ＣＢ１アンタゴニスト活性を有する（５Ｒ）−１，５−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミジン誘導体
本発明はカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニストとしての（５Ｒ）−１，５−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミジン誘導体、これらの化合物の製造方法、該ジヒドロピラゾール誘導体の合成に有用な新規中間体、これらの中間体の製造方法、有効成分としてこれらのジヒドロピラゾール誘導体の１種もしくはそれ以上を含有する製薬学的組成物、ならびにカンナビノイド受容体が関係する精神および神経障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。これらの化合物は式（Ｉ）：
【化１】
［式中、記号は明細書において示した意味を有する］
を有する。
【化１】
［式中、記号は明細書において示した意味を有する］
を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬および有機化学の分野に関し、そして（５Ｒ）−１，５−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミジン、中間体、製剤および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
リモナバントとして現在知られているＳＲ１４１７１６Ａ、およびＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択的受容体アンタゴニストを包含する他のＣＢ１受容体モジュレーターは、精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、薬物依存、神経変性疾患、認知症、ジストニア、筋痙性、振戦、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患、疼痛障害、神経障害性疼痛障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、癌、嘔吐、悪心、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害および心血管障害を処置するための薬剤のようないくつかの潜在的治療用途を有する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４および非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０および１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。
【０００３】
特許文献１（最初はＷＯ ２００５／０７４９２０として公開された）は、Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）−スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン：
【０００４】
【化１】
【０００５】
を包含する、ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてのラセミ化合物１，３，５−トリ置換された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体を開示した。しかしながら、この化合物ならびに開示される他の化合物は、経口投与後にインビボＣＢ１媒介性（ＣＰ−５５，９４０誘発性）低血圧試験において不活性であると判明した（ＩＤ５０＞３０ｍｇ／ｋｇ）（以下参照）。本発明は、経口投与後に改善されたインビボ活性を有する１，３，５−トリ置換された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール由来のＣＢ１受容体アンタゴニストもしくは逆アゴニストの開発を目的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＥＰ １ ７１３ ４７５明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｏｙｄ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｆｒｅｍｍｉｎｇ，Ｂ．Ａ．Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００５，３９，６８４−６９０
【非特許文献２】Ｓｏｒｂｅｒａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ．２００５，３０，１２８−１３７
【非特許文献３】Ｃａｒａｉ，Ｍ．Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃ．２００５，７７，２３３９−２３５０
【非特許文献４】Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．，Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ，７，４９８−５０６，２００４
【非特許文献５】Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１０，６９３−７０２，２００５
【非特許文献６】Ｈｅｒｔｚｏｇ，Ｄ．Ｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４，１４３５−１４５２，２００４
【非特許文献７】Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ Ｆａｔｈｉ，Ｚ．Ｉｄｒｕｇｓ，８，５３−６６，２００５．
【非特許文献８】Ｔｈａｋｕｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５，６３１−６４０，２００５．
【非特許文献９】Ｐａｄｇｅｔｔ，Ｌ．Ｗ．Ｌｉｆｅ Ｓｃ．，７７，１７６７−１７９８，２００５．
【非特許文献１０】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１３６１−１３９４，２００５
【非特許文献１１】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６，１４０５−１４２３，２００６
【非特許文献１２】Ｒｅｇｇｉｏ，Ｐ．Ｈ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，１６０７−１６３３
【非特許文献１３】Ａｄａｍ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４４，２０７−３２９；Ｅｄｓ．Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｗｔｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ
【非特許文献１４】Ｈｏｅｇｅｎａｕｅｒ，Ｅ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００７，１７，１４５７．
【発明の概要】
【０００８】
開示
カンナビノイド−ＣＢ１受容体の強力なそして選択的な拮抗作用もしくは逆活性化作用（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｍ）が、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
［式中：
−Ｒ１は水素もしくはフルオロ原子であり、
−Ｒ２はピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、場合により基は１もしくは２個のフルオロ原子またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく、
−Ｒ３はメチルもしくはエチル基である］
の（５Ｒ）−１，５−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミジン誘導体もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩において見出された。
【００１１】
さらなる態様は、Ｒ２が１もしくは２個のフルオロ原子またはトリフルオロメチル基でその４位で置換されたピペリジン−１−イル基であり、そしてＲ３がメチル基である式（Ｉ）の化合物の１つもしくはそれ以上の（５Ｒ）−鏡像異性体を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ある態様において、
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
から選択される、式（Ｉ＊）：
【００１３】
【化３】
【００１４】
［式中、記号は上記に示した通りの意味を有する］
の化合物にも関し、そのような化合物は式（Ｉ）の化合物の製造において有用である。
【００１５】
式（Ｉ）の本発明の化合物ならびにその薬理学的に許容しうる塩は、カンナビノイドＣＢ１受容体調節活性を有する。それらは、カンナビノイド受容体が関係するかもしくはこれらの受容体の操作によって処置できる障害の処置において有用である。本発明の化合物は、それらの対応する（５Ｓ）−対応物よりかなり高いＣＢ１受容体親和性および高いＣＢ１アンタゴニスト効能を有する。さらに、本発明の化合物のあるものは、経口投与後にＣＢ１受容体媒介性インビボモデルにおいて活性である。本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体担体材料を用いて常法によって投与に適当な形態にすることができる。
【００１６】
本発明の他の態様には：
例えば、カンナビノイドＣＢ１受容体を調節することにより処置することができる障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物、該組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる；
カンナビノイドＣＢ１受容体を調節することにより処置することができる障害もしくは症状の処置の方法、該方法は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる；
例えば、精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、薬物依存、神経変性疾患、認知症、ジストニア、筋痙性、振戦、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患、疼痛障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛および炎症性疼痛、骨粗鬆症、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、嘔吐、悪心、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害ならびに心血管障害から選択される障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物；
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状の処置の方法、該方法は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者
に投与することを含んでなる；
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状の処置のための製薬学的組成物、該組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる；
が包含される。
【００１７】
本発明はまた、薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物もしくは塩の使用も提供する。
【００１８】
本発明はさらに、記載される症状の１つもしくはそれ以上の処置のために、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、または本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物もしくは製剤を別の治療薬もしくは複数の治療薬と同時にもしくは逐次または組み合わせた製剤として投与する併用療法に関する。そのような他の治療薬（１種もしくは複数）は、本発明の化合物の投与の前に、それと同時に、もしくはその後に投与することができる。
【００１９】
本発明はまた、カンナビノイドＣＢ１受容体を調節することにより処置することができる障害もしくは症状の処置のための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、該方法は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法およびそれらの方法において使用する中間体も提供する。
【００２１】
本明細書に記述される化合物および中間体の単離および精製は、所望に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー（ｔｈｉｃｋ−ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせのような任意の適当な分離もしくは精製方法によりもたらすことができる。適当な分離および単離方法の特定の説明は、製造および実施例から得ることができる。しかしながら、もちろん他の同等な分離もしくは単離方法もまた用いることができる。
【００２２】
化合物の結晶形態のあるものは多形体として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、化合物のあるものは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２３】
ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体で標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、式（Ｉ）の同位体標識化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩もまた本発明の範囲内に包含され、そして同じことが、受容体結合もしくは代謝研究に適当な、［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−もしくは他の同位体濃縮原子で標識された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。
【００２４】
定義
本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。「置換された」という用語は、特定の基もしくは部分が１個もしくはそれ以上の置換基を有することを意味する。任意の基が多数の置換基を保有することができ、そして様々な可能な置換基が提供される場合、これらの置換基は独立して選択され、そして同じである必要はない。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。より簡潔な記述を提供するために、「化合物」もしくは「複数の化合物」という用語には、明白に記載されない場合にも、互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位
体標識アナログまたは薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物が包含される。
【００２５】
上記の化合物のＮ−オキシドは本発明に属する。第三級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じさせるかもしくはそうでない可能性がある。Ｎ−酸化が起こる程度は、微量からほぼ定量的転化まで異なる。Ｎ−オキシドはそれらの対応する第三級アミンより活性であるか、もしくは活性が低い可能性がある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第三級アミンに容易に還元することができるが、人体においてこれは様々な程度に起こる。あるＮ−オキシドは対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、別の場合には転化はほんの微量の反応であるか、もしくは完全にないことさえある（Ｂｉｃｋｅｌ，１９６９）。
【００２６】
「結晶形態」は同じ化合物の様々な固体形態、例えば多形体、溶媒和物および非晶形をさす。「多形体」は、全て同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配置において化合物が結晶化することができる結晶構造である。多形は温度、過飽和のレベル、不純物の存在、溶媒の極性、冷却の速度のようないくつかの結晶化条件により影響を受ける頻繁に起こる現象である。異なる多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外もしくはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度および他の因子は、１つの結晶形態を優位にさせ得る。「溶媒和物」は、一般に化学量論もしくは非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する結晶形態である。しばしば、結晶化の過程である化合物は結晶固体状態において一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、このようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、「水和物」を形成することができる。式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩は、水和物もしくは溶媒和物の形態で存在することができ、そしてそのような水和物および溶媒和物もまた本発明に包含される。その例には、１／４水和物、２塩酸塩２水和物などが包含される。「非晶形」は長距離秩序を有さない非結晶物質であり、そして一般に特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを与えない。結晶形態は一般にＢｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）により記述されている。
