非プロトン性溶媒、とりわけ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。
【０１３２】
このヒドロキシル基のアルキルまたはアリールスルホニル基への転換は、広範囲な温度、とりわけ−１０℃と１００℃の間で行うことができる。
【０１３３】
好ましい実施形態によれば、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基が、ハロゲン原子に転換される。
【０１３４】
アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基を、ヨウ化ナトリウム、臭化物ナトリウム、塩化リチウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物と反応させるなど、通常の方法を使用することができる。
【０１３５】
この反応の適切な溶媒は、とりわけ非プロトン性溶媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ジメチルスルホキシドアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒である。
【０１３６】
一例として、この合成ルートを、以下のスキーム６による化合物（ＩＶＡ）の調製によって例示する。
【０１３７】
【化１６】
【０１３８】
あるいは、化合物（Ｘ）のヒドロキシル官能基を、通常の方法に従って直接ハロゲン原子へと転換することもできる。
【０１３９】
通常の方法には、とりわけ、アルコール（Ｘ）を、ＤＭＳＯ中のＭｅ3ＳｉＣｌ、またはＣＣｌ4もしくはＣＢｒ4と組み合わせたＰＰｈ3と反応させることが含まれる。
【０１４０】
これら方法のさらなる情報は、Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．ＭａｒｃｈのＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社を参照することができる。
【０１４１】
上記で説明した反応において、例えばアミノまたはカルボキシ基などの反応性官能基を最終製品中に存在させたい場合、反応中にこれらが望ましくない沈殿をするのを防ぐために、これらの保護が必要なこともある。通常の保護基を標準的技法に従って使用することもでき、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３年を参照されたい。
【０１４２】
出発原料は、市販されているか、または既知の方法の応用または適用で調製することができる。
【０１４３】
本発明の化合物、それらの調製方法は、以下の実施例でより明確に理解されよう。これらは例示の目的のためだけに提供されるもので、本発明の範囲を制限するものと考えてはならない。
実施例
実施例１
３−ヨード−２，２−ジメチル−１−プロパンジオキソラン（式（ＩＶＡ））
Ａ）スキーム５による調製：
ａ）３−ヨード−２，２−ジメチル−プロパノール（式（ＶＩ）：Ｘ＝Ｉ（ＶＩＣ））：
８０ｇ（０．５３ｍｏｌ）の乾燥ＮａＩおよび５ｇ（０．０３ｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ７５ｍｌ中の５０ｇ（０．４ｍｏｌ）の３−クロロ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（式ＶＩＡ）の溶液に加える。混合物を、還流状態で８時間撹拌する。次に反応混合物を室温にして、５００ｍｌの水を加えて希釈する。有機層を１０５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ3の飽和水溶液で洗浄し、次いで２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、６０ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して式（ＶＩＣ）の粗製化合物を得る。
【０１４４】
Ｈ1ＲＭＮ δｐｐｍ：０．９７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；２．４８（ｓ，広幅，ＯＨ）；３．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）。
【０１４５】
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：２０．３（ＣＨ2Ｉ）；２３．７（２Ｃ，ＣＨ3）；３５．５（ｑ，１Ｃ）；６９．７（ＣＨ2Ｏ）。
【０１４６】
ｂ）３−ヨード−２，３−ジメチル−１−プロパナール（式（ＶＩＩ）：Ｘ＝Ｉ（ＶＩＩＡ））
１００ｍｌの水を、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン３００ｍｌ中の式ＶＩの粗製化合物７５．２５ｇ（０．３５ｍｏｌ）の溶液に加える。次いで４．７１ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび５８．８ｇの重炭酸ナトリウムを混合物に加える。−５℃で冷却した後、０．５４６ｇのＴＥＭＰＯを加え、混合物を強く３０分間撹拌する。次いで２７５ｍｌの１０％〜１３％ＮＡＯＣｌ溶液を加える（反応は、ＴＬＣによって制御する）。混合物を２５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出し、４００ｍｌの０．１Ｎ塩酸で洗浄し、次に４００ｍｌの飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液で洗浄する。有機層を５ｇの重炭酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。有機物オイルを、３０℃、４００ｍｂａｒで蒸留して式（ＶＩＩ）の粗製化合物５８ｇを得る。
【０１４７】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：１．１９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；３．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｉ）；９．３８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【０１４８】
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１２．５（ＣＨ2Ｉ）；２２．１（２Ｃ，ＣＨ3）；４５．３（ｑ，１Ｃ）；２０１．９（ＣＨＯ）。
【０１４９】
ｃ）３−ヨード−２，２−ジメチル−１−プロパンジオキソラン（式（ＩＶＡ）：
５８ｇの式ＶＩの粗製化合物を、１５５ｍｌトルエン中の６１ｍｌのエチレングリコール、０．７７８ｇのパラトルエンスルホン酸と混合する。混合物を、還流状態で８時間加熱し、４〜５ｍｌの水を除去する。この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機層を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出する。重炭酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて、残留物を、８８〜９０℃、８〜１０ｍｂａｒで蒸留して式（ＩＶＡ）の化合物５２ｇを得る。３つのステップの総合収率は５０％である。
【０１５０】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：１．０１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；３．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｉ）；３．８１〜３．９７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ジオキソラン）；４．６５（ｓ，１Ｈ，アノマー）。
【０１５１】
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１８．２（ＣＨ2Ｉ）；２２．４（２Ｃ，ＣＨ3）；３７．４（ｑ）；６５．４（２Ｃ，ＣＨ2Ｏ）。
【０１５２】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：９５０；１１１１．２；１４７３．４；１６８１．０；２８８１．２；２９７４．９
ＭＳ ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
Ｂ．スキーム６による調製
ａ）：２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジオキソラン（式（Ｘ））
１００ｇ（１．４ｍｏｌ）のイソブチルアルデヒドおよび３７％ホルムアルデヒド（１５０ｇ、１．９ｍｏｌ）の撹拌混合物に、氷槽中で冷却しながら３５ｇ（０．２６ｍｏｌ）の炭酸カリウムを少しずつ加えた。この混合物を室温まで温めて、一夜撹拌する。有機層を放置して２相に分離させ、４００ｍｌのトルエンで抽出する。有機層を合わせ、２０ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して１５２ｇのオイルを得る。この粗製オイルを、２０５ｍｌのエチレングリコールおよび３．５ｇのパラトルエンスルホン酸を含む３００ｍｌのトルエン中に溶解する。混合物をディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）を使用し、還流状態で６〜７時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を３００ｍｌのトルエンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥および濃縮して、式（Ｘ）の粗製化合物１５２ｇを得る。
【０１５４】
ｂ）２−（２−メタンスルホニルオキシ−１，１ジメチルエチル）−１，３−ジオキソラン（式（ＸＩ））
式Ｘの粗製化合物（１５２ｇ、１．０３ｍｏｌ）を、２００ｍｌのＥｔ3Ｎを含む１．３リットルの塩化メチレンに溶解する。この溶液を０℃に冷却し、１００ｍｌの塩化メタンスルホニルをゆっくりと加える。次いで混合物を３０分間撹拌する。２．５リットルの水を加え、有機層を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、重炭酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。次いで、残留物を１１０℃、０．１ｍｂａｒで蒸留して１５０ｇ（収率６６％）の式（ＸＩ）の化合物を得る。
【０１５５】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．９６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；２．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３．７３〜３．８３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ジオキソラン）；４．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＭｓ）；４．６３（ｓ，１Ｈ，アノマー）。
【０１５６】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：８４２．２；９６０；１０９３；１１７７（ＳＯ2）；１３４３（ＳＯ2）；１４０４．１；１４７０；２９７４
ＭＳ ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５７】
ｃ）３−ヨード−２，２−ジメチル−１−プロパンジオキソラン（式（ＩＶＡ））：
１４８ｇ（０．６ｍｏｌ）の式（ＸＩ）の化合物を、２９７ｇ（２ｍｏｌ）のＮａＩを含む７００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。この混合物を還流状態で８時間撹拌する。１リットルのＮａＣｌ飽和溶液を加える。有機層を酢酸エチルで抽出し（８００ｍｌで２回）、Ｎａ2ＳＯ3の飽和溶液および２００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。８５〜９２℃、１０ｍｂａｒにおいて濃縮および蒸留した後、式（ＩＶＡ）の化合物１４２ｇを得る。
収率：８４％。
【０１５８】
実施例２
２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（式（Ｖ）：ｐ＝１；Ｒ＝５−ＣＨ3Ｏ；Ｒ1、Ｒ2＝−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＶＡ））
７０ｇ（０．２７ｍｏｌ）の式（ＩＶＡ）の化合物、６７．８９ｇ（０．５７ｍｏｌ）の炭酸カリウム、１００ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン、６７．８９ｇ（０．５７ｍｏｌ）、２５ｇ（０．１６ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（式（ＩＩＩ））の混合物を、１３２℃において３〜４時間撹拌する。次いで、１−メチル−２−ピロリドンの２５ｍｌに溶解した２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドの２５ｇ（０．１６ｍｏｌ）を加え、混合物を１３２℃で４時間撹拌する。次いで１リットルの飽和ＮａＣｌ溶液を加え、その後５００ｍｌの水を加える。混合物を、１リットルのジイソプロピルエーテルで抽出する。有機層をＮａＯＨ１５％溶液で洗浄し、重炭酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、８４ｇの粗製化合物（ＶＡ）を得る。
粗製生成物の収率：１００％
収率：重亜硫酸塩で精製後８８％。
【０１５９】
実施例３
Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−メトキシ−フェニル）−エテン（式（Ｉ）：ｐ＝１；Ｒ＝５−ＣＨ3Ｏ；Ｒ1、Ｒ2＝−ＣＨ2−ＣＨ2−：（ＩＡ））
１．６ｇ（１４．２８ｍｍｏｌ）の３ブチル化カリウムを、−５℃において、２０ｍ１ＴＨＦ中の２．９ｇ（８．５７ｍｍｏｌ）［ＣＨ3ＯＣＨ2Ｐ（Ｐｈ）3］+Ｃｌ-溶液に加える。混合物を２３℃において２時間撹拌する。次いで、２ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）のアルデヒド（ＶＡ）を加える。この混合物を室温でさらに２時間撹拌する。１０ｍｌの塩化アンモニウム冷（氷）飽和溶液を加える。有機層を３５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。炭酸カルシウムで乾燥し、濃縮した後、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６０】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：１．０６および１．０７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．７２および３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３．８５〜３．９４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ジオキソラン）；４．８５（ｓ，１Ｈ，アノマー）；５．６３（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ，ＣＨ＝）；６．０３（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１４ＨＺ，ＣＨ＝）；６．１５（ｄ，Ｊ＝８ＨＺ，ＣＨ＝）；６．５８〜６．８０（ｍ，２．７Ｈ，ＣＨ＝）；７．１２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２ＨＺ，ＣＨ＝）；７．６４（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝２ＨＺ，ＣＨ＝）。
