Ｃ型肝炎ウイルスの大環式インヒビター
【化１】
式（Ｉ）、そのＮ−オキシド、塩、および立体化学的異性体のＨＣＶ複製のインヒビター（式中の定義は明細書に記載する）；式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的組成物、および化合物（Ｉ）の製造法。式（Ｉ）のＨＣＶのインヒビターとリトナビルとの生物学的に利用可能な組み合わせ物も提供する。
式（Ｉ）、そのＮ−オキシド、塩、および立体化学的異性体のＨＣＶ複製のインヒビター（式中の定義は明細書に記載する）；式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的組成物、および化合物（Ｉ）の製造法。式（Ｉ）のＨＣＶのインヒビターとリトナビルとの生物学的に利用可能な組み合わせ物も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
各破線（−−−−−により表される）は場合により存在しうる二重結合を表し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、これはＣであり；
Ｒ１はアリールまたは飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員の単環式または９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素を含み、そして場合により酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで残る環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合により任意の炭素または窒素環原子上で、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ、および場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ５ａで置換されてもよいＣ１−６アルキルから各々が独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されることができ；そしてここで、複素環式環の任意の炭素原子上の置換基はまた−ＯＲ８、−ＳＲ８、ハロ、ポリハロ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、チオ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ５ａから選択されることもでき；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＣ１−４アルカンジイル−であり；
Ｒ２は水素、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ｃ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＲ４ｃ、−ＮＲ４ａＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７またはＢ（ＯＲ５）２を表し；
Ｒ３は水素であり、そしてＸはＣまたはＣＨである場合、Ｒ３はまたＣ１−６アルキルであることもでき；
ｎは３、４、５または６であり；
ｐは１または２であり；
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、
場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルを形成し；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；
Ｒ４ｃはＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、ここで該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは各々場合により−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されることができ；
Ｒ５は水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａはＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素；ポリハロＣ１−６アルキル；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
基または基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、その各々は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；
基または基の一部としてのＨｅｔは窒素、酸素および硫黄から各々が独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、一部飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで全体として基Ｈｅｔは場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々が独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して
選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができる］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、付加塩および立体化学的異性体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ｂ）：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）：
【化３】
を有する請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−または直接結合である請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｏ−であり、そして−Ｒ１が
（ｄ−１）式
【化４】
の基
（ｄ−２）式
【化５】
の基
（ｄ−３）式
【化６】
の基
（ｄ−４）式
【化７】
の基、または特に（ｄ−４−ａ）式
【化８】
の基
（ｄ−５）式
【化９】
の基であり、
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）、ならびに（ｄ−４−ａ）および（ｄ−５−ａ）において、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｄ’、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆは独立して請求項１に特定するＲ１の単環式または二環式環系上の可能な置換基として挙げたものから選択される任意の置換基である請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−Ｏ−であり、そして−Ｒ１が式
【化１０】
［式中、Ｒ１ｆが水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）またはモルホリニルである］
の基である請求項３または４に記載の化合物。
【請求項７】
（ｆ）Ｒ２が−ＮＨＲ４ｃであり、ここでＲ４ｃがＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｈｅｔであるか；あるいは
（ｇ）Ｒ２が−ＯＲ５であり、ここでＲ５がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは水素であるか；あるいは
（ｈ）Ｒ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７であり、ここでＲ７がメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはフェニルであるか；あるいは
（ｉ）Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ｃであり、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５またはＲ６が請求項１〜４のいずれか１項で定義した通りであり、そしてＲ４ｃがシクロプロピルであるか；あるいは
（ｊ）Ｒ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂであり、ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが４または５である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣＨであり、そしてＸとＲ３を持つ炭素原子との間の結合が単結合である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−オキシドまたは塩以外である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩
を含んでなる組み合わせ。
【請求項１４】
担体、および有効成分として抗ウイルス的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３
