AXL阻害剤として有用な多環式ヘテロアリール置換トリアゾール
受容体タンパク質チロシンキナーゼAxlの活性の阻害に有用である、多環式ヘテロアリール置換トリアゾールおよび該化合物を含有する医薬組成物が開示される。Axl活性に関連する疾患または状態の治療に該化合物を使用する方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(I)の化合物:
【化1】
[式中、
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルであり、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
(但し、前記式(I)の化合物は、
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−アゼチジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−(R)−ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−ジエチルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される化合物ではない)。
【請求項2】
前記式(I)の化合物が、式(Ia)の化合物:
【化2】
[式中、
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Aが=C(H)−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)R3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
下記の式(Ia1):
【化3】
[式中、
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
を有する、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R2およびR3が、水素、アルキルおよびアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
R2およびR3が、水素、場合により置換されているシクロアルキルおよび場合により置換されているシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
R2およびR3が、水素、場合により置換されているアラルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項9】
Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)C(O)R3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。
【請求項10】
下記の式(Ia2):
【化4】
[式中、R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
を有する、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される、
請求項3に記載の化合物。
【請求項12】
下記の式(Ia3):
【化5】
[式中、
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される]
を有する、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Aが=C(H)−であり、
R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R2が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、
請求項3に記載の化合物。
【請求項14】
Aが=C(H)−であり、
R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によってそれぞれ独立に場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、
R2が、水素およびアルキルからなる群から選択される、
請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Aが=N−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項16】
Aが=N−であり、
R1が−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
下記の式(Ia4):
【化6】
[式中、
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合またはメチレン鎖である]
を有する、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
下記の式(Ia5):
【化7】
[式中、
R2およびR3は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
を有する、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
前記式(I)の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(Ib)の化合物:
【化8】
[式中、
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
Aが=C(H)−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される、
請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
下記の式(Ib1):
【化9】
[式中、
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される]
を有する、請求項20に記載の化合物。
【請求項23】
Aが=C(H)−であり、
R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R2が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、
請求項20に記載の化合物。
【請求項24】
Aが=C(H)−であり、
R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているピロリジニルであり、
R2が、水素およびアルキルからなる群から選択される、
請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(II)の化合物:
【化10】
[式中、
R5は、N−ヘテロシクリルによって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R6はハロである]
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項26】
R5が、ピロリジニルによって置換されているピペリジニルであり、
R6がハロである、
請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−メチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((プロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−プロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3,3−ジメチルブト−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−ペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−メチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−エチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブト−2−エニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブチル(ブト−2−エニル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7s)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((1−シクロペンチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−カルボキシフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3−ブロモフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(アセトアミド)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((メトキシカルボニルメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(カルボキシ)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシ)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((メチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−ブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(3−フルオロ−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、請求項1または請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、治療有効量の請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項29】
哺乳動物において、Axl活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、治療有効量の請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、または請求項28に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項30】
下記の式の(S)−鏡像異性体:
【化11】
[式中、nおよびmは同じであり、0、1または2であり、
R7は、ニトロ、ハロまたは−C(O)OR2であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである]
を調製する方法であって、
式(i)の化合物:
【化12】
[式中、nおよびmは同じであり、0、1または2であり、
R7は、ニトロ、ハロまたは−C(O)OR2であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである]
を、適切な条件下、触媒量の(S)−特異的トランスアミナーゼの存在下においてアミノ供与体分子で処理して、(S)−鏡像異性体を形成するステップを含む方法。
【請求項1】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(I)の化合物:
【化1】
[式中、
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルであり、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
(但し、前記式(I)の化合物は、
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−アゼチジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−(R)−ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−ジエチルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される化合物ではない)。
【請求項2】
前記式(I)の化合物が、式(Ia)の化合物:
【化2】
[式中、
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Aが=C(H)−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)R3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
下記の式(Ia1):
【化3】
[式中、
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
を有する、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R2およびR3が、水素、アルキルおよびアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
R2およびR3が、水素、場合により置換されているシクロアルキルおよび場合により置換されているシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
R2およびR3が、水素、場合により置換されているアラルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項9】
Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)C(O)R3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。
【請求項10】
下記の式(Ia2):
【化4】
[式中、R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
を有する、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される、
請求項3に記載の化合物。
【請求項12】
下記の式(Ia3):
【化5】
[式中、
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される]
を有する、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Aが=C(H)−であり、
R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R2が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、
請求項3に記載の化合物。
【請求項14】
Aが=C(H)−であり、
R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によってそれぞれ独立に場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、
R2が、水素およびアルキルからなる群から選択される、
請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Aが=N−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項16】
Aが=N−であり、
R1が−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
下記の式(Ia4):
【化6】
[式中、
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合またはメチレン鎖である]
を有する、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
下記の式(Ia5):
【化7】
[式中、
R2およびR3は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
を有する、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
前記式(I)の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(Ib)の化合物:
【化8】
[式中、
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
Aが=C(H)−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される、
請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
下記の式(Ib1):
【化9】
[式中、
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される]
を有する、請求項20に記載の化合物。
【請求項23】
Aが=C(H)−であり、
R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R2が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、
請求項20に記載の化合物。
【請求項24】
Aが=C(H)−であり、
R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているピロリジニルであり、
R2が、水素およびアルキルからなる群から選択される、
請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(II)の化合物:
【化10】
[式中、
R5は、N−ヘテロシクリルによって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R6はハロである]
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項26】
R5が、ピロリジニルによって置換されているピペリジニルであり、
R6がハロである、
請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−メチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((プロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−プロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3,3−ジメチルブト−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−ペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−メチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−エチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブト−2−エニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブチル(ブト−2−エニル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7s)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((1−シクロペンチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−カルボキシフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3−ブロモフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(アセトアミド)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((メトキシカルボニルメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(カルボキシ)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシ)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((メチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−ブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(3−フルオロ−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、請求項1または請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、治療有効量の請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項29】
哺乳動物において、Axl活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、治療有効量の請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、または請求項28に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項30】
下記の式の(S)−鏡像異性体:
【化11】
[式中、nおよびmは同じであり、0、1または2であり、
R7は、ニトロ、ハロまたは−C(O)OR2であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである]
を調製する方法であって、
式(i)の化合物:
【化12】
[式中、nおよびmは同じであり、0、1または2であり、
R7は、ニトロ、ハロまたは−C(O)OR2であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである]
を、適切な条件下、触媒量の(S)−特異的トランスアミナーゼの存在下においてアミノ供与体分子で処理して、(S)−鏡像異性体を形成するステップを含む方法。
【公表番号】特表2011−527683(P2011−527683A)
【公表日】平成23年11月4日(2011.11.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−517493(P2011−517493)
【出願日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【国際出願番号】PCT/US2009/049617
【国際公開番号】WO2010/005876
【国際公開日】平成22年1月14日(2010.1.14)
【出願人】(504294145)ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (63)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年11月4日(2011.11.4)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【国際出願番号】PCT/US2009/049617
【国際公開番号】WO2010/005876
【国際公開日】平成22年1月14日(2010.1.14)
【出願人】(504294145)ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (63)
【Fターム(参考)】
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