【０１６１】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：１０４９；１１１１；１２２２；１４６４；１４９７；１６４１；２９６６
ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］
収率：９４％。
【０１６２】
実施例４
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン（式（ＩＩ）：ｐ＝１；Ｒ＝７−ＣＨ3Ｏ；（ＩＩＡ））
４リットルのジメチルホルムアミド中の１８０ｇ（０．５８ｍｏｌ）（ＩＡ）溶液に、１．７リットルの２８％硫酸を加える。温度は７０℃に上昇する。混合物を３５〜４０℃に冷却した後、７５℃で１６時間加熱する。混合物を室温まで冷却する。３リットルの水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出する。重炭酸ナトリウム飽和溶液（ｐＨは６と８の間とする必要がある）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。精製後、得られた化合物は、［ＥＰ１１４０８９３Ｂ１、収率：９６％］の実施例１６ｉ）で得られた化合物と同一である。
収率：１００％。
【０１６３】
実施例５
３−ブロモ−２，２−ジメチル−１−プロパンジオキソラン（式（ＩＶ）：Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ1およびＲ2は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＩＶＢ））
３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパノール（式（ＶＩ）：Ｘ＝Ｂｒ（ＶＩＡ））の４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、０℃に冷却した５０ｍｌのジクロロメタン中のモレキュラシーブ（４ＯＡ）１ｇに、シーライト（Ｃｅｌｉｔｅ、５０／５０）上のピリジニウムクロロクロム酸塩（ＰＣＣ）６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に溶媒を蒸発させ、粗製残留物（式（ＶＩＩ）のアルデヒド）をジエチルエーテルで抽出する。１７℃、７５ｍｂａｒで濃縮した後、残留物を実施例１Ａ）ｃ）に従って処理し、６８℃、２．５ｍｂａｒで蒸留して化合物（ＩＶＢ）を得る。
【０１６４】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．９９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；３．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）；３．７８〜３．９４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；４．６９（ｓ，１Ｈ，アノマー）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：２１．３（２Ｃ，ＣＨ3）；３８．５（ｑ）；６５．８（２Ｃ，ＣＨ2Ｏ）；１０７．８（アノマー）。
【０１６５】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：１００１；１４７４；２８８３；２９７０。
【０１６６】
［収率：Ｎ］。
【０１６７】
実施例６
１−クロロ−２，２−ジメチル−３，３−ジエトキシ−プロパン（式（ＩＶ）：Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2−（ＩＶＣ））
無水ジクロロメタン２２０ｍｌ中の（ＣＯＣｌ）2６．７６ｍｌ（７７．５ｍｍｏｌ）溶液を、−４０℃まで冷却する。次いで、１５３．８ｍｌ（１０．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドをゆっくりと加える。５分後に、ジクロロメタン６１ｍｌ中の１−クロロ−２，２−ジメチル−プロパノール（式（ＶＩＣ）：Ｘ＝Ｃｌ）７．５ｇの溶液を加える。混合物を１５分間撹拌し、その後Ｅｔ3Ｎ３６ｍｌ（２６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０ｍｌのジクロロメタンを加え、混合物を室温まで温める。有機層を水で洗浄し（１５０ｍｌで３回）、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮する（１７℃／７５ｍｂａｒ）。得られたオイルをエタノール中に溶解し、溶液を触媒量のＰＴＳＡを使用して還流状態で１２０分間加熱し、真空中で濃縮する（１９℃／３２ｍｂａｒ）。６２〜６５℃、１０ｍｂａｒで蒸留した後、８ｇの化合物（ＩＶＣ）を得る（収率：６８％）。
【０１６８】
Ｈ1ＲＭＮ δｐｐｍ：０．９６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ；ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．４４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）；３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．７５〜３．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；４．２５（ｓ，１Ｈ，アノマー）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１５．４（２Ｃ，ＣＨ3）；２０．４（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；４１．４（ｑ）；５３．１（ＣＨ2Ｃ１）；６５．８（（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；１０７．７（アノマー）。
【０１６９】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：６５６；１０６３；１２４９；１３８１；１４７４；
ＭＳ ｍ：ｚ＝１５９。
【０１７０】
実施例７
１−ブロモ−２，２−ジメチル−３，３−ジエトキシ−プロパン（式（ＩＶ）：Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2−（ＩＶＤ））
実施例６に従って調製する。沸点：１０ｍｂａｒの下で７４〜７８℃
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．９２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．１２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ；ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）；３．４２〜３．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．６５〜３．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；４．１７（ｓ，１Ｈ，アノマー）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１５．２（２Ｃ，ＣＨ3）；２１．０（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；４０．３（ｑ）；４３．４（ＣＨ2Ｂｒ）；６６．１（（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；１０７．９（アノマー）。
【０１７１】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：６５６；１０６３；１２４９；１３８１；１４７４；
ＭＳ ｍ：ｚ＝１５９
収率：７９％。
【０１７２】
実施例８
１−メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチル−３，３−ジエトキシ−プロパン（式（ＩＶ）：Ｘ＝ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2−（ＩＶＥ））
塩化メチレン中の、２，２−ジメチル−プロパンジオール−１，３ ０．１７５ｍｏｌの溶液を−５℃まで冷却する。次いでピリジン１当量を、不活性雰囲気中で加え、その後３０分後に塩化メタンスルホニル１当量を加える。混合物を室温まで温めて、１週間撹拌する。溶液を０．１ＮのＨＣｌ２５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、粗製２，２−ジメチル−１−メタンスルホニルオキシ−プロパノール３０ｇを得る（収率：６８％）。
【０１７３】
粗製アルコールを、実施例５に従って処理し、９８℃、０．１ｍｂａｒにおける蒸留の後、式（ＩＶＥ）の化合物を得る。
【０１７４】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．８９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．１２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ；ＯＣＨ2ＣＨ3）；２．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3）；３．３６〜３．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．６５ ３．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ2）；４．１２（ｓ，１Ｈ，アノマー）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１５．２（２Ｃ，ＣＨ3）；１９．２（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；３６．５（ＣＨ3ＳＯ3）；４０．１（ｑ）；６６．０（（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；７５．７（ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ2）；１０７．７（アノマー）。
【０１７５】
ＭＳ ｍ：ｚ＝１８１。
【０１７６】
実施例９
２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド
（式（Ｖ）：ｐ＝１；Ｒ＝５−ＣＨ3Ｏ；Ｒ1、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−：（ＶＢ））
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（（式（ＩＩＩ））および実施例６または７または８の化合物から、実施例２に従って調製し、式（ＶＢ）の化合物を得る。
【０１７７】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：１．０５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．１７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ；ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．７６〜４．８８（ｍ，７Ｈ）；４．３３（ｓ，１Ｈ，アノマー）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０ＨＺ，ＣＨ 芳香族）；８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ2）；４．１２（ｓ，１Ｈ，アノマー）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ＨＺ，１０ＨＺ，ＣＨ 芳香族）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ＨＺ，ＣＨ 芳香族）；１０．５０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１５．４（２Ｃ，ＣＨ3）；１９．９（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；４０．８（ｑ）；５５．８（（１Ｃ，ＯＣＨ3）；６６．３（２Ｃ，ＣＨ2Ｏ）；７５．０７（ＣＨ2Ｏ）；１０８．０（アノマー）；１１０．０（ＣＨ 芳香族）；１１４．４（ＣＨ 芳香族）；１２３．７（ＣＨ 芳香族）；１２４．７（ｑ，ＣＨ 芳香族）；１５３．５（ｑ，ＣＨ 芳香族）；１５６．６（ｑ，ＣＨ 芳香族）；１８９．４（ＣＨＯ）。
【０１７８】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：１１１５；１２１９；１４９７；１６８１；１６８６；２８７８；２９７５。
【０１７９】
実施例１０
Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−メトキシフェニル）−エテン（式（Ｉ）：ｐ＝１；Ｒ＝５−ＣＨ3Ｏ；Ｒ1、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2Ｏ：（ＩＢ））
実施例の化合物から、実施例３に従って調製し、式（ＩＢ）の化合物を得る。
【０１８０】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．９８および０．９９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．０７〜１．１５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．６２〜３．７８（ｍ，１０Ｈ，）；４．３３（ｓ，１Ｈ，アノマー）；５．５８（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ，ＣＨ＝）；５．９７（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１２ＨＺ，ＣＨ＝）；６．１０（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ，ＣＨ＝）；６．５３〜６．７４（ｍ，２．４Ｈ）；７．０５（ｄ，０．４Ｈ，ＣＨ＝）；７．５９（ｍ，０．０．６Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−メトキシ−２−フェニル−エテン誘導体およびそれらの３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン誘導体の調製ための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン誘導体（式ＩＩ）は、
【０００３】
【化１】
【０００４】
