ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとして有用な４−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロ[５.１−ｂ]オキサゾール誘導体が記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、４−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロ[５.１−ｂ]オキサゾール誘導体、その製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
発明の要約
本発明の第一の局面において、我々は遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ；
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキルＣ１−６またはハロアルキルＣ１−６であり；
Ｒ２はジフルオロメトキシフェニルであり、ここで、フェニルが場合により１個以上のアルキルＣ１−６、アルコキシＣ１−６、ハロ、ハロアルキルＣ１−６、チオアルキルＣ１−６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシＣ１−６、アリールまたは−Ｈｅｔで置換されていてよいか、または２個の隣接する炭素は−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−で置換されており；
Ｈｅｔは５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員ヘテロ環であり；
Ｒ４はアルキレンＣ２−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０であり、各々、場合によりアリールで置換されていてよく、または−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環であり、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環は、場合によりアルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アルコキシ(Ｃ１−３)アルキル(Ｃ１−３)、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキルＣ１−６であるか、または、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一体となって、場合により置換されていてよい飽和または不飽和環基を形成し；
Ｒ７はアルキルＣ１−１０、場合によりアリールに縮合していてよいシクロアルキルＣ３−１０、アルキル(Ｃ１−６)−シクロアルキル(Ｃ３−６)−、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキル(Ｃ１−６)−(ハロアルキルＣ１−６)、アルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、−(ＣＨ２)ｑＣＯＯＲ２２または５員もしくは６員ヘテロ環であり；各々、場合により１個以上のアルキルＣ１−１０、アルコキシＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールで置換されていてよく、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは場合によりアルキルＣ１−１０で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、アルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＲ１２またはアリールアルキルＣ１−６であるか、またはそれらが結合している窒素と一体となって、Ｒ８およびＲ９は場合により１個以上のアルキルＣ１−６で置換されていてよい５員もしくは６員ヘテロ環を形成し；
ｍは整数０または１であり；
ｑは１〜６の整数であり；
ｘおよびｙは、同一でも異なってもよく、各々１〜６の整数であり；
Ｒ１０は水素、アルキルＣ１−６、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシまたはアルコキシＣ１−６であり；
Ｒ１２はアルキルＣ１−１０、アリールまたは５員もしくは６員不飽和ヘテロ環であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−１０、シクロアルキルＣ３−１０、シクロアルキル(Ｃ３−６)アルキル(Ｃ１−６)−、アルコキシＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、アリール、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールであり；その各々は、場合によりアリールまたはヘテロアリールでよく、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、場合によりフェニル基と縮合してよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環および場合により縮合していてよいフェニル基は、場合により１個以上のアルコキシＣ１−１０で置換されていてよく；
Ｒ２２は水素またはアルキルＣ１−６であり；
Ｒ１１はアルキルＣ１−６またはアリールであり；
Ｒ１９は水素またはアルキルＣ１−１０であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−１０である。〕
の化合物、およびその異性体を提供する。
【０００３】
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適切であるならば、単数表現で使用されている用語はまた複数も含み、逆もそうである。
【０００４】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された、分枝または非分枝炭化水素基、すなわち第１級、第２級または第３級アルキルであるか、適切であるならば、シクロアルキルまたはシクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、それらはまた飽和または不飽和アルキル基であり得る。特にことわらない限り、好ましくはアルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０００５】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここに定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基上に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル上に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【０００６】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【０００７】
ここで使用する用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクロ”は、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味し、例えば、それは、４員、５員、６員、または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合もしくは架橋環ならびにスピロ環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【０００８】
用語“置換ヘテロ環”は、さらに、次のものから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているヘテロ環基を含む：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)ハロアルキル；
(ｅ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｆ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｇ)アルコキシ；
(ｈ)シクロアルキル；
(ｉ)カルボキシル；
(ｊ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環基を意味する)；
(ｋ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｌ)メルカプト；
(ｍ)ニトロ；
(ｎ)シアノ；
(ｏ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｐ)アリール；
(ｑ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｓ)アリール−Ｓ−；
(ｔ)アリールオキシ；
(ｕ)アルキル−Ｓ−；
(ｖ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｗ)カルバモイル；
(ｙ)アリール−アルキル−；および
(ｚ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【０００９】
ここで使用する用語“アリール”は、定義する通り置換されていなくても置換されていてもよい、６〜１４個の環炭素原子を含む芳香族性炭素環式環系を意味する。
【００１０】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義されている。
【００１１】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または多環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００１２】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合し、ヘテロ芳香環に結合基または結合点がある基も意味する。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニルを含むが、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
ヘテロアリール基は単環、二環、三環、または多環、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環であり得る。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１４】
ハロアルキルはモノ−およびポリ−ハロゲン化アルキル、例えばモノ−、ジ−またはトリ−置換アルキルを含む。１個を超えるハロ原子が存在するとき、それらは同一でも異なってもよい。
【００１５】
Ｒ１およびＲ３は各々好ましくはメチルである。
Ｒ２は好ましくは４−ジフルオロメトキシフェニルであり、ここで、フェニルは上に記載した通り置換されている。Ｒ２はより好ましくは４−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル：
【化２】
である。
【００１６】
Ｒ４は好ましくはアルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＲ１０である。それ故、Ｒ４は好ましくはアミド、例えば−ＣＯＮ−アミドまたは−ＮＣＯ−アミド、エーテルまたはヘテロアリールである。Ｒ４がヘテロアリールであるとき、それはピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであってよく、その各々は上に記載した通り場合により置換されていてよい。本発明の一つの局面において、Ｒ４は場合により置換されていてよいピラゾールである。本発明の他の局面において、Ｒ４は場合により置換されていてよいトリアゾールである。Ｒ４は最も好ましくは３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル：
【化３】
である。
【００１７】
Ｒ５およびＲ６が一体となって場合により置換されていてよい飽和または不飽和環基を形成するとき、それは５員もしくは６員環であり得る。Ｒ５およびＲ６が一体となって場合により置換されていてよい飽和環基を形成するとき、該環基はピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはアゼチジンであり得る。
【００１８】
特記し得る特定の式Ｉの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩としての：
３−(４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
およびその異性体を含む。
【００１９】
本発明のさらなる局面は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩が有益な薬理学的活性を有し、それ故に医薬として有用であるとの事実に関する。
【００２０】
従って、本発明のさらなる面によって、我々は、医薬としての上に記載した式Ｉの化合物を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとしての上に記載した式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる面によって、我々は、医薬の製造における上に記載した式Ｉの化合物の使用を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における、上に記載した使用を提供する。
【００２２】
さらに、本発明により、式Ｉの化合物、またはその塩がＣＲＦ１受容体アンタゴニストとして行動することが判明した。
【００２３】
本発明の薬剤のＣＲＦ−１またはＣＲＦ−２ａ受容体活性は、インビトロで次の方法で決定されている：
ヒト組み換えＣＲＦ−１またはＣＲＦ−２ａ受容体のいずれかを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞(Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al., Endocrinology 137, 72-77, 1996)を、１０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸類、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ｌ ストレプトマイシンおよび１ｇ／ｌ ジェネティシン(Ｇ４１８)添加ダルベッコ改変イーグル培地で増殖させる。サイクリックＡＭＰ測定のために、均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)ｃＡＭＰダイナミック２キット(Cishbio International, France)を製造者の指示に従い使用した。凍結保存しておいたＣＨＯ細胞を融解し、７分間、１２００rpmで遠心分離し、無血清培地に再懸濁し、透明底黒色組織培養処置３８４ウェルマイクロタイタープレート(Corning Inc, US)に、２,０００細胞／ウェルとなるようにピペットで添加した。ＤＭＳＯ中に調製し、アッセイ緩衝液(１×ハンクス平衡塩類溶液、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、１.７mM イソブチルメチルキサンチンおよび１０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.４)で５０倍希釈した本発明の化合物を、細胞含有プレートに添加し、そこでさらに２倍希釈され、１５分間インキュベートする。インキュベーション後、最終濃度の５倍濃度のアゴニストを含む緩衝液をプレートに添加し、３０分間インキュベートする。最後に、溶解緩衝液中に調製したｄ２色素標識ｃＡＭＰおよびクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体をプレートに添加し、１時間沈降させた。沈降時間中、細胞により産生されたｃＡＭＰが抗ｃＡＭＰクリプテートについて、ｄ２標識ｃＡＭＰと競合する。プレートをPherastar(BMG, Germany)で読む。細胞により産生された内因性ｃＡＭＰのレベル増加を蛍光シグナルの減少により追跡でき、その逆もそうである。任意の蛍光単位の変化により定まる値を、キットに含まれる各試薬の標準曲線を使用してｃＡＭＰ濃度に変換する。アンタゴニスト用量反応曲線(１ｎＭ−３０μM)を１nM ＣＲＦの存在下に構築した。アンタゴニストのＩＣ５０値を、ＣＲＦの阻害効果をアンタゴニストの濃度上昇に適用させることにより計算する。この適用を、Activitybaseソフトウェアパッケージv 5.4.5.27(IDBS, UK)の非線形ロジスティック関数を使用して行う。
【００２４】
本試験において、本発明の薬剤は、ＣＲＦに対するＩＣ５０値約１nM〜３０μM、好ましくは１nM〜１０μMで、ＣＲＦ１アンタゴニスト活性を示す。
【００２５】
本発明の化合物は、ＣＲＦ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)の内因性レベルが増加している、またはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されているあらゆる状態の処置に、またはＣＲＦにより誘発されるまたは促進される種々の疾患の処置に有用である。
【００２６】
本発明の化合物は、特に下痢を伴うもしくは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢を含む消化器障害の処置に有用である。
【００２７】
本発明の化合物はまた、特に双極性鬱病、単極性鬱病、精神症状的特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴または産後発症を伴うまたは伴わない単発または再発性大鬱性エピソードを含む大鬱性障害の処置または予防に、不安の処置におよびパニック障害の処置に有用である。用語“大鬱性障害”に包含される他の気分障害は、早期または後期発症のおよび非定型特徴を伴うまたは伴わない疲労症候群および気分変調性障害、神経症性鬱病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症；早期または後期発症の、抑鬱気分を伴うアルツハイマー型認知症；抑鬱気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害；抑鬱型の統合失調感情性障害；および抑鬱気分を伴う適応障害を含む。大鬱性障害はまた心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含むが、これらに限定されない一般的医学的状態にも起因し得る。
【００２８】
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、破瓜型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症を含む統合失調性障害の処置または予防にも有用である。
【００２９】
本発明の化合物はまた神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型の老人性認知症、および多発脳梗塞性認知症の処置または予防にも有用である。