【００２７】
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される量的表現のあるものは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明白に用いられるかもしくはそうでないにしても、本明細書に示されるあらゆる量は実際の既定値をさすものとし、そしてまたそれはそのような既定値の実験もしくは測定条件による近似を包含する、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推定されるそのような既定値への近似もさすものとすることが理解される。
【００２８】
本明細書の記述および請求項の全体にわたって、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような該用語のバリエーションは、他の添加剤、成分、整数もしくは段階を排除するものではない。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物を純化学物質（ｒａｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与することは可能であり得るが、「製薬学的組成物」としてそれらを与えることが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、その１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体、および場合により１種もしくはそれ以上の他の治療成分と一緒に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、その少なくとも１種の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、または前述のいずれかの混合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体（１種もしくは複数）は、製剤の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。「組成物」という用語には、本明細書において用いる場合、既定の量もしくは割合の特定成分を含んでなる製品、ならびに特定量の特定成分を合わ
せることにより直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の製品が包含される。製薬学的組成物に関連して、この用語には、１種もしくはそれ以上の有効成分、および不活性成分を含んでなる任意の担体を含んでなる製品、ならびに成分の任意の２種もしくはそれ以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集によって、または成分の１つもしくはそれ以上の解離によって、または成分の１つもしくはそれ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用によって直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の製品が包含される。一般に、製薬学的組成物は、有効成分を液状担体もしくは微粉化固形担体もしくは両方と均一にそして密接に会合させ、そして次に、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。製薬学的組成物は、疾患の進行もしくは症状への所望の効果をもたらすために活性目的化合物の十分な量を含む。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される任意の組成物が包含される。「製薬学的に許容しうる」により、担体、希釈剤もしくは賦形剤は製剤の他の成分と適合しなければならずそしてそのレシピエントに有害であってはならないものとする。
【００３０】
本願の文脈内で、「組み合わせ製剤」という用語は、錠剤もしくは注入液のような１つの製剤において物理的に組み合わされた式（Ｉ）の化合物および他の薬剤を意味する真の組み合わせ、ならびに使用説明書と一緒に、場合により成分化合物の投与の順守を容易にするためのさらなる手段、例えばラベルもしくは図面と共に、別個の投与形態物において式（Ｉ）の化合物および別の薬剤を含んでなる「部品キット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）」の両方を含んでなる。真の組み合わせでは、薬物療法は本質的に同時である。「部品キット」の中身は、同時にもしくは異なる時間間隔のいずれかで投与することができる。同時もしくは逐次のいずれかである治療は、使用する他の薬剤の特徴、作用の発現および期間のような特徴、血漿レベル、クリアランスなどにより、ならびに個々の患者の疾患、その段階および特徴により決まる。
【００３１】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、下記の通り決定した。式（Ｉ）の既定化合物について測定される結合親和性から、理論的最小有効用量を概算することができる。測定されるＫｉ値の２倍に等しい化合物の濃度で、ほぼ１００％のカンナビノイドＣＢ１受容体は化合物により占められると思われる。理想的な生物学的利用能を仮定して、その濃度を患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇに転化することにより、理論的最小有効用量が得られる。薬物動態学、薬力学および他の考慮事項により、実際に投与される用量をより高いもしくはより低い値に改変することができる。投与される化合物の用量は、関連適応症、患者の年齢、体重および性別により決まり、そして医師により決定され得る。投薬量は、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲においてである。有効成分の典型的な毎日用量は広い範囲内で異なり、そして関連適応量、投与の経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子により決まり、そして医師により決定され得る。一般に、単回もしくは個々の投与における患者への総毎日用量投与は、例えば毎日０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そしてより通常には１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの量の総有効成分においてであることができる。そのような投薬量は、処置を必要とする患者に毎日１〜３回、もしくは効能に必要とされる頻度で、そして少なくとも２カ月の期間にわたって、より典型的には少なくとも６カ月間、もしくは慢性的に投与される。
【００３２】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、本発明の組成物を投与することにより処置できる症状を処置するための治療薬の量をさす。その量は組織系、動物もしくはヒトにおいて検出可能な治療もしくは改善反応を示すために十分な量である。効果には、例えば、本明細書に記載される症状を処置することを包含することができる。患者の正確な有効量は、患者のサイズおよび健康、処置する症状の性質および程度、処置する医師の推奨、ならびに投与に選択される治療もしくは治療の組み合わせにより決
まる。従って、前もって正確な有効量を特定することは有用でない。「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに適切な医学的判断の範囲内でヒトの組織と接触した使用に適当でありそして妥当な利益／危険比に相応する塩をさす。製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離しそして精製する場合にインサイチューで、または無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含する製薬学的に許容しうる無毒の塩基もしくは酸とそれらを反応させることにより別個に製造することができる（Ｂｅｒｇｅ，１９７７）。「遊離塩基」形態は、塩を塩基もしくは酸と接触させ、そして常法（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍａｔｔｅｒ）において親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は極性溶媒における溶解性のようなある種の物理的性質において様々な塩形態と異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。「処置」という用語はヒト症状もしくは疾患の任意の処置をさし、そして：（１）疾患もしくは症状を抑制すること、すなわち、その発症を止めること、（２）疾患もしくは症状を軽減すること、すなわち、症状を後退させること、または（３）疾患の症候を止めることが包含される。「抑制する」という用語には、進行、重症度もしくは結果として起こる症候を抑えること、軽減すること、改善すること、および遅らせること、止めることもしくは逆行させることを包含するその一般に認められる意味が包含される。本明細書において用いる場合、「医学的治療」という用語には、ヒトに対してインビボでもしくはエクスビボで実施される診断および治療処方計画が包含されるものとする。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「肥満」は、ヒトが少なくとも２５．９の、身長の２乗当たりの体重（ｋｍ／ｍ２）として計算される、ボディマス指数（ＢＭI）を有する症状をさす。通常、標準体重を有するヒトは１９．９〜２５．９未満のＢＭＩを有する。本明細書における肥満は、遺伝であろうと環境であろうと、任意の原因に起因し得る。肥満をもたらすかもしくは肥満の原因であり得る障害の例には、過食および過食症、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠損患者、正常変異低身長、ターナー症候群、および総除脂肪体重のパーセンテージとして減少した代謝活性もしくは安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病状、例えば急性リンパ芽球性白血病にかかっている子供が包含される。
【実施例１】
【００３４】
合成の一般的態様
式（Ｉ）を有する化合物の合成をスキーム１において概説する：
【００３５】
【化４】
【００３６】
式（ＩＶ）の塩化カルボニルをＮａＨもしくはＮａＯＨのような塩基の存在下で式Ｒ２ＳＯ２ＮＨ２の化合物と反応させて、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する式（Ｖ）の化合物を生成せしめることができる。式（Ｖ）の化合物をハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化剤と反応させて式（ＶＩ）の化合物を生成せしめることができる。そのような反応は、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施される。化合物（ＶＩ）を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に示した通りの意味を有する式（ＶＩＩ）の化合物を生成せしめることができる。化合物（ＶＩＩ）をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に示した通りの意味を有しそしてその４，５−ジヒドロピラゾール部分のＣ５がＲ立体配置を有する化合物（Ｉ）を生成せしめることができる。
【００３７】
【化５】
【００３８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）を有する中間体は、公開された方法（ＥＰ １ ７１３ ４７５、ＷＯ ２００５／０７７９１１、ＥＰ １ ７４３ ８９２、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，２００７）に従って得られた。
【００３９】
下記の化合物は、これらの方法に従って製造した。それらは本発明をより詳細にさらに説明するものであり、本発明の範囲を決して限定するものではない。本発明の他の態様は、本明細書の考察および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。本明細書および実施例は、例としてのみ考えられなければならない。
【００４０】
特定の合成方法の選択は、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性ならびに製造される最終化合物に存在する最終的な構造特徴のような当業者に既知である因子により決まる。
【００４１】
製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である方法を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸もしくは有機酸と混合することにより得ることができる。
【実施例２】
【００４２】
特定の化合物の合成
（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物１）および（５Ｓ）−（−）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物２）
【００４３】
【化６】
【００４４】
段階１：酢酸ブチル（２００ｍｌ）中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１５．０ｇ；９５．２ｍｍｏｌ）にスルファミド（９．１５ｇ；９５．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１７．９ｍｌ；１０４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして磁気的に撹拌した反応混合物を還流温度で一晩加熱した。反応混合物を室温に到達させた。揮発性物質を真空中で除いた。酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌを連続的に加えた。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後に、濾液を集め、そして揮発性物質を真空中で除いた。生成物をジイソプロピルエーテルで２回洗浄して４，４−ジフルオロピペリジン−１イルスルホンアミド（１５．９６ｇ；８３．８％）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０２−２．１４（ｍ，４Ｈ）；３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。本明細書に開示される全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として溶媒としてＣＤＣｌ３もしくはＤＭＳＯ−ｄ６を用いてＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ装置上で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍ（δスケール）ダウンフィールド単位で（ｉｎ ｐｐｍ（δ ｓｃａｌｅ）ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）示される。カップリング定数（Ｊ）はＨｚ単位で表される。
【００４５】
段階２：トルエン（２００ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸（１８．７７ｇ；６２．４ｍｍｏｌ、ＥＰ １ ７１３ ４７５に記載の通り製造した）に塩化チオニル（１８．００ｍｌ；２４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除いた。５０ｍｌのトルエンを加え、そして再び揮発性物質を真空中で除いた。
生じた１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸クロリドを２５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した：溶液Ａ。５００ｍｌのアセトニトリル中の４，４−ジフルオロピペリジン−１−スルホンアミド（１２．５０ｇ；６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に水性ＮａＯＨ（８．２５ｍｌ；１５７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に溶液Ａをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除いて粗Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（３９．０１ｇ）を生成せしめた。この粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２／１Ｎ ＨＣｌで抽出した。層を分離した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で連続的に乾燥させ、濾過し、そして蒸発させてＮ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．４１ｇ、定量的収量）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８および６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，おそらくＮＨおよびＨ２Ｏを含有する），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１８および１３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，７Ｈ）。
【００４６】