ＥＰ１１４０８９３Ｂ１およびＵＳ６５９６７５８特許に、異脂肪症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｓ）、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に有用な５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン−５−イル）−２，４−ペンタジエン酸誘導体を調製するための中間生成物として開示されている。
【０００５】
これらの特許において、式ＩＩの化合物は、以下のスキームに従って調製される。
【０００６】
【化２】
【０００７】
スキーム１：ベンゾオキセピノンを、Ｍが−Ｍｇ−ｈａｌ（ここでｈａｌはハロゲン原子）またはＭがＬｉである、有機金属化合物ＣＨ3−Ｍと反応させる。
【０００８】
この合成方法は、ベンゾオキセピノンから開始される４つの化学ステップを含み、報告によれば、その収率は中程度である。
【０００９】
さらにこの合成経路は、商用実施のために規模を拡大することが容易にできない。
[発明の概要]
このたび、式（ＩＩ）の化合物を調製する新規な改良された合成ルートが発見され、これは思いがけなく工業規模に適用可能である。
【００１０】
有利なことに、式（ＩＩ）の化合物を３ステップのみで得ることができ、各段階が高収率であるという特徴を有する。
【００１１】
その他の利点は、本発明が式（ＩＩ）の化合物の調製のための経済的かつ有効なルートを提供することである。
【００１２】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の新規な化合物から調製される。
【００１３】
したがって、一態様において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
【化３】
【００１５】
各Ｒは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［ここで、ＲaおよびＲbは、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ここで、アリール部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基によってまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって場合によっては置換されている。）；ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基によってまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって場合によっては置換されている（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを独立に表す。］；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；および（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルオキシ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルから独立に選択され、
ここで、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって、または場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって場合によっては置換されており、
ｐは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ1およびＲ2は、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）n−を生成する（ここで、ｎは２、３または４を表す）。
【００１６】
式（Ｉ）は、式（Ｉ）の化合物の全ての種類の幾何異性体および立体異性体を包含する。
【００１７】
上記での使用および本発明の説明を通して、以下の用語は、特段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解しなければならない。
【００１８】
「アルキル」は、鎖中に１〜１８個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味し、直線でも分枝でもよい。鎖中に１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。
【００１９】
「分枝アルキル」は、アルキル直鎖に、メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル基が１つまたは複数結合していることを意味する。
【００２０】
「低級アルキル」は、鎖中に１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、直線でも分枝でもよい。
【００２１】
アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルが含まれる。
【００２２】
アルキル基は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロゲノアルキル」基を表すこともできる。
【００２３】
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。フッ素、塩素または臭素原子であることが好ましく、フッ素原子であることがより好ましい。
【００２４】
したがって「ハロゲノアルキル」基は、式「−ＣnＦ2n+1」（ここで、ｎは１〜１８を表す）に相当する基を意味する「ペルフルオロアルキル」と呼ぶこともできる。
【００２５】
ペルフルオロアルキル基の例は、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２６】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ基を意味し、ここでアルキル基は本明細書で説明する通りである。アルコキシ基の具体例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシおよびヘキシルオキシ基が含まれる。
【００２７】
「シクロアルキル」は、約３〜１２個の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多重環式環系を意味する。この環系の環の大きさは、約３〜８個の環原子を含むことが好ましく、５〜６個の環原子を含むことがより好ましい。シクロアルキルは、場合によっては、１つまたは複数の「環系置換基」で置換されている。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。具体的な単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロデシルなどが含まれる。
【００２８】
具体的な多重環式シクロアルキルには、１−デカリン、ノルボルニルなどが含まれる。
【００２９】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１２個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式または多重環式環系を意味する。この環系の環の好ましい大きさは、約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルケニルは、場合によっては、１つまたは複数の「環系置換基」で置換されている。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。具体的な単環式シクロアルケニルには、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルなどが含まれる。具体的な多重環式シクロアルケニルは、ノルボルニレニルである。
【００３０】
「アリール」は、約６〜１０個の炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリールは、場合によっては、１つまたは複数の「環系置換基」で置換されている。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に記載の通りである。具体的なアリール基には、フェニルまたはナフチル、あるいは置換フェニルまたは置換ナフチルが含まれる。
【００３１】
「アルケニル」は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、好ましくは約２〜約４個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素を意味し、直線でも分枝でもよい。
【００３２】
「分枝アルケニル」は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキルまたはアルケニル基が、アルケニル直鎖に結合したことを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有し、直線でも分枝でもよい。アルケニル基は、１つまたは複数のハロゲン原子と置換することもできる。具体的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンタニル、ヘプタニル、オクテニル、シクロヘキシル−ブテニルおよびデセニルが含まれる。
【００３３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基であって、アリール基が本明細書に記載の通りであることを意味する。具体的なこの基には、フェノキシおよび２−ナフチルオキシが含まれる。
【００３４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ基であって、アリール基が本明細書に記載の通りであること意味する。具体的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ−カルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
【００３５】
「アリールカルボニル」は、アリール−ＣＯ基であって、アリール基が本明細書に記載の通りであること指す。
【００３６】
具体的なアリールカルボニル基には、ベンゾイルが含まれる。
【００３７】
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルは、場合によっては１つまたは複数の「環系置換基」によって置換されている。
【００３８】
「環系置換基」は、ハロゲン原子、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、または場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲンアルキルおよびアルコキシを本明細書で定義されたように含む芳香族または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。
【００３９】
「アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって場合によっては置換されている」という表現は、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が、場合によっては、
ハロゲン原子；
場合によっては、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されているアルキル基；および
場合によっては、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていることを意味する。
【００４０】
「場合によってハロゲン化した」という表現は、説明の状況において、場合によっては１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていることを意味する。
【００４１】
各Ｒは、ハロゲン原子、場合によって置換されたハロゲン化（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニル、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ、または場合によってハロゲン化された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを独立に表すことが好ましい。
【００４２】
より好ましくは、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ基を表し、より好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
【００４３】
ｐは、１または２であることが好ましく、より好ましくは１である。
【００４４】
Ｒは、フェニル環上で、メトキシエテニル基に関して、オルト（６）、メタ（３または５）およびパラ（４）の位置を取ることもでき、メタ位であることが好ましく、位置５であることがより好ましい。
【００４５】
Ｒ1およびＲ2は、独立に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を表すことが好ましく、メチル、エチルまたはイソプロピルを表すことがより好ましい。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、−（ＣＨ2）n−鎖を生成する（ここで、ｎは、２または３を表す）。
【００４７】
本発明によれば、好ましい一実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、ここでＲ１およびＲ２は共にＣ2Ｈ5−基を表すか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−基を生成する。
【００４８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の群から選択することができる。
１）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−ブロモ−フェニル）−エテン
２）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−３−メトキシ−フェニル）−エテン
３）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−４，５−ジクロロ−フェニル）−エテン
４）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−フルオロ−フェニル）−エテン
５）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−（パラ−クロロベンゾイル）−フェニル）−エテン
６）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−トリフルオロ−メチル−フェニル）−エテン
７）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−フルオロ−２−フェニル）−エテン
８）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−クロロ−フェニル）−エテン
９）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エテン
１０）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−フェニル−フェニル）−エテン
１１）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）−フェニル）−エテン
１２）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−メトキシ−フェニル）−エテン。