【００３０】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特にそれらは外傷性疼痛、例えば術後疼痛；外傷性裂離性疼痛、例えば腕神経叢疼痛；慢性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎で起こるような、例えば関節炎疼痛；神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節型または肋間神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛；多様な形態の頭痛、例えば偏頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、群発頭痛；歯痛；癌疼痛；内臓起源の疼痛；消化器疼痛；神経絞扼疼痛；スポーツ傷害疼痛；月経困難症(dysmennorrhoea)；月経性疼痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格疼痛；背下部疼痛、例えば脊髄狭窄；椎間板ヘルニア(prolapsed disc)；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕疼痛；掻痒；および視床疼痛、例えば卒中後視床疼痛の処置に有用である。
【００３１】
本発明の化合物はまた食欲の障害および摂食障害および摂食障害の処置および神経性食欲不振症、過食症、肥満およびメタボリック症候群のような状況においても有用である。
【００３２】
本発明の化合物はまた睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、および日内リズム障害を含む睡眠障害の処置にも有用である。
【００３３】
本発明の化合物はまた認知障害の処置にも有用である。認知障害は、認知症、健忘性障害および他に特定されない認知障害を含む。
【００３４】
さらに、本発明の化合物はまた認知および／または記憶欠損がない健常者における記憶および／または認知賦活剤としても有用である。
【００３５】
本発明の化合物はまた多くの物質に対する耐容性および依存性の処置にも有用である。例えば、それらはニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存性の処置に、またはオピエート(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存性の処置に；コカイン、催眠鎮静剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物(例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)耽溺またはそれらの組合せの処置に有用である。
【００３６】
本発明の化合物はまた抗炎症剤として有用である。特にそれらは特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリウマチ性関節炎における炎症の処置に；胃腸管の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、術後胃イレウス(ＰＯＩ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および非ステロイド性抗炎症剤誘発損傷；皮膚の炎症性疾患、例えばヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば膀胱炎および切迫性尿失禁；および眼および歯の炎症の処置に有用である。
【００３７】
本発明の化合物はまた不妊、性機能不全および早産および非炎症性泌尿生殖器障害、例えば過活動膀胱および関連尿失禁の処置にも有用である。
【００３８】
本発明の化合物はまたアレルギー性障害、特に皮膚のアレルギー性障害、例えば蕁麻疹、および気道のアレルギー性障害、例えば鼻炎の処置にも有用である。
【００３９】
本発明の化合物はまた肥満細胞活性化障害、例えば肥満細胞症の処置にも有用である。
本発明の化合物はまた薬物、例えばステロイドまたは癌、例えば下垂体腺腫により誘発されるクッシング症候群の処置にも有用である。
【００４０】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつきおよび嘔吐症状の処置にも有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延型嘔吐および予期嘔吐を含む。本発明の化合物は、いかにして誘発されたものであっても、嘔吐の処置に有用である。例えば、嘔吐は薬物、例えば癌化学療法剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣおよびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレア；およびそれらの組合せ；放射線宿酔；放射線療法、例えば、癌の処置におけるような、例えば、胸部または腹部の照射；毒物；毒素、例えば代謝性障害が原因の感染による、例えば胃炎による、細菌またはウイルス消化器感染中に有利される毒素；妊娠；前庭障害、例えば動揺病、回転性めまい、めまいおよびメニエール病；術後不調；消化器閉塞；消化器運動性低下；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧低下(例えば高山病)；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；および胃食道逆流性疾患、酸消化障害、食べ過ぎまたは飲み過ぎ、胃酸過多(acid stomach)、胸やけ(sour stomach)、逆流、胸やけ、例えば一過性(episodic)胸やけ、夜間胸やけ、および食事誘発胸やけおよび消化不良により誘発され得る。
【００４１】
本発明の化合物は、消化器障害、例えば過敏性腸症候群；皮膚障害、例えば乾癬、掻痒症(pruritus)および日焼け；血管攣縮性疾患、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレイノー病；脳虚血、例えばくも膜下出血後の脳血管攣縮；線維化およびコラーゲン疾患、例えば強皮症および好酸球性肝蛭症；免疫亢進または抑制に関連する障害、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば結合織炎；および咳の処置に特に有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、低酸素症、無酸素、周産期心肺停止、心停止後の神経毒性傷害の処置に有用である。
【００４３】
上に示した疾患における本発明の薬剤の有用性は、広範な標準試験により確認される。(１)本発明の薬剤の抗不安活性は、マウス高架＋迷路において確認できる[例えば高架＋迷路の関連性が４８６頁に記載されているRodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997)参照；方法については、Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。(２)本発明の薬剤の鎮痛剤活性は、結腸直腸拡張後のラット内臓痛覚過敏モデルにおいて確認できる[例えばSchwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)参照；方法については、Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)参照]。(３)本発明の薬剤の抗下痢活性は、ストレスまたはＣＲＦ攻撃中のラット排便モデルにおいて確認できる[例えばMaillot C., Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)参照]。
【００４４】
これらの試験において、本発明の薬剤は０.１〜３０mg／kgの経口投与後に抗不安様、内臓鎮痛および抗下痢作用を示す。
【００４５】
上記適応症について、適当な投与量は当然、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度により変わる。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果が、約０.１〜約１００mg／kg、好ましくは約１〜約３０mg／kg 動物体重の投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、示される１日投与量は約１〜約５００mg、好ましくは約１〜約１００mgの本発明の薬剤の範囲であり、好都合には、例えば、１日３回までの分割量でまたは持続性放出形態で投与する。
【００４６】
本発明の薬剤は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【００４７】
前記によって、本発明はまた、例えばＣＲＦにより誘発または亢進される疾患、例えば上に記載のものを処置するための、医薬として使用するための本発明の薬剤も提供する。
【００４８】
従って、本発明のさらなる面によって、我々は、ＣＲＦの内因性レベル上昇を伴う、またはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されているあらゆる状態の、またはＣＲＦにより誘発または亢進される種々の疾患の処置または軽減処置のための、式Ｉの化合物、またはその塩を提供する。
【００４９】
本発明の薬剤は、インビボで単独でまたは他の薬剤、例えばＣＲＦの内因性レベル増加が役割を有するまたは関係しているとされる疾患および状態の処置に有効な薬剤と組み合わせて投与できる。適当な組合せは、本発明の化合物とドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、モチリン受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、他のＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、クロライドチャネルアクティベーター、グアニル酸シクラーゼ−ｃアクティベーター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、鎮痙剤、刺激性下剤、浸透圧下剤、糞軟下剤、吸収剤および繊維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、ビスマス化合物、バニロイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、ＣＢ受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカー、三環系抗鬱剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、アルファ−２受容体アゴニストおよびグレリン受容体アゴニストから成る群から選択される１種以上の化合物から成る。
【００５０】
より具体的に、本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、アリザプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えば、シサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、ベルセトラグ、ＡＴＩ−７５０５およびＷＯ２００５０６８４６１、ＵＳ２００５２２８０１４、ＷＯ２００５０８０３８９、ＵＳ２００６１００４２６、ＵＳ２００６１００２３６、ＵＳ２００６１３５７６４、ＵＳ２００５２７７６７１、ＷＯ２００５０９２８８２、ＷＯ２００５０７３２２２、ＪＰ２００５１０４８９６、ＪＰ２００５０８２５０８、ＷＯ２００５０２１５３９、ＪＰ２００４２７７３１９、ＪＰ２００４２７７３１８、ＷＯ２００４０２６８６９、ＥＰ１３６２８５７、ＷＯ２００６１０８１２７、ＵＳ２００６０１８３９０１、ＷＯ２００６１２７８１５、ＵＳ２００６０２７６４８２、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０１０３９０、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０４８６４３、ＷＯ２００７０９６３５２、ＷＯ２００７０６８７３９およびＷＯ２００７０１１７７９６に開示されている化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、例えば、プモセトラグ(pumesotrag)およびＷＯ２００７００４０４１に開示されている化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、アロセトロン、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ＤＤＰ２２５およびＷＯ２００６１８３７６９、ＷＯ２００６１０５１１７およびＷＯ２００７００４０４１に開示されている化合物；ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ−１７１５６５１６、デバゼピド、ロキシグルミドおよびデクスロキシグルミド；モチリン受容体アゴニスト、例えば、モチリン、アチルモチン、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナル、ＫＯＳ−２１８７、１−[４−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−２−[４−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−エタノンおよびＷＯ２００５０６０６９３、ＷＯ２００６１２７２５２、ＷＯ２００７００７０１８、ＷＯ２００７０１２４７９およびＷＯ２００８０００７２９に記載の化合物；ｍ−オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナロキソン、アルビモパン、メチルナルトレキソンおよびＵＳ２００５０２０３１２３、ＵＳ２００６０６３７９２、ＷＯ２００７０５０８０２、ＵＳ２００７１０３１８７、ＷＯ２００９０２９２５２、ＷＯ２００９０２９２５６、ＷＯ２００９０２９２５７およびＷＯ２００９０２９２５３に開示されている化合物；
【００５１】
オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、アシマドリン、ロペラミドおよびコデイン；ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ８７６００８、ペキサセルフォントおよびＷＯ２００４０６９２５７、ＷＯ９９４００８９、ＵＳ６８４４３５１、ＷＯ２００５０１３９９７、ＷＯ２００５０１４５５７、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００５０２６１２６、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ００５０４４７９３、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５１１５３９９、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００６０４４９５８、ＷＯ２００６０４４８２１およびＵＳ２００６０２１１７１０に開示されている化合物；グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ９２７２、ＡＺＤ２０６６、ＡＦＱ０５６、ＡＤＸ−４８６２１およびＷＯ９９０２４９７、ＷＯ２００００２０００１、ＷＯ２００３０４７５８およびＷＯ２００５０３０７２３、ＷＯ２００５０７７３４５、ＵＳ２００６００９４４３、ＥＰ１７１６１５２、ＷＯ２００５０８０３９７、ＵＳ２００６０１９９９７、ＷＯ２００５０６６１５５、ＷＯ２００５０８２８８４、ＷＯ２００５０４４２６６、ＷＯ２００５０７７３７３、ＥＰ１７１３７９１、ＥＰ１７２０８６０、ＷＯ２００５０８０３７９、ＥＰ１７１６１３０、ＵＳ２００６２３５０２４、ＷＯ２００５０８０３６３ＷＯ２００６１１４２６４、ＷＯ２００６１１４２６０、ＷＯ２００６０８９７００、ＷＯ２００６１１４２６２、ＷＯ２００６１２３２５７、ＵＳ２００５２７２７７９、ＷＯ２００６０４８７７１、ＷＯ２００６１２３２４９、ＵＳ２００６００９４７７、ＷＯ２００６０１４１８５、ＥＰ１７２３１４４、ＵＳ２００６０２５４１４、ＵＳ２００６００４０２１、ＵＳ２００６１６０８５７、ＷＯ２００６０７４８８４、ＷＯ２００６１２９１９９、ＷＯ２００６１２３２４４、ＷＯ２００６１２３２５５、ＷＯ２００７０４０９８２、ＷＯ２００７０２３２９０、ＷＯ２００７０２３２４２、ＷＯ２００７０５００５０、ＷＯ２００７０３９７８１、ＷＯ２００７０３９７８２およびＷＯ２００７０２３２４５に開示されている化合物；ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えば、タルネタント(taletant)、オサネタント、カソピタント、ネパズタント(nepadutrent)、サレズタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＬＶ−３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７およびＥＰ９６−８１０２３７、ＷＯ２００６１３７７９０、ＷＯ２００６１３７７９１、ＷＯ２００６０９４９３４、ＷＯ２００７０３７７４２およびＷＯ２００７０３７７４３に開示されている化合物；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン；ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＵＳ２００６１１１４１６、ＷＯ２００６０５０９６５、ＷＯ２００５０９２０６６、ＷＯ２００５０５４２３９、ＵＳ２００５０７０５５０、ＵＳ２００５０７０５２７、ＥＰ１５０５０６４、ＷＯ２００７０９０８５２、ＷＯ２００７０９０８５３、ＷＯ２００７０９０８５４、ＵＳ２００７０２３２６１６、ＵＳ２００７０２３８７７１、ＷＯ２００７１１７３９９、ＷＯ２００７０３１５２９およびＷＯ２００７０７２１６３に記載されている化合物；
【００５２】
プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびＡＧＮ２０１９０４；クロライドチャネルアクティベーター、例えば、ルビプロストン；グアニル酸シクラーゼ−２ｃアクティベーター、例えば、リナクロチド、グアニリブ(guanilib)、グアニリン、ウログアニリンおよびＷＯ２００５０８７７９７、ＷＯ２００５０１６２４４、ＷＯ２００７０２２５３１、ＷＯ２００７１０１１５８、ＷＯ２００７１０１１６１およびＵＳ７０４１７８６に記載されている化合物；ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロマイド、プロパンテリン、オキシブチニン(oxybutinin)、臭化シメトロピウムおよび臭化ピナベリウム；鎮痙剤、例えば、メベベリン、臭化オクチロニウム、トリメブチン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミント油；刺激性下剤、例えば、ビサコジル；浸透圧下剤、例えば、活性炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝化食塩水；糞軟下剤、例えば、センナ濃縮物、液体パラフィンおよび落花生油；吸収剤および繊維サプリメント；膨張性物質下剤(bulk fibre laxatives)、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア；制酸剤、例えば、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギネート含有製剤；ＧＩ弛緩剤、例えば、コレスチラミン樹脂；ビスマス化合物、例えば、次サリチル酸ビスマス；バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−７０５４９８、ＡＢＴ−１０２、ＡＺＤ１３８６、ＧＲＣ−６２１１、ＭＫ−２２９５およびＷＯ２００２０７６９４６、ＷＯ２００４０３３４３５、ＷＯ２００５１２１１１６、ＷＯ２００５１２０５１０、ＷＯ２００６００６７４０、ＷＯ２００６００６７４１、ＷＯ２００６０１０４４５、ＷＯ２００６０１６２１８、ＵＳ２００６０５８３０８、ＷＯ２００６０３３６２０、ＷＯ２００６０３８８７１、ＵＳ２００６０８４６４０、ＵＳ２００６０８９３６０、ＷＯ２００６０５８３３８、ＷＯ２００６０６３１７８、ＵＳ２００６１２８６８９、ＷＯ２００６０６２９８１、ＷＯ２００６０６５６４６、ＷＯ２００６０６８６１８、ＷＯ２００６０６８５９２、ＷＯ２００６０６８５９３、ＷＯ２００６０７６６４６、ＵＳ２００６１６０８７２、ＷＯ２００６０８０８２、ＵＳ２００６１８３７４５、ＷＯ２００６０９５２６３、ＷＯ２００６１０２６４５、ＷＯ２００６１００５２０、ＵＳ２００６２４１２９６、ＷＯ２００６１２２２００、ＷＯ２００６１２０４８１、ＷＯ２００６１２２２５０、ＤＥ１０２００５０４４８１４、ＷＯ２００６１２２７７２、ＷＯ２００６１２２７７７、ＷＯ２００６１２４７５３、ＷＯ２００６１２２７９９、ＷＯ２００６１２２７７０、ＷＯ２００６１２２７６９、ＷＯ２００６１３６２４５、ＷＯ２００７０３０７６１、ＵＳ２００７００８８０７２、ＵＳ２００７００８８０７３、ＵＳ２００７０１０５９２０、ＷＯ２００７０４２９０６、ＷＯ２００７０４５４６２、ＷＯ２００７０５０７３２に開示されている化合物；