段階３：Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．１４ｇ；６２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（３３．８０ｇ；２７６．７ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（５０．００ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）（７．３５ｍｌ；８０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を４時間還流させた。６℃に至るまで冷却した後に、メチルアミン塩酸塩（１９．０ｇ；２８１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７２．０ｍｌ；４２０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、続いて１Ｎの塩酸で酸性化した。層を分離した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ，本明細書に開示する全てのフラッシュクロマトグラフィーに使用した）（ジエチルエーテル／石油エーテル（４０／６０）＝１／１（ｖ／ｖ））によりＮ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（２７．１ｇ；８７．６％、ラセミ化合物１）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｂｒ
ｄ，Ｊ〜５，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８および１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８０−８．８５（ｍ，１Ｈ）。
【００４７】
同様にして下記のものを製造した：
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物２）．融点：１６６−１６７℃（本明細書に開示する全ての融点がそうであるように、Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置上で記録した）。
【００４８】
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物３）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。融点：１７２−１７３℃。
【００４９】
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物４）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７３−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００５０】
Ｎ−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物５）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０４−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５１】
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物６）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００５２】
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物７）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００５３】
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物８）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ１．２８−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１８，７．２Ｈｚ）および３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．７Ｈｚ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される（ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ｆｏｒ）），３．２３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ）および３．８４−３．９９（ｍ）（両方のシグナルは一緒に２Ｈに統合される），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８，１３．２Ｈｚ）および４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．４Ｈｚ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される），５．２３−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ）および７．７７（ｂｒ ｓ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される），６．８２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
【００５４】
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物９）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．８３−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．６４（ｍ）および３．８４−３．９５（ｍ）（両方のシグナルは一緒に２Ｈに統合される），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．１Ｈｚ）および４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される），４．６７−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ）および７．８２（ｂｒ ｓ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される），６．８７−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ）。
【００５５】
これらのラセミ化合物は、以下の段階４で記述される方法と同様の分取キラルＨＰＬＣによる対応する（５Ｒ）−鏡像異性体の製造に有用である。
【００５６】
段階４：ラセミ化合物Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（２６．７１ｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより両方の鏡像異性体に分離した。これは（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（１２．８２ｇ；３７．２７％）（最初に溶出する鏡像異性体）および（５Ｓ）−（−）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（１２．１１ｇ；３５．２１％）（２番目に溶出する鏡像異性体）をもたらした。残留する脂肪族微量不純物を除くために、得られた（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジンをＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、そしてジイソプロピルエーテルの存在下で共蒸発させ、（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物１）（１０．５ｇ；３０．５％）を生成せしめた。［α２５Ｄ］＝１６５°，ｃ＝１，メタノール。このおよび本明細書に開示される全ての他の旋光度は、Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ／Ｓｔａｎｌｅｙ ＡＤＰ４１０偏光計上で測定した。比旋光度（［α２５Ｄ］）はｄｅｇ／ｄｍとして示され、濃度値はｇ／１００ｍｌの特定溶媒として報告される。
【００５７】
融点：１５８℃（無水エタノールから２回再結晶化した）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ〜
５，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８および１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８０−８．８５（ｍ，１Ｈ）。
【００５８】
残留する脂肪族微量不純物を除くために、得られた（５Ｓ）−（−）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジンをＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、そしてジイソプロピルエーテルの存在下で共蒸発させ、（５Ｓ）−（−）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物２）（９．７ｇ；２９．７％）を生成せしめた。［α２５Ｄ］＝−１７６°，ｃ＝１，メタノール。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ〜５，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８および１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８０−８．８５（ｍ，１Ｈ）．
【００５９】
（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物１）のＸ線測定
分析は、化合物１の結晶の塊から切り取ったブロック形状の結晶に対して実施した。Ｘ線データは、１５０Ｋの温度で回転陽極上でＮｏｎｉｕｓ ＫａｐｐａＣＣＤ回折計で収集した。ＰＬＡＴＯＮプログラム（Ｓｐｅｋ，２００３）を配置の解析、図解および結果の検証に使用した。Ｃ５での絶対配置は、Ｂｉｊｖｏｅｔ対解析を用いることによりＲと決定した。「Ｆｌａｃｋ ｘパラメーター」値は−０．０６±０．０４になった。
【００６０】
分取キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ７６ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） Ｔ１０１カラムを使用した。メタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：２５０ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＵＶ ２２０ｎｍ。
【００６１】
分析キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ４．６ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＢカラムを使用した。ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：１ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＵＶ ３６０ｎｍ。
【００６２】
【化７】
【００６３】
分取カラム上での最初に溶出する鏡像異性体のデータ：化学的純度＞９９％（３６０ｎｍでの面積％）。鏡像異性体過剰率＞９９．５％。分取カラム上での２番目に溶出する鏡像異性体のデータ：化学的純度＞９９％（３６０ｎｍでの面積％）。鏡像異性体過剰率＞９９．５％。
【００６４】
５Ｒ−（＋）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物３）
【００６５】
【化８】
【００６６】
化合物３は、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに４−フルオロピペリジンを用いて、化合物１と同様にして製造した。［α２５Ｄ］＝１７４°，ｃ＝１，メタノール。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７３−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
分取キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ３０ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ−Ｈ ５μｍカラムを使用した。７０／３０ 二酸化炭素／エタノール＋１％ジエチルアミンを移動相として使用した。流速：１２０ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＵＶ ３００ｎｍ。出口圧力：１３０バール。
【００６８】
分析キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ４．６ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＣ ５μｍカラムを使用した。ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝７０／３０／０．１（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：１ｍｌ／分。温度：２５℃。検出：ダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）２３０ｎｍ。
【００６９】
分取カラム上での化合物３のデータ：化学的純度＞９９％（２３０ｎｍでの面積％）。鏡像異性体過剰率＞９８％。保持時間：８．０７分。
【００７０】
５Ｒ−（＋）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物４）
【００７１】
【化９】
【００７２】
化合物４は、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを用いて化合物１と同様にして製造した。［α２５Ｄ］＝１６７°，ｃ＝１，メタノール。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
分取キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ３０ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ−Ｈ ５μｍカラムを使用した。７０／３０ 二酸化炭素／エタノール＋１％ジエチルアミンを移動相として使用した。流速：１２０ｍｌ／分。温度：２５℃。検出：ＵＶ ２５０ｎｍ。出口圧力：１３０バール。
【００７４】
分析キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ４．６ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ ５μｍカラムを使用した。ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝７０／３０／０．１（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：１ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＤＡＤ ２５０ｎｍ。
【００７５】
分取カラム上での化合物４のデータ：化学的純度＞９８％（２５０ｎｍでの面積％）。
鏡像異性体過剰率＞９８％。保持時間：７．２２分。
【実施例３】
【００７６】
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するインビトロ親和性は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と併せてヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を安定にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて決定した。本発明の化合物を加えたもしくは加えない、［３Ｈ］−リガンドと新たに調製した細胞膜調製物とのインキュベーションの後に、結合したおよび遊離のリガンドの分離をガラス繊維フィルター上での濾過により行った。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定した。結合データは、ＣＥＲＥＰ（１２８，ｒｕｅ Ｄａｎｔｏｎ，９２５００ Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）によりもしくはＳｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ．（Ｃ．Ｊ．ｖａｎ Ｈｏｕｔｅｎｌａａｎ ３６，１３８１ ＣＰ Ｗｅｅｓｐ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で得られた。
【００７７】
インビトロカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗作用は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてクローン化したヒトＣＢ１受容体で評価した。１０％熱不活性化ウシ胎仔血清を補足したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培養培地においてＣＨＯ細胞を培養した。培地を吸引し、そしてウシ胎仔血清を含有しないが［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭで置き換え、そして細胞培養ストーブ（５％ＣＯ２／９５％空気；３７℃；水飽和雰囲気）において一晩インキュベーションした。この期間中に［３Ｈ］−アラキドン酸は膜リン脂質に取り込まれた。試験日に、培地を吸引し、そして０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍＬのＤＭＥＭを用いて細胞を３回洗浄した。ＷＩＮ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激はＰＬＡ２の活性化、続いて培地への［３Ｈ］−アラキドン酸の遊離をもたらす。このＷＩＮ５５，２１２−２により誘導される遊離は、ＣＢ１受容体アンタゴニストにより濃度依存的に遮断される。