１３）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−ブロモ−フェニル）−エテン
１４）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−３−メトキシ−フェニル）−エテン
１５）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−４，５−ジクロロ−フェニル）−エテン
１６）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−フルオロ−フェニル）−エテン
１７）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−（パラ−クロロベンゾイル）−フェニル）−エテン
１８）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−トリフルオロ−メチル−フェニル）−エテン
１９）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−フルオロ−２−フェニル）−エテン
２０）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−クロロ−フェニル）−エテン
２１）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エテン
２２）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−フェニル−フェニル）−エテン
２３）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ）−フェニル）−エテン
２４）Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−メトキシ−フェニル）−エテン。
【００４９】
本発明の特に有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ＝５−ＯＣＨ3、ｐ＝１であり、Ｒ１およびＲ２が共に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を生成する化合物である（式（ＩＡ））。
【００５０】
【化４】
【００５１】
本発明の特に有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｒ＝７−ＯＣＨ3、ｐ＝１およびＲ１＝Ｒ２＝−Ｃ2Ｈ5である（式（ＩＢ））。
【００５２】
【化５】
【００５３】
式（Ｉ）の化合物から出発する式（ＩＩ）の化合物の調製方法
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って、式（ＩＩ）の化合物の調製に使用される。
【００５４】
【化６】
【００５５】
したがって、別の態様において、本発明は
ａ）式（Ｉ）の化合物を酸と反応させる；および場合によっては、
ｂ）得られた式（ＩＩ）の化合物を分離する
ことを含む式（ＩＩ）化合物の調製方法を対象とする。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転換は、酸の存在下で実施される。この酸は、触媒剤として働く。この反応に使用される酸の性質に特別な制限はなく、分子の他の部分に悪影響を及ぼさない限り、この種類の反応に慣習的に使用されているどの酸も同等に使用することができる。
【００５７】
この合成反応のステップｉ）に触媒作用を及ぼす適切な酸には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。
【００５８】
無機酸が最も好ましく、とりわけ硫酸が好ましい。
【００５９】
酸の量は、式（Ｉ）の化合物１モルに対して、例えば、０．２〜２モル、より好ましくは０．５〜１モルである。
【００６０】
反応および含まれる試薬に悪影響を及ぼさない限り、使用する溶媒の性質に関して特別な制限はない。
【００６１】
ステップａ）のための適切な溶媒は、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性および非プロトン性溶媒であり、ＤＭＦが特に好ましい。
【００６２】
反応は、広範囲な温度範囲において行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。一般的に、反応を約室温〜約１００℃の温度で、好ましくは約５０℃〜から約１００℃の温度で行うのが便利であることが判明している。
【００６３】
反応に必要な時間も、様々な要因、とりわけ反応温度および反応物の性質により、大きく変化し得る。しかしながら、反応が上記に概説した好ましい条件の下で達成されるならば、反応時間は通常約３時間から２０時間で十分である。
【００６４】
このようにして調製した化合物は、通常の方法によって反応混合物から回収することもできる。例えば、溶媒を反応混合物から蒸留することで、あるいは必要な場合には、反応混合物から溶媒を蒸留した後、残留物を水に注ぎ、その後水に可溶性の有機溶媒で抽出して、抽出物から溶媒を蒸留することで、化合物を回収することもできる。加えて、生成物は、所望する場合には、再結晶、再沈殿または種々のクロマトグラフィー技法など、様々な良く知られている技法、とりわけカラムクロマトグラフィまたは予備的薄層クロマトグラフィーによって、さらに精製することができる。
【００６５】
本発明に従って、式（Ｉ）に対応する化合物から出発して便利に調製することもできる式（ＩＩ）の好ましい化合物は、以下からなる群から選択することができる。
【００６６】
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−９−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジ−ヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−（パラ−クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジ−ヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明による、有用な化合物は既知の方法の応用または適用によって調製してもよい。既知の方法とは、これはこれまでに使用された、あるいは例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年などの文献に記載されている方法を意味する。
【００６７】
別の態様において、本発明は以下を含む式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【００６８】
ｉｉ）ステップｉ）で得られたアルデヒド（Ｖ）を、ホスホン酸塩（ＸＩＩａ）またはホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）の塩基との反応から調製したリンイリドと反応させる。
【００６９】
【化７】
【００７０】
Ｔ1およびＴ2は、独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5は独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、場合によっては、
ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を分離する。
アルデヒド（Ｖ）は、
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることが好ましい。
【００７１】
【化８】
【００７２】
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｐは、上記に記載される通りであり、Ｘはハロゲン原子、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシを表す。
【００７３】
「アリールスルホニルオキシ」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、ここでアリール基は本明細書に記載される通りである。アリールスルホニルオキシ基の例には、式ｐ−ＣＨ3（Ｃ6Ｈ5）−ＳＯ3−のトシル基が含まれる。
【００７４】
「アルキルスルホニルオキシ」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、ここでアルキル基は本明細書に記載される通りである。アルキルスルホニルオキシ基の例には、式ＣＨ3−ＳＯ3−のメシル基が含まれる。
【００７５】
この合成ルートをスキーム３に示す。
【００７６】
【化９】
【００７７】
ステップｉ）
ステップｉ）の反応は、塩基の存在下で行われる。この反応に使用される塩基の性質に特別な制限はなく、分子の他の部分に悪影響を及ぼさない限り、この種類の反応に慣習的に使用されているどの塩基も同等に使用することができる。
【００７８】
適切な塩基の例には、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、メチルリチウムおよびブチルリチウムなどの（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウム化合物、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。これらの中で、アルカリ金属炭酸塩が特に好ましい。
【００７９】
塩基の量は、化合物（ＩＩＩ）の１モルに対して例えば、２〜１０モル、好ましくは２〜３モルである。
【００８０】
反応および含まれる試薬に悪影響を及ぼさない限り、使用する溶媒の性質に関して特別な制限はない。
【００８１】
適切な溶媒の例には、炭化水素が含まれ、これらはヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族、脂肪族または脂環式炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒であってよい。これらの中で、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが特に好ましい。
【００８２】
反応は、広範囲な温度範囲において行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。一般的に、反応を約室温（２０℃）〜約１５０℃の温度で、より好ましくは約５０℃から約１００℃の温度で行うのが便利であることが判明している。
【００８３】
化合物（ＩＶ）の化合物（ＩＩＩ）に対するモル比は、１．０〜１．５当量の間で変えることができ、好ましくは１．０５〜１．１である。
ステップｉｉ）
ステージｉｉ）で実施される反応は、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ／Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応のいずれかである。これらの反応は、当技術分野において良く知られており、一般的に反応性イリドの調製を含む。この主題についてのさらなる情報は、Ｇ．Ｗｉｔｔｉｇ、Ｕ．Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ、Ｂｅｒ．８７，１３１８（１９５４年）；Ｇ．Ｗｉｔｔｉｇ、Ｗ．Ｈａａｇ、同上、８８，１６５４（１９５５年）；Ｌ．Ｈｏｍｅｒ他、Ｂｅｒ．９１、６１（１９５８年）；同上他、同上９２，２４９９（１９５９年）；Ｗ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．、Ｗ．Ｄ．Ｅｍｍｏｎｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８３，１７３３（１９６１年）を参照することができる。
【００８４】
イリドがホスホニウム塩（化合物ＸＩＩｂ）から調製される場合、実施される反応はＷｉｔｔｉｇ反応である。
【００８５】
イリドがホスホン酸塩（化合物ＸＩＩａ）から調製される場合、反応はＨｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応と呼ばれる。
【００８６】
ステージｉｉ）において、イリドは、塩基を化合物（ＸＩＩａ）または化合物（ＸＩＩｂ）のいずれかと反応させることで調製される。使用する塩基は、リンのアルファ位の水素原子を除去するために、十分に強力でなければならない。
【００８７】
一般的に、塩基は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される。
【００８８】
本発明の状況において、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが特に好ましい。
【００８９】
塩基の化合物（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）への反応は、溶液中で、好ましくは非プロトン性溶媒中で、とりわけホスホン酸塩（ＸＩＩａ）およびホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）をそれぞれ溶解できる溶媒中で達成される。
【００９０】
適切な溶媒の例は、とりわけ、例えばベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはＨＭＰＴおよびこれらの混合物などの非プロトン性極性溶媒である。
【００９１】
ステップｉｉ）の反応は、化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）それぞれの酸性度に応じて、広範囲な温度において行うことができ、これはリンに関してアルファ位の水素原子を除去する能力を意味する。使用する塩基の種類は、反応温度の選択に直接影響を及ぼす。したがって、塩基が強くなるほど、反応温度は低くなる。
【００９２】
塩基がアルカリ金属アルコキシドの場合、−１０°と１００℃の間の温度が、一般的に適している。
【００９３】
ステップｉｉ）において、ホスホン酸塩またはホスホニウム塩を、対応するイリドに変換するために化学量論的量の塩基が一般的に必要である。しかしながら、化合物（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）のイリドへの全転換を行わせるために、少し過剰の塩基を使用することもできる。したがって、化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）それぞれに対する塩基のモル比は、１と１．２の間、好ましくは１と１．１の間、より好ましくは１と１．０５の間に維持される。本発明によれば、反応混合物中の化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）それぞれの濃度は重要ではない。濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌと１０ｍｏｌ／Ｌの間で変えることができ、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌと１ｍｏｌ／Ｌの間である。
【００９４】
好ましい実施形態によれば、化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）それぞれと塩基との反応に由来するイリドの生成は、アルデヒド（Ｖ）を加える前に行われる。
【００９５】
リンイリドは、ホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）から調製されることが好ましく、ＣＨ3ＯＣＨ2ＰＰｈ3Ｃｌから調製されることがより好ましい。
【００９６】