【００５３】
抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン(carbemazepine)、オキシカルバマゼピン(oxcarbemazepine)、ラモトリジン、ギャバペンチンおよびプレガバリン；ＮＳＡＩＤＳ、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびＷＯ２００４０４８３１４に記載されている化合物；ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、例えば、ラセミ体および(Ｒ)−バクロフェン、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６およびＷＯ２００６００１７５０およびＷＯ２００４０００８５６に記載されている化合物；ＣＢ受容体リガンド、例えば、ドロナビノール、ナビロン、カンナビジオール、リモナバンおよびＷＯ２００２０４２２４８およびＷＯ２００３０６６６０３に記載されている化合物；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジコノチド、ＡＧＩ０−００３、ＰＤ−２１７０１４およびＷＯ２００６０３８５９４、ＷＯ２００６０３０２１１およびＷＯ２００５０６８４４８に記載されている化合物；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジンおよびＷＯ２００６０２３７５７、ＷＯ２００５０９７１３６、ＪＰ２００５２０６５９０およびＷＯ２００５０４７２７０に記載されている化合物；三環系抗鬱剤、例えば、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン(nortripyline)、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン(protripyline)；セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ミルナシプラン、デスベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリンおよびフルボキサミン；ベンゾジアゼピン、例えば、レボトフィソパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムおよびアルプラゾラム；アルファ−２受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、チザニジンおよびグアンファシン；グレリン受容体アゴニスト、例えば、グレリン、イブタモレン、カプロモレリン、タビモレリン、イパモレリン、２−メチルアラニル−Ｎ−[１(Ｒ)−ホルムアミド−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｄ−トリプトファンアミド、ＴＺＰ−１０１、ＴＺＰ−１０２、ＬＹ−４４４７１１、ＥＸ−１３１４およびＵＳ６５２５２０３、ＵＳ２００５０１５４０４３、ＷＯ２００５０９７７８８、ＷＯ２００６０３６９３２、ＷＯ２００６１３５８６０、ＵＳ２００６００７９５６２、ＷＯ２００６０１０６２９、ＷＯ２００６００９６７４、ＷＯ２００６００９６４５、ＵＳ２００７００２１３３１、ＷＯ２００７０２００１３、ＵＳ２００７００３７８５７、ＷＯ２００７０１４２５８、ＷＯ２００７１１３２０２、ＷＯ２００７１１８８５２、ＵＳ２００８０１９４６７２、ＵＳ２００８００５１３８３およびＵＳ２００８００５１３８３に開示されている化合物；
【００５４】
コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、６−メチルプレドニゾロン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾン；アミノサリチレート、例えば、メサラジン、イプサラジド、オルサラジンおよびバルサラジド；免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンおよびタクロリムス；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、テトミラスト、シロミラスト、ロフルミラストおよびアロフィリン；抗生物質、例えば、メトロニダゾール、オルニダゾールおよびシプロフロキサシン；抗接着分子剤、例えば、ナタリズマブおよびＭＬＮ０２；抗ＩＬ−２剤、例えば、ダクリズマブおよびバシリキシマブ(basilixumab)；抗ＣＤ−３剤、例えば、ビジリズマブ；および抗ＴＮＦ剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、フォントリズマブおよびセルトリズマブペゴール；アゴメラチン、アザピロン系、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ブスピロン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸(chlorazepate)、クロナゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネゼピル、ドキセピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ギャバペンチン、メラトニン、銀杏由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン(メシル酸エルゴロイド)、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベミド、モリンドン、マプロチリン、モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート(methylphenicate)、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オキシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン(thiotixene)、トリフロペラジン、チオリダジン、ゾルピデムおよびジプラシドンから成る群から選択される化合物を含む精神病薬から成る群から選択される１種以上の化合物と組合せて投与してよい。
【００５５】
特に記載し得る好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式II；
【化４】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りであり；
ＲＩＩはアルキルＣ１−６、アルコキシＣ１−６、ハロ、ハロアルキルＣ１−６、チオアルキルＣ１−６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシＣ１−６、アリールまたは−Ｈｅｔであるかまたは２個の隣接する炭素は−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−で置換されており；
Ｈｅｔは５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員ヘテロ環であり；
Ｒ５、Ｒ６、ｘおよびｙは上で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００５６】
特に記載し得る別の好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式III；
【化５】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００５７】
特に記載し得る別の好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式IV；
【化６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００５８】
特に記載し得る別の好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｖ；
【化７】
〔式中、
Ｒ２およびＲ４は上で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００５９】
別の好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｉ；
【化８】
〔式中、
Ｒ４は、場合によりアルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アルコキシ(Ｃ１−３)アルキル(Ｃ１−３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々上に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００６０】
本発明のこの局面によって、好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式VI；
【化９】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり；
ＲVIａおよびＲVIｂは、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキルＣ１−６である。〕
の化合物およびその異性体である。
【００６１】
酸付加塩類を既知方法で遊離塩基から製造でき、そして逆も可能である。
本発明の化合物は遊離形、その塩、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００６２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基と塩類を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン：ホスフェート／ジハイドロジェン：ホスフェート、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。塩類を形成できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を形成できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を形成できる無機塩基類は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩類を形成できる有機塩基類は、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中でまたは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき、好ましい。さらに適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００６３】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に変換される化合物である。例えば、変換は、エステル基またはいくつかの他の生物学的に不安定な基の加水分解により起こり得る。プロドラッグ製剤は当分野で周知である。例えばRichard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の一章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、この主題のさらなる詳細を提供する。
【００６４】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムにしたがい特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して、または慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態も包含することが意図される。
【００６５】
光学的に純粋な形態の式Ｉの化合物は、適切であるならば、対応するラセミ体から、周知の方法、例えば、キラルマトリクスを有するＨＰＬＣにしたがい得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００６６】
立体異性混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物を、その対応する異性体に、それ自体既知の方法により、適当な分割法の手段により分割できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、その個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の方法で分割し得る。この分割は、出発化合物のレベルでまたは式Ｉの化合物自体で行い得る。エナンチオマーは、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩類の形成を介して、またはキラルリガンドを伴うクロマトグラフ基材を使用するクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣにより分割し得る。
【００６７】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムにしたがい特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して、または慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態も包含することが意図される。
【００６８】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００６９】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００７０】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００７１】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００７２】
本発明のさらなる面によって、我々は、ＣＲＦの内因性レベル上昇を伴う、またはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されている任意の状態、またはＣＲＦにより誘発または亢進される種々の疾患を処置または軽減する方法であって、哺乳動物に治療有効量の上に記載する式Ｉの化合物、またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７３】
我々は、さらに、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上に記載した式Ｉの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００７４】
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００７５】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００７６】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【００７７】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【００７８】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％、または約１〜５０％の有効成分を含む。
【００７９】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【００８０】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００８１】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物で、または、例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器から、または適当な噴射剤を含み、または含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【００８２】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)、または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mg、または約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【００８３】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kg、または約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
【００８４】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００８５】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延、または疾患予防などを惹起させる本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＣＲＦが仲介する、または(ii)ＣＲＦ活性が関連する、または(iii)ＣＲＦの異常活性により特徴付けられる状態、または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻害、予防および／または改善する；または(２)ＣＲＦの活性を低下または阻害する；または(３)ＣＲＦの発現を減少または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的材料、または培地に投与したとき、ＣＲＦの活性を少なくとも一部低下または阻害する；またはＣＲＦの発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。ＣＲＦについて上の態様で説明する用語“治療有効量”はまた同じ意味で他の関連タンパク質／ペプチド／酵素にも適用される。
【００８６】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００８７】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００８８】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)、またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【００８９】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００９０】
ここに記載する全ての方法は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り適当な順番で行い得る。ここに提供する任意のおよび全ての例、または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を良くすることを意図し、他に請求しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【００９１】