【００７８】
インビボカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗作用は、ラットにおけるＣＰ−５５，９４０誘発性低血圧試験で評価した。オス正常血圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）をペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔した。Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ ＤＴＸ−ｐｌｕｓ圧力トランスデューサー（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ Ｂ．Ｖ．，Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて、左頸動脈に挿入したカニューレによって、血圧を測定した。Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｃａｒｒｉｅｒ増幅器（タイプＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）による増幅後に、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈデータ収集プログラム（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｉｎｃ．，Ｓｔｏｒｒｓ，ＵＳＡ）を用いて、パーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ Ｄｅｓｋｐｒｏ ３８６ｓ）上で血圧シグナルを登録した。心拍数は脈動圧力シグナルから得られた。全ての化合物は、麻酔の誘導の３０分前、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０の投与の６０分前に、１％メチルセルロースにおけるミクロ懸濁液として経口投与した。注射容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。血行動態安定化後に、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を投与し、そして低血圧効果を確立した（Ｗａｇｎｅｒ，２００１）。
【実施例４】
【００７９】
薬理学的試験結果
以下の表において、上記に示したプロトコルにより得られたインビトロおよびインビボ薬理学的データをまとめる。本発明の化合物の結果をＥＰ １ ７１３ ４７５に開示される化合物のものと比較する。
【００８０】
【表１】
【００８１】
ヒトＣＢ１受容体に対する親和性は、その（５Ｓ）−鏡像異性体（化合物２）についてよりも化合物１（５Ｒ）について２５倍高いことが見出された。アンタゴニスト（ｐＡ２）として、化合物１は化合物２より４０倍強力であることが見出された。さらに、化合物１はインビボＣＢ１媒介性（ＣＰ−５５，９４０誘発性）低血圧試験において経口投与後に活性であることが見出され、一方、化合物２は不活性と判明した。
【００８２】
ＥＰ １ ７１３ ４７５において例示される１，３，５−トリ置換された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体（化合物１〜１１）は、経口投与後にＣＢ１機構的（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ）薬理学的モデルにおいてインビボで乏しい活性を示すことが見出された。対照的に、本発明の代表である化合物１およびそのラセミ化合物１は両方ともこのモデルにおいて経口投与後にビンビボで強力な活性を有する。
【実施例５】
【００８３】
製薬学的製剤
臨床用途のために、式（Ｉ）の化合物は製薬学的組成物に調合され、それらは化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物を含有するので本発明の重要なそして新規の態様である。使用することができる製薬学的組成物のタイプには、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤（マイクロカプセルを包含する）、液剤、非経口液剤、軟膏（クリームおよ
びゲル）、座薬、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるか、もしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである他のタイプが包含される。例えば、有効成分はまたシクロデキストリン、それらのエーテルもしくはそれらのエステルにおける包接錯体の形態であることもできる。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻腔内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口もしくは他の投与方法に使用される。製薬学的製剤は、少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤および／もしくは担体と混合した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する。有効成分の総量は好適には製剤の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、好適には０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）、そして好ましくは１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲においてである。ある態様において、有効成分の量は約９５％（ｗ／ｗ）より多いかもしくは約０．１％（ｗ／ｗ）より少ない。
【００８４】
本発明の化合物は、製薬学的に慣例の液体もしくは固体充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色剤および／もしくは緩衝物質のような液体もしくは固体、粉末成分のような補助物質を用いて常法によって投与に適当な形態にすることができる。よく使用される補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイもしくはゴマ油、ポリエチレングリコールならびに例えば滅菌水および１価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールのような溶媒、ならびに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスが包含される。次に、混合物を顆粒に加工するかもしくは錠剤に圧縮することができる。錠剤は、以下の成分を用いて製造される：
【００８５】
【表２】
【００８６】
成分を混合し、そして圧縮して各々２３０ｍｇの重さの錠剤を生成せしめる。
【００８７】
有効成分を他の非有効成分と別個に前もって混合し、その後で混合して製剤を生成せしめることができる。有効成分はまた相互に混合し、その後で非有効成分と混合して製剤を生成せしめることもできる。
【００８８】
ソフトゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物油、脂肪、もしくはソフトゼラチンカプセル剤用の他の適当な賦形剤の混合物を含有するカプセルで製造することができる。ハードゼラチンカプセル剤は、有効成分の顆粒を含有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体もしくはゼラチンのような固形粉末成分と一緒に有効成分を含有することもできる。
【００８９】
直腸投与用の投与単位は、（ｉ）中性脂肪ベースと混合した活性物質を含有する座薬の形態において；（ｉｉ）植物油、パラフィン油もしくはゼラチン直腸カプセル剤用の他の適当な賦形剤との混合物において活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態にお
いて；（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤（ｍｉｃｒｏ ｅｎｅｍａ）の形態において；または（ｖｉ）投与の直前に適当な溶媒において再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態において製造することができる。
【００９０】
液状製剤はシロップ剤、エリキシル剤、濃縮ドロップもしくは懸濁剤、例えば有効成分ならびに例えば糖もしくは糖アルコールならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる残りを含有する液剤もしくは懸濁剤の形態において製造することができる。所望に応じて、そのような液状製剤は着色剤、香料、防腐剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースもしくは他の増粘剤を含有することができる。液状製剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態において製造することもできる。非経口投与用の液剤は、製薬学的に許容しうる溶媒における本発明の製剤の液剤として製造することができる。これらの液剤はまた安定化成分、防腐剤および／もしくは緩衝成分を含有することもできる。非経口投与用の液剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥製剤として製造することもできる。
【００９１】
また、本発明に従って提供されるのは、医学的治療における使用のための、本発明の製薬学的組成物の成分の１つもしくはそれ以上を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる製剤および「部品キット」である。そのような容器（１つもしくは複数）に付随するのは、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により指示される形態の通知のような様々な資料であることができ、通知はヒト投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を示す。カンナビノイドＣＢ１受容体の調節が必要とされるかもしくは所望される症状の処置における使用のための薬剤の製造における本発明の製剤の使用、および医学的処置のまたはカンナビノイドＣＢ１受容体の調節が必要とされるかもしくは所望される症状を患っているかもしくは起こしやすい患者へのそのようなものとしてのもしくはプロドラッグの場合には投与後の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的に有効な総量の投与を含んでなる方法。
【００９２】
例としてそして限定としてではなく、全身使用もしくは局所適用のための好ましい活性化合物を含んでなる、いくつかの製薬学的組成物が示される。本発明の他の化合物もしくはその組み合わせを該化合物の代わりに（もしくはそれに加えて）使用することができる。有効成分の濃度は、本明細書において説明した通り広範囲にわたって変えることができる。含むことができる成分の量およびタイプは、当該技術分野において周知である。
【００９３】
参考文献一覧
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Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ Ｆａｔｈｉ，Ｚ．Ｉｄｒｕｇｓ，８，５３−６６，２００５．
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Ｓｐｅｋ，Ａ．Ｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．３６（２００３）７−１３
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５９５１−５９６６
Ｔｈａｋｕｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５，６３１−６４０，２００５．
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【００９４】
引用特許および特許出願
ＥＰ １ ７１３ ４７５ （ＷＯ ２００５／０７４９２０として公開された）
ＥＰ １ ７４３ ８９２
ＷＯ ２００５／０７７９１１
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬および有機化学の分野に関し、そして（５Ｒ）−１，５−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミジン、中間体、製剤および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
リモナバントとして現在知られているＳＲ１４１７１６Ａ、およびＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択的受容体アンタゴニストを包含する他のＣＢ１受容体モジュレーターは、精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、薬物依存、神経変性疾患、認知症、ジストニア、筋痙性、振戦、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患、疼痛障害、神経障害性疼痛障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、癌、嘔吐、悪心、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害および心血管障害を処置するための薬剤のようないくつかの潜在的治療用途を有する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４および非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０および１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。
【０００３】
特許文献１（最初はＷＯ ２００５／０７４９２０として公開された）は、Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）−スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン：
【０００４】
【化１】
【０００５】
を包含する、ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてのラセミ化合物１，３，５−トリ置換された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体を開示した。しかしながら、この化合物ならびに開示される他の化合物は、経口投与後にインビボＣＢ１媒介性（ＣＰ−５５，９４０誘発性）低血圧試験において不活性であると判明した（ＩＤ５０＞３０ｍｇ／ｋｇ）（以下参照）。本発明は、経口投与後に改善されたインビボ活性を有する１，３，５−トリ置換された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール由来のＣＢ１受容体アンタゴニストもしくは逆アゴニストの開発を目的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＥＰ １ ７１３ ４７５明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｏｙｄ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｆｒｅｍｍｉｎｇ，Ｂ．Ａ．Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００５，３９，６８４−６９０
【非特許文献２】Ｓｏｒｂｅｒａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ．２００５，３０，１２８−１３７
【非特許文献３】Ｃａｒａｉ，Ｍ．Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃ．２００５，７７，２３３９−２３５０
【非特許文献４】Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．，Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ，７，４９８−５０６，２００４
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【非特許文献６】Ｈｅｒｔｚｏｇ，Ｄ．Ｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４，１４３５−１４５２，２００４
【非特許文献７】Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ Ｆａｔｈｉ，Ｚ．Ｉｄｒｕｇｓ，８，５３−６６，２００５．
【非特許文献８】Ｔｈａｋｕｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５，６３１−６４０，２００５．
【非特許文献９】Ｐａｄｇｅｔｔ，Ｌ．Ｗ．Ｌｉｆｅ Ｓｃ．，７７，１７６７−１７９８，２００５．
【非特許文献１０】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１３６１−１３９４，２００５
【非特許文献１１】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６，１４０５−１４２３，２００６
【非特許文献１２】Ｒｅｇｇｉｏ，Ｐ．Ｈ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，１６０７−１６３３
