７−カルボキシ置換ステロイドの製造方法
本発明は、式（Ｉ）の７−カルボキシ置換ステロイド化合物の製造方法に関する［式中、Ｒ１は、ＨまたはＣＯＲ４から選択され；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｚ１は、−ＣＨ２−または式（ＩＩ）であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；Ｚ２は、−ＣＨ−であり；あるいはＺ１とＺ２は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；Ｑは式（ＩＩＩ）である］。これらの中間体は７−カルボキシ置換ステロイド化合物の製造に有用であり、本発明は特に９，１１−α−エポキシ−１７−α−ヒドロキシ−３−オキソプレグン−４−エン−α−７−２１−ジカルボン酸・γ−ラクトン・メチルエステル（エプレレノン；エポキシメクスレノン）を製造するための新規かつ有利な方法に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
一定の７−カルボキシ置換ステロイド、たとえばエプレレノン（eplerenone）は、それらのアルドステロンアンタゴニスト活性について周知であり、したがって循環系の疾患の治療および予防に有用である。ＵＳＰ４，５５９，３３２および５，９８１，７４４ならびに国際特許出願公開ＷＯ９８／２５９４８には、エプレレノンおよび関連化合物を製造するための多数の方法が記載されている。しかし、エプレレノンの新しい拡大された臨床用途の出現により、このステロイドおよび他の関連ステロイドの製造のための改良法が求められている。エプレレノンおよび関連ステロイド化合物の効率的な合成に対する主な障害は、Ｃ−７位のカルボキシ基の導入である。現在の合成法は、Ｃ−７位のカルボキシ基の導入のために、有毒なシアン化物試薬の使用を伴う。
【特許文献１】米国特許第４，５５９，３３２号
【特許文献２】米国特許第５，９８１，７４４号
【特許文献３】ＷＯ９８／２５９４８
【０００２】
発明の要旨
本発明は、式Ｉの７−カルボキシ置換ステロイド化合物の製造方法に関する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【０００５】
【化２】
【０００６】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｑは、
【０００７】
【化３】
【０００８】
である。）。
これらの中間体は、７−カルボキシ置換ステロイド化合物の製造に有用であり、本発明は特に９，１１−α−エポキシ−１７−α−ヒドロキシ−３−オキソプレグン−４−エン−α−７−２１−ジカルボン酸・γ−ラクトン・メチルエステル（エプレレノン；エポキシメクスレノン（epoxymexrenone））を製造するための新規かつ有利な方法に関する。本発明の方法におけるの重要な工程は、式ＩＩのステロイド中間体：
【０００９】
【化４】
【００１０】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣＯＲ４であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４およびＱは、式Ｉのものと同じである］
と、一酸化炭素とを、アルコール、塩基、およびパラジウム触媒の存在下で反応させて、効率的にＣ−７にカルボキシル基を挿入し、すなわちＣ−７位を”カルボニル化”し、式Ｉのステロイド化合物を得る工程である。
【００１１】
本発明の他の中間体は、式ＩＩＩＡのものである：
【００１２】
【化５】
【００１３】
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は、式ＩＩのものと同じである
’カルボニル化’反応を利用したこの新規な合成反応経路を発明の態様の記載において詳述する。
【００１４】
発明の態様の記載
定義
詳細な記述に際して、下記の定義を用いる。それ自体または置換基の一部としての用語”アルキル”は、別途記載しない限り、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環式の炭化水素基、またはその組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例には、例えば下記の基が含まれるが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体。
【００１５】
単独で、または他の用語と組み合わせて（たとえばアリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）用いる用語”アリール”（Ａｒ）は、別途記載しない限り、芳香族置換基を意味し、これらは単環であるか、または互いに縮合もしくは共有連結した多環（最高三環）であってよい。
【００１６】
反応経路の概要
反応経路Ｉ〜ＩＶに、本発明方法の例の模式的な流れ図を示す。
【００１７】
【化６】
【００１８】
【化７】
【００１９】
【化８】
【００２０】
【化９】
【００２１】
反応経路Ｉ〜ＩＩＩについての出発物質１（３β，７β，１１α−トリヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン）は、５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンをアブシディア・ケルレア（Absidia coerulea）ＡＴＣＣ ６６４７（アブシディア・オルヒディス（Absidia orchidis）と同義）の１０Ｌ発酵規模での深部培養により生物変換することによって得ることができる（実施例１７参照）。反応経路ＩＶの出発物質は、３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オン（Ｉ）をジプロディア・ゴシピナ（Diplodia gossypina）ＡＴＣＣ ２０５７１（ボツリオジプロディア・テオブロメ（Botryodiplodia theobromae）ＩＦＯ６４６９と同義）の１０Ｌ発酵規模での深部培養により３β，７β−ジヒドロキシ−５−アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンに生物変換することによって得ることができる（実施例１６参照）。
【００２２】
工程Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−ＤおよびＩＶ−Ｄ： １７−オキソ中間体へのアセチレンの付加
１７−オキソ中間体を文献に記載の方法に従ってアセチレンと反応させて、対応する付加化合物を得る（たとえば下記を参照：
【００２３】
【化１０】
【００２４】
所望により、工程Ｉ−Ａのトリヒドロキシ化合物１を単離せずにトリメチルシリル化してからアセチレンの付加をすることができる。シリル化は、ヘキサメチルジシラザンおよび緩和な酸触媒、たとえばトリメチルシリルクロリドまたはサッカリンにより達成される。アセチレンの付加後、緩和な鉱酸、酢酸、リン酸、フッ化テトラアルキルアンモニウムなどを用いて反応の仕上げ処理をする際に、トリメチルシリル基は除去される。
【００２５】
工程Ｉ−Ｂ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＡおよびＩＶ−Ａ： ヒドロキシのアシル化
ヒドロキシ中間体を、当技術分野で周知の方法により第三級有機塩基の存在下にアシル化剤でアシル化する。アシル化剤には、低級アルカン酸無水物、低級アルカン酸クロリド、低級アルキルカルボニルクロリド、低級アルキルカルボン酸無水物などが含まれる。適切な第三級有機塩基には、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジメチルアミノピリジンＮ−オキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。あるいは、第三級有機塩基の存在下でアルコキシカルボニルオキシベンゾトリアゾールとの反応により、混合カーボネート（ＲＯ−ＣＯ−Ｏ−）の製造を達成できる；公表された方法（Harada, T., et al., J.Carbohydrate Chem., (1995), 14,165）において、反応溶媒としての塩化メチレンの代わりに、極性溶媒、たとえばピリジン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを用いる点を変更したものに従う。
【００２６】
工程Ｉ−Ｃ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−ＥおよびＩＶ−Ｅ： アセチレン付加物のヒドロホルミル化
ラクトール中間体の形成は、触媒量のロジウム触媒およびロジウム配位性配位子の存在下に、一酸化炭素および水素でヒドロホルミル化することにより達成される；文献に記載の方法による（Wuts,P.G.M., et al., J.Org.Chem. 1989, 54,5180; Botteghi,C., et al., Tetrahedron, 2001, 57,1631）。この反応は、１４〜５００ｐｓｉ、好ましくは１００〜２００ｐｓｉの圧力で実施される。水素と一酸化炭素の比率は、１／５〜５／１、好ましくは１／１である。適切なロジウム触媒には、酢酸ロジウム、塩化ロジウム、ヒドリドロジウムトリストリフェニルホスフィンおよびジカルボニルアセチルアセトナトロジウムＩＩが含まれる。適切な配位子には、トリアリールホスフィン、トリアルキルホスフェート、二座ホスフィン、たとえばキサントホス（xantphos）、二座ホスファイトなどが含まれる。
【００２７】
工程Ｉ−Ｄ、ＩＩ−Ｇ、ＩＩＩ−ＦおよびＩＶ−Ｆ： ラクトールからラクトンへの酸化
ラクトールからラクトンへの酸化は、多様な標準酸化試薬により達成できる。適切な酸化剤の例には下記のものが含まれる：ヨードスクシンイミド／ヨウ化テトラブチルアンモニウム（Krays,George A. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(9), 895-897; Barrett,A.G.M., et al., J.Org.Chem. (1989), 54(14), 3221）；ジョーンズ試薬（アセトン中のクロム酸）（Panda,J., et al., Tetrahedron Letters, (1999), 40, 6693; Tomioka,K., et al., J.Org.Chem. (1988), 53(17),4094）；炭酸銀（Chow,T.J., et al., J.Chem.Soc., Perkin Transactions 1, (1999), 1847）；クロロクロム酸ピリジニウム（Uchiyama,M., et al., Tetrahedron Letters, (2000), 41(51), 10013; Vanderiei, J.M.de L., Sythetic Communications (1998), 28(16),3047; Kassou,M., et al., Journal of Organic Chemistry (1997), 62,3696; Rehnberg,N., et al., J. Org. Chem. (1990), 55(14),4340-9）；ＲｕＯ４／テトラアルキルアンモニウム塩／第三級アミンＮ−オキシド（Jeewoo,K., et al., Chem.Lett. (1995), (4),299）；２クロム酸ピリジニウム（Paquette.L.A., et al., J.Am.Chem.Soc., (1995), 117(4), 1455-6）；次亜塩素酸ナトリウム／第三級アミンＮ−オキシド（Waldermar,A., et al.,Chem.Rev., (2001), 101,3499）；アルミニウムアルコキシド／アセトン（Ooi,T., et al., Synthesis (2002), 279; Djerassi,C., et al., Org.React. (1951), 6,207）；トリアセトキシペルヨードインダン（Martin,J.C., et al., J.Am.Chem.Soc., (1991), 113,7277）。
【００２８】
工程Ｉ−Ｅ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−ＢおよびＩＶ−Ｂ： Ｃ−７位のカルボニル化
ステロイド系△５−エン−７−アシレート（式２）のカルボニル化は、アルコール類、塩基、たとえばアミン、パラジウム触媒、および所望により補助溶媒の存在下で一酸化炭素と反応させて式Ｉのステロイド化合物を得ることにより達成される。一般にパラジウム触媒には、配位パラジウム錯体、たとえば少なくとも１個のＰｄ原子にハライドおよび／または有機配位子が配位したものが含まれる。これらは式ＩＩ中のＣ−７−ＯＲ２基から式Ｉの望みの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３基への変換を促進する。適切なパラジウム触媒には、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）２）、パラジウム１，３−ジフェニルホスフィノプロパンジブロミド、（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２）、ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィンパラジウム、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジブロミド（Ｐｄ２（Ｐｈ３Ｐ）２Ｂｒ２が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩基には、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが含まれるが、これらに限定されない。アルコールの例には、ベンジルアルコールまたは式Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨの化合物、たとえばメタノール、エタノール、２−ブタノールおよびイソプロパノールが含まれるが、これらに限定されない。適切なアルコール類の他の例には、−ＯＨ官能基を含み、ＣＯと一緒にステロイドＣ−７位に望みのエステルを形成するいかなる反応体も含めることができる。たとえばアルコール類は第一級または第二級炭化水素反応体であってよい。反応はアルコール中で約２０〜約１５０℃の温度および約５００ 〜約２０００ｐｓｉ（約３，４４７ｋ〜１３，７９０ｋＰａ）のＣＯ圧力において約５〜約２４時間で実施できる。たとえば本発明の化合物は、５０〜９０℃、たとえば７０〜８０℃の温度、および８００〜１５００ｐｓｉ（約５，５１６ｋ〜１０，３４２ｋＰａ）、たとえば１２００〜１４００ｐｓｉ（約８，２７４ｋ〜９，６５３ｋＰａ）のＣＯ圧力を用い、メタノール中、１０〜１２時間で製造できる。反応混合物は、所望により臭化物、たとえば臭化リチウムを含有する。多様な条件下でのカルボニル化の結果を表１にまとめる。これから分かるように、生成物の収率は条件に依存する。この反応の具体的な条件を実施例中に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】
すべての反応は、７０〜８０℃および一酸化炭素１２００〜１４００ｐｓｉで、メタノール中において１０〜１２時間で実施した；
ＤＭＰＥ＝ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２＝ビスジフェニルホスフィノプロパンパラジウムジブロミド；Ｐｄ（ｄｂａ）２−ＣＨＣｌ３＝パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）。
【００３１】
工程Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｈ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−ＣおよびＩＶ−Ｃ： アシル基の加水分解
３および／または１１アシルヒドロキシ中間体の加水分解は、アルカリ土類水酸化物、炭酸水素塩または炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化セシウム、炭酸水素リチウムなどにより、溶媒としてのメタノールを所望により補助溶媒と共に用いて達成される。カーボネートは、ヨウ化トリメチルシリルまたは臭化トリメチルシリルなどの試薬を用い、予め調製した試薬またはその場で生成させた試薬により、アセトニトリルまたは塩化メチレンなどの溶媒中で加水分解することもできる。
【００３２】
工程Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−ＦおよびＩＶ−Ｆ： ３−ヒドロキシ−△５−エン中間体の酸化
３−ヒドロキシ−△５−エン中間体７から△４−エンオン８への酸化は、工程Ｉ−Ｃに記載した試薬により達成される。
【００３３】
工程Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−ＦおよびＩＶ−Ｆの酸化により非共役５−６二重結合が生じる場合、熱力学的により安定なＣ４−５位への二重結合の移動は、８などの中間体を不活性有機溶媒または水性溶媒混合物中、０〜８０℃の温度で有機酸または無機酸と接触させることにより達成される。適切な有機酸にはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸などが含まれるが、これらに限定されない。適切な無機酸には塩酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸などが含まれるが、これらに限定されない。また、触媒は第三級有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）など、または無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどであってもよい。二重結合の移動は、（Bakshi, et al., ＵＳＰ５，２３７，０６４；Pollack, et al., J.Am. Chem. Soc., 1987, 109,5048; Tsubuki, et al. J.Org.Chem., 1992, 57, 2930; Zeng, et al., J.Am. Chem. Soc., 1991, 113,3838）に記載されている。
【００３４】
工程Ｉ−Ｈ
８の加水分解は、工程Ｉ−Ｆに示した方法により達成される。
工程Ｉ−ＩおよびＩ−Ｊ
既知の中間体９から１０（エプレレノン）への変換は、ＵＳＰ４，５５９，３３２および５，９８１，７４４に記載されている。
【実施例】
【００３５】
実施例１
１７−オキソ中間体へのアセチレン付加：
【００３６】
【化１１】
【００３７】
ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（１００ｍｌ）を、塩化メチレン４００ｍｌ中における５０．０ｇのトリオール１の撹拌スラリーに添加する。サッカリン（０．５７ｇ）を添加し、混合物を３時間、加熱還流すると、その間にスラリーは徐々に溶解して透明な黄褐色溶液になる。水（５ｍｌ）を添加して、過剰のＨＭＤＳをクエンチングする。５分間の還流後、混合物を、３５０ｍｌの粗いフリットフィルターろうと上のＣＨ２Ｃｌ２湿潤した３２．６ｇのマグネソール（magnesol）層を通して濾過する。濾液は透明でほとんど無色でなければならない。フィルターケークを１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。濾液を合わせて減圧濃縮し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５００ｍｌずつと共に２回蒸発させることにより残留塩化メチレンを除去し、それぞれの添加後に濃縮乾固して、白色固体を得る。
【００３８】
カリウムｔ−ブトキシド（４２．０ｇ）の、ＴＨＦ ５００ｍｌ中における懸濁液を、氷／メタノール浴で−９±５℃に冷却する。中程度に撹拌しながら少なくとも１時間、混合物の表面直下にアセチレンを吹き込む。反応温度を０±５℃に維持しながら、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の前記で得たシリル化ステロイド中間体を３０分間かけて添加する。添加後、混合物を５±５℃でさらに１時間撹拌する。水（１００ｍｌ）をゆっくり添加して、反応混合物を１５±５℃にする。１２５ｍｌの１０％ＨＣｌをゆっくり添加して、ｐＨを２．５〜３に低下させる。ｐＨを２．５〜３に維持するために必要に応じて少量の５％ＨＣｌを添加しながら、ｐＨ２．５〜３、２０±５℃で１〜２時間、混合物を撹拌する。加水分解が終了した時点で、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨを５．５〜６にする。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、付加生成物２を得る。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
実施例２
ヒドロキシのアセチル化
【００４１】
【化１３】
【００４２】