好ましい実施形態によれば、イリドは、テトラヒドロフラン中でＣＨ3ＯＣＨ2ＰＰｈ3Ｃｌをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させることで調製される。
式（ＩＶ）の化合物
別の態様において、本発明は式（ＩＶ）の化合物に関する：
【００９７】
【化１０】
【００９８】
式中、Ｘはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシを表し、
Ｒ1、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは２、３または４を表す）を生成する。
但し、Ｘ＝ＩおよびＲ1＝Ｒ2＝ＣＨ3である式（ＩＶ）の化合物は、Ｘ＝Ｉ、ＢｒまたはｐＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）ＳＯ3−であり、Ｒ1、Ｒ2は一緒になって−（ＣＨ2）3−鎖を形成する。
【００９９】
式（ＩＶ）の好ましい化合物は、とりわけ、
Ｒ1、Ｒ2が（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）2もしくは−（ＣＨ2）4−鎖を形成し；および／または
ＸがＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ3ＳＯ3−を表す化合物である。
【０１００】
最も好ましい化合物は、とりわけ式（ＩＶ）の化合物であって、
式中、
ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＳＯ3−および／またはＲ1＝Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5を表し、あるいはＲ1およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）2−鎖を形成する。
【０１０１】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用であり、その結果、式（ＩＩ）の化合物を調製するための有利な合成中間体でもある。
ステップｉｉｉ）
このようにして調製した式（Ｉ）の化合物は、通常の方法によって反応混合物から回収することもできる。例えば、溶媒を反応混合物から蒸留することで、あるいは必要な場合には、反応混合物から溶媒を蒸留した後、残留物を水に注ぎ、その後水に可溶性の有機溶媒で抽出して、抽出物から溶媒を蒸留することで、化合物を回収することもできる。加えて、生成物は、所望する場合には、再結晶、再沈殿または種々のクロマトグラフィー技法など、様々な良く知られている技法、とりわけカラムクロマトグラフィまたは予備的薄層クロマトグラフィーによって、さらに精製することができる。
式（ＩＶ）の化合物の調製方法
本発明による式（ＩＶ）の化合物は、既知の方法の応用または適用によって調製することもできる。既知の方法とは、これまでに使用された、あるいは例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年などの文献に記載されている方法を意味する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法を対象とする。
【０１０３】
式（ＩＶ）の化合物は、
ｂ１）アルデヒド（ＶＩＩ）を、酸の存在下で、アルコールＲ1ＯＨおよびＲ2ＯＨまたはＨＯ−（ＣＨ2）ｎ−ＯＨと反応させるステップと（ここで、ｎ、Ｒ1およびＲ2は、上記に記載の通りである）。
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
および場合によっては、
ｃ１）得られた化合物（ＩＶ）を分離するステップとを含む方法によって調製することもできる。
【０１０６】
アルデヒド（ＶＩＩ）は、
ａ１）式（ＶＩ）のアルコールを、対応するアルデヒド（ＶＩＩ）へと酸化することにより調製されることが好ましい。
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】
式中、Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基を表す。
ステップａ１）
通常の酸化剤を、一次アルコールをアルデヒドに転換する標準的技法に従って使用することもできる。しかしながら、アルデヒドがさらにカルボン酸に酸化されないよう予防策を講じなければならない。この主題に関するさらなる情報は、Ｍａｒｃｈ’ｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈを参照することもできる。
【０１０９】
適切な酸化剤には、ＤＭＳＯ、クロム酸塩、例えば、重クロム酸ピリジウム、Ｎａ2Ｃｒ2Ｏ7、Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7、Ｃｒ3およびＮＣＳ／ｔｅｍｐｏおよびｔｅｍｐｏ／ＮａＯＣｌが含まれる。
【０１１０】
反応および含まれる試薬に悪影響を及ぼさない限り、異なる溶媒を使用することもできる。
【０１１１】
適切な溶媒の例は、とりわけ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素である。
【０１１２】
好ましい実施形態によれば、アルコール（ＶＩ）は、ジクロロメタン中でｔｅｍｐｏ／ＮａＯＣｌによって、出版物Ｊ．Ｊｕｒｃｚａｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９８年）、５４巻、６０５１〜６０６４頁において開示されているのと類似の条件において酸化される。
【０１１３】
化合物（ＶＩ）の群Ｘは、ヨウ素原子を表すことが好ましい。
【０１１４】
かかる化合物は、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒまたはアルキルスルホニルオキシである、式（ＩＶ）の対応する化合物から通常の方法に従って調製することもできる。
【０１１５】
一例として、Ｘ＝Ｃｌである式（ＩＶ）の化合物は、ＤＭＦ中でＮａＩの存在下で、Ｘ＝Ｉに転換することもできる。
ステップｂ１）
ステップｂ１）で使用することのできる酸は、ケタール形態の下でのアルデヒドの保護に使用される通常のどの酸でもよい。
【０１１６】
適切な酸には、とりわけ、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。これらの中でスルホン酸、とりわけパラトルエンスルホン酸が特に好ましい。
【０１１７】
酸のアルデヒドＶＩＩに対するモル比は、例えば、０．００１〜０．５当量、より好ましくは０．０１〜０．１当量である。
【０１１８】
アルコールＲ1ＯＨおよびＲ2ＯＨ、またはＨＯ−（ＣＨ2）n−ＯＨのアルデヒドＶＩＩに対するモル比は、１．０〜２．０当量の間で変えることができ、より好ましくは、１．０〜１．１（１．１を含む）である。
【０１１９】
好ましい実施形態において、アルコールはＨＯ−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、より好ましくはエチレングリコールである。
【０１２０】
一例として、この調製の好ましい実施形態は、スキーム５による化合物（ＩＶＡ）の調製によって示される。
【０１２１】
【化１３】
【０１２２】
式（ＩＶ）の化合物は、
ａ２）式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドを、塩基および酸の存在下、式（ＩＸ）のホルムアルデヒドと反応させるステップと；
【０１２３】
【化１４】
【０１２４】
ｂ２）化合物（Ｘ）のアルコール官能基を、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ16）アルキルスルホニルオキシ基または（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基へと転換するステップと；
場合によっては、
ｃ２）得られた生成物を分離するステップを含む方法で調製するステップとを含む方法によって調製することもできる。
【０１２５】
【化１５】
【０１２６】
ステップａ２）
ステップａ２）における化合物（Ｘ）の調製は、Ｔｓｕｚｕｋｉ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第１９巻、Ｎｏ．１１、９８９〜９９２頁（１９７８年）およびＭａｔｓｕｄａ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（４６（１０）、３４６９〜３４８８頁、（１９９０年））に従って達成することができる。類似のことが、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ他（ＪＡＣＳ １０５（２５）、７３５２〜７３５８頁、（１９８３年））およびＭ．Ｈ．Ｓｅｏ他による（Ｊ．ｏｆ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９（６）、４８９〜４９１頁（１９９５年）において記述されている。
ステップｂ２）
ステップｂ２）の反応は、通常の方法によって達成することができる。
【０１２７】
化合物（Ｘ）のヒドロキシル基が、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基に転換されるのが好ましい。
【０１２８】
この転換は、塩基の存在下、化合物（Ｘ）をアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルハロゲン化物と反応させるなど、通常の方法に従って達成することができる。
【０１２９】
適切なアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルハロゲン化物の例には、とりわけ、塩化メチルスルホニルまたはｐ−塩化トルエンスルホニルなどの、アルキルまたはアリールスルホニルの塩化物または臭化物が含まれる。
【０１３０】
適切な塩基の例には、とりわけアミン、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピレンアミンなどの第三級アミンが含まれる。
【０１３１】
適切な溶媒の例には、非プロトン性溶媒、とりわけ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。
【０１３２】
このヒドロキシル基のアルキルまたはアリールスルホニル基への転換は、広範囲な温度、とりわけ−１０℃と１００℃の間で行うことができる。
【０１３３】
好ましい実施形態によれば、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基が、ハロゲン原子に転換される。
【０１３４】
アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基を、ヨウ化ナトリウム、臭化物ナトリウム、塩化リチウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物と反応させるなど、通常の方法を使用することができる。
【０１３５】
この反応の適切な溶媒は、とりわけ非プロトン性溶媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ジメチルスルホキシドアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒である。
【０１３６】
一例として、この合成ルートを、以下のスキーム６による化合物（ＩＶＡ）の調製によって例示する。
【０１３７】
【化１６】
【０１３８】
あるいは、化合物（Ｘ）のヒドロキシル官能基を、通常の方法に従って直接ハロゲン原子へと転換することもできる。
【０１３９】
通常の方法には、とりわけ、アルコール（Ｘ）を、ＤＭＳＯ中のＭｅ3ＳｉＣｌ、またはＣＣｌ4もしくはＣＢｒ4と組み合わせたＰＰｈ3と反応させることが含まれる。
【０１４０】
これら方法のさらなる情報は、Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．ＭａｒｃｈのＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社を参照することができる。
【０１４１】
上記で説明した反応において、例えばアミノまたはカルボキシ基などの反応性官能基を最終製品中に存在させたい場合、反応中にこれらが望ましくない沈殿をするのを防ぐために、これらの保護が必要なこともある。通常の保護基を標準的技法に従って使用することもでき、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３年を参照されたい。
【０１４２】
出発原料は、市販されているか、または既知の方法の応用または適用で調製することができる。
【０１４３】
本発明の化合物、それらの調製方法は、以下の実施例でより明確に理解されよう。これらは例示の目的のためだけに提供されるもので、本発明の範囲を制限するものと考えてはならない。
実施例
実施例１
３−ヨード−２，２−ジメチル−１−プロパンジオキソラン（式（ＩＶＡ））
Ａ）スキーム５による調製：
ａ）３−ヨード−２，２−ジメチル−プロパノール（式（ＶＩ）：Ｘ＝Ｉ（ＶＩＣ））：
８０ｇ（０．５３ｍｏｌ）の乾燥ＮａＩおよび５ｇ（０．０３ｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ７５ｍｌ中の５０ｇ（０．４ｍｏｌ）の３−クロロ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（式ＶＩＡ）の溶液に加える。混合物を、還流状態で８時間撹拌する。次に反応混合物を室温にして、５００ｍｌの水を加えて希釈する。有機層を１０５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ3の飽和水溶液で洗浄し、次いで２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、６０ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して式（ＶＩＣ）の粗製化合物を得る。
【０１４４】
Ｈ1ＲＭＮ δｐｐｍ：０．９７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；２．４８（ｓ，広幅，ＯＨ）；３．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）。
【０１４５】
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：２０．３（ＣＨ2Ｉ）；２３．７（２Ｃ，ＣＨ3）；３５．５（ｑ，１Ｃ）；６９．７（ＣＨ2Ｏ）。
【０１４６】
ｂ）３−ヨード−２，３−ジメチル−１−プロパナール（式（ＶＩＩ）：Ｘ＝Ｉ（ＶＩＩＡ））
１００ｍｌの水を、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン３００ｍｌ中の式ＶＩの粗製化合物７５．２５ｇ（０．３５ｍｏｌ）の溶液に加える。次いで４．７１ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび５８．８ｇの重炭酸ナトリウムを混合物に加える。−５℃で冷却した後、０．５４６ｇのＴＥＭＰＯを加え、混合物を強く３０分間撹拌する。次いで２７５ｍｌの１０％〜１３％ＮＡＯＣｌ溶液を加える（反応は、ＴＬＣによって制御する）。混合物を２５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出し、４００ｍｌの０．１Ｎ塩酸で洗浄し、次に４００ｍｌの飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液で洗浄する。有機層を５ｇの重炭酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。有機物オイルを、３０℃、４００ｍｂａｒで蒸留して式（ＶＩＩ）の粗製化合物５８ｇを得る。