【非特許文献１３】Ａｄａｍ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４４，２０７−３２９；Ｅｄｓ．Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｗｔｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ
【非特許文献１４】Ｈｏｅｇｅｎａｕｅｒ，Ｅ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００７，１７，１４５７．
【発明の概要】
【０００８】
開示
カンナビノイド−ＣＢ１受容体の強力なそして選択的な拮抗作用もしくは逆活性化作用（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｍ）が、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
［式中：
−Ｒ１は水素もしくはフルオロ原子であり、
−Ｒ２はピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、場合により基は１もしくは２個のフルオロ原子またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく、
−Ｒ３はメチルもしくはエチル基である］
の（５Ｒ）−１，５−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミジン誘導体もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩において見出された。
【００１１】
さらなる態様は、Ｒ２が１もしくは２個のフルオロ原子またはトリフルオロメチル基でその４位で置換されたピペリジン−１−イル基であり、そしてＲ３がメチル基である式（Ｉ）の化合物の１つもしくはそれ以上の（５Ｒ）−鏡像異性体を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ある態様において、
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
から選択される、式（Ｉ＊）：
【００１３】
【化３】
【００１４】
［式中、記号は上記に示した通りの意味を有する］
の化合物にも関し、そのような化合物は式（Ｉ）の化合物の製造において有用である。
【００１５】
式（Ｉ）の本発明の化合物ならびにその薬理学的に許容しうる塩は、カンナビノイドＣＢ１受容体調節活性を有する。それらは、カンナビノイド受容体が関係するかもしくはこれらの受容体の操作によって処置できる障害の処置において有用である。本発明の化合物は、それらの対応する（５Ｓ）−対応物よりかなり高いＣＢ１受容体親和性および高いＣＢ１アンタゴニスト効能を有する。さらに、本発明の化合物のあるものは、経口投与後にＣＢ１受容体媒介性インビボモデルにおいて活性である。本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体担体材料を用いて常法によって投与に適当な形態にすることができる。
【００１６】
本発明の他の態様には：
例えば、カンナビノイドＣＢ１受容体を調節することにより処置することができる障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物、該組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる；
カンナビノイドＣＢ１受容体を調節することにより処置することができる障害もしくは症状の処置の方法、該方法は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる；
例えば、精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、薬物依存、神経変性疾患、認知症、ジストニア、筋痙性、振戦、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患、疼痛障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛および炎症性疼痛、骨粗鬆症、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、嘔吐、悪心、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害ならびに心血管障害から選択される障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物；
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状の処置の方法、該方法は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者
に投与することを含んでなる；
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状の処置のための製薬学的組成物、該組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる；
が包含される。
【００１７】
本発明はまた、薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物もしくは塩の使用も提供する。
【００１８】
本発明はさらに、記載される症状の１つもしくはそれ以上の処置のために、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、または本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物もしくは製剤を別の治療薬もしくは複数の治療薬と同時にもしくは逐次または組み合わせた製剤として投与する併用療法に関する。そのような他の治療薬（１種もしくは複数）は、本発明の化合物の投与の前に、それと同時に、もしくはその後に投与することができる。
【００１９】
本発明はまた、カンナビノイドＣＢ１受容体を調節することにより処置することができる障害もしくは症状の処置のための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、該方法は式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法およびそれらの方法において使用する中間体も提供する。
【００２１】
本明細書に記述される化合物および中間体の単離および精製は、所望に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー（ｔｈｉｃｋ−ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせのような任意の適当な分離もしくは精製方法によりもたらすことができる。適当な分離および単離方法の特定の説明は、製造および実施例から得ることができる。しかしながら、もちろん他の同等な分離もしくは単離方法もまた用いることができる。
【００２２】
化合物の結晶形態のあるものは多形体として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、化合物のあるものは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２３】
ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体で標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、式（Ｉ）の同位体標識化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩もまた本発明の範囲内に包含され、そして同じことが、受容体結合もしくは代謝研究に適当な、［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−もしくは他の同位体濃縮原子で標識された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。
【００２４】
定義
本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。「置換された」という用語は、特定の基もしくは部分が１個もしくはそれ以上の置換基を有することを意味する。任意の基が多数の置換基を保有することができ、そして様々な可能な置換基が提供される場合、これらの置換基は独立して選択され、そして同じである必要はない。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。より簡潔な記述を提供するために、「化合物」もしくは「複数の化合物」という用語には、明白に記載されない場合にも、互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位
体標識アナログまたは薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物が包含される。
【００２５】
上記の化合物のＮ−オキシドは本発明に属する。第三級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じさせるかもしくはそうでない可能性がある。Ｎ−酸化が起こる程度は、微量からほぼ定量的転化まで異なる。Ｎ−オキシドはそれらの対応する第三級アミンより活性であるか、もしくは活性が低い可能性がある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第三級アミンに容易に還元することができるが、人体においてこれは様々な程度に起こる。あるＮ−オキシドは対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、別の場合には転化はほんの微量の反応であるか、もしくは完全にないことさえある（Ｂｉｃｋｅｌ，１９６９）。
【００２６】
「結晶形態」は同じ化合物の様々な固体形態、例えば多形体、溶媒和物および非晶形をさす。「多形体」は、全て同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配置において化合物が結晶化することができる結晶構造である。多形は温度、過飽和のレベル、不純物の存在、溶媒の極性、冷却の速度のようないくつかの結晶化条件により影響を受ける頻繁に起こる現象である。異なる多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外もしくはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度および他の因子は、１つの結晶形態を優位にさせ得る。「溶媒和物」は、一般に化学量論もしくは非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する結晶形態である。しばしば、結晶化の過程である化合物は結晶固体状態において一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、このようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、「水和物」を形成することができる。式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩は、水和物もしくは溶媒和物の形態で存在することができ、そしてそのような水和物および溶媒和物もまた本発明に包含される。その例には、１／４水和物、２塩酸塩２水和物などが包含される。「非晶形」は長距離秩序を有さない非結晶物質であり、そして一般に特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを与えない。結晶形態は一般にＢｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）により記述されている。
【００２７】
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される量的表現のあるものは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明白に用いられるかもしくはそうでないにしても、本明細書に示されるあらゆる量は実際の既定値をさすものとし、そしてまたそれはそのような既定値の実験もしくは測定条件による近似を包含する、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推定されるそのような既定値への近似もさすものとすることが理解される。
【００２８】
本明細書の記述および請求項の全体にわたって、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような該用語のバリエーションは、他の添加剤、成分、整数もしくは段階を排除するものではない。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物を純化学物質（ｒａｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与することは可能であり得るが、「製薬学的組成物」としてそれらを与えることが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、その１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体、および場合により１種もしくはそれ以上の他の治療成分と一緒に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、その少なくとも１種の製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、または前述のいずれかの混合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体（１種もしくは複数）は、製剤の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。「組成物」という用語には、本明細書において用いる場合、既定の量もしくは割合の特定成分を含んでなる製品、ならびに特定量の特定成分を合わ
せることにより直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の製品が包含される。製薬学的組成物に関連して、この用語には、１種もしくはそれ以上の有効成分、および不活性成分を含んでなる任意の担体を含んでなる製品、ならびに成分の任意の２種もしくはそれ以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集によって、または成分の１つもしくはそれ以上の解離によって、または成分の１つもしくはそれ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用によって直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の製品が包含される。一般に、製薬学的組成物は、有効成分を液状担体もしくは微粉化固形担体もしくは両方と均一にそして密接に会合させ、そして次に、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。製薬学的組成物は、疾患の進行もしくは症状への所望の効果をもたらすために活性目的化合物の十分な量を含む。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される任意の組成物が包含される。「製薬学的に許容しうる」により、担体、希釈剤もしくは賦形剤は製剤の他の成分と適合しなければならずそしてそのレシピエントに有害であってはならないものとする。
【００３０】
本願の文脈内で、「組み合わせ製剤」という用語は、錠剤もしくは注入液のような１つの製剤において物理的に組み合わされた式（Ｉ）の化合物および他の薬剤を意味する真の組み合わせ、ならびに使用説明書と一緒に、場合により成分化合物の投与の順守を容易にするためのさらなる手段、例えばラベルもしくは図面と共に、別個の投与形態物において式（Ｉ）の化合物および別の薬剤を含んでなる「部品キット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）」の両方を含んでなる。真の組み合わせでは、薬物療法は本質的に同時である。「部品キット」の中身は、同時にもしくは異なる時間間隔のいずれかで投与することができる。同時もしくは逐次のいずれかである治療は、使用する他の薬剤の特徴、作用の発現および期間のような特徴、血漿レベル、クリアランスなどにより、ならびに個々の患者の疾患、その段階および特徴により決まる。
【００３１】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、下記の通り決定した。式（Ｉ）の既定化合物について測定される結合親和性から、理論的最小有効用量を概算することができる。測定されるＫｉ値の２倍に等しい化合物の濃度で、ほぼ１００％のカンナビノイドＣＢ１受容体は化合物により占められると思われる。理想的な生物学的利用能を仮定して、その濃度を患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇに転化することにより、理論的最小有効用量が得られる。薬物動態学、薬力学および他の考慮事項により、実際に投与される用量をより高いもしくはより低い値に改変することができる。投与される化合物の用量は、関連適応症、患者の年齢、体重および性別により決まり、そして医師により決定され得る。投薬量は、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲においてである。有効成分の典型的な毎日用量は広い範囲内で異なり、そして関連適応量、投与の経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子により決まり、そして医師により決定され得る。一般に、単回もしくは個々の投与における患者への総毎日用量投与は、例えば毎日０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そしてより通常には１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの量の総有効成分においてであることができる。そのような投薬量は、処置を必要とする患者に毎日１〜３回、もしくは効能に必要とされる頻度で、そして少なくとも２カ月の期間にわたって、より典型的には少なくとも６カ月間、もしくは慢性的に投与される。
