Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としての大環状ペプチド
一般式（Ｉ）を有する大環状ペプチドが開示されている。この化合物を含む組成物、およびＨＣＶを阻害するためのこの化合物を使用するための方法もまた開示されている。
（Ｉ）
（Ｉ）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＮＨＳＯ2Ｒ7から選択され；
Ｒ2aおよびＲ2bは独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ3は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択されるが；但し、Ｒ4が水素である場合、Ｒ3はヘテロシクリル以外であり；
Ｒ4は、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｒ5は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、および（ＮＲaＲb）スルホニルから選択され；
Ｒ7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、および−ＮＲaＲbから選択され；該シクロアルキルおよび該（シクロアルキル）アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから独立して選択される１個、２個、または３個の基で適宜置換されており；ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；ＲeおよびＲfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される１個または２個の置換基で適宜置換されており；並びに
Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、およびＮＲ9（ｍは、０、１、または２である）から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよいＣ3~9飽和または不飽和鎖であり、Ｒ9は、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ4がヒドロキシであり、並びに
Ｒ2aおよびＲ2bが各々水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ7である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ7がシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑが０個のヘテロ原子を含有するＣ6不飽和鎖である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化２】
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ1は、−ＮＨＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ2aおよびＲ2bは、水素であり；
Ｒ3は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択されるが；但し、Ｒ4が水素である場合、Ｒ3はヘテロシクリル以外であり；
Ｒ4は、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6は、アルコキシカルボニルであり；
Ｒ7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、および−ＮＲaＲbから選択され；ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；並びに
Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、およびＮＲ9（ｍは、０、１、または２である）から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよいＣ3~9飽和または不飽和鎖であり、Ｒ9は、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ4が、ヒドロキシであり；
Ｒ7が、シクロアルキルであり；並びに
Ｑが、０個のヘテロ原子を含有するＣ6不飽和鎖である、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化３】
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後、または同時に、抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＮＨＳＯ2Ｒ7から選択され；
Ｒ2aおよびＲ2bは独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ3は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択されるが；但し、Ｒ4が水素である場合、Ｒ3はヘテロシクリル以外であり；
Ｒ4は、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｒ5は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、および（ＮＲaＲb）スルホニルから選択され；
Ｒ7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、および−ＮＲaＲbから選択され；該シクロアルキルおよび該（シクロアルキル）アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および（ＮＲeＲf）カルボニルから独立して選択される１個、２個、または３個の基で適宜置換されており；ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；ＲeおよびＲfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される１個または２個の置換基で適宜置換されており；並びに
Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、およびＮＲ9（ｍは、０、１、または２である）から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよいＣ3~9飽和または不飽和鎖であり、Ｒ9は、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ4がヒドロキシであり、並びに
Ｒ2aおよびＲ2bが各々水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ7である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ7がシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑが０個のヘテロ原子を含有するＣ6不飽和鎖である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化２】
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ1は、−ＮＨＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ2aおよびＲ2bは、水素であり；
Ｒ3は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択されるが；但し、Ｒ4が水素である場合、Ｒ3はヘテロシクリル以外であり；
Ｒ4は、水素およびヒドロキシから選択され；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6は、アルコキシカルボニルであり；
Ｒ7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、および−ＮＲaＲbから選択され；ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され；並びに
Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、およびＮＲ9（ｍは、０、１、または２である）から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよいＣ3~9飽和または不飽和鎖であり、Ｒ9は、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ4が、ヒドロキシであり；
Ｒ7が、シクロアルキルであり；並びに
Ｑが、０個のヘテロ原子を含有するＣ6不飽和鎖である、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化３】
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後、または同時に、抗ＨＣＶ作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１４に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５１０９６７（Ｐ２０１０−５１０９６７Ａ）
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３７３５２（Ｐ２００９−５３７３５２）
【出願日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８４７７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４０５７
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８４７７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４０５７
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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