ピリジン（１５０ｍｌ）に溶解したテトラオール２（５０．００ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴内で１０℃より低く冷却する。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて溶液の温度を１０℃未満に維持する速度で無水酢酸（４１．４ｍｌ，４３９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。添加後、反応混合物を室温に温める。混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈し、５分間撹拌し、層を分離する。有機層を１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ，４回）、続いて水（５０ｍｌ，２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。生成物をトルエン（１００ｍｌ）から再結晶する。
【００４３】
【化１４】
【００４４】
実施例３
アセチレン付加物のヒドロホルミル化
【００４５】
【化１５】
【００４６】
トリアセテート３（２５．４ｇ，５４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．１３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（７１６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（２００ｍｌ）中における溶液を、水素／一酸化炭素の１／１混合物の下で１７０ｐｓｉ（約１，２７２ｋＰａ）の圧力で１２時間、８０℃で加熱する。混合物を減圧濃縮し、生成物４をカラムクロマトグラフィー（７０／３０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、および５００ｇのシリカ）により精製する。ラクトール異性体のためＮＭＲスペクトルの質が良くないので、一般に粗生成物を特性解析しなかった。それをそのまま酸化に用いた。
【００４７】
実施例４Ａ
ラクトールからラクトンへの酸化
【００４８】
【化１６】
【００４９】
ラクトール４ａ（２５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２５０ｍｌ）、水（３８ｍｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（１５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（５９５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（５．５ｇ，６５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴内で１０℃以下に冷却する。１．１Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）溶液（５０ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。混合物を室温に温め、水（５０ｍｌ）で希釈する。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍｌ，２回）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、５ａを灰白色泡状物として得る。
【００５０】
【化１７】
【００５１】
実施例４Ｂ
ラクトールからラクトンへの酸化
【００５２】
【化１８】
【００５３】
ラクトール４ｂ（１．０ｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍｌおよびＨ２Ｏ ９ｍｌ中における溶液を、３００ｍｇのＮａＨＣＯ３、１４２ｍｇのＫＢｒ、１５ｍｇのＴＥＭＰＯで処理し、５℃に冷却した。次いで２．４ｍｌのＮａＯＣｌをゆっくり添加した。反応終了時に、生成物をＥｔＯＡｃで単離し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから結晶化して、８７６ｍｇのラクトン５ｂを得た。
【００５４】
【化１９】
【００５５】
実施例５
Ｃ−７位のカルボニル化
【００５６】
【化２０】
【００５７】
メタノール２０ｍｌ中のトリアセテート５（２．０ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２（１２６ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（０．７８ｍＬ）、Ｅｔ４ＮＢｒ（２６０ｍｇ）、ＮａＢｒ（１．０９ｇ）を、ＣＯで１２００ｐｓｉ（約８，２７４ｋＰａ）に加圧し、次いで６５℃で１２時間加熱した。溶液を冷却および濃縮し、残留物をシリカゲル上で４０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、メチルエステル６を得る。
【００５８】
【化２１】
【００５９】
実施例６
Ｃ−３位におけるアシル基の加水分解
【００６０】
【化２２】
【００６１】
メタノール中の０．１５Ｎ炭酸カリウム（５０ｍｌ）中におけるジアセチルエステル６（５．０１ｇ）の溶液を、室温で撹拌し、反応をＴＬＣによりモニターする。出発物質６がもはや検出されなくなり、混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ，３回）で抽出する。抽出液を合わせて水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固する。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、３−ヒドロキシ化合物７を得る。
【００６２】
【化２３】
【００６３】
実施例７
３−ヒドロキシステロイドの酸化
【００６４】
【化２４】
【００６５】
ジオール（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１４ｍｇのＫＢｒ、１３０ｍｇのＮａＨＣＯ３、４ｍｇのＴＥＭＰＯの、ＣＨ２Ｃｌ２ ６ｍＬおよびＨ２Ｏ ２ｍＬ中における溶液を、１８℃に冷却し、０．７３ｍＬ（１．１Ｍ）のＮａＯＣｌでゆっくり処理した。ＴＬＣが反応終了を示した時点で、ＮａＨＳＯ３を添加して過剰の次亜塩素酸塩を失活させた。生成物をＥｔＯＡｃで単離し、ＥｔＯＡｃから結晶化して、２３０ｍｇの脱共役エノンを得た。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
ＥｔＯＡｃ溶液中で放置すると、二重結合がゆっくりと共役位置に異性化した。
実施例８
トリカーボネートの製造
【００６８】
【化２６】
【００６９】
９．９７ｇのテトロール２の、ピリジン８０ｍＬおよびトリエチルアミン１５ｍＬ中における溶液を、３３．６ｇのＮ−メトキシカルボニルオキシベンゾトリアゾールおよび３６０ｍｇのＤＭＡＰにより室温で一夜処理する。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、生成した沈殿を濾過し、乾燥させる。酢酸エチル−メタノールから再結晶してトリカーボネート３を得る。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）ｒｆ＝０．９４。
【００７０】
実施例９
トリカーボネートのヒドロホルミル化
【００７１】
【化２７】
【００７２】
９．９５ｇの３、１８ｍｇのＲｈ２（ＯＡｃ）２および４３０ｍｇのトリフェニルホスフィンの、酢酸エチル１００ｍＬ中における溶液を、一酸化炭素／水素（１：１）で１９０ｐｓｉ（約１，３１０ｋＰａ）に加圧し、８０℃で一夜加熱する。反応混合物を温時濾過する。冷却すると生成物４が結晶化し、これを濾過により採集する。ＴＬＣ（７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ｒｆ＝０．９６。
【００７３】
実施例１０
トリカーボネートのカルボニル化
【００７４】
【化２８】
【００７５】
トリカーボネート１８（２０．００ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．１ｍｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２（５８２ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中における混合物を、ＣＯで加圧し（１２００ｐｓｉ、約８，２７４ｋＰａ）、７０℃で１８時間加熱する。冷却した反応混合物をマグネソールで濾過し、濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮する。残留物をメタノールから再結晶して１９を得る。
【００７６】
【化２９】
【００７７】
実施例１１
ジカーボネートのカルボニル化
【００７８】
【化３０】
【００７９】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のジカーボネート２５（５２１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（．２１９ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ，．０６３ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（２６ｍｇ，．２５ｍｍｏｌ）を、１３００ｐｓｉ（約８，９６３ｋＰａ）の一酸化炭素下で８０℃に１２時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、５０／５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびシリカゲル１００ｇを用いてクロマトグラフィー処理して、エステル１４を得た。
【００８０】
【化３１】
【００８１】
実施例１２
ジカーボネートの製造
【００８２】
【化３２】
【００８３】
トリオール１（２．０ｇ）の、ピリジン５ｍＬ中における溶液を、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬ中におけるクロロギ酸メチル（３．４ｍＬ）の溶液で処理する。混合物をゆっくりと室温に温め、次いで水およびＣＨ２Ｃｌ２のそれぞれ５０ｍｌを添加する。相を分離し、水相を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機層を合わせて２０ｍＬの水で洗浄し、濃縮する。５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによりシリカゲルクロマトグラフィー処理して、ジカーボネート１２を得る。
【００８４】
【化３３】
【００８５】
実施例１３
カーボネートの加水分解
【００８６】
【化３４】
【００８７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジカーボネート１８（０．８６ｇ）および炭酸カリウム（１．４９ｇ）を、室温で１２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ，２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると無色透明の油になる。加水分解すると、Ｃ７エステルが異性化する。このカーボネートをさらにシリカゲル上、３０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９をＣ７位におけるαおよびβ異性体の混合物として得る。ＨＰＬＣ：Phenomenex Nucleosil C18，６５：３５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ，ｔ＝４．１７分，ｔ＝４．６０分。
【００８８】
実施例１４
３−ヒドロキシ−△５−エンの酸化
【００８９】
【化３５】
【００９０】
アルコール７（６．０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、水（９．０ｍＬ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（３８ｍｇ）、ＫＢｒ（１４２ｍｇ）、および炭酸水素ナトリウム（４．０ｇ）の混合物を、５℃に冷却する。この混合物に１４．１ｍｌの１．１Ｍ ＮａＯＣｌをゆっくりと添加する。添加後、混合物をさらに１時間撹拌し、希ＨＣｌで酸性にする。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で単離する。
【００９１】
【化３６】
【００９２】
実施例１５
１１−ヒドロキシ中間体の脱水
【００９３】
【化３７】
【００９４】
ＰＣｌ５（１．０８ｇ）を、ＴＨＦ中の上記アルコールの溶液に−５１℃で添加すると、温度が−４８℃に上昇した。２時間後、混合物をＮａＨＣＯ３水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。この物質をシリカゲル上、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、ジエン２５を得る。
【００９５】
【化３８】
【００９６】
実施例１６：３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンから３β，７β−ジヒドロキシ−５−アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンへの生物変換
３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オン（Ｉ）から３β，７β−ジヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンへの生物変換を、ジプロディア・ゴシピナ（Diplodia gossypina）ＡＴＣＣ ２０５７１（ボツリオジプロディア・テオブロメ（Botryodiplodia theobromae）ＩＦＯ ６４６９と同義）の１０Ｌ発酵規模での深部培養を用いて実施する。
【００９７】
（Ａ）一次接種段階
凍結したジプロディア・ゴシピナ（ＡＴＣＣ ２０５７１）栄養期細胞を解凍し、バレイショ−デキストロース−寒天平板（ＰＤＡ）に移植し、２８℃で７２時間インキュベートする。単一菌糸プラグ（直径６〜７ｍｍ）を用いて、一次接種培地１００ｍＬを含有するシリコーン処理スティップルド（stippled）振とうフラスコに接種する。一次接種培地は下記よりなる（リットル当たり）：デキストリン５０ｇ；大豆粉３５ｇ；セレロース（cerelose）５ｇ；塩化コバルト・６水和物２ｍｇ；シリコーン系消泡剤（ＳＡＧ ４７１）０．５ｍＬ。水酸化ナトリウム（２Ｎ）により殺菌前ｐＨを７．０〜７．２に調整する。発酵培地を殺菌し、ジプロディア・ゴシピナＡＴＣＣ ２０５７１を接種し、２８０ｒｐｍに設定した制御環境インキュベーター−振とう器（１”軌道運動）を用いて２８°で４８時間インキュベートする。
【００９８】
（Ｂ）二次接種段階
１０Ｌの二次接種発酵培地に栄養一次接種培養物（１．２ｍＬ；０．０１２％（ｖ／ｖ）の接種率）を接種する。二次接種培地は下記を含有する（ＲＯ水のリットル当たり）：セレロース６０ｇ；大豆粉２５ｇ；大豆油３０ｍＬ；マグネシウム・７水和物１ｇ；リン酸二水素カリウム０．７４ｇ；モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン２ｍＬ；シリコーン系消泡剤（ＳＡＧ ４７１）０．５ｍＬ。濃硫酸により殺菌前ｐＨを３．９５〜４．００に調整する。二次接種培地を含有する発酵槽を１２１°で２０分間、ジャケットと注入スチームの両方を用いて殺菌する。殺菌中の撹拌速度は２００ＲＰＭである。殺菌後、無菌硫酸（５％）を用いて培地ｐＨを４．０に調整する。ジプロディア・ゴシピナＡＴＣＣ ２０５７１を２８°で下記の初期パラメーターを用いてインキュベートする：撹拌、１００ＲＰＭ；逆圧＝５ｐｓｉｇ（約３４ｋＰａゲージ）；空気流＝２．５ＳＬＭ（０．２５ＶＶＭ）；低ＤＯ設定点３０％；ｐＨ制御なし。ＤＯが最初に３０％に低下した時、空気流を５ＳＬＭ（０．５ＶＶＭ）に高める。培養物が再び低ＤＯに達した場合、撹拌制御を用いて３０％のＤＯを維持する。接種後、約６０時間で二次接種培養物を収穫する。この時点でＯＵＲは約１０〜約１５ｍＭ／Ｌ／時である。
【００９９】
（Ｃ）ステロイドの生物変換
１０Ｌのステロイド生物変換培養物を調製する。接種後、約２４時間目に、微紛化した３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オン１２０ｇを最小容量のモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（０．２％）中に懸濁したものを１０Ｌの発酵物に添加する。
【０１００】
生物変換培養物を３β，７β−ジヒドロキシ−５−アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンについて毎日ベースでアッセイする。３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンから３β，７β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンへの生物変換は、接種後、約３日間で完了する。
【０１０１】
実施例１７：５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンから５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンへの生物変換
５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンから５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンへの生物変換を、アブシディア・ケルレア（Absidia coerulea）ＡＴＣＣ ６６４７（アブシディア・オルヒディス（Absidia orchidis）と同義）の１０Ｌ発酵規模での深部培養を用いて実施する。
【０１０２】
（Ａ）一次接種段階
実施例１６中でジプロディア・ゴシピナＡＴＣＣ ２０５７１について記載したように、アブシディア・ケルレアＡＴＣＣ ６６４７の一次接種培養物を調製する。
【０１０３】
（Ｂ）二次接種段階
１０Ｌの二次接種発酵培地に休止期一次接種培養物１．２ｍＬ（０．０１２％［ｖ／ｖ］の接種率）を接種する。二次接種培地は下記を含有する（ＲＯ水のリットル当たり）：デキストリン５０ｇ；大豆粉３５ｇ；セレロース５ｇ；塩化コバルト・６水和物２ｍｇ；シリコーン系消泡剤（ＳＡＧ ４７１）０．５ｍＬ；濃硫酸により殺菌前ｐＨを４．９５〜５．００に調整する。二次接種培地を含有する発酵槽を１２１°で２０分間、ジャケットと注入スチームの両方を用いて殺菌する。殺菌中の撹拌速度は２００ｒｐｍである。殺菌後、殺菌硫酸（５％）を用いて培地ｐＨを５．０に調整する。アブシディア・ケルレアＡＴＣＣ ６６４７を２８℃で下記の初期パラメーターを用いてインキュベートする：撹拌、１００ｒｐｍ；逆圧＝５ｐｓｉｇ（約３４ｋＰａゲージ）；空気流＝２．５ＳＬＭ（０．２５ＶＶＭ）；低ＤＯ設定点５０％；ｐＨ制御なし。ＤＯが最初に３０％に低下した時、空気流を５ＳＬＭ（０．５ＶＶＭ）に高める。培養物が再び低ＤＯに達した場合、撹拌制御を用いて３０％のＤＯを維持する。接種後、約７６時間で二次接種培養物を収穫する。この時点でＯＵＲは約４〜約７ｍＭ／Ｌ／時である。
【０１０４】
（Ｃ）ステロイドの生物変換
１０Ｌのステロイド生物変換発酵培地に、栄養二次接種培養物５００ｍＬ（５％［ｖ／ｖ］の接種率）を接種する。ステロイド生物変換培地は下記を含有する（ＲＯ水のリットル当たり）：デキストリン５０ｇ；大豆粉３５ｇ；セレロース２０ｇ；シリコーン系消泡剤（ＳＡＧ ４７１）０．５ｍＬ。濃硫酸により殺菌前ｐＨを２．９５〜３．００に調整する。殺菌条件は二次接種培地について記載したものと同様である。殺菌後、殺菌硫酸（５％）を用いた培地ｐＨを３．０に調整する。アブシディア・ケルレアＡＴＣＣ ６６４７を２８°で、二次接種培養に用いたものと同じ初期パラメーターを用いてインキュベートする。接種後、約１７時間目に、２００ｇの微紛化した５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンを最小容量の０．２％オクチルフェノキシポリエトキシエタノールに懸濁したものを１０Ｌの発酵培養物に添加する。
【０１０５】
生物変換培養物を５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンについてＴＬＣを用いて毎日ベースでアッセイする。１ｍｌの未加工のビールを１０ｍＬのメタノールで抽出する。細胞を水−メタノール混合物から遠心により分離し（３，０００×ｇで１０分間）、数μＬをＴＬＣプレートに付す。ＴＬＣプレートをシクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール（９０：６０：１５）中で展開し、ＴＬＣに５０％硫酸を噴霧し、続いてオーブン内で炭化させることにより、生成物を視覚化する。５０％硫酸を噴霧すると青色に変化する信頼できる標準品と生成物を比較する。５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンから５−アンドロステン−３β，７β−ジオール−１７−オンへの生物変換は、接種後、約４日間で完了する。