【００３２】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、本発明の組成物を投与することにより処置できる症状を処置するための治療薬の量をさす。その量は組織系、動物もしくはヒトにおいて検出可能な治療もしくは改善反応を示すために十分な量である。効果には、例えば、本明細書に記載される症状を処置することを包含することができる。患者の正確な有効量は、患者のサイズおよび健康、処置する症状の性質および程度、処置する医師の推奨、ならびに投与に選択される治療もしくは治療の組み合わせにより決
まる。従って、前もって正確な有効量を特定することは有用でない。「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに適切な医学的判断の範囲内でヒトの組織と接触した使用に適当でありそして妥当な利益／危険比に相応する塩をさす。製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離しそして精製する場合にインサイチューで、または無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含する製薬学的に許容しうる無毒の塩基もしくは酸とそれらを反応させることにより別個に製造することができる（Ｂｅｒｇｅ，１９７７）。「遊離塩基」形態は、塩を塩基もしくは酸と接触させ、そして常法（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍａｔｔｅｒ）において親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は極性溶媒における溶解性のようなある種の物理的性質において様々な塩形態と異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。「処置」という用語はヒト症状もしくは疾患の任意の処置をさし、そして：（１）疾患もしくは症状を抑制すること、すなわち、その発症を止めること、（２）疾患もしくは症状を軽減すること、すなわち、症状を後退させること、または（３）疾患の症候を止めることが包含される。「抑制する」という用語には、進行、重症度もしくは結果として起こる症候を抑えること、軽減すること、改善すること、および遅らせること、止めることもしくは逆行させることを包含するその一般に認められる意味が包含される。本明細書において用いる場合、「医学的治療」という用語には、ヒトに対してインビボでもしくはエクスビボで実施される診断および治療処方計画が包含されるものとする。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「肥満」は、ヒトが少なくとも２５．９の、身長の２乗当たりの体重（ｋｍ／ｍ２）として計算される、ボディマス指数（ＢＭI）を有する症状をさす。通常、標準体重を有するヒトは１９．９〜２５．９未満のＢＭＩを有する。本明細書における肥満は、遺伝であろうと環境であろうと、任意の原因に起因し得る。肥満をもたらすかもしくは肥満の原因であり得る障害の例には、過食および過食症、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠損患者、正常変異低身長、ターナー症候群、および総除脂肪体重のパーセンテージとして減少した代謝活性もしくは安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病状、例えば急性リンパ芽球性白血病にかかっている子供が包含される。
【実施例１】
【００３４】
合成の一般的態様
式（Ｉ）を有する化合物の合成をスキーム１において概説する：
【００３５】
【化４】
【００３６】
式（ＩＶ）の塩化カルボニルをＮａＨもしくはＮａＯＨのような塩基の存在下で式Ｒ２ＳＯ２ＮＨ２の化合物と反応させて、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する式（Ｖ）の化合物を生成せしめることができる。式（Ｖ）の化合物をハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化剤と反応させて式（ＶＩ）の化合物を生成せしめることができる。そのような反応は、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施される。化合物（ＶＩ）を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に示した通りの意味を有する式（ＶＩＩ）の化合物を生成せしめることができる。化合物（ＶＩＩ）をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に示した通りの意味を有しそしてその４，５−ジヒドロピラゾール部分のＣ５がＲ立体配置を有する化合物（Ｉ）を生成せしめることができる。
【００３７】
【化５】
【００３８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）を有する中間体は、公開された方法（ＥＰ １ ７１３ ４７５、ＷＯ ２００５／０７７９１１、ＥＰ １ ７４３ ８９２、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，２００７）に従って得られた。
【００３９】
下記の化合物は、これらの方法に従って製造した。それらは本発明をより詳細にさらに説明するものであり、本発明の範囲を決して限定するものではない。本発明の他の態様は、本明細書の考察および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。本明細書および実施例は、例としてのみ考えられなければならない。
【００４０】
特定の合成方法の選択は、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性ならびに製造される最終化合物に存在する最終的な構造特徴のような当業者に既知である因子により決まる。
【００４１】
製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である方法を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸もしくは有機酸と混合することにより得ることができる。
【実施例２】
【００４２】
特定の化合物の合成
（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物１）および（５Ｓ）−（−）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物２）
【００４３】
【化６】
【００４４】
段階１：酢酸ブチル（２００ｍｌ）中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１５．０ｇ；９５．２ｍｍｏｌ）にスルファミド（９．１５ｇ；９５．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１７．９ｍｌ；１０４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして磁気的に撹拌した反応混合物を還流温度で一晩加熱した。反応混合物を室温に到達させた。揮発性物質を真空中で除いた。酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌを連続的に加えた。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後に、濾液を集め、そして揮発性物質を真空中で除いた。生成物をジイソプロピルエーテルで２回洗浄して４，４−ジフルオロピペリジン−１イルスルホンアミド（１５．９６ｇ；８３．８％）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０２−２．１４（ｍ，４Ｈ）；３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。本明細書に開示される全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として溶媒としてＣＤＣｌ３もしくはＤＭＳＯ−ｄ６を用いてＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ装置上で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍ（δスケール）ダウンフィールド単位で（ｉｎ ｐｐｍ（δ ｓｃａｌｅ）ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）示される。カップリング定数（Ｊ）はＨｚ単位で表される。
【００４５】
段階２：トルエン（２００ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸（１８．７７ｇ；６２．４ｍｍｏｌ、ＥＰ １ ７１３ ４７５に記載の通り製造した）に塩化チオニル（１８．００ｍｌ；２４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除いた。５０ｍｌのトルエンを加え、そして再び揮発性物質を真空中で除いた。
生じた１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸クロリドを２５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した：溶液Ａ。５００ｍｌのアセトニトリル中の４，４−ジフルオロピペリジン−１−スルホンアミド（１２．５０ｇ；６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に水性ＮａＯＨ（８．２５ｍｌ；１５７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に溶液Ａをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除いて粗Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（３９．０１ｇ）を生成せしめた。この粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２／１Ｎ ＨＣｌで抽出した。層を分離した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で連続的に乾燥させ、濾過し、そして蒸発させてＮ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．４１ｇ、定量的収量）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８および６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，おそらくＮＨおよびＨ２Ｏを含有する），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１８および１３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，７Ｈ）。
【００４６】
段階３：Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．１４ｇ；６２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（３３．８０ｇ；２７６．７ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（５０．００ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）（７．３５ｍｌ；８０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を４時間還流させた。６℃に至るまで冷却した後に、メチルアミン塩酸塩（１９．０ｇ；２８１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７２．０ｍｌ；４２０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、続いて１Ｎの塩酸で酸性化した。層を分離した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ，本明細書に開示する全てのフラッシュクロマトグラフィーに使用した）（ジエチルエーテル／石油エーテル（４０／６０）＝１／１（ｖ／ｖ））によりＮ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（２７．１ｇ；８７．６％、ラセミ化合物１）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｂｒ
ｄ，Ｊ〜５，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８および１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８０−８．８５（ｍ，１Ｈ）。
【００４７】
同様にして下記のものを製造した：
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物２）．融点：１６６−１６７℃（本明細書に開示する全ての融点がそうであるように、Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置上で記録した）。
【００４８】
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物３）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。融点：１７２−１７３℃。
【００４９】
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物４）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７３−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００５０】
Ｎ−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物５）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０４−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５１】
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物６）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００５２】
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物７）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００５３】
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物８）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ１．２８−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１８，７．２Ｈｚ）および３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．７Ｈｚ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される（ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ｆｏｒ）），３．２３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ）および３．８４−３．９９（ｍ）（両方のシグナルは一緒に２Ｈに統合される），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８，１３．２Ｈｚ）および４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．４Ｈｚ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される），５．２３−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ）および７．７７（ｂｒ ｓ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される），６．８２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
【００５４】
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（ラセミ化合物９）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．８３−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．６４（ｍ）および３．８４−３．９５（ｍ）（両方のシグナルは一緒に２Ｈに統合される），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．１Ｈｚ）および４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される），４．６７−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ）および７．８２（ｂｒ ｓ）（両方のシグナルは一緒に１Ｈに統合される），６．８７−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ）。
【００５５】
これらのラセミ化合物は、以下の段階４で記述される方法と同様の分取キラルＨＰＬＣによる対応する（５Ｒ）−鏡像異性体の製造に有用である。
【００５６】