本発明の化合物は遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【００９２】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも抵抗する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての放出された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００９３】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての放出される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の放出が速くなければならない。他の場合において、遅い放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少、および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基の、または(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【００９４】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばα−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【００９５】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができ、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００９６】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識した本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、および／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然で起こる比と異なる式Ｉの化合物を含む。
【００９７】
本発明の化合物に導入するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００９８】
ある種の同位体標識した式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みの容易さおよび検出手段の容易さの点から、これらの目的に特に有用である。
【００９９】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈは、大きな代謝性安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、故に、ある状況下では好ましいことがある。
【０１００】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎは、基質受容体占拠を試験するためのポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【０１０１】
同位体標識した式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用して、または添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【０１０２】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【０１０３】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液中での式Ｉの化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
【０１０４】
本発明による、複数組合せパートナーを別々に投与するための医薬組成物および固定された組合せで投与するための医薬組成物、すなわち、少なくとも２個の組合せパートナーを含む一ガレヌス組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、治療有効量の少なくとも１個の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独ででまたは、特に経腸または非経腸適用に適する１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物に経腸、例えば経口または直腸投与、および非経腸投与するものである。
【０１０５】
医薬組成物は、例えば、約０.１％〜約９９.９％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与用の組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与量形態、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐薬およびアンプル剤のものである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥過程の手段により製造される。各投与量形態の個々の用量に包含される各組合せパートナーの単位含量は、複数の投与量単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体有効量を構成する必要はないことは当然である。
【０１０６】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識した式Ｉの化合物を含む。
【０１０７】
本発明の化合物に導入するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１０８】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈは、大きな代謝性安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、故に、ある状況下では好ましいことがある。
【０１０９】
同位体標識した式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用して、または添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【０１１０】
本発明のさらなる局面に従い、我々は、次の工程の１個以上を含む、上に記載した式Ｉの化合物の製造方法を提供する；
Ａ：
(ｉ)式VIａ
【化１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである。〕
の化合物の縮合；
(ii)式VII；
【化１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである。〕
の化合物と式VIII
ＮＨＲ１３Ｒ１４ VIII
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４は上で定義した通りである。〕
の化合物の反応；
(iii)式IX；
【化１２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである。〕
の化合物と式Ｘ
Ｒ７ＯＨ Ｘ
〔式中、Ｒ７は上で定義した通りである。〕
の化合物の反応；
(iv)式XI；
【化１３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり；
ＲＸはアルキルＣ１〜５である。〕
の化合物の還元；
(ｖ)式XII；
【化１４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである。〕
の化合物と式XIIIまたはXIV；
Ｒ１２ＣＨＯ XIII
Ｒ１７ＣＯＲ１８ XIV
〔式中、Ｒ１２は上で定義した通りであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−６である。〕
の化合物の反応；または
(vi)式XV；
【化１５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである。〕
の化合物と式XVI；
Ｒ８Ｒ９ＮＨ XVI
〔式中、Ｒ８およびＲ９は上で定義した通りである。〕
の化合物の反応；および
【０１１１】
Ｂ：式IV；
【化１６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りであり；
Ｒ２ｂは、上に記載した通りに場合により置換されていてよいフェノール性基である。〕
の化合物と、２−クロロ−２,２−ジフルオロアセテートの反応。
【０１１２】
所望により行う任意の付加的反応工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形態で存在しても、例えば、下に記載する保護基の１個以上で保護されていてもよい。保護基は、その後ここに記載する方法の一つに従い、完全にまたは一部除去される。
【０１１３】
保護基は前駆体に既に存在していてよく、意図する官能基を望まない二次反応から保護しなければならない。それ自体容易に、すなわち望まない二次反応無しに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば、生理学的条件に準ずる条件下での酵素活性により除去され、最終生成物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上におよび下に記載する反応に適するか知っているか、または容易に確立できる。
【０１１４】
かかる官能基の保護基による保護、保護基それら自体、およびそれらの除去は、例えば、標準参考書、例えばJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); and Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates monosaccharides and derivates) Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)に記載されている。
【０１１５】
ここに記載する全ての方法工程は既知反応条件下、好ましくは具体的に記載した条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは例えば使用する反応材に不活性であり、それらを溶解できるものの非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的に、例えば、Ｈ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプおよび／または反応体によって、低温、常温または高温で、例えば、−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば、−８０℃〜６０℃、室温、−２０℃〜４０℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、適切であるならば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素下に行うことができる。
【０１１６】
本発明はさらに、任意の段階で得られる中間生成物を出発物質として使用して、残りの工程を行うか、または出発物質が本反応条件下にインサイチュで形成されるか、または反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する本方法の任意の変法もさらに含む。
【０１１７】
本発明の化合物の製造に有用な中間体は、同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６００９４に記載されている。
【０１１８】
式Ｉの化合物は一般的な反応により製造し得る(下の反応図においてＲと記載する基は説明のみを目的し、上に定義したＲ基と厳密に対応していないことは注意すべきである)。
【０１１９】
次の実施例に関して、好ましい態様の化合物をここに記載の方法を使用して、または当分野で既知の他の方法を使用して合成する。
【０１２０】
好ましい態様による有機化合物が互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書中の化学構造は可能な互変異性体形態の一つしか記載していないが、好ましい態様は、その記載した構造の任意の互変異性体形態を包含することは理解すべきである。
【０１２１】
本発明は説明のためにここに明示する態様に限定されず、上記記載の範囲内に入るかかるその全ての形態を包含すると解釈すべきである。
【実施例】
【０１２２】
実験の詳細：
一般法。
１Ｈ ＮＭＲ：Bruker UltrashieldTM 400 (400 MHz)分光計またはオープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計のいずれかで、ICON-NMRを使用して行う。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照し、化学シフト(δ値)をppmで記載し、カップリング定数(Ｊ)をHzで記載し、スペクトル分裂パターンを一重項(ｓ)、二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、多重項またはより重複したシグナル(ｍ)、幅広シグナル(ｂｒ)として記載し、溶媒を括弧内に示す。
【０１２３】
ＭＳ：これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass分光計またはＭＳ検出器Waters MicromassZQもしくはWaters Micromass Platform LCZシステムを備えたWaters Alliance HT HPLCシステムである。マススペクトルをエレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳシステムで行う。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を意味する。
【０１２４】
ＨＰＬＣ：Waters Alliance HPLCシステム、システムＡ(ＡｔＲｅｔ)についての保持時間を分で記載し、直線勾配５−１００％ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を４分間＋０.５分間１００％ＣＨ３ＣＮ、PDA MaxPlot検出(２１０.０nm〜４００.０nm)、３５℃で流速３ml／分、カラムはSunfireTM C18, 4.6 x 20 mm, 3.5μm。
【０１２５】
分取ＨＰＬＣ：Waters HPLC分取システム、ＵＶ検出器Waters 2487 Dual λ 吸光度検出器またはＭＳ検出器Waters micromassZQ、逆相カラムSunFireTM Prep, C18 OBD, 100 x 30 mm, 5μm、または100 x 19 mm, 5μm、勾配溶出(ＣＨ３ＣＮ／水と０.１％ＴＦＡ)、一般に生成物は凍結乾燥後ＴＦＡ塩として得られる。
【０１２６】
ＴＬＣ：プレコートされたシリカゲル６０ Ｆ２５４ガラスプレート(Merck)、ＵＶ光(２５４nm)で可視化。
【０１２７】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物を、適切であるならば、慣用法、例えば沈降、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から入手し、さらに精製せずに使用する。塩類を、既知塩形成法により化合物から製造し得る。
【０１２８】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析および分光特徴付け、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
【０１２９】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒、および触媒は市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は次の実施例に示す通り、当業者に既知の有機合成法により製造できる。
【０１３０】
一般的条件：
１Ｈ ＮＭＲ：スペクトルはBruker UltrashieldTM 400 (400 MHz)分光計またはBruker AVANCE 400 NMR分光計のいずれかで、ICON-NMRを使用して行う。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照し、化学シフト(δ値)をppmで記載し、カップリング定数(Ｊ)をHzで記載し、スペクトル分裂パターンを一重項(ｓ)、二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、多重項またはより重複したシグナル(ｍ)、幅広シグナル(ｂｒ)として指定し、溶媒を括弧内に示す。
【０１３１】
ＭＳ：これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass分光計またはＭＳ検出器Waters MicromassZQもしくはWaters Micromass Platform LCZシステムを備えたWaters Alliance HT HPLCシステムである。マススペクトルをエレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳシステムで行う。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を意味する。
【０１３２】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物を、適切であるならば、慣用法、例えば沈降、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、キャッチ・アンド・リリースおよびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から入手し、さらに精製せずに使用する。塩類を、既知塩形成法により化合物から製造し得る。
【０１３３】
加えて、入手可能な種々の上市されている反応材および物質が利用可能である。かかる反応材および物質はＩＳＴ ＰＥ−ＡＸ／ＳＣＸ−２およびＳＣＸ−２カートリッジを含み、示す供給源から容易に入手できる。
【０１３４】
下の実施例ならびに本明細書を通して、次の略語は次の意味を有する。特に定義しない限り、その用語は、その一般に受け入れられている意味を有する。
略語：
【表１】
【０１３５】
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
【表２】
【０１３６】
【表３】
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
【表５】
【０１３９】
実施例化合物の製造
実施例１
３−(４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化１７】
工程１：４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルフェノール
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(中間体Ｃ)(１００mg、０.２８５mmol)を乾燥ＤＣＭ(５ml)に溶解した。混合物をＮ２フラッシュした後Ｎ２雰囲気下に保ち、三臭化ホウ素(１.４２３ml、１.４２３mmol)の滴下によりＲＴで処理した。約３０分間後、Ｈ２Ｏを注意深く添加して反応を停止させた。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ(５０ml)で抽出した。有機部分を分離し、１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、褐色固体を得た。ＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物を灰白色固体として得た。LC-MS Rt 1.02分; MS m/z 338.2 [M+H]+; 方法 = 2minLC_30_v002. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１４０】