【０１０６】
５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンから５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンへの生物変換は、接種後、約６〜７日間で完了する。
（Ｄ）単離操作
未加工ビール固形分を遠心分離により回収する。液体を廃棄する。濃厚な（rich）固体を１０Ｌの８５％アセトン−１５％水を用いて４５〜５０℃で抽出し、温抽出液を濾過により透明にする。蒸留によりアセトンを除去して濃厚な濾液を濃縮すると、粗製結晶の水性スラリーが得られる。この結晶スラリーを濾過し、母液を廃棄する。水−湿潤結晶を６００ｍｌの塩化メチレンで摩砕処理して不純物を除去し、７００ｍｌのメタノールに溶解し（５５℃に加熱することにより）、次いで５ｇのDarco G-60カーボンで脱色する。濾過してカーボンを除去した後、濾液を濃縮して生成物を結晶化する。３００ｍＬの酢酸ｎ−ブチルを添加して濃縮することによりメタノールをさらに除去し、濃厚な結晶スラリーにする。結晶を濾過し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、乾燥させて、７５．５ｇの粗製結晶質５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンを得る。
【０１０７】
この粗製結晶を６００ｍｌの塩化メチレンで摩砕処理してさらに不純物を除去し、７００ｍｌのメタノールに溶解し（５５℃に加熱することにより）、次いで５ｇのDarco G-60カーボンで脱色する。濾過してカーボンを除去した後、濾液を濃縮して生成物を結晶化する。３００ｍＬの酢酸ｎ−ブチルを添加して濃縮することによりメタノールをさらに除去し、濃厚な結晶スラリーにする。結晶を濾過し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、乾燥させて、４２．１ｇの精製した結晶質５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンを得る。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
一定の７−カルボキシ置換ステロイド、たとえばエプレレノン（eplerenone）は、それらのアルドステロンアンタゴニスト活性について周知であり、したがって循環系の疾患の治療および予防に有用である。ＵＳＰ４，５５９，３３２および５，９８１，７４４ならびに国際特許出願公開ＷＯ９８／２５９４８には、エプレレノンおよび関連化合物を製造するための多数の方法が記載されている。しかし、エプレレノンの新しい拡大された臨床用途の出現により、このステロイドおよび他の関連ステロイドの製造のための改良法が求められている。エプレレノンおよび関連ステロイド化合物の効率的な合成に対する主な障害は、Ｃ−７位のカルボキシ基の導入である。現在の合成法は、Ｃ−７位のカルボキシ基の導入のために、有毒なシアン化物試薬の使用を伴う。
【特許文献１】米国特許第４，５５９，３３２号
【特許文献２】米国特許第５，９８１，７４４号
【特許文献３】ＷＯ９８／２５９４８
【０００２】
発明の要旨
本発明は、式Ｉの７−カルボキシ置換ステロイド化合物の製造方法に関する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【０００５】
【化２】
【０００６】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｑは、
【０００７】
【化３】
【０００８】
である。）。
これらの中間体は、７−カルボキシ置換ステロイド化合物の製造に有用であり、本発明は特に９，１１−α−エポキシ−１７−α−ヒドロキシ−３−オキソプレグン−４−エン−α−７−２１−ジカルボン酸・γ−ラクトン・メチルエステル（エプレレノン；エポキシメクスレノン（epoxymexrenone））を製造するための新規かつ有利な方法に関する。本発明の方法におけるの重要な工程は、式ＩＩのステロイド中間体：
【０００９】
【化４】
【００１０】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣＯＲ４であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４およびＱは、式Ｉのものと同じである］
と、一酸化炭素とを、アルコール、塩基、およびパラジウム触媒の存在下で反応させて、効率的にＣ−７にカルボキシル基を挿入し、すなわちＣ−７位を”カルボニル化”し、式Ｉのステロイド化合物を得る工程である。
【００１１】
本発明の他の中間体は、式ＩＩＩＡのものである：
【００１２】
【化５】
【００１３】
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は、式ＩＩのものと同じである
’カルボニル化’反応を利用したこの新規な合成反応経路を発明の態様の記載において詳述する。
【００１４】
発明の態様の記載
定義
詳細な記述に際して、下記の定義を用いる。それ自体または置換基の一部としての用語”アルキル”は、別途記載しない限り、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環式の炭化水素基、またはその組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例には、例えば下記の基が含まれるが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体。
【００１５】
単独で、または他の用語と組み合わせて（たとえばアリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）用いる用語”アリール”（Ａｒ）は、別途記載しない限り、芳香族置換基を意味し、これらは単環であるか、または互いに縮合もしくは共有連結した多環（最高三環）であってよい。
【００１６】
反応経路の概要
反応経路Ｉ〜ＩＶに、本発明方法の例の模式的な流れ図を示す。
【００１７】
【化６】
【００１８】
【化７】
【００１９】
【化８】
【００２０】
【化９】
【００２１】
反応経路Ｉ〜ＩＩＩについての出発物質１（３β，７β，１１α−トリヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン）は、５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンをアブシディア・ケルレア（Absidia coerulea）ＡＴＣＣ ６６４７（アブシディア・オルヒディス（Absidia orchidis）と同義）の１０Ｌ発酵規模での深部培養により生物変換することによって得ることができる（実施例１７参照）。反応経路ＩＶの出発物質は、３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オン（Ｉ）をジプロディア・ゴシピナ（Diplodia gossypina）ＡＴＣＣ ２０５７１（ボツリオジプロディア・テオブロメ（Botryodiplodia theobromae）ＩＦＯ６４６９と同義）の１０Ｌ発酵規模での深部培養により３β，７β−ジヒドロキシ−５−アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンに生物変換することによって得ることができる（実施例１６参照）。
【００２２】
工程Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−ＤおよびＩＶ−Ｄ： １７−オキソ中間体へのアセチレンの付加
１７−オキソ中間体を文献に記載の方法に従ってアセチレンと反応させて、対応する付加化合物を得る（たとえば下記を参照：
【００２３】
【化１０】
【００２４】
所望により、工程Ｉ−Ａのトリヒドロキシ化合物１を単離せずにトリメチルシリル化してからアセチレンの付加をすることができる。シリル化は、ヘキサメチルジシラザンおよび緩和な酸触媒、たとえばトリメチルシリルクロリドまたはサッカリンにより達成される。アセチレンの付加後、緩和な鉱酸、酢酸、リン酸、フッ化テトラアルキルアンモニウムなどを用いて反応の仕上げ処理をする際に、トリメチルシリル基は除去される。
【００２５】
工程Ｉ−Ｂ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＡおよびＩＶ−Ａ： ヒドロキシのアシル化
ヒドロキシ中間体を、当技術分野で周知の方法により第三級有機塩基の存在下にアシル化剤でアシル化する。アシル化剤には、低級アルカン酸無水物、低級アルカン酸クロリド、低級アルキルカルボニルクロリド、低級アルキルカルボン酸無水物などが含まれる。適切な第三級有機塩基には、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジメチルアミノピリジンＮ−オキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。あるいは、第三級有機塩基の存在下でアルコキシカルボニルオキシベンゾトリアゾールとの反応により、混合カーボネート（ＲＯ−ＣＯ−Ｏ−）の製造を達成できる；公表された方法（Harada, T., et al., J.Carbohydrate Chem., (1995), 14,165）において、反応溶媒としての塩化メチレンの代わりに、極性溶媒、たとえばピリジン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを用いる点を変更したものに従う。
【００２６】
工程Ｉ−Ｃ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−ＥおよびＩＶ−Ｅ： アセチレン付加物のヒドロホルミル化
ラクトール中間体の形成は、触媒量のロジウム触媒およびロジウム配位性配位子の存在下に、一酸化炭素および水素でヒドロホルミル化することにより達成される；文献に記載の方法による（Wuts,P.G.M., et al., J.Org.Chem. 1989, 54,5180; Botteghi,C., et al., Tetrahedron, 2001, 57,1631）。この反応は、１４〜５００ｐｓｉ、好ましくは１００〜２００ｐｓｉの圧力で実施される。水素と一酸化炭素の比率は、１／５〜５／１、好ましくは１／１である。適切なロジウム触媒には、酢酸ロジウム、塩化ロジウム、ヒドリドロジウムトリストリフェニルホスフィンおよびジカルボニルアセチルアセトナトロジウムＩＩが含まれる。適切な配位子には、トリアリールホスフィン、トリアルキルホスフェート、二座ホスフィン、たとえばキサントホス（xantphos）、二座ホスファイトなどが含まれる。
【００２７】
工程Ｉ−Ｄ、ＩＩ−Ｇ、ＩＩＩ−ＦおよびＩＶ−Ｆ： ラクトールからラクトンへの酸化
ラクトールからラクトンへの酸化は、多様な標準酸化試薬により達成できる。適切な酸化剤の例には下記のものが含まれる：ヨードスクシンイミド／ヨウ化テトラブチルアンモニウム（Krays,George A. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(9), 895-897; Barrett,A.G.M., et al., J.Org.Chem. (1989), 54(14), 3221）；ジョーンズ試薬（アセトン中のクロム酸）（Panda,J., et al., Tetrahedron Letters, (1999), 40, 6693; Tomioka,K., et al., J.Org.Chem. (1988), 53(17),4094）；炭酸銀（Chow,T.J., et al., J.Chem.Soc., Perkin Transactions 1, (1999), 1847）；クロロクロム酸ピリジニウム（Uchiyama,M., et al., Tetrahedron Letters, (2000), 41(51), 10013; Vanderiei, J.M.de L., Sythetic Communications (1998), 28(16),3047; Kassou,M., et al., Journal of Organic Chemistry (1997), 62,3696; Rehnberg,N., et al., J. Org. Chem. (1990), 55(14),4340-9）；ＲｕＯ４／テトラアルキルアンモニウム塩／第三級アミンＮ−オキシド（Jeewoo,K., et al., Chem.Lett. (1995), (4),299）；２クロム酸ピリジニウム（Paquette.L.A., et al., J.Am.Chem.Soc., (1995), 117(4), 1455-6）；次亜塩素酸ナトリウム／第三級アミンＮ−オキシド（Waldermar,A., et al.,Chem.Rev., (2001), 101,3499）；アルミニウムアルコキシド／アセトン（Ooi,T., et al., Synthesis (2002), 279; Djerassi,C., et al., Org.React. (1951), 6,207）；トリアセトキシペルヨードインダン（Martin,J.C., et al., J.Am.Chem.Soc., (1991), 113,7277）。
【００２８】
工程Ｉ−Ｅ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−ＢおよびＩＶ−Ｂ： Ｃ−７位のカルボニル化
ステロイド系△５−エン−７−アシレート（式２）のカルボニル化は、アルコール類、塩基、たとえばアミン、パラジウム触媒、および所望により補助溶媒の存在下で一酸化炭素と反応させて式Ｉのステロイド化合物を得ることにより達成される。一般にパラジウム触媒には、配位パラジウム錯体、たとえば少なくとも１個のＰｄ原子にハライドおよび／または有機配位子が配位したものが含まれる。これらは式ＩＩ中のＣ−７−ＯＲ２基から式Ｉの望みの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３基への変換を促進する。適切なパラジウム触媒には、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）２）、パラジウム１，３−ジフェニルホスフィノプロパンジブロミド、（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２）、ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィンパラジウム、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジブロミド（Ｐｄ２（Ｐｈ３Ｐ）２Ｂｒ２が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩基には、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが含まれるが、これらに限定されない。アルコールの例には、ベンジルアルコールまたは式Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨの化合物、たとえばメタノール、エタノール、２−ブタノールおよびイソプロパノールが含まれるが、これらに限定されない。適切なアルコール類の他の例には、−ＯＨ官能基を含み、ＣＯと一緒にステロイドＣ−７位に望みのエステルを形成するいかなる反応体も含めることができる。たとえばアルコール類は第一級または第二級炭化水素反応体であってよい。反応はアルコール中で約２０〜約１５０℃の温度および約５００ 〜約２０００ｐｓｉ（約３，４４７ｋ〜１３，７９０ｋＰａ）のＣＯ圧力において約５〜約２４時間で実施できる。たとえば本発明の化合物は、５０〜９０℃、たとえば７０〜８０℃の温度、および８００〜１５００ｐｓｉ（約５，５１６ｋ〜１０，３４２ｋＰａ）、たとえば１２００〜１４００ｐｓｉ（約８，２７４ｋ〜９，６５３ｋＰａ）のＣＯ圧力を用い、メタノール中、１０〜１２時間で製造できる。反応混合物は、所望により臭化物、たとえば臭化リチウムを含有する。多様な条件下でのカルボニル化の結果を表１にまとめる。これから分かるように、生成物の収率は条件に依存する。この反応の具体的な条件を実施例中に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】
すべての反応は、７０〜８０℃および一酸化炭素１２００〜１４００ｐｓｉで、メタノール中において１０〜１２時間で実施した；
ＤＭＰＥ＝ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２＝ビスジフェニルホスフィノプロパンパラジウムジブロミド；Ｐｄ（ｄｂａ）２−ＣＨＣｌ３＝パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）。
【００３１】
工程Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｈ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−ＣおよびＩＶ−Ｃ： アシル基の加水分解
３および／または１１アシルヒドロキシ中間体の加水分解は、アルカリ土類水酸化物、炭酸水素塩または炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化セシウム、炭酸水素リチウムなどにより、溶媒としてのメタノールを所望により補助溶媒と共に用いて達成される。カーボネートは、ヨウ化トリメチルシリルまたは臭化トリメチルシリルなどの試薬を用い、予め調製した試薬またはその場で生成させた試薬により、アセトニトリルまたは塩化メチレンなどの溶媒中で加水分解することもできる。
【００３２】
工程Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−ＦおよびＩＶ−Ｆ： ３−ヒドロキシ−△５−エン中間体の酸化
３−ヒドロキシ−△５−エン中間体７から△４−エンオン８への酸化は、工程Ｉ−Ｃに記載した試薬により達成される。
【００３３】
工程Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−ＦおよびＩＶ−Ｆの酸化により非共役５−６二重結合が生じる場合、熱力学的により安定なＣ４−５位への二重結合の移動は、８などの中間体を不活性有機溶媒または水性溶媒混合物中、０〜８０℃の温度で有機酸または無機酸と接触させることにより達成される。適切な有機酸にはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸などが含まれるが、これらに限定されない。適切な無機酸には塩酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸などが含まれるが、これらに限定されない。また、触媒は第三級有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）など、または無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどであってもよい。二重結合の移動は、（Bakshi, et al., ＵＳＰ５，２３７，０６４；Pollack, et al., J.Am. Chem. Soc., 1987, 109,5048; Tsubuki, et al. J.Org.Chem., 1992, 57, 2930; Zeng, et al., J.Am. Chem. Soc., 1991, 113,3838）に記載されている。
【００３４】
工程Ｉ−Ｈ
８の加水分解は、工程Ｉ−Ｆに示した方法により達成される。
工程Ｉ−ＩおよびＩ−Ｊ
既知の中間体９から１０（エプレレノン）への変換は、ＵＳＰ４，５５９，３３２および５，９８１，７４４に記載されている。
【実施例】
【００３５】
実施例１
１７−オキソ中間体へのアセチレン付加：
【００３６】
【化１１】
【００３７】
ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（１００ｍｌ）を、塩化メチレン４００ｍｌ中における５０．０ｇのトリオール１の撹拌スラリーに添加する。サッカリン（０．５７ｇ）を添加し、混合物を３時間、加熱還流すると、その間にスラリーは徐々に溶解して透明な黄褐色溶液になる。水（５ｍｌ）を添加して、過剰のＨＭＤＳをクエンチングする。５分間の還流後、混合物を、３５０ｍｌの粗いフリットフィルターろうと上のＣＨ２Ｃｌ２湿潤した３２．６ｇのマグネソール（magnesol）層を通して濾過する。濾液は透明でほとんど無色でなければならない。フィルターケークを１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。濾液を合わせて減圧濃縮し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５００ｍｌずつと共に２回蒸発させることにより残留塩化メチレンを除去し、それぞれの添加後に濃縮乾固して、白色固体を得る。
【００３８】