に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
ＨＣＶの複製を阻害する薬剤を製造するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせの使用。
【請求項１７】
有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせの有効量の各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の製造法であって：
（ａ）以下の反応スキームに概略するように、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７とＣ８との間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を、Ｃ７とＣ８との間の二重結合を、特にオレフィン複分解反応を介して形成すると同時に大環に環状化することにより製造し：
【化１１】
（ｂ）式（Ｉ−ｉ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により式（Ｉ−ｄ）の化合物を、大環のＣ７とＣ８との間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物
【化１２】
に転換し；
（ｃ）式（Ｉ−ｄ−１）により表されるＲ２が−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＲ５ｃ、−ＮＨＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８を表す（これらの基は集合的に−ＮＲ２−ａＲ２−ｂにより表される）式（Ｉ）の化合物を、Ｇが基：
【化１３】
を表す以下のスキームに概略するように、中間体（ＩＩＩ）とアミンＨ−ＮＲ２−ａＲ２−ｂ（ＩＶ−ａ）との間にアミド結合を形成することにより製造するか、あるいはＲ２が−ＯＲ６を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｄ−２）の化合物を、中間体（ＩＩＩ）とアルコール（ＩＶ−ｂ）との間にエステル結合を形成せしめることにより製造し：
【化１４】
（ｄ）Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｄ−３）の化合物を、Ｒ６がＣ１−４アルキルである式（Ｉ−ｄ−２）の中間体であるエステル（Ｉ−ｄ−２−ａ）から、対応するアルコール（Ｉ−ｄ−３）への還元反応、続いて穏やかな酸化剤での酸化反応により製造し：
【化１５】
（ｅ）以下の反応スキームに概略するように、中間体（Ｖ）を中間体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）または（４ｆ）と反応させ、ここで種々の基は上に特定した意味を有し、そしてＣ１−４ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルを表し：
【化１６】
そして、式中、（４ｂ）中のＹはヒドロキシまたは脱離基を表し；この反応は特にＹが脱離基を表す場合Ｏ−アリール化反応であるか、またはＹがヒドロキシである場合ミツノブ反応であり；
（ｆ）Ｌがウレタン基である（Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である）式（Ｉ）の化合物を、中間体（４ａ）をアミン（４ｃ）または（４ｄ）とカルボニル導入剤の存在下で反応させることにより製造し、カルボニル導入剤は特にホスゲンまたはホスゲン誘導体を含んでなり；
（ｇ）Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を、アルコール（４ａ）を酸（４ｅ）または対応するアシル化剤、特に酸無水物または酸ハライドのようなその活性な誘導体と反応させることにより製造し；
（ｈ）Ｌが−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−である式（Ｉ）の化合物を、（４ａ）と（４ｆ）との間のエーテル形成反応により製造し；
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を官能基変換反応により互いに転換し；あるいは
（ｊ）式（Ｉ）の化合物の遊離形を酸または塩基と反応させることにより塩形態を製造する、
ことを含んでなる請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の製造法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
各破線（−−−−−により表される）は場合により存在しうる二重結合を表し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、これはＣであり；
Ｒ１はアリールまたは飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員の単環式または９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素を含み、そして場合により酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで残る環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合により任意の炭素または窒素環原子上で、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ、および場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ５ａで置換されてもよいＣ１−６アルキルから各々が独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されることができ；そしてここで、複素環式環の任意の炭素原子上の置換基はまた−ＯＲ８、−ＳＲ８、ハロ、ポリハロ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、チオ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＲ７、−ＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ５ａから選択されることもでき；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４ａＣ１−４アルカンジイル−であり；
Ｒ２は水素、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ｃ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＲ４ｃ、−ＮＲ４ａＳＯｐＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯｐＲ７またはＢ（ＯＲ５）２を表し；
Ｒ３は水素であり、そしてＸはＣまたはＣＨである場合、Ｒ３はまたＣ１−６アルキルであることもでき；
ｎは３、４、５または６であり；
ｐは１または２であり；
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、
場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルを形成し；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；
Ｒ４ｃはＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、ここで該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは各々場合により−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されることができ；
Ｒ５は水素；Ｃ２−６アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａはＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ、または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素；ポリハロＣ１−６アルキル；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
基または基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、その各々は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；
基または基の一部としてのＨｅｔは窒素、酸素および硫黄から各々が独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、一部飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで全体として基Ｈｅｔは場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々が独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができ；ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されることができ；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノから各々独立して