工程２：３−(４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルフェノール(工程１)(１００mg、０.２９６mmol)の乾燥ＤＭＦ(４ml)溶液を炭酸カリウム(２０５mg、１.４８２mmol)で処理し、Ｎ２下に３０分間、５０℃で撹拌した。２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸メチル(４２８mg、２.９６mmol)を添加し、反応物を９０℃で１.５時間撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物 をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー[分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)]で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩)を無色油状物として得た。塩をＤＣＭ(２ml)に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂(マクロ多孔性ポリスチレンアニオン交換樹脂)(５００mg、２.８mmol／ｇ、Argonaut)を添加し、内容物をＲＴで３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た。LC-MS Rt 4.86分; MS m/z 388.2 [M+H]+; 方法 = 10minLC_v002. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.4 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.10 (1H, d), 6.6 (1H, t), 2.40 (6H, m), 2.35 (6H, m), 2.20 (3H, s)。
【０１４１】
中間体の製造
中間体Ａ
４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール
【化１８】
工程１：２−ブロモ−３−オキソ−酪酸ベンジルエステル
撹拌中のアセト酢酸ベンジル(２０ml、１１６mmol)およびＮＢＳ(２１.６４ｇ、１２２mmol)のＥｔ２Ｏ(１０００ml)中の懸濁液に、酢酸アンモニウム(０.８９３ｇ、１１.５８mmol)を添加した。反応物をＲＴで４時間撹拌し、濾過し、水(４００ml)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.42 (5H, m, 5xArH), 5.27 (2H, s, ArCH2OR), 4.82 (1H, s, CHBr), 2.42 (3H, s, RCOCH3)。
【０１４２】
工程２：２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−オキソ酪酸ベンジル
撹拌中の３,５−ジメチル−１−Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール(０.５０２ｇ、５.１６mmol)のＴＨＦ(３６.９ml)溶液に、ＮａＨ(０.１９９ｇ、４.９８mmol)を添加した。ＲＴで１０分間撹拌後、２−ブロモ−３−オキソ−酪酸ベンジルエステル(工程１)(１.０ｇ、３.６９mmol)を添加した。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、ＲＴに冷却した。混合物をシリカに吸着させ、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を橙色油状物として得た；LC-MS Rt 1.95分; MS m/z 288.3 [M+H]+; 方法LowpH_v001。
【０１４３】
工程３：４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−オキソ酪酸ベンジル(工程２)(７.１ｇ、２４.７１mmol)およびヒドラジン(２.３２７ml、７４.１mmol)を含むＥｔＯＨ(１２４ml)中の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を一夜かけてＲＴに冷却した。得られた固体を濾過により回収し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物を薄黄色固体として得た；LC-MS Rt 0.61分; MS m/z 193.9 [M+H]+; 方法 = 方法LowpH_v001。
【０１４４】
中間体Ｂ
２−ブロモ−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
撹拌中のＣｕＢｒ２(１１.９１ｇ、５３.３mmol)のＥｔＯＡｃ(４０.０ml)およびクロロホルム(４０ml)中の懸濁液に、６０℃で１−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)プロパン−１−オン(４.７５３ｇ、２６.７mmol)を添加し、混合物を３.５時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下に減容して、暗褐色油状物を得た。油状物を１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.25 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.90 (d, 3H)。
【０１４５】
中間体Ｃ
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
工程１：２−[４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ]−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン：
撹拌中の４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール(１ｇ、５.１８mmol)(中間体Ａ)のＤＭＦ(２５ml)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.７７１ｇ、５.４３mmol)を添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、２−ブロモ−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体Ｂ)(１.３９７ｇ、５.４３mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液で処理した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を水(３００ml)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(３×１５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、薄黄色固体を得た。固体を２０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た；LC-MS Rt 1.03分; MS m/z 370.3 [M+H]+; 方法2minLC_30_v002。
【０１４６】
工程２：７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
２−[４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ]−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(工程１)(０.９０５ｇ、２.４５mmol)の１,２−ジクロロエタン(２０ml)中の分散体に、四塩化チタン(０.６７５ml、６.１２mmol)を添加した。反応混合物を８５℃で２.５時間加熱し、ＲＴで一夜静置した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０ml)で注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３(５０ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗油状物を１０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン(５０ml)に溶解し、褐色溶液を超音波処理した。得られた固体を回収し、イソヘキサンで洗浄して、クリーム色固体を得た。この固体を熱Ｅｔ２Ｏ(〜４０ml)からの再結晶により精製して、表題化合物を黄褐色結晶として得た；LC-MS Rt 3.7分; MS m/z 352.1 [M+H]+; 方法 = 10minLC_v001. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.26 (6H, s), 2.11 (3H, s)。
【０１４７】
生物学的データ
実施例１の化合物は０.０７１μm(hCRF1ANTAG／ＩＣ５０[μmol ｌ−１])である。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、４−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロ[５.１−ｂ]オキサゾール誘導体、その製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
発明の要約
本発明の第一の局面において、我々は遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ；
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキルＣ１−６またはハロアルキルＣ１−６であり；
Ｒ２はジフルオロメトキシフェニルであり、ここで、フェニルが場合により１個以上のアルキルＣ１−６、アルコキシＣ１−６、ハロ、ハロアルキルＣ１−６、チオアルキルＣ１−６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシＣ１−６、アリールまたは−Ｈｅｔで置換されていてよいか、または２個の隣接する炭素は−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−で置換されており；
Ｈｅｔは５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員ヘテロ環であり；
Ｒ４はアルキレンＣ２−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０であり、各々、場合によりアリールで置換されていてよく、または−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環であり、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環は、場合によりアルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アルコキシ(Ｃ１−３)アルキル(Ｃ１−３)、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキルＣ１−６であるか、または、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一体となって、場合により置換されていてよい飽和または不飽和環基を形成し；
Ｒ７はアルキルＣ１−１０、場合によりアリールに縮合していてよいシクロアルキルＣ３−１０、アルキル(Ｃ１−６)−シクロアルキル(Ｃ３−６)−、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキル(Ｃ１−６)−(ハロアルキルＣ１−６)、アルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、−(ＣＨ２)ｑＣＯＯＲ２２または５員もしくは６員ヘテロ環であり；各々、場合により１個以上のアルキルＣ１−１０、アルコキシＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールで置換されていてよく、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは場合によりアルキルＣ１−１０で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、アルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＲ１２またはアリールアルキルＣ１−６であるか、またはそれらが結合している窒素と一体となって、Ｒ８およびＲ９は場合により１個以上のアルキルＣ１−６で置換されていてよい５員もしくは６員ヘテロ環を形成し；
ｍは整数０または１であり；
ｑは１〜６の整数であり；
ｘおよびｙは、同一でも異なってもよく、各々１〜６の整数であり；
Ｒ１０は水素、アルキルＣ１−６、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシまたはアルコキシＣ１−６であり；
Ｒ１２はアルキルＣ１−１０、アリールまたは５員もしくは６員不飽和ヘテロ環であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−１０、シクロアルキルＣ３−１０、シクロアルキル(Ｃ３−６)アルキル(Ｃ１−６)−、アルコキシＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、アリール、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールであり；その各々は、場合によりアリールまたはヘテロアリールでよく、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、場合によりフェニル基と縮合してよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環および場合により縮合していてよいフェニル基は、場合により１個以上のアルコキシＣ１−１０で置換されていてよく；
Ｒ２２は水素またはアルキルＣ１−６であり；
Ｒ１１はアルキルＣ１−６またはアリールであり；
Ｒ１９は水素またはアルキルＣ１−１０であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−１０である。〕
の化合物、およびその異性体を提供する。
【０００３】
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適切であるならば、単数表現で使用されている用語はまた複数も含み、逆もそうである。
【０００４】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された、分枝または非分枝炭化水素基、すなわち第１級、第２級または第３級アルキルであるか、適切であるならば、シクロアルキルまたはシクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、それらはまた飽和または不飽和アルキル基であり得る。特にことわらない限り、好ましくはアルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０００５】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここに定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基上に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル上に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【０００６】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【０００７】
ここで使用する用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクロ”は、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味し、例えば、それは、４員、５員、６員、または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合もしくは架橋環ならびにスピロ環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【０００８】
用語“置換ヘテロ環”は、さらに、次のものから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているヘテロ環基を含む：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)ハロアルキル；
(ｅ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｆ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｇ)アルコキシ；
(ｈ)シクロアルキル；
(ｉ)カルボキシル；
(ｊ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環基を意味する)；
(ｋ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｌ)メルカプト；
(ｍ)ニトロ；
(ｎ)シアノ；
(ｏ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｐ)アリール；
(ｑ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｓ)アリール−Ｓ−；
(ｔ)アリールオキシ；
(ｕ)アルキル−Ｓ−；
(ｖ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｗ)カルバモイル；
(ｙ)アリール−アルキル−；および
(ｚ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【０００９】
ここで使用する用語“アリール”は、定義する通り置換されていなくても置換されていてもよい、６〜１４個の環炭素原子を含む芳香族性炭素環式環系を意味する。
【００１０】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義されている。
【００１１】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または多環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００１２】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合し、ヘテロ芳香環に結合基または結合点がある基も意味する。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニルを含むが、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
ヘテロアリール基は単環、二環、三環、または多環、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環であり得る。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１４】
ハロアルキルはモノ−およびポリ−ハロゲン化アルキル、例えばモノ−、ジ−またはトリ−置換アルキルを含む。１個を超えるハロ原子が存在するとき、それらは同一でも異なってもよい。
【００１５】
Ｒ１およびＲ３は各々好ましくはメチルである。