カリウムｔ−ブトキシド（４２．０ｇ）の、ＴＨＦ ５００ｍｌ中における懸濁液を、氷／メタノール浴で−９±５℃に冷却する。中程度に撹拌しながら少なくとも１時間、混合物の表面直下にアセチレンを吹き込む。反応温度を０±５℃に維持しながら、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の前記で得たシリル化ステロイド中間体を３０分間かけて添加する。添加後、混合物を５±５℃でさらに１時間撹拌する。水（１００ｍｌ）をゆっくり添加して、反応混合物を１５±５℃にする。１２５ｍｌの１０％ＨＣｌをゆっくり添加して、ｐＨを２．５〜３に低下させる。ｐＨを２．５〜３に維持するために必要に応じて少量の５％ＨＣｌを添加しながら、ｐＨ２．５〜３、２０±５℃で１〜２時間、混合物を撹拌する。加水分解が終了した時点で、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨを５．５〜６にする。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、付加生成物２を得る。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
実施例２
ヒドロキシのアセチル化
【００４１】
【化１３】
【００４２】
ピリジン（１５０ｍｌ）に溶解したテトラオール２（５０．００ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴内で１０℃より低く冷却する。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて溶液の温度を１０℃未満に維持する速度で無水酢酸（４１．４ｍｌ，４３９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。添加後、反応混合物を室温に温める。混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈し、５分間撹拌し、層を分離する。有機層を１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ，４回）、続いて水（５０ｍｌ，２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。生成物をトルエン（１００ｍｌ）から再結晶する。
【００４３】
【化１４】
【００４４】
実施例３
アセチレン付加物のヒドロホルミル化
【００４５】
【化１５】
【００４６】
トリアセテート３（２５．４ｇ，５４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．１３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（７１６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（２００ｍｌ）中における溶液を、水素／一酸化炭素の１／１混合物の下で１７０ｐｓｉ（約１，２７２ｋＰａ）の圧力で１２時間、８０℃で加熱する。混合物を減圧濃縮し、生成物４をカラムクロマトグラフィー（７０／３０ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、および５００ｇのシリカ）により精製する。ラクトール異性体のためＮＭＲスペクトルの質が良くないので、一般に粗生成物を特性解析しなかった。それをそのまま酸化に用いた。
【００４７】
実施例４Ａ
ラクトールからラクトンへの酸化
【００４８】
【化１６】
【００４９】
ラクトール４ａ（２５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２５０ｍｌ）、水（３８ｍｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（１５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（５９５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（５．５ｇ，６５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴内で１０℃以下に冷却する。１．１Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）溶液（５０ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。混合物を室温に温め、水（５０ｍｌ）で希釈する。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍｌ，２回）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、５ａを灰白色泡状物として得る。
【００５０】
【化１７】
【００５１】
実施例４Ｂ
ラクトールからラクトンへの酸化
【００５２】
【化１８】
【００５３】
ラクトール４ｂ（１．０ｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２ ２５ｍｌおよびＨ２Ｏ ９ｍｌ中における溶液を、３００ｍｇのＮａＨＣＯ３、１４２ｍｇのＫＢｒ、１５ｍｇのＴＥＭＰＯで処理し、５℃に冷却した。次いで２．４ｍｌのＮａＯＣｌをゆっくり添加した。反応終了時に、生成物をＥｔＯＡｃで単離し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから結晶化して、８７６ｍｇのラクトン５ｂを得た。
【００５４】
【化１９】
【００５５】
実施例５
Ｃ−７位のカルボニル化
【００５６】
【化２０】
【００５７】
メタノール２０ｍｌ中のトリアセテート５（２．０ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２（１２６ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（０．７８ｍＬ）、Ｅｔ４ＮＢｒ（２６０ｍｇ）、ＮａＢｒ（１．０９ｇ）を、ＣＯで１２００ｐｓｉ（約８，２７４ｋＰａ）に加圧し、次いで６５℃で１２時間加熱した。溶液を冷却および濃縮し、残留物をシリカゲル上で４０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、メチルエステル６を得る。
【００５８】
【化２１】
【００５９】
実施例６
Ｃ−３位におけるアシル基の加水分解
【００６０】
【化２２】
【００６１】
メタノール中の０．１５Ｎ炭酸カリウム（５０ｍｌ）中におけるジアセチルエステル６（５．０１ｇ）の溶液を、室温で撹拌し、反応をＴＬＣによりモニターする。出発物質６がもはや検出されなくなり、混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ，３回）で抽出する。抽出液を合わせて水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固する。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、３−ヒドロキシ化合物７を得る。
【００６２】
【化２３】
【００６３】
実施例７
３−ヒドロキシステロイドの酸化
【００６４】
【化２４】
【００６５】
ジオール（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１４ｍｇのＫＢｒ、１３０ｍｇのＮａＨＣＯ３、４ｍｇのＴＥＭＰＯの、ＣＨ２Ｃｌ２ ６ｍＬおよびＨ２Ｏ ２ｍＬ中における溶液を、１８℃に冷却し、０．７３ｍＬ（１．１Ｍ）のＮａＯＣｌでゆっくり処理した。ＴＬＣが反応終了を示した時点で、ＮａＨＳＯ３を添加して過剰の次亜塩素酸塩を失活させた。生成物をＥｔＯＡｃで単離し、ＥｔＯＡｃから結晶化して、２３０ｍｇの脱共役エノンを得た。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
ＥｔＯＡｃ溶液中で放置すると、二重結合がゆっくりと共役位置に異性化した。
実施例８
トリカーボネートの製造
【００６８】
【化２６】
【００６９】
９．９７ｇのテトロール２の、ピリジン８０ｍＬおよびトリエチルアミン１５ｍＬ中における溶液を、３３．６ｇのＮ−メトキシカルボニルオキシベンゾトリアゾールおよび３６０ｍｇのＤＭＡＰにより室温で一夜処理する。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、生成した沈殿を濾過し、乾燥させる。酢酸エチル−メタノールから再結晶してトリカーボネート３を得る。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）ｒｆ＝０．９４。
【００７０】
実施例９
トリカーボネートのヒドロホルミル化
【００７１】
【化２７】
【００７２】
９．９５ｇの３、１８ｍｇのＲｈ２（ＯＡｃ）２および４３０ｍｇのトリフェニルホスフィンの、酢酸エチル１００ｍＬ中における溶液を、一酸化炭素／水素（１：１）で１９０ｐｓｉ（約１，３１０ｋＰａ）に加圧し、８０℃で一夜加熱する。反応混合物を温時濾過する。冷却すると生成物４が結晶化し、これを濾過により採集する。ＴＬＣ（７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ｒｆ＝０．９６。
【００７３】
実施例１０
トリカーボネートのカルボニル化
【００７４】
【化２８】
【００７５】
トリカーボネート１８（２０．００ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．１ｍｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２（５８２ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中における混合物を、ＣＯで加圧し（１２００ｐｓｉ、約８，２７４ｋＰａ）、７０℃で１８時間加熱する。冷却した反応混合物をマグネソールで濾過し、濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮する。残留物をメタノールから再結晶して１９を得る。
【００７６】
【化２９】
【００７７】
実施例１１
ジカーボネートのカルボニル化
【００７８】
【化３０】
【００７９】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のジカーボネート２５（５２１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（．２１９ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ，．０６３ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（２６ｍｇ，．２５ｍｍｏｌ）を、１３００ｐｓｉ（約８，９６３ｋＰａ）の一酸化炭素下で８０℃に１２時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、５０／５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびシリカゲル１００ｇを用いてクロマトグラフィー処理して、エステル１４を得た。
【００８０】
【化３１】
【００８１】
実施例１２
ジカーボネートの製造
【００８２】
【化３２】
【００８３】
トリオール１（２．０ｇ）の、ピリジン５ｍＬ中における溶液を、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬ中におけるクロロギ酸メチル（３．４ｍＬ）の溶液で処理する。混合物をゆっくりと室温に温め、次いで水およびＣＨ２Ｃｌ２のそれぞれ５０ｍｌを添加する。相を分離し、水相を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機層を合わせて２０ｍＬの水で洗浄し、濃縮する。５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによりシリカゲルクロマトグラフィー処理して、ジカーボネート１２を得る。
【００８４】
【化３３】
【００８５】
実施例１３
カーボネートの加水分解
【００８６】
【化３４】
【００８７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジカーボネート１８（０．８６ｇ）および炭酸カリウム（１．４９ｇ）を、室温で１２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ，２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると無色透明の油になる。加水分解すると、Ｃ７エステルが異性化する。このカーボネートをさらにシリカゲル上、３０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９をＣ７位におけるαおよびβ異性体の混合物として得る。ＨＰＬＣ：Phenomenex Nucleosil C18，６５：３５ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ，ｔ＝４．１７分，ｔ＝４．６０分。
【００８８】
実施例１４
３−ヒドロキシ−△５−エンの酸化
【００８９】
【化３５】
【００９０】
アルコール７（６．０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、水（９．０ｍＬ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（３８ｍｇ）、ＫＢｒ（１４２ｍｇ）、および炭酸水素ナトリウム（４．０ｇ）の混合物を、５℃に冷却する。この混合物に１４．１ｍｌの１．１Ｍ ＮａＯＣｌをゆっくりと添加する。添加後、混合物をさらに１時間撹拌し、希ＨＣｌで酸性にする。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で単離する。
【００９１】
【化３６】
【００９２】
実施例１５
１１−ヒドロキシ中間体の脱水
【００９３】
【化３７】
【００９４】
ＰＣｌ５（１．０８ｇ）を、ＴＨＦ中の上記アルコールの溶液に−５１℃で添加すると、温度が−４８℃に上昇した。２時間後、混合物をＮａＨＣＯ３水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。この物質をシリカゲル上、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、ジエン２５を得る。
【００９５】
【化３８】
【００９６】
実施例１６：３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンから３β，７β−ジヒドロキシ−５−アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンへの生物変換
３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オン（Ｉ）から３β，７β−ジヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンへの生物変換を、ジプロディア・ゴシピナ（Diplodia gossypina）ＡＴＣＣ ２０５７１（ボツリオジプロディア・テオブロメ（Botryodiplodia theobromae）ＩＦＯ ６４６９と同義）の１０Ｌ発酵規模での深部培養を用いて実施する。
【００９７】
（Ａ）一次接種段階
凍結したジプロディア・ゴシピナ（ＡＴＣＣ ２０５７１）栄養期細胞を解凍し、バレイショ−デキストロース−寒天平板（ＰＤＡ）に移植し、２８℃で７２時間インキュベートする。単一菌糸プラグ（直径６〜７ｍｍ）を用いて、一次接種培地１００ｍＬを含有するシリコーン処理スティップルド（stippled）振とうフラスコに接種する。一次接種培地は下記よりなる（リットル当たり）：デキストリン５０ｇ；大豆粉３５ｇ；セレロース（cerelose）５ｇ；塩化コバルト・６水和物２ｍｇ；シリコーン系消泡剤（ＳＡＧ ４７１）０．５ｍＬ。水酸化ナトリウム（２Ｎ）により殺菌前ｐＨを７．０〜７．２に調整する。発酵培地を殺菌し、ジプロディア・ゴシピナＡＴＣＣ ２０５７１を接種し、２８０ｒｐｍに設定した制御環境インキュベーター−振とう器（１”軌道運動）を用いて２８°で４８時間インキュベートする。
【００９８】
（Ｂ）二次接種段階
１０Ｌの二次接種発酵培地に栄養一次接種培養物（１．２ｍＬ；０．０１２％（ｖ／ｖ）の接種率）を接種する。二次接種培地は下記を含有する（ＲＯ水のリットル当たり）：セレロース６０ｇ；大豆粉２５ｇ；大豆油３０ｍＬ；マグネシウム・７水和物１ｇ；リン酸二水素カリウム０．７４ｇ；モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン２ｍＬ；シリコーン系消泡剤（ＳＡＧ ４７１）０．５ｍＬ。濃硫酸により殺菌前ｐＨを３．９５〜４．００に調整する。二次接種培地を含有する発酵槽を１２１°で２０分間、ジャケットと注入スチームの両方を用いて殺菌する。殺菌中の撹拌速度は２００ＲＰＭである。殺菌後、無菌硫酸（５％）を用いて培地ｐＨを４．０に調整する。ジプロディア・ゴシピナＡＴＣＣ ２０５７１を２８°で下記の初期パラメーターを用いてインキュベートする：撹拌、１００ＲＰＭ；逆圧＝５ｐｓｉｇ（約３４ｋＰａゲージ）；空気流＝２．５ＳＬＭ（０．２５ＶＶＭ）；低ＤＯ設定点３０％；ｐＨ制御なし。ＤＯが最初に３０％に低下した時、空気流を５ＳＬＭ（０．５ＶＶＭ）に高める。培養物が再び低ＤＯに達した場合、撹拌制御を用いて３０％のＤＯを維持する。接種後、約６０時間で二次接種培養物を収穫する。この時点でＯＵＲは約１０〜約１５ｍＭ／Ｌ／時である。
【００９９】
（Ｃ）ステロイドの生物変換
１０Ｌのステロイド生物変換培養物を調製する。接種後、約２４時間目に、微紛化した３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オン１２０ｇを最小容量のモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（０．２％）中に懸濁したものを１０Ｌの発酵物に添加する。
【０１００】
生物変換培養物を３β，７β−ジヒドロキシ−５−アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンについて毎日ベースでアッセイする。３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンから３β，７β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１７−オンへの生物変換は、接種後、約３日間で完了する。
【０１０１】
実施例１７：５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンから５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンへの生物変換
５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンから５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンへの生物変換を、アブシディア・ケルレア（Absidia coerulea）ＡＴＣＣ ６６４７（アブシディア・オルヒディス（Absidia orchidis）と同義）の１０Ｌ発酵規模での深部培養を用いて実施する。
【０１０２】
（Ａ）一次接種段階
実施例１６中でジプロディア・ゴシピナＡＴＣＣ ２０５７１について記載したように、アブシディア・ケルレアＡＴＣＣ ６６４７の一次接種培養物を調製する。
【０１０３】
（Ｂ）二次接種段階
１０Ｌの二次接種発酵培地に休止期一次接種培養物１．２ｍＬ（０．０１２％［ｖ／ｖ］の接種率）を接種する。二次接種培地は下記を含有する（ＲＯ水のリットル当たり）：デキストリン５０ｇ；大豆粉３５ｇ；セレロース５ｇ；塩化コバルト・６水和物２ｍｇ；シリコーン系消泡剤（ＳＡＧ ４７１）０．５ｍＬ；濃硫酸により殺菌前ｐＨを４．９５〜５．００に調整する。二次接種培地を含有する発酵槽を１２１°で２０分間、ジャケットと注入スチームの両方を用いて殺菌する。殺菌中の撹拌速度は２００ｒｐｍである。殺菌後、殺菌硫酸（５％）を用いて培地ｐＨを５．０に調整する。アブシディア・ケルレアＡＴＣＣ ６６４７を２８℃で下記の初期パラメーターを用いてインキュベートする：撹拌、１００ｒｐｍ；逆圧＝５ｐｓｉｇ（約３４ｋＰａゲージ）；空気流＝２．５ＳＬＭ（０．２５ＶＶＭ）；低ＤＯ設定点５０％；ｐＨ制御なし。ＤＯが最初に３０％に低下した時、空気流を５ＳＬＭ（０．５ＶＶＭ）に高める。培養物が再び低ＤＯに達した場合、撹拌制御を用いて３０％のＤＯを維持する。接種後、約７６時間で二次接種培養物を収穫する。この時点でＯＵＲは約４〜約７ｍＭ／Ｌ／時である。
【０１０４】
（Ｃ）ステロイドの生物変換
１０Ｌのステロイド生物変換発酵培地に、栄養二次接種培養物５００ｍＬ（５％［ｖ／ｖ］の接種率）を接種する。ステロイド生物変換培地は下記を含有する（ＲＯ水のリットル当たり）：デキストリン５０ｇ；大豆粉３５ｇ；セレロース２０ｇ；シリコーン系消泡剤（ＳＡＧ ４７１）０．５ｍＬ。濃硫酸により殺菌前ｐＨを２．９５〜３．００に調整する。殺菌条件は二次接種培地について記載したものと同様である。殺菌後、殺菌硫酸（５％）を用いた培地ｐＨを３．０に調整する。アブシディア・ケルレアＡＴＣＣ ６６４７を２８°で、二次接種培養に用いたものと同じ初期パラメーターを用いてインキュベートする。接種後、約１７時間目に、２００ｇの微紛化した５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンを最小容量の０．２％オクチルフェノキシポリエトキシエタノールに懸濁したものを１０Ｌの発酵培養物に添加する。