【０１４７】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：１．１９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；３．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｉ）；９．３８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【０１４８】
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１２．５（ＣＨ2Ｉ）；２２．１（２Ｃ，ＣＨ3）；４５．３（ｑ，１Ｃ）；２０１．９（ＣＨＯ）。
【０１４９】
ｃ）３−ヨード−２，２−ジメチル−１−プロパンジオキソラン（式（ＩＶＡ）：
５８ｇの式ＶＩの粗製化合物を、１５５ｍｌトルエン中の６１ｍｌのエチレングリコール、０．７７８ｇのパラトルエンスルホン酸と混合する。混合物を、還流状態で８時間加熱し、４〜５ｍｌの水を除去する。この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機層を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出する。重炭酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて、残留物を、８８〜９０℃、８〜１０ｍｂａｒで蒸留して式（ＩＶＡ）の化合物５２ｇを得る。３つのステップの総合収率は５０％である。
【０１５０】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：１．０１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；３．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｉ）；３．８１〜３．９７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ジオキソラン）；４．６５（ｓ，１Ｈ，アノマー）。
【０１５１】
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１８．２（ＣＨ2Ｉ）；２２．４（２Ｃ，ＣＨ3）；３７．４（ｑ）；６５．４（２Ｃ，ＣＨ2Ｏ）。
【０１５２】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：９５０；１１１１．２；１４７３．４；１６８１．０；２８８１．２；２９７４．９
ＭＳ ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
Ｂ．スキーム６による調製
ａ）：２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジオキソラン（式（Ｘ））
１００ｇ（１．４ｍｏｌ）のイソブチルアルデヒドおよび３７％ホルムアルデヒド（１５０ｇ、１．９ｍｏｌ）の撹拌混合物に、氷槽中で冷却しながら３５ｇ（０．２６ｍｏｌ）の炭酸カリウムを少しずつ加えた。この混合物を室温まで温めて、一夜撹拌する。有機層を放置して２相に分離させ、４００ｍｌのトルエンで抽出する。有機層を合わせ、２０ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して１５２ｇのオイルを得る。この粗製オイルを、２０５ｍｌのエチレングリコールおよび３．５ｇのパラトルエンスルホン酸を含む３００ｍｌのトルエン中に溶解する。混合物をディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）を使用し、還流状態で６〜７時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を３００ｍｌのトルエンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥および濃縮して、式（Ｘ）の粗製化合物１５２ｇを得る。
【０１５４】
ｂ）２−（２−メタンスルホニルオキシ−１，１ジメチルエチル）−１，３−ジオキソラン（式（ＸＩ））
式Ｘの粗製化合物（１５２ｇ、１．０３ｍｏｌ）を、２００ｍｌのＥｔ3Ｎを含む１．３リットルの塩化メチレンに溶解する。この溶液を０℃に冷却し、１００ｍｌの塩化メタンスルホニルをゆっくりと加える。次いで混合物を３０分間撹拌する。２．５リットルの水を加え、有機層を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、重炭酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。次いで、残留物を１１０℃、０．１ｍｂａｒで蒸留して１５０ｇ（収率６６％）の式（ＸＩ）の化合物を得る。
【０１５５】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．９６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；２．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３．７３〜３．８３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ジオキソラン）；４．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＭｓ）；４．６３（ｓ，１Ｈ，アノマー）。
【０１５６】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：８４２．２；９６０；１０９３；１１７７（ＳＯ2）；１３４３（ＳＯ2）；１４０４．１；１４７０；２９７４
ＭＳ ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５７】
ｃ）３−ヨード−２，２−ジメチル−１−プロパンジオキソラン（式（ＩＶＡ））：
１４８ｇ（０．６ｍｏｌ）の式（ＸＩ）の化合物を、２９７ｇ（２ｍｏｌ）のＮａＩを含む７００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。この混合物を還流状態で８時間撹拌する。１リットルのＮａＣｌ飽和溶液を加える。有機層を酢酸エチルで抽出し（８００ｍｌで２回）、Ｎａ2ＳＯ3の飽和溶液および２００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。８５〜９２℃、１０ｍｂａｒにおいて濃縮および蒸留した後、式（ＩＶＡ）の化合物１４２ｇを得る。
収率：８４％。
【０１５８】
実施例２
２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（式（Ｖ）：ｐ＝１；Ｒ＝５−ＣＨ3Ｏ；Ｒ1、Ｒ2＝−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＶＡ））
７０ｇ（０．２７ｍｏｌ）の式（ＩＶＡ）の化合物、６７．８９ｇ（０．５７ｍｏｌ）の炭酸カリウム、１００ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン、６７．８９ｇ（０．５７ｍｏｌ）、２５ｇ（０．１６ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（式（ＩＩＩ））の混合物を、１３２℃において３〜４時間撹拌する。次いで、１−メチル−２−ピロリドンの２５ｍｌに溶解した２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドの２５ｇ（０．１６ｍｏｌ）を加え、混合物を１３２℃で４時間撹拌する。次いで１リットルの飽和ＮａＣｌ溶液を加え、その後５００ｍｌの水を加える。混合物を、１リットルのジイソプロピルエーテルで抽出する。有機層をＮａＯＨ１５％溶液で洗浄し、重炭酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、８４ｇの粗製化合物（ＶＡ）を得る。
粗製生成物の収率：１００％
収率：重亜硫酸塩で精製後８８％。
【０１５９】
実施例３
Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（２−（２−メチル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ−）−５−メトキシ−フェニル）−エテン（式（Ｉ）：ｐ＝１；Ｒ＝５−ＣＨ3Ｏ；Ｒ1、Ｒ2＝−ＣＨ2−ＣＨ2−：（ＩＡ））
１．６ｇ（１４．２８ｍｍｏｌ）の３ブチル化カリウムを、−５℃において、２０ｍ１ＴＨＦ中の２．９ｇ（８．５７ｍｍｏｌ）［ＣＨ3ＯＣＨ2Ｐ（Ｐｈ）3］+Ｃｌ-溶液に加える。混合物を２３℃において２時間撹拌する。次いで、２ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）のアルデヒド（ＶＡ）を加える。この混合物を室温でさらに２時間撹拌する。１０ｍｌの塩化アンモニウム冷（氷）飽和溶液を加える。有機層を３５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。炭酸カルシウムで乾燥し、濃縮した後、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６０】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：１．０６および１．０７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．７２および３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３．８５〜３．９４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ジオキソラン）；４．８５（ｓ，１Ｈ，アノマー）；５．６３（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ，ＣＨ＝）；６．０３（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１４ＨＺ，ＣＨ＝）；６．１５（ｄ，Ｊ＝８ＨＺ，ＣＨ＝）；６．５８〜６．８０（ｍ，２．７Ｈ，ＣＨ＝）；７．１２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２ＨＺ，ＣＨ＝）；７．６４（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝２ＨＺ，ＣＨ＝）。
【０１６１】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：１０４９；１１１１；１２２２；１４６４；１４９７；１６４１；２９６６
ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］
収率：９４％。
【０１６２】
実施例４
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾオキセピン（式（ＩＩ）：ｐ＝１；Ｒ＝７−ＣＨ3Ｏ；（ＩＩＡ））
４リットルのジメチルホルムアミド中の１８０ｇ（０．５８ｍｏｌ）（ＩＡ）溶液に、１．７リットルの２８％硫酸を加える。温度は７０℃に上昇する。混合物を３５〜４０℃に冷却した後、７５℃で１６時間加熱する。混合物を室温まで冷却する。３リットルの水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出する。重炭酸ナトリウム飽和溶液（ｐＨは６と８の間とする必要がある）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。精製後、得られた化合物は、［ＥＰ１１４０８９３Ｂ１、収率：９６％］の実施例１６ｉ）で得られた化合物と同一である。
収率：１００％。
【０１６３】
実施例５
３−ブロモ−２，２−ジメチル−１−プロパンジオキソラン（式（ＩＶ）：Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ1およびＲ2は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＩＶＢ））
３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパノール（式（ＶＩ）：Ｘ＝Ｂｒ（ＶＩＡ））の４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、０℃に冷却した５０ｍｌのジクロロメタン中のモレキュラシーブ（４ＯＡ）１ｇに、シーライト（Ｃｅｌｉｔｅ、５０／５０）上のピリジニウムクロロクロム酸塩（ＰＣＣ）６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に溶媒を蒸発させ、粗製残留物（式（ＶＩＩ）のアルデヒド）をジエチルエーテルで抽出する。１７℃、７５ｍｂａｒで濃縮した後、残留物を実施例１Ａ）ｃ）に従って処理し、６８℃、２．５ｍｂａｒで蒸留して化合物（ＩＶＢ）を得る。
【０１６４】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．９９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；３．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）；３．７８〜３．９４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；４．６９（ｓ，１Ｈ，アノマー）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：２１．３（２Ｃ，ＣＨ3）；３８．５（ｑ）；６５．８（２Ｃ，ＣＨ2Ｏ）；１０７．８（アノマー）。
【０１６５】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：１００１；１４７４；２８８３；２９７０。
【０１６６】
［収率：Ｎ］。
【０１６７】
実施例６
１−クロロ−２，２−ジメチル−３，３−ジエトキシ−プロパン（式（ＩＶ）：Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2−（ＩＶＣ））
無水ジクロロメタン２２０ｍｌ中の（ＣＯＣｌ）2６．７６ｍｌ（７７．５ｍｍｏｌ）溶液を、−４０℃まで冷却する。次いで、１５３．８ｍｌ（１０．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドをゆっくりと加える。５分後に、ジクロロメタン６１ｍｌ中の１−クロロ−２，２−ジメチル−プロパノール（式（ＶＩＣ）：Ｘ＝Ｃｌ）７．５ｇの溶液を加える。混合物を１５分間撹拌し、その後Ｅｔ3Ｎ３６ｍｌ（２６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０ｍｌのジクロロメタンを加え、混合物を室温まで温める。有機層を水で洗浄し（１５０ｍｌで３回）、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮する（１７℃／７５ｍｂａｒ）。得られたオイルをエタノール中に溶解し、溶液を触媒量のＰＴＳＡを使用して還流状態で１２０分間加熱し、真空中で濃縮する（１９℃／３２ｍｂａｒ）。６２〜６５℃、１０ｍｂａｒで蒸留した後、８ｇの化合物（ＩＶＣ）を得る（収率：６８％）。
【０１６８】