Ｒ２は好ましくは４−ジフルオロメトキシフェニルであり、ここで、フェニルは上に記載した通り置換されている。Ｒ２はより好ましくは４−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル：
【化２】
である。
【００１６】
Ｒ４は好ましくはアルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＲ１０である。それ故、Ｒ４は好ましくはアミド、例えば−ＣＯＮ−アミドまたは−ＮＣＯ−アミド、エーテルまたはヘテロアリールである。Ｒ４がヘテロアリールであるとき、それはピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであってよく、その各々は上に記載した通り場合により置換されていてよい。本発明の一つの局面において、Ｒ４は場合により置換されていてよいピラゾールである。本発明の他の局面において、Ｒ４は場合により置換されていてよいトリアゾールである。Ｒ４は最も好ましくは３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル：
【化３】
である。
【００１７】
Ｒ５およびＲ６が一体となって場合により置換されていてよい飽和または不飽和環基を形成するとき、それは５員もしくは６員環であり得る。Ｒ５およびＲ６が一体となって場合により置換されていてよい飽和環基を形成するとき、該環基はピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはアゼチジンであり得る。
【００１８】
特記し得る特定の式Ｉの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩としての：
３−(４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
およびその異性体を含む。
【００１９】
本発明のさらなる局面は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩が有益な薬理学的活性を有し、それ故に医薬として有用であるとの事実に関する。
【００２０】
従って、本発明のさらなる面によって、我々は、医薬としての上に記載した式Ｉの化合物を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとしての上に記載した式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる面によって、我々は、医薬の製造における上に記載した式Ｉの化合物の使用を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における、上に記載した使用を提供する。
【００２２】
さらに、本発明により、式Ｉの化合物、またはその塩がＣＲＦ１受容体アンタゴニストとして行動することが判明した。
【００２３】
本発明の薬剤のＣＲＦ−１またはＣＲＦ−２ａ受容体活性は、インビトロで次の方法で決定されている：
ヒト組み換えＣＲＦ−１またはＣＲＦ−２ａ受容体のいずれかを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞(Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al., Endocrinology 137, 72-77, 1996)を、１０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸類、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ｌ ストレプトマイシンおよび１ｇ／ｌ ジェネティシン(Ｇ４１８)添加ダルベッコ改変イーグル培地で増殖させる。サイクリックＡＭＰ測定のために、均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)ｃＡＭＰダイナミック２キット(Cishbio International, France)を製造者の指示に従い使用した。凍結保存しておいたＣＨＯ細胞を融解し、７分間、１２００rpmで遠心分離し、無血清培地に再懸濁し、透明底黒色組織培養処置３８４ウェルマイクロタイタープレート(Corning Inc, US)に、２,０００細胞／ウェルとなるようにピペットで添加した。ＤＭＳＯ中に調製し、アッセイ緩衝液(１×ハンクス平衡塩類溶液、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、１.７mM イソブチルメチルキサンチンおよび１０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.４)で５０倍希釈した本発明の化合物を、細胞含有プレートに添加し、そこでさらに２倍希釈され、１５分間インキュベートする。インキュベーション後、最終濃度の５倍濃度のアゴニストを含む緩衝液をプレートに添加し、３０分間インキュベートする。最後に、溶解緩衝液中に調製したｄ２色素標識ｃＡＭＰおよびクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体をプレートに添加し、１時間沈降させた。沈降時間中、細胞により産生されたｃＡＭＰが抗ｃＡＭＰクリプテートについて、ｄ２標識ｃＡＭＰと競合する。プレートをPherastar(BMG, Germany)で読む。細胞により産生された内因性ｃＡＭＰのレベル増加を蛍光シグナルの減少により追跡でき、その逆もそうである。任意の蛍光単位の変化により定まる値を、キットに含まれる各試薬の標準曲線を使用してｃＡＭＰ濃度に変換する。アンタゴニスト用量反応曲線(１ｎＭ−３０μM)を１nM ＣＲＦの存在下に構築した。アンタゴニストのＩＣ５０値を、ＣＲＦの阻害効果をアンタゴニストの濃度上昇に適用させることにより計算する。この適用を、Activitybaseソフトウェアパッケージv 5.4.5.27(IDBS, UK)の非線形ロジスティック関数を使用して行う。
【００２４】
本試験において、本発明の薬剤は、ＣＲＦに対するＩＣ５０値約１nM〜３０μM、好ましくは１nM〜１０μMで、ＣＲＦ１アンタゴニスト活性を示す。
【００２５】
本発明の化合物は、ＣＲＦ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)の内因性レベルが増加している、またはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されているあらゆる状態の処置に、またはＣＲＦにより誘発されるまたは促進される種々の疾患の処置に有用である。
【００２６】
本発明の化合物は、特に下痢を伴うもしくは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢を含む消化器障害の処置に有用である。
【００２７】
本発明の化合物はまた、特に双極性鬱病、単極性鬱病、精神症状的特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴または産後発症を伴うまたは伴わない単発または再発性大鬱性エピソードを含む大鬱性障害の処置または予防に、不安の処置におよびパニック障害の処置に有用である。用語“大鬱性障害”に包含される他の気分障害は、早期または後期発症のおよび非定型特徴を伴うまたは伴わない疲労症候群および気分変調性障害、神経症性鬱病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症；早期または後期発症の、抑鬱気分を伴うアルツハイマー型認知症；抑鬱気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害；抑鬱型の統合失調感情性障害；および抑鬱気分を伴う適応障害を含む。大鬱性障害はまた心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含むが、これらに限定されない一般的医学的状態にも起因し得る。
【００２８】
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、破瓜型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症を含む統合失調性障害の処置または予防にも有用である。
【００２９】
本発明の化合物はまた神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型の老人性認知症、および多発脳梗塞性認知症の処置または予防にも有用である。
【００３０】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特にそれらは外傷性疼痛、例えば術後疼痛；外傷性裂離性疼痛、例えば腕神経叢疼痛；慢性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎で起こるような、例えば関節炎疼痛；神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節型または肋間神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛；多様な形態の頭痛、例えば偏頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、群発頭痛；歯痛；癌疼痛；内臓起源の疼痛；消化器疼痛；神経絞扼疼痛；スポーツ傷害疼痛；月経困難症(dysmennorrhoea)；月経性疼痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格疼痛；背下部疼痛、例えば脊髄狭窄；椎間板ヘルニア(prolapsed disc)；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕疼痛；掻痒；および視床疼痛、例えば卒中後視床疼痛の処置に有用である。
【００３１】
本発明の化合物はまた食欲の障害および摂食障害および摂食障害の処置および神経性食欲不振症、過食症、肥満およびメタボリック症候群のような状況においても有用である。
【００３２】
本発明の化合物はまた睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、および日内リズム障害を含む睡眠障害の処置にも有用である。
【００３３】
本発明の化合物はまた認知障害の処置にも有用である。認知障害は、認知症、健忘性障害および他に特定されない認知障害を含む。
【００３４】
さらに、本発明の化合物はまた認知および／または記憶欠損がない健常者における記憶および／または認知賦活剤としても有用である。
【００３５】
本発明の化合物はまた多くの物質に対する耐容性および依存性の処置にも有用である。例えば、それらはニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存性の処置に、またはオピエート(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存性の処置に；コカイン、催眠鎮静剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物(例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)耽溺またはそれらの組合せの処置に有用である。
【００３６】
本発明の化合物はまた抗炎症剤として有用である。特にそれらは特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリウマチ性関節炎における炎症の処置に；胃腸管の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、術後胃イレウス(ＰＯＩ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および非ステロイド性抗炎症剤誘発損傷；皮膚の炎症性疾患、例えばヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば膀胱炎および切迫性尿失禁；および眼および歯の炎症の処置に有用である。
【００３７】
本発明の化合物はまた不妊、性機能不全および早産および非炎症性泌尿生殖器障害、例えば過活動膀胱および関連尿失禁の処置にも有用である。
【００３８】
本発明の化合物はまたアレルギー性障害、特に皮膚のアレルギー性障害、例えば蕁麻疹、および気道のアレルギー性障害、例えば鼻炎の処置にも有用である。
【００３９】
本発明の化合物はまた肥満細胞活性化障害、例えば肥満細胞症の処置にも有用である。
本発明の化合物はまた薬物、例えばステロイドまたは癌、例えば下垂体腺腫により誘発されるクッシング症候群の処置にも有用である。
【００４０】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつきおよび嘔吐症状の処置にも有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延型嘔吐および予期嘔吐を含む。本発明の化合物は、いかにして誘発されたものであっても、嘔吐の処置に有用である。例えば、嘔吐は薬物、例えば癌化学療法剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣおよびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレア；およびそれらの組合せ；放射線宿酔；放射線療法、例えば、癌の処置におけるような、例えば、胸部または腹部の照射；毒物；毒素、例えば代謝性障害が原因の感染による、例えば胃炎による、細菌またはウイルス消化器感染中に有利される毒素；妊娠；前庭障害、例えば動揺病、回転性めまい、めまいおよびメニエール病；術後不調；消化器閉塞；消化器運動性低下；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧低下(例えば高山病)；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；および胃食道逆流性疾患、酸消化障害、食べ過ぎまたは飲み過ぎ、胃酸過多(acid stomach)、胸やけ(sour stomach)、逆流、胸やけ、例えば一過性(episodic)胸やけ、夜間胸やけ、および食事誘発胸やけおよび消化不良により誘発され得る。
【００４１】
本発明の化合物は、消化器障害、例えば過敏性腸症候群；皮膚障害、例えば乾癬、掻痒症(pruritus)および日焼け；血管攣縮性疾患、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレイノー病；脳虚血、例えばくも膜下出血後の脳血管攣縮；線維化およびコラーゲン疾患、例えば強皮症および好酸球性肝蛭症；免疫亢進または抑制に関連する障害、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば結合織炎；および咳の処置に特に有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、低酸素症、無酸素、周産期心肺停止、心停止後の神経毒性傷害の処置に有用である。
【００４３】
上に示した疾患における本発明の薬剤の有用性は、広範な標準試験により確認される。(１)本発明の薬剤の抗不安活性は、マウス高架＋迷路において確認できる[例えば高架＋迷路の関連性が４８６頁に記載されているRodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997)参照；方法については、Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。(２)本発明の薬剤の鎮痛剤活性は、結腸直腸拡張後のラット内臓痛覚過敏モデルにおいて確認できる[例えばSchwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)参照；方法については、Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)参照]。(３)本発明の薬剤の抗下痢活性は、ストレスまたはＣＲＦ攻撃中のラット排便モデルにおいて確認できる[例えばMaillot C., Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)参照]。
【００４４】
これらの試験において、本発明の薬剤は０.１〜３０mg／kgの経口投与後に抗不安様、内臓鎮痛および抗下痢作用を示す。
【００４５】
上記適応症について、適当な投与量は当然、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度により変わる。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果が、約０.１〜約１００mg／kg、好ましくは約１〜約３０mg／kg 動物体重の投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、示される１日投与量は約１〜約５００mg、好ましくは約１〜約１００mgの本発明の薬剤の範囲であり、好都合には、例えば、１日３回までの分割量でまたは持続性放出形態で投与する。
【００４６】
本発明の薬剤は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【００４７】
前記によって、本発明はまた、例えばＣＲＦにより誘発または亢進される疾患、例えば上に記載のものを処置するための、医薬として使用するための本発明の薬剤も提供する。
【００４８】
従って、本発明のさらなる面によって、我々は、ＣＲＦの内因性レベル上昇を伴う、またはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されているあらゆる状態の、またはＣＲＦにより誘発または亢進される種々の疾患の処置または軽減処置のための、式Ｉの化合物、またはその塩を提供する。
【００４９】
本発明の薬剤は、インビボで単独でまたは他の薬剤、例えばＣＲＦの内因性レベル増加が役割を有するまたは関係しているとされる疾患および状態の処置に有効な薬剤と組み合わせて投与できる。適当な組合せは、本発明の化合物とドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、モチリン受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、他のＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、クロライドチャネルアクティベーター、グアニル酸シクラーゼ−ｃアクティベーター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、鎮痙剤、刺激性下剤、浸透圧下剤、糞軟下剤、吸収剤および繊維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、ビスマス化合物、バニロイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、ＣＢ受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカー、三環系抗鬱剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、アルファ−２受容体アゴニストおよびグレリン受容体アゴニストから成る群から選択される１種以上の化合物から成る。
【００５０】