【０１０５】
生物変換培養物を５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンについてＴＬＣを用いて毎日ベースでアッセイする。１ｍｌの未加工のビールを１０ｍＬのメタノールで抽出する。細胞を水−メタノール混合物から遠心により分離し（３，０００×ｇで１０分間）、数μＬをＴＬＣプレートに付す。ＴＬＣプレートをシクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール（９０：６０：１５）中で展開し、ＴＬＣに５０％硫酸を噴霧し、続いてオーブン内で炭化させることにより、生成物を視覚化する。５０％硫酸を噴霧すると青色に変化する信頼できる標準品と生成物を比較する。５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンから５−アンドロステン−３β，７β−ジオール−１７−オンへの生物変換は、接種後、約４日間で完了する。
【０１０６】
５−アンドロステン−３β−オール−１７−オンから５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンへの生物変換は、接種後、約６〜７日間で完了する。
（Ｄ）単離操作
未加工ビール固形分を遠心分離により回収する。液体を廃棄する。濃厚な（rich）固体を１０Ｌの８５％アセトン−１５％水を用いて４５〜５０℃で抽出し、温抽出液を濾過により透明にする。蒸留によりアセトンを除去して濃厚な濾液を濃縮すると、粗製結晶の水性スラリーが得られる。この結晶スラリーを濾過し、母液を廃棄する。水−湿潤結晶を６００ｍｌの塩化メチレンで摩砕処理して不純物を除去し、７００ｍｌのメタノールに溶解し（５５℃に加熱することにより）、次いで５ｇのDarco G-60カーボンで脱色する。濾過してカーボンを除去した後、濾液を濃縮して生成物を結晶化する。３００ｍＬの酢酸ｎ−ブチルを添加して濃縮することによりメタノールをさらに除去し、濃厚な結晶スラリーにする。結晶を濾過し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、乾燥させて、７５．５ｇの粗製結晶質５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンを得る。
【０１０７】
この粗製結晶を６００ｍｌの塩化メチレンで摩砕処理してさらに不純物を除去し、７００ｍｌのメタノールに溶解し（５５℃に加熱することにより）、次いで５ｇのDarco G-60カーボンで脱色する。濾過してカーボンを除去した後、濾液を濃縮して生成物を結晶化する。３００ｍＬの酢酸ｎ−ブチルを添加して濃縮することによりメタノールをさらに除去し、濃厚な結晶スラリーにする。結晶を濾過し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、乾燥させて、４２．１ｇの精製した結晶質５−アンドロステン−３β，７β，１１α−トリオール−１７−オンを得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化２】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化３】
である］。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの７−カルボキシ置換ステロイドの製造方法であって：
【化４】
［式中：
Ｒ１は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化５】
であり、ここでＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化６】
である］、
式ＩＩのステロイド中間体：
【化７】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｚ１、Ｚ２およびＱは、式Ｉのものと同じである］
と一酸化炭素とを、アルコール類、アミン、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項４】
アルコールがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨまたはベンジルアルコールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、またはベンジルアルコールから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルコールがメタノール、プロパノール、ブタノール、またはエタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルコールがメタノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
一酸化炭素の圧力が約５００〜約２０００ｐｓｉである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
一酸化炭素の圧力が約８００〜約１５００ｐｓｉである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一酸化炭素の圧力が約１２００〜約１４００ｐｓｉである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、パラジウム１，３−ジフェニルホスフィノプロパンジブロミド、（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２）、ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィンパラジウム、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジブロミド（Ｐｄ２（Ｐｈ３Ｐ）２Ｂｒ２から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｂｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２、（ｄｐｐｅ）ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒がＢｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
さらに臭化物を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
アミンが第三級アミンである、請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
塩基がＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
反応が約２０〜約１５０℃の温度で実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
反応が約７０〜約８０℃の温度で実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）式ＩＩＩの１７−ケトステロイド：
【化８】
とトリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザンを、サッカリンの存在下で反応させて、シリル化１７−ケトステロイドを形成し；
ｂ）工程ａ）で形成されたシリル化１７−ケトステロイドとアセチレンを、適切な塩基の存在下で反応させ；
ｃ）工程ｂ）の生成物を酸またはフッ化物イオンの存在下で単離して、式ＩＶの１７−アセチレン系アルコール：
【化９】
を得る工程をさらに含む、エプレレノンを製造するための請求項３に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＶの１７−アセチレン系トリアルコールとアシル化剤とを、塩基の存在下で反応させて、式Ｖのトリアシル化合物：
【化１０】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｖのトリアシル化合物と一酸化炭素とを、ロジウム触媒および水素および一酸化炭素の存在下で反応させて、式ＶＩの１７−ラクトール：
【化１１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式ＶＩのラクトールを酸化して、式ＶＩＩのラクトン：
【化１２】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）にすることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩＩのラクトンと一酸化炭素とを、メタノール、第三級有機塩基およびパラジウム触媒の存在下に、５００〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＶＩＩＩのエステルジアシル化合物：
【化１３】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式ＶＩＩＩのアシル化合物をメタノールまたは水性溶媒および塩基の存在下で加水分解して、式ＩＸの３−アルコール：
【化１４】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｉの化合物を用いてエプレレノンを製造することをさらに含み、式ＩＸのアルコールを酸化して式Ｘのケトン：
【化１５】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｘの化合物の１１−アシル基をメタノールにより塩基の存在下で加水分解して、式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物：
【化１６】
を得ることをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物と五塩化リンを反応させて式ＸＩＩのジエンオン：
【化１７】
を得ることをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式ＸＩＩのジエンオンを酸化してエプレレノン：
【化１８】
を形成することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドとクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはクロロギ酸ベンジルまたは式ＭのＮ−ヒドロキシメチルカーボネート：
【化１９】
（式中、Ｚは１−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−スクシンイミドまたはＮ−フタルイミドから選択され、ＲはＣ１−Ｃ６またはベンジルから選択される）とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＶのジカーボネート：
【化２０】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）を得る工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項３１】
式ＸＩＶのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶのジアシルエステル化合物：
【化２１】
を得ることをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＸＶの化合物を脱水して式ＸＶＩの化合物：
【化２２】
を得ることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＸＶＩのジアシルエステル化合物を塩基およびメタノールの存在下で加水分解して、式ＸＶＩＩのヒドロキシエステル：
【化２３】
を得ることをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化２４】
を得ることをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化２５】
（式中、ＲはＨである）を得ることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式ＸＩＸのラクトールを酸化して式ＸＩＩのラクトン：
【化２６】
を得ることをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式ＸＩＩの化合物を酸化して式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化２７】
を得ることをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドと無水酢酸とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸのトリアセテート：
【化２８】
を得て；
ｂ）式ＸＶＩＩＩのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＸＩの化合物：
【化２９】
を得て；
ｃ）式ＸＸＩのジアセテートを加水分解して式ＸＸＩＩのジヒドロキシ化合物：
【化３０】
を得て；
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化３１】
を得て；
ｅ）式ＸＸＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＶのラクトール：
【化３２】
を得て；
ｆ）式ＸＸＩＩのラクトール（式中、ＲはＨである）を酸化して、式ＸＩのラクトン：
【化３３】
を得て；
ｇ）式ＸＩＩの化合物を脱水して、式ＸＩＩの化合物：
【化３４】
を得て；
ｈ）式ＸＩＩのジエンオンを酸化して、エプレレノン（式ＸＩＩＩ）：
【化３５】
を得る
工程を含む、エプレレノンの製造方法。
【請求項３９】
ａ）式ＸＸＶのジオール：
【化３６】
とクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルとを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＶＩのジカーボネート：
【化３７】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得て；
ｂ）式ＸＸＶＩのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶＩＩの化合物：
【化３８】
を得て；
ｃ）式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化３９】
を得て；
ｄ）式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化４０】
（式中、ＲはＨである）を得て；
ｅ）式ＸＩＸのラクトールを酸化して、式ＸＩＩのラクトン：
【化４１】
を得て；
ｆ）式ＸＩＩの化合物を酸化して、式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化４２】
を得る
工程を含む、エプレレノンの製造方法。
【請求項４０】
式ＩＩのステロイド中間体：
【化４３】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化４４】
であり、ここでＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化４５】
である］、
と一酸化炭素とを、アルコール、塩基、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法により製造された生成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ＣＯＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化２】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化３】
である］。
【請求項２】
式Ｉの７−カルボキシ置換ステロイドの製造方法であって：
【化４】
［式中：
Ｒ１は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化５】
であり、ここでＯＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化６】
である］、
式ＩＩのステロイド中間体：
【化７】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２およびＱは、式Ｉのものと同じである］
と一酸化炭素とを、アルコール、アミン、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項３】
アルコールがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨまたはベンジルアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、またはベンジルアルコールから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコールがメタノール、プロパノール、ブタノール、またはエタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルコールがメタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一酸化炭素の圧力が約５００〜約２０００ｐｓｉである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
一酸化炭素の圧力が約８００〜約１５００ｐｓｉである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一酸化炭素の圧力が約１２００〜約１４００ｐｓｉである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、パラジウム１，３−ジフェニルホスフィノプロパンジブロミド、（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２）、ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィンパラジウム、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジブロミド（Ｐｄ２（Ｐｈ３Ｐ）２Ｂｒ２から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｂｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２、（ｄｐｐｐ）ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒がＢｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
追加の臭化物塩の存在下で実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
アミンが第三級アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
第三級アミンがＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応が約２０〜約１５０℃の温度で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
反応が約７０〜約８０℃の温度で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＶＩＩのラクトン：
【化８】
と一酸化炭素とを、メタノール、第三級有機塩基およびパラジウム触媒の存在下に、５００〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＶＩＩＩのエステルジアシル化合物：
【化９】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩのラクトール：
【化１０】
を酸化して、式ＶＩＩのラクトン：
【化１１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）にすることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｖのトリアシル化合物：
【化１２】
と一酸化炭素とを、ロジウム触媒および水素および一酸化炭素の存在下で反応させて、式ＶＩの１７−ラクトール：
【化１３】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＶの１７−アセチレン系トリアルコール：