段階４：ラセミ化合物Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（２６．７１ｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより両方の鏡像異性体に分離した。これは（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（１２．８２ｇ；３７．２７％）（最初に溶出する鏡像異性体）および（５Ｓ）−（−）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（１２．１１ｇ；３５．２１％）（２番目に溶出する鏡像異性体）をもたらした。残留する脂肪族微量不純物を除くために、得られた（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジンをＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、そしてジイソプロピルエーテルの存在下で共蒸発させ、（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物１）（１０．５ｇ；３０．５％）を生成せしめた。［α２５Ｄ］＝１６５°，ｃ＝１，メタノール。このおよび本明細書に開示される全ての他の旋光度は、Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ／Ｓｔａｎｌｅｙ ＡＤＰ４１０偏光計上で測定した。比旋光度（［α２５Ｄ］）はｄｅｇ／ｄｍとして示され、濃度値はｇ／１００ｍｌの特定溶媒として報告される。
【００５７】
融点：１５８℃（無水エタノールから２回再結晶化した）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ〜
５，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８および１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８０−８．８５（ｍ，１Ｈ）。
【００５８】
残留する脂肪族微量不純物を除くために、得られた（５Ｓ）−（−）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジンをＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、そしてジイソプロピルエーテルの存在下で共蒸発させ、（５Ｓ）−（−）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物２）（９．７ｇ；２９．７％）を生成せしめた。［α２５Ｄ］＝−１７６°，ｃ＝１，メタノール。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ〜５，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８および１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８０−８．８５（ｍ，１Ｈ）．
【００５９】
（５Ｒ）−（＋）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物１）のＸ線測定
分析は、化合物１の結晶の塊から切り取ったブロック形状の結晶に対して実施した。Ｘ線データは、１５０Ｋの温度で回転陽極上でＮｏｎｉｕｓ ＫａｐｐａＣＣＤ回折計で収集した。ＰＬＡＴＯＮプログラム（Ｓｐｅｋ，２００３）を配置の解析、図解および結果の検証に使用した。Ｃ５での絶対配置は、Ｂｉｊｖｏｅｔ対解析を用いることによりＲと決定した。「Ｆｌａｃｋ ｘパラメーター」値は−０．０６±０．０４になった。
【００６０】
分取キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ７６ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） Ｔ１０１カラムを使用した。メタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：２５０ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＵＶ ２２０ｎｍ。
【００６１】
分析キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ４．６ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＢカラムを使用した。ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：１ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＵＶ ３６０ｎｍ。
【００６２】
【化７】
【００６３】
分取カラム上での最初に溶出する鏡像異性体のデータ：化学的純度＞９９％（３６０ｎｍでの面積％）。鏡像異性体過剰率＞９９．５％。分取カラム上での２番目に溶出する鏡像異性体のデータ：化学的純度＞９９％（３６０ｎｍでの面積％）。鏡像異性体過剰率＞９９．５％。
【００６４】
５Ｒ−（＋）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物３）
【００６５】
【化８】
【００６６】
化合物３は、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに４−フルオロピペリジンを用いて、化合物１と同様にして製造した。［α２５Ｄ］＝１７４°，ｃ＝１，メタノール。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７３−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
分取キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ３０ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ−Ｈ ５μｍカラムを使用した。７０／３０ 二酸化炭素／エタノール＋１％ジエチルアミンを移動相として使用した。流速：１２０ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＵＶ ３００ｎｍ。出口圧力：１３０バール。
【００６８】
分析キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ４．６ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＣ ５μｍカラムを使用した。ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝７０／３０／０．１（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：１ｍｌ／分。温度：２５℃。検出：ダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）２３０ｎｍ。
【００６９】
分取カラム上での化合物３のデータ：化学的純度＞９９％（２３０ｎｍでの面積％）。鏡像異性体過剰率＞９８％。保持時間：８．０７分。
【００７０】
５Ｒ−（＋）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン（化合物４）
【００７１】
【化９】
【００７２】
化合物４は、４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを用いて化合物１と同様にして製造した。［α２５Ｄ］＝１６７°，ｃ＝１，メタノール。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
分取キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ３０ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ−Ｈ ５μｍカラムを使用した。７０／３０ 二酸化炭素／エタノール＋１％ジエチルアミンを移動相として使用した。流速：１２０ｍｌ／分。温度：２５℃。検出：ＵＶ ２５０ｎｍ。出口圧力：１３０バール。
【００７４】
分析キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ４．６ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ ５μｍカラムを使用した。ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン＝７０／３０／０．１（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：１ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＤＡＤ ２５０ｎｍ。
【００７５】
分取カラム上での化合物４のデータ：化学的純度＞９８％（２５０ｎｍでの面積％）。
鏡像異性体過剰率＞９８％。保持時間：７．２２分。
【実施例３】
【００７６】
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するインビトロ親和性は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と併せてヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を安定にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて決定した。本発明の化合物を加えたもしくは加えない、［３Ｈ］−リガンドと新たに調製した細胞膜調製物とのインキュベーションの後に、結合したおよび遊離のリガンドの分離をガラス繊維フィルター上での濾過により行った。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定した。結合データは、ＣＥＲＥＰ（１２８，ｒｕｅ Ｄａｎｔｏｎ，９２５００ Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）によりもしくはＳｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ．（Ｃ．Ｊ．ｖａｎ Ｈｏｕｔｅｎｌａａｎ ３６，１３８１ ＣＰ Ｗｅｅｓｐ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で得られた。
【００７７】
インビトロカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗作用は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてクローン化したヒトＣＢ１受容体で評価した。１０％熱不活性化ウシ胎仔血清を補足したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培養培地においてＣＨＯ細胞を培養した。培地を吸引し、そしてウシ胎仔血清を含有しないが［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭで置き換え、そして細胞培養ストーブ（５％ＣＯ２／９５％空気；３７℃；水飽和雰囲気）において一晩インキュベーションした。この期間中に［３Ｈ］−アラキドン酸は膜リン脂質に取り込まれた。試験日に、培地を吸引し、そして０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍＬのＤＭＥＭを用いて細胞を３回洗浄した。ＷＩＮ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激はＰＬＡ２の活性化、続いて培地への［３Ｈ］−アラキドン酸の遊離をもたらす。このＷＩＮ５５，２１２−２により誘導される遊離は、ＣＢ１受容体アンタゴニストにより濃度依存的に遮断される。
【００７８】
インビボカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗作用は、ラットにおけるＣＰ−５５，９４０誘発性低血圧試験で評価した。オス正常血圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）をペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔した。Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ ＤＴＸ−ｐｌｕｓ圧力トランスデューサー（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ Ｂ．Ｖ．，Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて、左頸動脈に挿入したカニューレによって、血圧を測定した。Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｃａｒｒｉｅｒ増幅器（タイプＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）による増幅後に、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈデータ収集プログラム（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｉｎｃ．，Ｓｔｏｒｒｓ，ＵＳＡ）を用いて、パーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ Ｄｅｓｋｐｒｏ ３８６ｓ）上で血圧シグナルを登録した。心拍数は脈動圧力シグナルから得られた。全ての化合物は、麻酔の誘導の３０分前、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０の投与の６０分前に、１％メチルセルロースにおけるミクロ懸濁液として経口投与した。注射容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。血行動態安定化後に、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を投与し、そして低血圧効果を確立した（Ｗａｇｎｅｒ，２００１）。
【実施例４】
【００７９】
薬理学的試験結果
以下の表において、上記に示したプロトコルにより得られたインビトロおよびインビボ薬理学的データをまとめる。本発明の化合物の結果をＥＰ １ ７１３ ４７５に開示される化合物のものと比較する。
【００８０】
【表１】
【００８１】
ヒトＣＢ１受容体に対する親和性は、その（５Ｓ）−鏡像異性体（化合物２）についてよりも化合物１（５Ｒ）について２５倍高いことが見出された。アンタゴニスト（ｐＡ２）として、化合物１は化合物２より４０倍強力であることが見出された。さらに、化合物１はインビボＣＢ１媒介性（ＣＰ−５５，９４０誘発性）低血圧試験において経口投与後に活性であることが見出され、一方、化合物２は不活性と判明した。
【００８２】
ＥＰ １ ７１３ ４７５において例示される１，３，５−トリ置換された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体（化合物１〜１１）は、経口投与後にＣＢ１機構的（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ）薬理学的モデルにおいてインビボで乏しい活性を示すことが見出された。対照的に、本発明の代表である化合物１およびそのラセミ化合物１は両方ともこのモデルにおいて経口投与後にビンビボで強力な活性を有する。
【実施例５】
【００８３】
製薬学的製剤
臨床用途のために、式（Ｉ）の化合物は製薬学的組成物に調合され、それらは化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物を含有するので本発明の重要なそして新規の態様である。使用することができる製薬学的組成物のタイプには、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤（マイクロカプセルを包含する）、液剤、非経口液剤、軟膏（クリームおよ
びゲル）、座薬、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるか、もしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである他のタイプが包含される。例えば、有効成分はまたシクロデキストリン、それらのエーテルもしくはそれらのエステルにおける包接錯体の形態であることもできる。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻腔内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口もしくは他の投与方法に使用される。製薬学的製剤は、少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤および／もしくは担体と混合した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する。有効成分の総量は好適には製剤の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、好適には０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）、そして好ましくは１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲においてである。ある態様において、有効成分の量は約９５％（ｗ／ｗ）より多いかもしくは約０．１％（ｗ／ｗ）より少ない。
【００８４】
本発明の化合物は、製薬学的に慣例の液体もしくは固体充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色剤および／もしくは緩衝物質のような液体もしくは固体、粉末成分のような補助物質を用いて常法によって投与に適当な形態にすることができる。よく使用される補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイもしくはゴマ油、ポリエチレングリコールならびに例えば滅菌水および１価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールのような溶媒、ならびに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスが包含される。次に、混合物を顆粒に加工するかもしくは錠剤に圧縮することができる。錠剤は、以下の成分を用いて製造される：