より具体的に、本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、アリザプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えば、シサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、ベルセトラグ、ＡＴＩ−７５０５およびＷＯ２００５０６８４６１、ＵＳ２００５２２８０１４、ＷＯ２００５０８０３８９、ＵＳ２００６１００４２６、ＵＳ２００６１００２３６、ＵＳ２００６１３５７６４、ＵＳ２００５２７７６７１、ＷＯ２００５０９２８８２、ＷＯ２００５０７３２２２、ＪＰ２００５１０４８９６、ＪＰ２００５０８２５０８、ＷＯ２００５０２１５３９、ＪＰ２００４２７７３１９、ＪＰ２００４２７７３１８、ＷＯ２００４０２６８６９、ＥＰ１３６２８５７、ＷＯ２００６１０８１２７、ＵＳ２００６０１８３９０１、ＷＯ２００６１２７８１５、ＵＳ２００６０２７６４８２、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０１０３９０、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０４８６４３、ＷＯ２００７０９６３５２、ＷＯ２００７０６８７３９およびＷＯ２００７０１１７７９６に開示されている化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、例えば、プモセトラグ(pumesotrag)およびＷＯ２００７００４０４１に開示されている化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、アロセトロン、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ＤＤＰ２２５およびＷＯ２００６１８３７６９、ＷＯ２００６１０５１１７およびＷＯ２００７００４０４１に開示されている化合物；ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ−１７１５６５１６、デバゼピド、ロキシグルミドおよびデクスロキシグルミド；モチリン受容体アゴニスト、例えば、モチリン、アチルモチン、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナル、ＫＯＳ−２１８７、１−[４−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−２−[４−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−エタノンおよびＷＯ２００５０６０６９３、ＷＯ２００６１２７２５２、ＷＯ２００７００７０１８、ＷＯ２００７０１２４７９およびＷＯ２００８０００７２９に記載の化合物；ｍ−オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナロキソン、アルビモパン、メチルナルトレキソンおよびＵＳ２００５０２０３１２３、ＵＳ２００６０６３７９２、ＷＯ２００７０５０８０２、ＵＳ２００７１０３１８７、ＷＯ２００９０２９２５２、ＷＯ２００９０２９２５６、ＷＯ２００９０２９２５７およびＷＯ２００９０２９２５３に開示されている化合物；
【００５１】
オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、アシマドリン、ロペラミドおよびコデイン；ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ８７６００８、ペキサセルフォントおよびＷＯ２００４０６９２５７、ＷＯ９９４００８９、ＵＳ６８４４３５１、ＷＯ２００５０１３９９７、ＷＯ２００５０１４５５７、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００５０２６１２６、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ００５０４４７９３、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５１１５３９９、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００６０４４９５８、ＷＯ２００６０４４８２１およびＵＳ２００６０２１１７１０に開示されている化合物；グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ９２７２、ＡＺＤ２０６６、ＡＦＱ０５６、ＡＤＸ−４８６２１およびＷＯ９９０２４９７、ＷＯ２００００２０００１、ＷＯ２００３０４７５８およびＷＯ２００５０３０７２３、ＷＯ２００５０７７３４５、ＵＳ２００６００９４４３、ＥＰ１７１６１５２、ＷＯ２００５０８０３９７、ＵＳ２００６０１９９９７、ＷＯ２００５０６６１５５、ＷＯ２００５０８２８８４、ＷＯ２００５０４４２６６、ＷＯ２００５０７７３７３、ＥＰ１７１３７９１、ＥＰ１７２０８６０、ＷＯ２００５０８０３７９、ＥＰ１７１６１３０、ＵＳ２００６２３５０２４、ＷＯ２００５０８０３６３ＷＯ２００６１１４２６４、ＷＯ２００６１１４２６０、ＷＯ２００６０８９７００、ＷＯ２００６１１４２６２、ＷＯ２００６１２３２５７、ＵＳ２００５２７２７７９、ＷＯ２００６０４８７７１、ＷＯ２００６１２３２４９、ＵＳ２００６００９４７７、ＷＯ２００６０１４１８５、ＥＰ１７２３１４４、ＵＳ２００６０２５４１４、ＵＳ２００６００４０２１、ＵＳ２００６１６０８５７、ＷＯ２００６０７４８８４、ＷＯ２００６１２９１９９、ＷＯ２００６１２３２４４、ＷＯ２００６１２３２５５、ＷＯ２００７０４０９８２、ＷＯ２００７０２３２９０、ＷＯ２００７０２３２４２、ＷＯ２００７０５００５０、ＷＯ２００７０３９７８１、ＷＯ２００７０３９７８２およびＷＯ２００７０２３２４５に開示されている化合物；ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えば、タルネタント(taletant)、オサネタント、カソピタント、ネパズタント(nepadutrent)、サレズタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＬＶ−３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７およびＥＰ９６−８１０２３７、ＷＯ２００６１３７７９０、ＷＯ２００６１３７７９１、ＷＯ２００６０９４９３４、ＷＯ２００７０３７７４２およびＷＯ２００７０３７７４３に開示されている化合物；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン；ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＵＳ２００６１１１４１６、ＷＯ２００６０５０９６５、ＷＯ２００５０９２０６６、ＷＯ２００５０５４２３９、ＵＳ２００５０７０５５０、ＵＳ２００５０７０５２７、ＥＰ１５０５０６４、ＷＯ２００７０９０８５２、ＷＯ２００７０９０８５３、ＷＯ２００７０９０８５４、ＵＳ２００７０２３２６１６、ＵＳ２００７０２３８７７１、ＷＯ２００７１１７３９９、ＷＯ２００７０３１５２９およびＷＯ２００７０７２１６３に記載されている化合物；
【００５２】
プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびＡＧＮ２０１９０４；クロライドチャネルアクティベーター、例えば、ルビプロストン；グアニル酸シクラーゼ−２ｃアクティベーター、例えば、リナクロチド、グアニリブ(guanilib)、グアニリン、ウログアニリンおよびＷＯ２００５０８７７９７、ＷＯ２００５０１６２４４、ＷＯ２００７０２２５３１、ＷＯ２００７１０１１５８、ＷＯ２００７１０１１６１およびＵＳ７０４１７８６に記載されている化合物；ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロマイド、プロパンテリン、オキシブチニン(oxybutinin)、臭化シメトロピウムおよび臭化ピナベリウム；鎮痙剤、例えば、メベベリン、臭化オクチロニウム、トリメブチン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミント油；刺激性下剤、例えば、ビサコジル；浸透圧下剤、例えば、活性炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝化食塩水；糞軟下剤、例えば、センナ濃縮物、液体パラフィンおよび落花生油；吸収剤および繊維サプリメント；膨張性物質下剤(bulk fibre laxatives)、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア；制酸剤、例えば、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギネート含有製剤；ＧＩ弛緩剤、例えば、コレスチラミン樹脂；ビスマス化合物、例えば、次サリチル酸ビスマス；バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−７０５４９８、ＡＢＴ−１０２、ＡＺＤ１３８６、ＧＲＣ−６２１１、ＭＫ−２２９５およびＷＯ２００２０７６９４６、ＷＯ２００４０３３４３５、ＷＯ２００５１２１１１６、ＷＯ２００５１２０５１０、ＷＯ２００６００６７４０、ＷＯ２００６００６７４１、ＷＯ２００６０１０４４５、ＷＯ２００６０１６２１８、ＵＳ２００６０５８３０８、ＷＯ２００６０３３６２０、ＷＯ２００６０３８８７１、ＵＳ２００６０８４６４０、ＵＳ２００６０８９３６０、ＷＯ２００６０５８３３８、ＷＯ２００６０６３１７８、ＵＳ２００６１２８６８９、ＷＯ２００６０６２９８１、ＷＯ２００６０６５６４６、ＷＯ２００６０６８６１８、ＷＯ２００６０６８５９２、ＷＯ２００６０６８５９３、ＷＯ２００６０７６６４６、ＵＳ２００６１６０８７２、ＷＯ２００６０８０８２、ＵＳ２００６１８３７４５、ＷＯ２００６０９５２６３、ＷＯ２００６１０２６４５、ＷＯ２００６１００５２０、ＵＳ２００６２４１２９６、ＷＯ２００６１２２２００、ＷＯ２００６１２０４８１、ＷＯ２００６１２２２５０、ＤＥ１０２００５０４４８１４、ＷＯ２００６１２２７７２、ＷＯ２００６１２２７７７、ＷＯ２００６１２４７５３、ＷＯ２００６１２２７９９、ＷＯ２００６１２２７７０、ＷＯ２００６１２２７６９、ＷＯ２００６１３６２４５、ＷＯ２００７０３０７６１、ＵＳ２００７００８８０７２、ＵＳ２００７００８８０７３、ＵＳ２００７０１０５９２０、ＷＯ２００７０４２９０６、ＷＯ２００７０４５４６２、ＷＯ２００７０５０７３２に開示されている化合物；
【００５３】
抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン(carbemazepine)、オキシカルバマゼピン(oxcarbemazepine)、ラモトリジン、ギャバペンチンおよびプレガバリン；ＮＳＡＩＤＳ、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびＷＯ２００４０４８３１４に記載されている化合物；ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、例えば、ラセミ体および(Ｒ)−バクロフェン、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６およびＷＯ２００６００１７５０およびＷＯ２００４０００８５６に記載されている化合物；ＣＢ受容体リガンド、例えば、ドロナビノール、ナビロン、カンナビジオール、リモナバンおよびＷＯ２００２０４２２４８およびＷＯ２００３０６６６０３に記載されている化合物；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジコノチド、ＡＧＩ０−００３、ＰＤ−２１７０１４およびＷＯ２００６０３８５９４、ＷＯ２００６０３０２１１およびＷＯ２００５０６８４４８に記載されている化合物；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジンおよびＷＯ２００６０２３７５７、ＷＯ２００５０９７１３６、ＪＰ２００５２０６５９０およびＷＯ２００５０４７２７０に記載されている化合物；三環系抗鬱剤、例えば、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン(nortripyline)、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン(protripyline)；セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ミルナシプラン、デスベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリンおよびフルボキサミン；ベンゾジアゼピン、例えば、レボトフィソパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムおよびアルプラゾラム；アルファ−２受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、チザニジンおよびグアンファシン；グレリン受容体アゴニスト、例えば、グレリン、イブタモレン、カプロモレリン、タビモレリン、イパモレリン、２−メチルアラニル−Ｎ−[１(Ｒ)−ホルムアミド−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｄ−トリプトファンアミド、ＴＺＰ−１０１、ＴＺＰ−１０２、ＬＹ−４４４７１１、ＥＸ−１３１４およびＵＳ６５２５２０３、ＵＳ２００５０１５４０４３、ＷＯ２００５０９７７８８、ＷＯ２００６０３６９３２、ＷＯ２００６１３５８６０、ＵＳ２００６００７９５６２、ＷＯ２００６０１０６２９、ＷＯ２００６００９６７４、ＷＯ２００６００９６４５、ＵＳ２００７００２１３３１、ＷＯ２００７０２００１３、ＵＳ２００７００３７８５７、ＷＯ２００７０１４２５８、ＷＯ２００７１１３２０２、ＷＯ２００７１１８８５２、ＵＳ２００８０１９４６７２、ＵＳ２００８００５１３８３およびＵＳ２００８００５１３８３に開示されている化合物；
【００５４】
コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、６−メチルプレドニゾロン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾン；アミノサリチレート、例えば、メサラジン、イプサラジド、オルサラジンおよびバルサラジド；免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンおよびタクロリムス；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、テトミラスト、シロミラスト、ロフルミラストおよびアロフィリン；抗生物質、例えば、メトロニダゾール、オルニダゾールおよびシプロフロキサシン；抗接着分子剤、例えば、ナタリズマブおよびＭＬＮ０２；抗ＩＬ−２剤、例えば、ダクリズマブおよびバシリキシマブ(basilixumab)；抗ＣＤ−３剤、例えば、ビジリズマブ；および抗ＴＮＦ剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、フォントリズマブおよびセルトリズマブペゴール；アゴメラチン、アザピロン系、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ブスピロン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸(chlorazepate)、クロナゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネゼピル、ドキセピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ギャバペンチン、メラトニン、銀杏由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン(メシル酸エルゴロイド)、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベミド、モリンドン、マプロチリン、モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート(methylphenicate)、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オキシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン(thiotixene)、トリフロペラジン、チオリダジン、ゾルピデムおよびジプラシドンから成る群から選択される化合物を含む精神病薬から成る群から選択される１種以上の化合物と組合せて投与してよい。
【００５５】
特に記載し得る好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式II；
【化４】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りであり；
ＲＩＩはアルキルＣ１−６、アルコキシＣ１−６、ハロ、ハロアルキルＣ１−６、チオアルキルＣ１−６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシＣ１−６、アリールまたは−Ｈｅｔであるかまたは２個の隣接する炭素は−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−で置換されており；
Ｈｅｔは５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員ヘテロ環であり；
Ｒ５、Ｒ６、ｘおよびｙは上で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００５６】
特に記載し得る別の好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式III；
【化５】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００５７】
特に記載し得る別の好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式IV；
【化６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００５８】
特に記載し得る別の好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｖ；
【化７】
〔式中、
Ｒ２およびＲ４は上で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００５９】
別の好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｉ；
【化８】
〔式中、
Ｒ４は、場合によりアルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アルコキシ(Ｃ１−３)アルキル(Ｃ１−３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々上に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００６０】
本発明のこの局面によって、好ましい化合物群は、遊離形または薬学的に許容される塩としての式VI；
【化９】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり；
ＲVIａおよびＲVIｂは、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキルＣ１−６である。〕
の化合物およびその異性体である。
【００６１】
酸付加塩類を既知方法で遊離塩基から製造でき、そして逆も可能である。
本発明の化合物は遊離形、その塩、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００６２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基と塩類を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン：ホスフェート／ジハイドロジェン：ホスフェート、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。塩類を形成できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を形成できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を形成できる無機塩基類は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩類を形成できる有機塩基類は、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中でまたは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき、好ましい。さらに適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００６３】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に変換される化合物である。例えば、変換は、エステル基またはいくつかの他の生物学的に不安定な基の加水分解により起こり得る。プロドラッグ製剤は当分野で周知である。例えばRichard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の一章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、この主題のさらなる詳細を提供する。