【化１４】
とアシル化剤とを、塩基の存在下で反応させて、式Ｖのトリアシル化合物：
【化１５】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）式ＩＩＩの１７−ケトステロイド：
【化１６】
とヘキサメチルジシラザンを、サッカリンまたはトリメチルシリルクロリドの存在下で反応させて、シリル化１７−ケトステロイドを形成し；
ｂ）工程ａ）で形成されたシリル化１７−ケトステロイドとアセチレンとを、適切な塩基の存在下で反応させ；
ｃ）工程ｂ）の生成物を酸またはフッ化物イオンの存在下で単離して、式ＩＶの１７−アセチレン系アルコール：
【化１７】
を得る
工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩＩＩのアシル化合物をメタノールまたは水性溶媒および塩基の存在下で加水分解して、式ＩＸの３−アルコール：
【化１８】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉの化合物を用いてエプレレノンを製造することをさらに含み、式ＩＸのアルコールを酸化して式Ｘのケトン：
【化１９】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｘの化合物の１１−アシル基をメタノールにより塩基の存在下で加水分解して、式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物：
【化２０】
を得ることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物と五塩化リンを反応させて式ＸＩＩのジエンオン：
【化２１】
を得ることをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＸＩＩのジエンオンを酸化してエプレレノン：
【化２２】
を形成することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドとクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはクロロギ酸ベンジルまたは式ＭのＮ−ヒドロキシメチルカーボネート：
【化２３】
（式中、Ｚは１−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−スクシンイミドまたはＮ−フタルイミドから選択され、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＶのジカーボネート：
【化２４】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得る
工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
式ＸＩＶのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶのジアシルエステル化合物：
【化２５】
を得ることをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式ＸＶの化合物を脱水して式ＸＶＩの化合物：
【化２６】
を得ることをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＸＶＩのジアシルエステル化合物を塩基およびメタノールの存在下で加水分解して、式ＸＶＩＩのヒドロキシエステル：
【化２７】
を得ることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化２８】
を得ることをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化２９】
を得ることをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＸＩＸのラクトールを酸化して式ＸＩＩのラクトン：
【化３０】
を得ることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式ＸＩＩの化合物を酸化して式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化３１】
を得ることをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドと無水酢酸とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸのトリアセテート：
【化３２】
を得て；
ｂ）式ＸＸのトリアセテートと一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＸＩの化合物：
【化３３】
を得て；
ｃ）式ＸＸＩのジアセテートを加水分解して式ＸＸＩＩのジヒドロキシ化合物：
【化３４】
を得て；
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化３５】
を得て；
ｅ）式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＶのラクトール：
【化３６】
を得て；
ｆ）式ＸＸＩＶのラクトールを酸化して、式ＸＩのラクトン：
【化３７】
を得て；
ｇ）式ＸＩの化合物を脱水して、式ＸＩＩの化合物：
【化３８】
を得て；
ｈ）式ＸＩＩのジエンオンを酸化して、エプレレノン（式ＸＩＩＩ）：
【化３９】
を得る
工程を含む、エプレレノンを製造するための請求項２に記載の方法。
【請求項３８】
ａ）式ＸＸＶのジオール：
【化４０】
とクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルとを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＶＩのジカーボネート：
【化４１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得て；
ｂ）式ＸＸＶＩのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶＩＩの化合物：
【化４２】
を得て；
ｃ）式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化４３】
を得て；
ｄ）式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化４４】
を得て；
ｅ）式ＸＩＸのラクトールを酸化して、式ＸＩＩのラクトン：
【化４５】
を得て；
ｆ）式ＸＩＩの化合物を酸化して、式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化４６】
を得る
工程を含む、エプレレノンを製造するための請求項２に記載の方法。
【請求項３９】
式ＩＩのステロイド中間体：
【化４７】
［式中：
Ｒ１は、−ＣＯＲ４であり；
Ｒ２は、独立してＨまたはＣＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化４８】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化４９】
である］、
と一酸化炭素とを、アルコール、塩基、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法により製造された生成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ＣＯＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
【化２】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化３】
である］。
【請求項２】
式ＩＡの７−カルボキシ置換ステロイドの製造方法であって：
【化４】
［式中：
Ｒ１は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
【化５】
であり、ここでＯＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化６】
である］、
式ＩＩのステロイド中間体：
【化７】
［式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２およびＱは、式ＩＡのものと同じである］
と一酸化炭素とを、アルコール、アミン、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項３】
アルコールがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨまたはベンジルアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、またはベンジルアルコールから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコールがメタノール、プロパノール、ブタノール、またはエタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルコールがメタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一酸化炭素の圧力が５００〜２０００ｐｓｉである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
一酸化炭素の圧力が８００〜１５００ｐｓｉである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一酸化炭素の圧力が１２００〜１４００ｐｓｉである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、パラジウム１，３−ジフェニルホスフィノプロパンジブロミド、（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２）、ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィンパラジウム、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジブロミド（Ｐｄ２（Ｐｈ３Ｐ）２Ｂｒ２から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｂｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２、（ｄｐｐｐ）ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒がＢｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
追加の臭化物塩の存在下で実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
アミンが第三級アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
第三級アミンがＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応が２０〜１５０℃の温度で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
反応が７０〜８０℃の温度で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＶＩＩのラクトン：
【化８】
と一酸化炭素とを、メタノール、第三級有機塩基およびパラジウム触媒の存在下に、５００〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＶＩＩＩのエステルジアシル化合物：
【化９】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得る、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩのラクトール：
【化１０】
を酸化して、式ＶＩＩのラクトン：
【化１１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）にすることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｖのトリアシル化合物：
【化１２】
と一酸化炭素とを、ロジウム触媒および水素および一酸化炭素の存在下で反応させて、式ＶＩの１７−ラクトール：
【化１３】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＶの１７−アセチレン系トリアルコール：
【化１４】
とアシル化剤とを、塩基の存在下で反応させて、式Ｖのトリアシル化合物：
【化１５】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）式ＩＩＩの１７−ケトステロイド：
【化１６】
とヘキサメチルジシラザンを、サッカリンまたはトリメチルシリルクロリドの存在下で反応させて、シリル化１７−ケトステロイドを形成し；
ｂ）工程ａ）で形成されたシリル化１７−ケトステロイドとアセチレンとを、適切な塩基の存在下で反応させ；
ｃ）工程ｂ）の生成物を酸またはフッ化物イオンの存在下で単離して、式ＩＶの１７−アセチレン系アルコール：
【化１７】
を得る
工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩＩＩのアシル化合物をメタノールまたは水性溶媒および塩基の存在下で加水分解して、式ＩＸの３−アルコール：
【化１８】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法を行って式ＩＸのアルコールを得、そして当該アルコールを酸化することを含む、式Ｘのケトン：
【化１９】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）の製造方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法を行って式Ｘの化合物を得、そして式Ｘの化合物の１１−アシル基をメタノールにより塩基の存在下で加水分解することを含む、式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物：
【化２０】
の製造方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法を行って式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物を得、そして当該１１−ヒドロキシ化合物と五塩化リンを反応させることを含む、式ＸＩＩのジエンオン：
【化２１】
の製造方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法を行って式ＸＩＩのジエンオンを得、そして当該ジエンオンを酸化することを含む、エプレレノン：
【化２２】
の製造方法。
【請求項２９】
式ＸＩＶのジアシル化合物：
【化２３】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶのジアシルエステル化合物：
【化２４】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得る、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドとクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはクロロギ酸ベンジルまたは式ＭのＮ−ヒドロキシメチルカーボネート：
【化２５Ａ】
（式中、Ｚは１−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−スクシンイミドまたはＮ−フタルイミドから選択され、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＶのジカーボネート：
【化２５Ｂ】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得る
工程をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２９又は３０に記載の方法を行って式ＸＶの化合物を得、そして式ＸＶの化合物を脱水することを含む、式ＸＶＩの化合物：
【化２６】
の製造方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法を行って式ＸＶＩのジアシルエステル化合物を得、そして当該ジアシルエステル化合物を塩基およびメタノールの存在下で加水分解することを含む、式ＸＶＩＩのヒドロキシエステル：
【化２７】
の製造方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法を行って式ＸＶＩＩの化合物を得、そして式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させることを含む、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化２８】
の製造方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法を行って式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物を得、当該アセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させることを含む、式ＸＩＸのラクトール：
【化２９】
の製造方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法を行って式ＸＩＸのラクトールを得、そして当該ラクトールを酸化することを含む、式ＸＩＩのラクトン：
【化３０】
の製造方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法を行って式ＸＩＩの化合物を得、そして式ＸＩＩの化合物を酸化することを含む、式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化３１Ａ】
の製造方法。
【請求項３７】
式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化３１Ｂ】
の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドと無水酢酸とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸのトリアセテート：
【化３２】
を得て；
ｂ）式ＸＸのトリアセテートと一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＸＩの化合物：
【化３３】
を得て；
ｃ）式ＸＸＩのジアセテートを加水分解して式ＸＸＩＩのジヒドロキシ化合物：
【化３４】
を得て；
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化３５】
を得て；
ｅ）式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＶのラクトール：
【化３６】
を得て；
ｆ）式ＸＸＩＶのラクトールを酸化して、式ＸＩのラクトン：
【化３７】
を得て；
ｇ）式ＸＩの化合物を脱水して、式ＸＩＩの化合物：
【化３８】
を得て；
ｈ）式ＸＩＩのジエンオンを酸化して、エプレレノン（式ＸＩＩＩ）：
【化３９Ａ】
を得る
工程を含む方法。
【請求項３８】
エプレレノン（式ＸＩＩＩ）：
【化３９Ｂ】
を製造するための方法であって、
ａ）式ＸＸＶのジオール：
【化４０】
とクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルとを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＶＩのジカーボネート：
【化４１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得て；
ｂ）式ＸＸＶＩのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶＩＩの化合物：
【化４２】
を得て；
ｃ）式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化４３】
を得て；
ｄ）式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化４４】
を得て；
ｅ）式ＸＩＸのラクトールを酸化して、式ＸＩＩのラクトン：
【化４５】
を得て；
ｆ）式ＸＩＩの化合物を酸化して、式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化４６】
を得る
工程を含む方法。
【請求項３９】
式ＩＩのステロイド中間体：
【化４７】
［式中：
Ｒ１は、−ＣＯＲ４であり；
Ｒ２は、ＣＯＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