Ｈ1ＲＭＮ δｐｐｍ：０．９６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ；ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．４４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）；３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．７５〜３．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；４．２５（ｓ，１Ｈ，アノマー）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１５．４（２Ｃ，ＣＨ3）；２０．４（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；４１．４（ｑ）；５３．１（ＣＨ2Ｃ１）；６５．８（（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；１０７．７（アノマー）。
【０１６９】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：６５６；１０６３；１２４９；１３８１；１４７４；
ＭＳ ｍ：ｚ＝１５９。
【０１７０】
実施例７
１−ブロモ−２，２−ジメチル−３，３−ジエトキシ−プロパン（式（ＩＶ）：Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2−（ＩＶＤ））
実施例６に従って調製する。沸点：１０ｍｂａｒの下で７４〜７８℃
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．９２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．１２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ；ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）；３．４２〜３．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．６５〜３．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；４．１７（ｓ，１Ｈ，アノマー）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１５．２（２Ｃ，ＣＨ3）；２１．０（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；４０．３（ｑ）；４３．４（ＣＨ2Ｂｒ）；６６．１（（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；１０７．９（アノマー）。
【０１７１】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：６５６；１０６３；１２４９；１３８１；１４７４；
ＭＳ ｍ：ｚ＝１５９
収率：７９％。
【０１７２】
実施例８
１−メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチル−３，３−ジエトキシ−プロパン（式（ＩＶ）：Ｘ＝ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2−（ＩＶＥ））
塩化メチレン中の、２，２−ジメチル−プロパンジオール−１，３ ０．１７５ｍｏｌの溶液を−５℃まで冷却する。次いでピリジン１当量を、不活性雰囲気中で加え、その後３０分後に塩化メタンスルホニル１当量を加える。混合物を室温まで温めて、１週間撹拌する。溶液を０．１ＮのＨＣｌ２５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、粗製２，２−ジメチル−１−メタンスルホニルオキシ−プロパノール３０ｇを得る（収率：６８％）。
【０１７３】
粗製アルコールを、実施例５に従って処理し、９８℃、０．１ｍｂａｒにおける蒸留の後、式（ＩＶＥ）の化合物を得る。
【０１７４】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．８９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．１２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ；ＯＣＨ2ＣＨ3）；２．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3）；３．３６〜３．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．６５ ３．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ2）；４．１２（ｓ，１Ｈ，アノマー）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１５．２（２Ｃ，ＣＨ3）；１９．２（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；３６．５（ＣＨ3ＳＯ3）；４０．１（ｑ）；６６．０（（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；７５．７（ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ2）；１０７．７（アノマー）。
【０１７５】
ＭＳ ｍ：ｚ＝１８１。
【０１７６】
実施例９
２−（２−メチル−３，３−ジエトキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド
（式（Ｖ）：ｐ＝１；Ｒ＝５−ＣＨ3Ｏ；Ｒ1、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−：（ＶＢ））
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（（式（ＩＩＩ））および実施例６または７または８の化合物から、実施例２に従って調製し、式（ＶＢ）の化合物を得る。
【０１７７】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：１．０５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．１７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ；ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．７６〜４．８８（ｍ，７Ｈ）；４．３３（ｓ，１Ｈ，アノマー）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０ＨＺ，ＣＨ 芳香族）；８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ2）；４．１２（ｓ，１Ｈ，アノマー）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ＨＺ，１０ＨＺ，ＣＨ 芳香族）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ＨＺ，ＣＨ 芳香族）；１０．５０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
13Ｃ ＲＭＮ δｐｐｍ：１５．４（２Ｃ，ＣＨ3）；１９．９（２Ｃ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；４０．８（ｑ）；５５．８（（１Ｃ，ＯＣＨ3）；６６．３（２Ｃ，ＣＨ2Ｏ）；７５．０７（ＣＨ2Ｏ）；１０８．０（アノマー）；１１０．０（ＣＨ 芳香族）；１１４．４（ＣＨ 芳香族）；１２３．７（ＣＨ 芳香族）；１２４．７（ｑ，ＣＨ 芳香族）；１５３．５（ｑ，ＣＨ 芳香族）；１５６．６（ｑ，ＣＨ 芳香族）；１８９．４（ＣＨＯ）。
【０１７８】
ＩＲ（膜）ｃｍ-1：１１１５；１２１９；１４９７；１６８１；１６８６；２８７８；２９７５。
【０１７９】
実施例１０
Ｅ，Ｚ−１−メトキシ−２−（（２−メチル−３，３−ジエトキシ）プロポキシ−）−５−メトキシフェニル）−エテン（式（Ｉ）：ｐ＝１；Ｒ＝５−ＣＨ3Ｏ；Ｒ1、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2Ｏ：（ＩＢ））
実施例の化合物から、実施例３に従って調製し、式（ＩＢ）の化合物を得る。
【０１８０】
Ｈ1ＲＭＮ：δｐｐｍ：０．９８および０．９９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）；１．０７〜１．１５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６ＨＺ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）；３．６２〜３．７８（ｍ，１０Ｈ，）；４．３３（ｓ，１Ｈ，アノマー）；５．５８（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ，ＣＨ＝）；５．９７（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１２ＨＺ，ＣＨ＝）；６．１０（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ，ＣＨ＝）；６．５３〜６．７４（ｍ，２．４Ｈ）；７．０５（ｄ，０．４Ｈ，ＣＨ＝）；７．５９（ｍ，０．０．６Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
（各Ｒは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［ここで、ＲaおよびＲbは、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ここで、アリール部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基によってまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって場合によっては置換されている。）；ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基によってまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって場合によっては置換されている（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを独立に表す。］；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；および（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルオキシ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルから独立に選択され、
ここで、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって、または場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって場合によっては置換されており、
ｐは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ1およびＲ2は、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）n−を生成する（ここで、ｎは２、３または４を表す）。
【請求項２】
Ｒが（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがメトキシを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが７−メトキシを表す、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｐが１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が独立に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2がエチルを表すか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成する、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次式から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【化２】
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物調製のための、前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用
【化３】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｐは、前記請求項のいずれかに記載の通りである）。
【請求項１０】
請求項９に記載の式ＩＩの化合物の調製方法であって、
ａ）請求項１から８に記載の式（Ｉ）の化合物を酸と反応させるステップと、場合によっては、
ｂ）このようにして得られた式（ＩＩ）の化合物を分離するステップと
を含む調製方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｉｉ）アルデヒド（Ｖ）を、ホスホン酸塩（ＸＩＩａ）またはホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）を塩基と反応させて調製したリンイリドと反応させることと、
【化４】
（式中、Ｔ1およびＴ2は、独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5は独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す）
場合によっては
ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を分離することと
を含む調製方法。
【請求項１２】
前記アルデヒド（Ｖ）が、
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより調製される、請求項１１に記載の方法
【化５】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｐは請求項１に記載の通りであり、Ｘはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基を表す）。
【請求項１３】