選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されることができる］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、付加塩および立体化学的異性体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ｂ）：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）：
【化３】
を有する請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−または直接結合である請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｏ−であり、そして−Ｒ１が
（ｄ−１）式
【化４】
の基
（ｄ−２）式
【化５】
の基
（ｄ−３）式
【化６】
の基
（ｄ−４）式
【化７】
の基、または特に（ｄ−４−ａ）式
【化８】
の基
（ｄ−５）式
【化９】
の基であり、
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）、ならびに（ｄ−４−ａ）および（ｄ−５−ａ）において、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｄ’、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆは独立して請求項１に特定するＲ１の単環式または二環式環系上の可能な置換基として挙げたものから選択される任意の置換基である請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−Ｏ−であり、そして−Ｒ１が式
【化１０】
［式中、Ｒ１ｆが水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）またはモルホリニルである］
の基である請求項３または４に記載の化合物。
【請求項７】
（ｆ）Ｒ２が−ＮＨＲ４ｃであり、ここでＲ４ｃがＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｈｅｔであるか；あるいは
（ｇ）Ｒ２が−ＯＲ５であり、ここでＲ５がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは水素であるか；あるいは
（ｈ）Ｒ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７であり、ここでＲ７がメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはフェニルであるか；あるいは
（ｉ）Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ｃであり、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５またはＲ６が請求項１〜４のいずれか１項で定義した通りであり、そしてＲ４ｃがシクロプロピルであるか；あるいは
（ｊ）Ｒ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂであり、ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが４または５である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣＨであり、そしてＸとＲ３を持つ炭素原子との間の結合が単結合である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−オキシドまたは塩以外である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩
を含んでなる組み合わせ。
【請求項１４】
担体、および有効成分として抗ウイルス的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３
に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
ＨＣＶの複製を阻害する薬剤を製造するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせの使用。
【請求項１７】
有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の組み合わせの有効量の各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の製造法であって：
（ａ）以下の反応スキームに概略するように、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７とＣ８との間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を、Ｃ７とＣ８との間の二重結合を、特にオレフィン複分解反応を介して形成すると同時に大環に環状化することにより製造し：
【化１１】
（ｂ）式（Ｉ−ｉ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により式（Ｉ−ｄ）の化合物を、大環のＣ７とＣ８との間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物
【化１２】
に転換し；
（ｃ）式（Ｉ−ｄ−１）により表されるＲ２が−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＲ５ｃ、−ＮＨＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８を表す（これらの基は集合的に−ＮＲ２−ａＲ２−ｂにより表される）式（Ｉ）の化合物を、Ｇが基：
【化１３】
を表す以下のスキームに概略するように、中間体（ＩＩＩ）とアミンＨ−ＮＲ２−ａＲ２−ｂ（ＩＶ−ａ）との間にアミド結合を形成することにより製造するか、あるいはＲ２が−ＯＲ６を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｄ−２）の化合物を、中間体（ＩＩＩ）とアルコール（ＩＶ−ｂ）との間にエステル結合を形成せしめることにより製造し：
【化１４】
（ｄ）Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｄ−３）の化合物を、Ｒ６がＣ１−４アルキルである式（Ｉ−ｄ−２）の中間体であるエステル（Ｉ−ｄ−２−ａ）から、対応するアルコール（Ｉ−ｄ−３）への還元反応、続いて穏やかな酸化剤での酸化反応により製造し：
【化１５】
（ｅ）以下の反応スキームに概略するように、中間体（Ｖ）を中間体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）または（４ｆ）と反応させ、ここで種々の基は上に特定した意味を有し、そしてＣ１−４ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルを表し：
【化１６】
そして、式中、（４ｂ）中のＹはヒドロキシまたは脱離基を表し；この反応は特にＹが脱離基を表す場合Ｏ−アリール化反応であるか、またはＹがヒドロキシである場合ミツノブ反応であり；
（ｆ）Ｌがウレタン基である（Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である）式（Ｉ）の化合物を、中間体（４ａ）をアミン（４ｃ）または（４ｄ）とカルボニル導入剤の存在下で反応させることにより製造し、カルボニル導入剤は特にホスゲンまたはホスゲン誘導体を含んでなり；
（ｇ）Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を、アルコール（４ａ）を酸（４ｅ）または対応するアシル化剤、特に酸無水物または酸ハライドのようなその活性な誘導体と反応させることにより製造し；
（ｈ）Ｌが−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−である式（Ｉ）の化合物を、（４ａ）と（４ｆ）との間のエーテル形成反応により製造し；
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を官能基変換反応により互いに転換し；あるいは
（ｊ）式（Ｉ）の化合物の遊離形を酸または塩基と反応させることにより塩形態を製造する、
ことを含んでなる請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の製造法。
【公表番号】特表２００９−５０２８８３（Ｐ２００９−５０２８８３Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３３７６（Ｐ２００８−５２３３７６）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９２０
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９２０
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
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