【化４８】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化４９】
である］、
と一酸化炭素とを、アルコール、塩基、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法により製造された、式ＩＢ：
【化５０】
（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２およびＱは、式ＩＩのものと同じであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の生成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化２】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化３】
である］。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの７−カルボキシ置換ステロイドの製造方法であって：
【化４】
［式中：
Ｒ１は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化５】
であり、ここでＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化６】
である］、
式ＩＩのステロイド中間体：
【化７】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｚ１、Ｚ２およびＱは、式Ｉのものと同じである］
と一酸化炭素とを、アルコール類、アミン、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項４】
アルコールがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨまたはベンジルアルコールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、またはベンジルアルコールから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルコールがメタノール、プロパノール、ブタノール、またはエタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルコールがメタノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
一酸化炭素の圧力が約５００〜約２０００ｐｓｉである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
一酸化炭素の圧力が約８００〜約１５００ｐｓｉである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一酸化炭素の圧力が約１２００〜約１４００ｐｓｉである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、パラジウム１，３−ジフェニルホスフィノプロパンジブロミド、（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２）、ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィンパラジウム、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジブロミド（Ｐｄ２（Ｐｈ３Ｐ）２Ｂｒ２から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｂｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２、（ｄｐｐｅ）ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒がＢｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
さらに臭化物を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
アミンが第三級アミンである、請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
塩基がＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
反応が約２０〜約１５０℃の温度で実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
反応が約７０〜約８０℃の温度で実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）式ＩＩＩの１７−ケトステロイド：
【化８】
とトリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザンを、サッカリンの存在下で反応させて、シリル化１７−ケトステロイドを形成し；
ｂ）工程ａ）で形成されたシリル化１７−ケトステロイドとアセチレンを、適切な塩基の存在下で反応させ；
ｃ）工程ｂ）の生成物を酸またはフッ化物イオンの存在下で単離して、式ＩＶの１７−アセチレン系アルコール：
【化９】
を得る工程をさらに含む、エプレレノンを製造するための請求項３に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＶの１７−アセチレン系トリアルコールとアシル化剤とを、塩基の存在下で反応させて、式Ｖのトリアシル化合物：
【化１０】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｖのトリアシル化合物と一酸化炭素とを、ロジウム触媒および水素および一酸化炭素の存在下で反応させて、式ＶＩの１７−ラクトール：
【化１１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式ＶＩのラクトールを酸化して、式ＶＩＩのラクトン：
【化１２】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）にすることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩＩのラクトンと一酸化炭素とを、メタノール、第三級有機塩基およびパラジウム触媒の存在下に、５００〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＶＩＩＩのエステルジアシル化合物：
【化１３】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式ＶＩＩＩのアシル化合物をメタノールまたは水性溶媒および塩基の存在下で加水分解して、式ＩＸの３−アルコール：
【化１４】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｉの化合物を用いてエプレレノンを製造することをさらに含み、式ＩＸのアルコールを酸化して式Ｘのケトン：
【化１５】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−またはフェニル−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−である）を得ることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｘの化合物の１１−アシル基をメタノールにより塩基の存在下で加水分解して、式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物：
【化１６】
を得ることをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物と五塩化リンを反応させて式ＸＩＩのジエンオン：
【化１７】
を得ることをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式ＸＩＩのジエンオンを酸化してエプレレノン：
【化１８】
を形成することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドとクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはクロロギ酸ベンジルまたは式ＭのＮ−ヒドロキシメチルカーボネート：
【化１９】
（式中、Ｚは１−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−スクシンイミドまたはＮ−フタルイミドから選択され、ＲはＣ１−Ｃ６またはベンジルから選択される）とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＶのジカーボネート：
【化２０】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）を得る工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項３１】
式ＸＩＶのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶのジアシルエステル化合物：
【化２１】
を得ることをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＸＶの化合物を脱水して式ＸＶＩの化合物：
【化２２】
を得ることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＸＶＩのジアシルエステル化合物を塩基およびメタノールの存在下で加水分解して、式ＸＶＩＩのヒドロキシエステル：
【化２３】
を得ることをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化２４】
を得ることをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化２５】
（式中、ＲはＨである）を得ることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式ＸＩＸのラクトールを酸化して式ＸＩＩのラクトン：
【化２６】
を得ることをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式ＸＩＩの化合物を酸化して式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化２７】
を得ることをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドと無水酢酸とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸのトリアセテート：
【化２８】
を得て；
ｂ）式ＸＶＩＩＩのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＸＩの化合物：
【化２９】
を得て；
ｃ）式ＸＸＩのジアセテートを加水分解して式ＸＸＩＩのジヒドロキシ化合物：
【化３０】
を得て；
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化３１】
を得て；
ｅ）式ＸＸＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＶのラクトール：
【化３２】
を得て；
ｆ）式ＸＸＩＩのラクトール（式中、ＲはＨである）を酸化して、式ＸＩのラクトン：
【化３３】
を得て；
ｇ）式ＸＩＩの化合物を脱水して、式ＸＩＩの化合物：
【化３４】
を得て；
ｈ）式ＸＩＩのジエンオンを酸化して、エプレレノン（式ＸＩＩＩ）：
【化３５】
を得る
工程を含む、エプレレノンの製造方法。
【請求項３９】
ａ）式ＸＸＶのジオール：
【化３６】
とクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルとを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＶＩのジカーボネート：
【化３７】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得て；
ｂ）式ＸＸＶＩのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶＩＩの化合物：
【化３８】
を得て；
ｃ）式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化３９】
を得て；
ｄ）式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化４０】
（式中、ＲはＨである）を得て；
ｅ）式ＸＩＸのラクトールを酸化して、式ＸＩＩのラクトン：
【化４１】
を得て；
ｆ）式ＸＩＩの化合物を酸化して、式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化４２】
を得る
工程を含む、エプレレノンの製造方法。
【請求項４０】
式ＩＩのステロイド中間体：
【化４３】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化４４】
であり、ここでＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化４５】
である］、
と一酸化炭素とを、アルコール、塩基、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法により製造された生成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ＣＯＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化２】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化３】
である］。
【請求項２】
式Ｉの７−カルボキシ置換ステロイドの製造方法であって：
【化４】
［式中：
Ｒ１は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化５】
であり、ここでＯＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化６】
である］、
式ＩＩのステロイド中間体：
【化７】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２およびＱは、式Ｉのものと同じである］
と一酸化炭素とを、アルコール、アミン、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項３】
アルコールがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨまたはベンジルアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、またはベンジルアルコールから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコールがメタノール、プロパノール、ブタノール、またはエタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルコールがメタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一酸化炭素の圧力が約５００〜約２０００ｐｓｉである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
一酸化炭素の圧力が約８００〜約１５００ｐｓｉである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一酸化炭素の圧力が約１２００〜約１４００ｐｓｉである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、パラジウム１，３−ジフェニルホスフィノプロパンジブロミド、（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２）、ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィンパラジウム、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジブロミド（Ｐｄ２（Ｐｈ３Ｐ）２Ｂｒ２から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｂｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２、（ｄｐｐｐ）ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒がＢｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
追加の臭化物塩の存在下で実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
アミンが第三級アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
第三級アミンがＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応が約２０〜約１５０℃の温度で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
反応が約７０〜約８０℃の温度で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＶＩＩのラクトン：
【化８】
と一酸化炭素とを、メタノール、第三級有機塩基およびパラジウム触媒の存在下に、５００〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＶＩＩＩのエステルジアシル化合物：
【化９】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩのラクトール：
【化１０】
を酸化して、式ＶＩＩのラクトン：
【化１１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）にすることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｖのトリアシル化合物：
【化１２】
と一酸化炭素とを、ロジウム触媒および水素および一酸化炭素の存在下で反応させて、式ＶＩの１７−ラクトール：
【化１３】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＶの１７−アセチレン系トリアルコール：
【化１４】
とアシル化剤とを、塩基の存在下で反応させて、式Ｖのトリアシル化合物：
【化１５】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）式ＩＩＩの１７−ケトステロイド：
【化１６】
とヘキサメチルジシラザンを、サッカリンまたはトリメチルシリルクロリドの存在下で反応させて、シリル化１７−ケトステロイドを形成し；
ｂ）工程ａ）で形成されたシリル化１７−ケトステロイドとアセチレンとを、適切な塩基の存在下で反応させ；
ｃ）工程ｂ）の生成物を酸またはフッ化物イオンの存在下で単離して、式ＩＶの１７−アセチレン系アルコール：
【化１７】
を得る
工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩＩＩのアシル化合物をメタノールまたは水性溶媒および塩基の存在下で加水分解して、式ＩＸの３−アルコール：
【化１８】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉの化合物を用いてエプレレノンを製造することをさらに含み、式ＩＸのアルコールを酸化して式Ｘのケトン：
【化１９】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｘの化合物の１１−アシル基をメタノールにより塩基の存在下で加水分解して、式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物：
【化２０】
を得ることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物と五塩化リンを反応させて式ＸＩＩのジエンオン：
【化２１】
を得ることをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＸＩＩのジエンオンを酸化してエプレレノン：
【化２２】
を形成することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドとクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはクロロギ酸ベンジルまたは式ＭのＮ−ヒドロキシメチルカーボネート：
【化２３】
（式中、Ｚは１−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−スクシンイミドまたはＮ−フタルイミドから選択され、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＶのジカーボネート：