【００８５】
【表２】
【００８６】
成分を混合し、そして圧縮して各々２３０ｍｇの重さの錠剤を生成せしめる。
【００８７】
有効成分を他の非有効成分と別個に前もって混合し、その後で混合して製剤を生成せしめることができる。有効成分はまた相互に混合し、その後で非有効成分と混合して製剤を生成せしめることもできる。
【００８８】
ソフトゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物油、脂肪、もしくはソフトゼラチンカプセル剤用の他の適当な賦形剤の混合物を含有するカプセルで製造することができる。ハードゼラチンカプセル剤は、有効成分の顆粒を含有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体もしくはゼラチンのような固形粉末成分と一緒に有効成分を含有することもできる。
【００８９】
直腸投与用の投与単位は、（ｉ）中性脂肪ベースと混合した活性物質を含有する座薬の形態において；（ｉｉ）植物油、パラフィン油もしくはゼラチン直腸カプセル剤用の他の適当な賦形剤との混合物において活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態にお
いて；（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤（ｍｉｃｒｏ ｅｎｅｍａ）の形態において；または（ｖｉ）投与の直前に適当な溶媒において再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態において製造することができる。
【００９０】
液状製剤はシロップ剤、エリキシル剤、濃縮ドロップもしくは懸濁剤、例えば有効成分ならびに例えば糖もしくは糖アルコールならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる残りを含有する液剤もしくは懸濁剤の形態において製造することができる。所望に応じて、そのような液状製剤は着色剤、香料、防腐剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースもしくは他の増粘剤を含有することができる。液状製剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態において製造することもできる。非経口投与用の液剤は、製薬学的に許容しうる溶媒における本発明の製剤の液剤として製造することができる。これらの液剤はまた安定化成分、防腐剤および／もしくは緩衝成分を含有することもできる。非経口投与用の液剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥製剤として製造することもできる。
【００９１】
また、本発明に従って提供されるのは、医学的治療における使用のための、本発明の製薬学的組成物の成分の１つもしくはそれ以上を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる製剤および「部品キット」である。そのような容器（１つもしくは複数）に付随するのは、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により指示される形態の通知のような様々な資料であることができ、通知はヒト投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を示す。カンナビノイドＣＢ１受容体の調節が必要とされるかもしくは所望される症状の処置における使用のための薬剤の製造における本発明の製剤の使用、および医学的処置のまたはカンナビノイドＣＢ１受容体の調節が必要とされるかもしくは所望される症状を患っているかもしくは起こしやすい患者へのそのようなものとしてのもしくはプロドラッグの場合には投与後の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的に有効な総量の投与を含んでなる方法。
【００９２】
例としてそして限定としてではなく、全身使用もしくは局所適用のための好ましい活性化合物を含んでなる、いくつかの製薬学的組成物が示される。本発明の他の化合物もしくはその組み合わせを該化合物の代わりに（もしくはそれに加えて）使用することができる。有効成分の濃度は、本明細書において説明した通り広範囲にわたって変えることができる。含むことができる成分の量およびタイプは、当該技術分野において周知である。
【００９３】
参考文献一覧
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Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．，Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ，７，４９８−５０６，２００４
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１０，６９３−７０２，２００５
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Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１３６１−１３９４，２００５
Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６，１４０５−１４２３，２００６
Ｐａｄｇｅｔｔ，Ｌ．Ｗ．Ｌｉｆｅ Ｓｃ．，７７，１７６７−１７９８，２００５．
Ｒｅｇｇｉｏ，Ｐ．Ｈ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，１６０７−１６３３
Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ Ｆａｔｈｉ，Ｚ．Ｉｄｒｕｇｓ，８，５３−６６，２００５．
Ｓｏｒｂｅｒａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ．２００５，３０，１２８−１３７
Ｓｐｅｋ，Ａ．Ｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．３６（２００３）７−１３
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５９５１−５９６６
Ｔｈａｋｕｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５，６３１−６４０，２００５．
Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４２３，２０３−１０）．
【００９４】
引用特許および特許出願
ＥＰ １ ７１３ ４７５ （ＷＯ ２００５／０７４９２０として公開された）
ＥＰ １ ７４３ ８９２
ＷＯ ２００５／０７７９１１
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
−Ｒ１は水素もしくはフルオロ原子であり、
−Ｒ２はピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、場合により基は１もしくは２個のフルオロ原子またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく、
−Ｒ３はメチルもしくはエチル基である］
の化合物の（５Ｒ）−鏡像異性体もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が１もしくは２個のフルオロ原子またはトリフルオロメチル基でその４位で置換されたピペリジン−１−イル基であり、そしてＲ３がメチル基である、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物の（５Ｒ）−鏡像異性体もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
（５Ｒ）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
（５Ｒ）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
（５Ｒ）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
から選択される請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩を含んでなる薬剤。
【請求項５】
精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、若年性肥満、薬物誘導性肥満、依存症、薬物依存、神経障害、神経変性疾患、認知症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経炎症性疾患、敗血症性ショック、癌、糖尿病、喘息、呼吸器系疾患、胃腸障害、肝硬変、関節炎、胃潰瘍、下痢および心血管障害の処置における使用のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、若年性肥満、
薬物誘導性肥満、依存症、薬物依存、神経障害、神経変性疾患、認知症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経炎症性疾患、敗血症性ショック、癌、糖尿病、喘息、呼吸器系疾患、胃腸障害、肝硬変、関節炎、胃潰瘍、下痢および心血管障害の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１〜３に記載の化合物の使用。
【請求項７】
少なくとも１種の製薬学的に許容しうる担体、もしくは少なくとも１種の製薬学的に許容しうる補助物質、またはその２種もしくはそれ以上の組み合わせ；および請求項１〜６のいずれか１項の少なくとも１種の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩の薬理学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含んでなる請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化２】
を有する塩化カルボニルを塩基の存在下で式Ｒ２ＳＯ２ＮＨ２を有する化合物と反応させて式（Ｖ）：
【化３】
の化合物を生成せしめる段階
（ｉｉ）好ましくは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、式（Ｖ）の化合物をＰＯＣｌ３のような塩素化剤と反応させ、式（ＶＩ）：
【化４】
の化合物を生成せしめる段階、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させて式（ＶＩI）：
【化５】
の化合物を生成せしめる段階、
（ｉｖ）分取ＨＰＬＣにより式（ＶＩＩ）のラセミ化合物をその２つの鏡像異性体に分離する段階、
（ｖ）その４，５−ジヒドロピラゾール部分のＣ５がＲ立体配置を有する式（Ｉ）：
【化６】
［式中、記号は請求項１に示した通りの意味を有する］
の化合物を決定する段階
を含んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の製造において有用である、
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１
−（４−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
から選択される、式（Ｉ＊）：
【化７】
［式中、記号は請求項１に示した通りの意味を有する］
の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
−Ｒ１は水素もしくはフルオロ原子であり、
−Ｒ２はピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、場合により基は１もしくは２個のフルオロ原子またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく、
−Ｒ３はメチルもしくはエチル基である］
の化合物の（５Ｒ）−鏡像異性体もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が１もしくは２個のフルオロ原子またはトリフルオロメチル基でその４位で置換されたピペリジン−１−イル基であり、そしてＲ３がメチル基である、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物の（５Ｒ）−鏡像異性体もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
（５Ｒ）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
（５Ｒ）−Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
（５Ｒ）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
から選択される請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩を含んでなる薬剤。
【請求項５】
精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、若年性肥満、薬物誘導性肥満、依存症、薬物依存、神経障害、神経変性疾患、認知症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経炎症性疾患、敗血症性ショック、癌、糖尿病、喘息、呼吸器系疾患、胃腸障害、肝硬変、関節炎、胃潰瘍、下痢および心血管障害の処置における使用のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、若年性肥満、
薬物誘導性肥満、依存症、薬物依存、神経障害、神経変性疾患、認知症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経炎症性疾患、敗血症性ショック、癌、糖尿病、喘息、呼吸器系疾患、胃腸障害、肝硬変、関節炎、胃潰瘍、下痢および心血管障害の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１〜３に記載の化合物の使用。
【請求項７】
少なくとも１種の製薬学的に許容しうる担体、もしくは少なくとも１種の製薬学的に許容しうる補助物質、またはその２種もしくはそれ以上の組み合わせ；および請求項１〜６のいずれか１項の少なくとも１種の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩の薬理学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含んでなる請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化２】
を有する塩化カルボニルを塩基の存在下で式Ｒ２ＳＯ２ＮＨ２を有する化合物と反応させて式（Ｖ）：
【化３】
の化合物を生成せしめる段階
（ｉｉ）好ましくは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、式（Ｖ）の化合物をＰＯＣｌ３のような塩素化剤と反応させ、式（ＶＩ）：
【化４】
の化合物を生成せしめる段階、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させて式（ＶＩI）：
【化５】
の化合物を生成せしめる段階、
（ｉｖ）分取ＨＰＬＣにより式（ＶＩＩ）のラセミ化合物をその２つの鏡像異性体に分離する段階、
（ｖ）その４，５−ジヒドロピラゾール部分のＣ５がＲ立体配置を有する式（Ｉ）：
【化６】
［式中、記号は請求項１に示した通りの意味を有する］
の化合物を決定する段階
を含んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の製造において有用である、
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１
−（４−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキシアミジン
から選択される、式（Ｉ＊）：
【化７】
［式中、記号は請求項１に示した通りの意味を有する］
の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５１８８００（Ｐ２０１１−５１８８００Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５４９５（Ｐ２０１１−５０５４９５）
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５４７８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０２３４
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５０１４３９１４９）アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ (71)
【氏名又は名称原語表記】Ａｂｂｏｔｔ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｂ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５４７８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０２３４
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５０１４３９１４９）アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ (71)
【氏名又は名称原語表記】Ａｂｂｏｔｔ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｂ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
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