ステップｉｉ）のリンイリドが、ホスホニウム塩上に塩基を反応させることによって調製される、請求項１１または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ステップｉｉ）における塩基が、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドから選択される、請求項１１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ステップｉｉ）の溶媒が、芳香族炭化水素、エーテル、極性非プロトン性溶媒およびそれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒である、請求項１１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記リンイリドが、−１０°と１００℃の間の温度において、ホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）上のアルカリ金属アルコキシドから調製される、請求項１１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ステップｉ）における塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウム、アルカリ金属アルコキシドから選択される、請求項１１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ステップｉ）における溶媒が、極性非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素またはそれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒である、請求項１１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ステップｉ）における式（ＩＶ）化合物が、
ｂ１）アルデヒド（ＶＩＩ）を、酸の存在下で、アルコールＲ1ＯＨおよびＲ2ＯＨまたはＨＯ−（ＣＨ2）n−ＯＨと反応させること（ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、は請求項１に記載の通りである）と、
【化６】
場合によっては、
ｃ１）得られた化合物（ＩＶ）を分離することと
によって調製される、請求項１１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
式（ＶＩＩ）のアルデヒドが、
ａ１）式（ＶＩ）のアルコールを、対応するアルデヒド（ＶＩＩ）へと酸化することによって調製される、請求項１９に記載の方法
【化７】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基を表す）。
【請求項２１】
ステップａ１）における式（ＶＩ）のアルコールが、ＮａＯＣｌと組み合わせてＴＥＭＰＯによって酸化される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップｉ）における式（ＶＩ）の化合物が、
ａ２）アルデヒド（ＶＩＩＩ）を、塩基および酸の存在下、ホルムアルデヒド（ＩＸ）と反応させることと、
【化８】
ｂ２）化合物（Ｘ）のヒドロキシル官能基を、ハロゲン原子、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基もしくは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基へと転換させることと、場合によっては、
ｃ２）得られた式（ＩＶ）の化合物を分離することと
によって調製される、請求項１１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＶ）の化合物
【化９】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシを表し、
Ｒ1、Ｒ2は請求項１に記載の通りであり、
但し、
Ｘ＝ＩおよびＲ1＝Ｒ2＝ＣＨ3であり、
Ｘ＝Ｉ、Ｂｒまたはｐ−ＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）ＳＯ3−であり、Ｒ1およびＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）3−鎖を形成する式（ＩＶ）の化合物を除く）。
【請求項２４】
Ｒ1およびＲ2が、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）2−もしくは−（ＣＨ2）4−鎖を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ3ＳＯ3−を表す、請求項２３または２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5であるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）2−鎖を形成する、請求項２３から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
（各Ｒは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［ここで、ＲaおよびＲbは、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ここで、アリール部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基によってまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって場合によっては置換されている。）；ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基によってまたは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって場合によっては置換されている（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを独立に表す。］；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；および（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルオキシ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルから独立に選択され、
ここで、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は、ハロゲン原子によって、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって、または場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって場合によっては置換されており、
ｐは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ1およびＲ2は、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）n−を生成する（ここで、ｎは２、３または４を表す）。
【請求項２】
Ｒが（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがメトキシを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが７−メトキシを表す、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｐが１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が独立に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2がエチルを表すか、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成する、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次式から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【化２】
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物調製のための、前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用
【化３】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｐは、前記請求項のいずれかに記載の通りである）。
【請求項１０】
請求項９に記載の式ＩＩの化合物の調製方法であって、
ａ）請求項１から８に記載の式（Ｉ）の化合物を酸と反応させるステップと、場合によっては、
ｂ）このようにして得られた式（ＩＩ）の化合物を分離するステップと
を含む調製方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｉｉ）アルデヒド（Ｖ）を、ホスホン酸塩（ＸＩＩａ）またはホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）を塩基と反応させて調製したリンイリドと反応させることと、
【化４】
（式中、Ｔ1およびＴ2は、独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5は独立に（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す）
場合によっては
ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を分離することと
を含む調製方法。
【請求項１２】
前記アルデヒド（Ｖ）が、
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより調製される、請求項１１に記載の方法
【化５】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｐは請求項１に記載の通りであり、Ｘはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基を表す）。
【請求項１３】
ステップｉｉ）のリンイリドが、ホスホニウム塩上に塩基を反応させることによって調製される、請求項１１または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ステップｉｉ）における塩基が、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドから選択される、請求項１１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ステップｉｉ）の溶媒が、芳香族炭化水素、エーテル、極性非プロトン性溶媒およびそれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒である、請求項１１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記リンイリドが、−１０°と１００℃の間の温度において、ホスホニウム塩（ＸＩＩｂ）上のアルカリ金属アルコキシドから調製される、請求項１１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ステップｉ）における塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウム、アルカリ金属アルコキシドから選択される、請求項１１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ステップｉ）における溶媒が、極性非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素またはそれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒である、請求項１１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ステップｉ）における式（ＩＶ）化合物が、
ｂ１）アルデヒド（ＶＩＩ）を、酸の存在下で、アルコールＲ1ＯＨおよびＲ2ＯＨまたはＨＯ−（ＣＨ2）n−ＯＨと反応させること（ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、は請求項１に記載の通りである）と、
【化６】
場合によっては、
ｃ１）得られた化合物（ＩＶ）を分離することと
によって調製される、請求項１１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
式（ＶＩＩ）のアルデヒドが、
ａ１）式（ＶＩ）のアルコールを、対応するアルデヒド（ＶＩＩ）へと酸化することによって調製される、請求項１９に記載の方法
【化７】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基を表す）。
【請求項２１】
ステップａ１）における式（ＶＩ）のアルコールが、ＮａＯＣｌと組み合わせてＴＥＭＰＯによって酸化される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップｉ）における式（ＶＩ）の化合物が、
ａ２）アルデヒド（ＶＩＩＩ）を、塩基および酸の存在下、ホルムアルデヒド（ＩＸ）と反応させることと、
【化８】
ｂ２）化合物（Ｘ）のヒドロキシル官能基を、ハロゲン原子、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基もしくは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基へと転換させることと、場合によっては、
ｃ２）得られた式（ＩＶ）の化合物を分離することと
によって調製される、請求項１１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＶ）の化合物
【化９】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシを表し、
Ｒ1、Ｒ2は請求項１に記載の通りであり、
但し、
Ｘ＝ＩおよびＲ1＝Ｒ2＝ＣＨ3であり、
Ｘ＝Ｉ、Ｂｒまたはｐ−ＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）ＳＯ3−であり、Ｒ1およびＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）3−鎖を形成する式（ＩＶ）の化合物を除く）。
【請求項２４】
Ｒ1およびＲ2が、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基であるか、または一緒になって−（ＣＨ2）2−もしくは−（ＣＨ2）4−鎖を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ3ＳＯ3−を表す、請求項２３または２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5であるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）2−鎖を形成する、請求項２３から２５のいずれかに記載の化合物。
【公表番号】特表２００７−５３４７０９（Ｐ２００７−５３４７０９Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０９９０８（Ｐ２００７−５０９９０８）
【出願日】平成１７年４月５日（２００５．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３５５０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０２９７７
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月５日（２００５．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３５５０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０２９７７
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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