【化２４】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得る
工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
式ＸＩＶのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶのジアシルエステル化合物：
【化２５】
を得ることをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式ＸＶの化合物を脱水して式ＸＶＩの化合物：
【化２６】
を得ることをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＸＶＩのジアシルエステル化合物を塩基およびメタノールの存在下で加水分解して、式ＸＶＩＩのヒドロキシエステル：
【化２７】
を得ることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化２８】
を得ることをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化２９】
を得ることをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＸＩＸのラクトールを酸化して式ＸＩＩのラクトン：
【化３０】
を得ることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式ＸＩＩの化合物を酸化して式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化３１】
を得ることをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドと無水酢酸とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸのトリアセテート：
【化３２】
を得て；
ｂ）式ＸＸのトリアセテートと一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＸＩの化合物：
【化３３】
を得て；
ｃ）式ＸＸＩのジアセテートを加水分解して式ＸＸＩＩのジヒドロキシ化合物：
【化３４】
を得て；
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化３５】
を得て；
ｅ）式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＶのラクトール：
【化３６】
を得て；
ｆ）式ＸＸＩＶのラクトールを酸化して、式ＸＩのラクトン：
【化３７】
を得て；
ｇ）式ＸＩの化合物を脱水して、式ＸＩＩの化合物：
【化３８】
を得て；
ｈ）式ＸＩＩのジエンオンを酸化して、エプレレノン（式ＸＩＩＩ）：
【化３９】
を得る
工程を含む、エプレレノンを製造するための請求項２に記載の方法。
【請求項３８】
ａ）式ＸＸＶのジオール：
【化４０】
とクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルとを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＶＩのジカーボネート：
【化４１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得て；
ｂ）式ＸＸＶＩのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶＩＩの化合物：
【化４２】
を得て；
ｃ）式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化４３】
を得て；
ｄ）式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化４４】
を得て；
ｅ）式ＸＩＸのラクトールを酸化して、式ＸＩＩのラクトン：
【化４５】
を得て；
ｆ）式ＸＩＩの化合物を酸化して、式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化４６】
を得る
工程を含む、エプレレノンを製造するための請求項２に記載の方法。
【請求項３９】
式ＩＩのステロイド中間体：
【化４７】
［式中：
Ｒ１は、−ＣＯＲ４であり；
Ｒ２は、独立してＨまたはＣＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−または
【化４８】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化４９】
である］、
と一酸化炭素とを、アルコール、塩基、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法により製造された生成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、ＣＯＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
【化２】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化３】
である］。
【請求項２】
式ＩＡの７−カルボキシ置換ステロイドの製造方法であって：
【化４】
［式中：
Ｒ１は、独立してＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
【化５】
であり、ここでＯＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化６】
である］、
式ＩＩのステロイド中間体：
【化７】
［式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２およびＱは、式ＩＡのものと同じである］
と一酸化炭素とを、アルコール、アミン、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項３】
アルコールがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨまたはベンジルアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、またはベンジルアルコールから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコールがメタノール、プロパノール、ブタノール、またはエタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルコールがメタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一酸化炭素の圧力が５００〜２０００ｐｓｉである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
一酸化炭素の圧力が８００〜１５００ｐｓｉである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一酸化炭素の圧力が１２００〜１４００ｐｓｉである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、パラジウム１，３−ジフェニルホスフィノプロパンジブロミド、（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｂｒ２）、ジメチル−２−（ジメチルホスフィノ）エチルホスフィンパラジウム、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジブロミド（Ｐｄ２（Ｐｈ３Ｐ）２Ｂｒ２から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｂｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２、（ｄｐｐｐ）ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒がＢｒ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒がＰｄ２（ｄｂａ）３である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
追加の臭化物塩の存在下で実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
アミンが第三級アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
第三級アミンがＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応が２０〜１５０℃の温度で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
反応が７０〜８０℃の温度で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＶＩＩのラクトン：
【化８】
と一酸化炭素とを、メタノール、第三級有機塩基およびパラジウム触媒の存在下に、５００〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＶＩＩＩのエステルジアシル化合物：
【化９】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得る、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩのラクトール：
【化１０】
を酸化して、式ＶＩＩのラクトン：
【化１１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）にすることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｖのトリアシル化合物：
【化１２】
と一酸化炭素とを、ロジウム触媒および水素および一酸化炭素の存在下で反応させて、式ＶＩの１７−ラクトール：
【化１３】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＶの１７−アセチレン系トリアルコール：
【化１４】
とアシル化剤とを、塩基の存在下で反応させて、式Ｖのトリアシル化合物：
【化１５】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）式ＩＩＩの１７−ケトステロイド：
【化１６】
とヘキサメチルジシラザンを、サッカリンまたはトリメチルシリルクロリドの存在下で反応させて、シリル化１７−ケトステロイドを形成し；
ｂ）工程ａ）で形成されたシリル化１７−ケトステロイドとアセチレンとを、適切な塩基の存在下で反応させ；
ｃ）工程ｂ）の生成物を酸またはフッ化物イオンの存在下で単離して、式ＩＶの１７−アセチレン系アルコール：
【化１７】
を得る
工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩＩＩのアシル化合物をメタノールまたは水性溶媒および塩基の存在下で加水分解して、式ＩＸの３−アルコール：
【化１８】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）を得ることをさらに含む、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法を行って式ＩＸのアルコールを得、そして当該アルコールを酸化することを含む、式Ｘのケトン：
【化１９】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−またはＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯ−である）の製造方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法を行って式Ｘの化合物を得、そして式Ｘの化合物の１１−アシル基をメタノールにより塩基の存在下で加水分解することを含む、式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物：
【化２０】
の製造方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法を行って式ＸＩの１１−ヒドロキシ化合物を得、そして当該１１−ヒドロキシ化合物と五塩化リンを反応させることを含む、式ＸＩＩのジエンオン：
【化２１】
の製造方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法を行って式ＸＩＩのジエンオンを得、そして当該ジエンオンを酸化することを含む、エプレレノン：
【化２２】
の製造方法。
【請求項２９】
式ＸＩＶのジアシル化合物：
【化２３】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶのジアシルエステル化合物：
【化２４】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得る、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドとクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはクロロギ酸ベンジルまたは式ＭのＮ−ヒドロキシメチルカーボネート：
【化２５Ａ】
（式中、Ｚは１−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−スクシンイミドまたはＮ−フタルイミドから選択され、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＶのジカーボネート：
【化２５Ｂ】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得る
工程をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２９又は３０に記載の方法を行って式ＸＶの化合物を得、そして式ＸＶの化合物を脱水することを含む、式ＸＶＩの化合物：
【化２６】
の製造方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法を行って式ＸＶＩのジアシルエステル化合物を得、そして当該ジアシルエステル化合物を塩基およびメタノールの存在下で加水分解することを含む、式ＸＶＩＩのヒドロキシエステル：
【化２７】
の製造方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法を行って式ＸＶＩＩの化合物を得、そして式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させることを含む、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化２８】
の製造方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法を行って式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物を得、当該アセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させることを含む、式ＸＩＸのラクトール：
【化２９】
の製造方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法を行って式ＸＩＸのラクトールを得、そして当該ラクトールを酸化することを含む、式ＸＩＩのラクトン：
【化３０】
の製造方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法を行って式ＸＩＩの化合物を得、そして式ＸＩＩの化合物を酸化することを含む、式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化３１Ａ】
の製造方法。
【請求項３７】
式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化３１Ｂ】
の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＩのケトステロイドと無水酢酸とを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸのトリアセテート：
【化３２】
を得て；
ｂ）式ＸＸのトリアセテートと一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＸＩの化合物：
【化３３】
を得て；
ｃ）式ＸＸＩのジアセテートを加水分解して式ＸＸＩＩのジヒドロキシ化合物：
【化３４】
を得て；
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化３５】
を得て；
ｅ）式ＸＸＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＩＶのラクトール：
【化３６】
を得て；
ｆ）式ＸＸＩＶのラクトールを酸化して、式ＸＩのラクトン：
【化３７】
を得て；
ｇ）式ＸＩの化合物を脱水して、式ＸＩＩの化合物：
【化３８】
を得て；
ｈ）式ＸＩＩのジエンオンを酸化して、エプレレノン（式ＸＩＩＩ）：
【化３９Ａ】
を得る
工程を含む方法。
【請求項３８】
エプレレノン（式ＸＩＩＩ）：
【化３９Ｂ】
を製造するための方法であって、
ａ）式ＸＸＶのジオール：
【化４０】
とクロロギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルとを、第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＸＶＩのジカーボネート：
【化４１】
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を得て；
ｂ）式ＸＸＶＩのジアシル化合物と一酸化炭素とを、パラジウム触媒、メタノールおよび第三級有機塩基の存在下に、２５０〜１５００ｐｓｉの圧力および２５〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＶＩＩの化合物：
【化４２】
を得て；
ｃ）式ＸＶＩＩの化合物とアセチレンとを、強塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物：
【化４３】
を得て；
ｄ）式ＸＶＩＩＩのアセチレン系化合物と一酸化炭素および水素とを、ロジウム触媒および第三級有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＸのラクトール：
【化４４】
を得て；
ｅ）式ＸＩＸのラクトールを酸化して、式ＸＩＩのラクトン：
【化４５】
を得て；
ｆ）式ＸＩＩの化合物を酸化して、式ＸＩＩＩのエプレレノン：
【化４６】
を得る
工程を含む方法。
【請求項３９】
式ＩＩのステロイド中間体：
【化４７】
［式中：
Ｒ１は、−ＣＯＲ４であり；
Ｒ２は、ＣＯＲ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｚ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
【化４８】
であり、ここでＯ−ＣＯＲ４はα配置にあり；
Ｚ２は、−ＣＨ−であり；
あるいはＺ１とＺ２は一緒になって二重結合を形成し；
Ｑは、
【化４９】
である］、
と一酸化炭素とを、アルコール、塩基、およびパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法により製造された、式ＩＢ：
【化５０】
（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２およびＱは、式ＩＩのものと同じであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の生成物。
【公表番号】特表２００６−５１３１６３（Ｐ２００６−５１３１６３Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５１３９０（Ｐ２００４−５５１３９０）
【出願日】平成１５年３月２１日（２００３．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００７２８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３９８７
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年３月２１日（２００３．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００７２８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３９８７
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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