【００６４】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムにしたがい特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して、または慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態も包含することが意図される。
【００６５】
光学的に純粋な形態の式Ｉの化合物は、適切であるならば、対応するラセミ体から、周知の方法、例えば、キラルマトリクスを有するＨＰＬＣにしたがい得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００６６】
立体異性混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物を、その対応する異性体に、それ自体既知の方法により、適当な分割法の手段により分割できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、その個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の方法で分割し得る。この分割は、出発化合物のレベルでまたは式Ｉの化合物自体で行い得る。エナンチオマーは、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩類の形成を介して、またはキラルリガンドを伴うクロマトグラフ基材を使用するクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣにより分割し得る。
【００６７】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムにしたがい特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して、または慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態も包含することが意図される。
【００６８】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００６９】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００７０】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００７１】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００７２】
本発明のさらなる面によって、我々は、ＣＲＦの内因性レベル上昇を伴う、またはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されている任意の状態、またはＣＲＦにより誘発または亢進される種々の疾患を処置または軽減する方法であって、哺乳動物に治療有効量の上に記載する式Ｉの化合物、またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７３】
我々は、さらに、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上に記載した式Ｉの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００７４】
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００７５】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００７６】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【００７７】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【００７８】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％、または約１〜５０％の有効成分を含む。
【００７９】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【００８０】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００８１】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物で、または、例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器から、または適当な噴射剤を含み、または含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【００８２】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)、または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mg、または約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【００８３】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kg、または約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
【００８４】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００８５】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延、または疾患予防などを惹起させる本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＣＲＦが仲介する、または(ii)ＣＲＦ活性が関連する、または(iii)ＣＲＦの異常活性により特徴付けられる状態、または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻害、予防および／または改善する；または(２)ＣＲＦの活性を低下または阻害する；または(３)ＣＲＦの発現を減少または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的材料、または培地に投与したとき、ＣＲＦの活性を少なくとも一部低下または阻害する；またはＣＲＦの発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。ＣＲＦについて上の態様で説明する用語“治療有効量”はまた同じ意味で他の関連タンパク質／ペプチド／酵素にも適用される。
【００８６】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００８７】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００８８】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)、またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【００８９】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００９０】
ここに記載する全ての方法は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り適当な順番で行い得る。ここに提供する任意のおよび全ての例、または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を良くすることを意図し、他に請求しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【００９１】
本発明の化合物は遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【００９２】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも抵抗する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての放出された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００９３】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての放出される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の放出が速くなければならない。他の場合において、遅い放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少、および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基の、または(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【００９４】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばα−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【００９５】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができ、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００９６】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識した本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、および／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然で起こる比と異なる式Ｉの化合物を含む。
【００９７】
本発明の化合物に導入するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００９８】
ある種の同位体標識した式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みの容易さおよび検出手段の容易さの点から、これらの目的に特に有用である。
【００９９】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈは、大きな代謝性安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、故に、ある状況下では好ましいことがある。
【０１００】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎは、基質受容体占拠を試験するためのポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【０１０１】
同位体標識した式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用して、または添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【０１０２】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【０１０３】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液中での式Ｉの化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
【０１０４】
本発明による、複数組合せパートナーを別々に投与するための医薬組成物および固定された組合せで投与するための医薬組成物、すなわち、少なくとも２個の組合せパートナーを含む一ガレヌス組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、治療有効量の少なくとも１個の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独ででまたは、特に経腸または非経腸適用に適する１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物に経腸、例えば経口または直腸投与、および非経腸投与するものである。
【０１０５】
医薬組成物は、例えば、約０.１％〜約９９.９％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与用の組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与量形態、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐薬およびアンプル剤のものである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥過程の手段により製造される。各投与量形態の個々の用量に包含される各組合せパートナーの単位含量は、複数の投与量単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体有効量を構成する必要はないことは当然である。
【０１０６】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識した式Ｉの化合物を含む。
【０１０７】
本発明の化合物に導入するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１０８】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈは、大きな代謝性安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、故に、ある状況下では好ましいことがある。
【０１０９】
同位体標識した式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用して、または添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【０１１０】
本発明のさらなる局面に従い、我々は、次の工程の１個以上を含む、上に記載した式Ｉの化合物の製造方法を提供する；
Ａ：
(ｉ)式VIａ
【化１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである。〕
の化合物の縮合；
(ii)式VII；
【化１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである。〕
の化合物と式VIII
ＮＨＲ１３Ｒ１４ VIII
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４は上で定義した通りである。〕
の化合物の反応；
(iii)式IX；
【化１２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである。〕
の化合物と式Ｘ
Ｒ７ＯＨ Ｘ
〔式中、Ｒ７は上で定義した通りである。〕
の化合物の反応；
(iv)式XI；
【化１３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり；
ＲＸはアルキルＣ１〜５である。〕
の化合物の還元；
(ｖ)式XII；
【化１４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである。〕
の化合物と式XIIIまたはXIV；
Ｒ１２ＣＨＯ XIII
Ｒ１７ＣＯＲ１８ XIV
〔式中、Ｒ１２は上で定義した通りであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−６である。〕
の化合物の反応；または
(vi)式XV；
【化１５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りである。〕
の化合物と式XVI；
Ｒ８Ｒ９ＮＨ XVI
〔式中、Ｒ８およびＲ９は上で定義した通りである。〕
の化合物の反応；および
【０１１１】
Ｂ：式IV；
【化１６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りであり；
Ｒ２ｂは、上に記載した通りに場合により置換されていてよいフェノール性基である。〕
の化合物と、２−クロロ−２,２−ジフルオロアセテートの反応。
【０１１２】
所望により行う任意の付加的反応工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形態で存在しても、例えば、下に記載する保護基の１個以上で保護されていてもよい。保護基は、その後ここに記載する方法の一つに従い、完全にまたは一部除去される。
【０１１３】
保護基は前駆体に既に存在していてよく、意図する官能基を望まない二次反応から保護しなければならない。それ自体容易に、すなわち望まない二次反応無しに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば、生理学的条件に準ずる条件下での酵素活性により除去され、最終生成物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上におよび下に記載する反応に適するか知っているか、または容易に確立できる。
【０１１４】
かかる官能基の保護基による保護、保護基それら自体、およびそれらの除去は、例えば、標準参考書、例えばJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); and Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates monosaccharides and derivates) Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)に記載されている。
【０１１５】
ここに記載する全ての方法工程は既知反応条件下、好ましくは具体的に記載した条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは例えば使用する反応材に不活性であり、それらを溶解できるものの非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的に、例えば、Ｈ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプおよび／または反応体によって、低温、常温または高温で、例えば、−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば、−８０℃〜６０℃、室温、−２０℃〜４０℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、適切であるならば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素下に行うことができる。
【０１１６】
本発明はさらに、任意の段階で得られる中間生成物を出発物質として使用して、残りの工程を行うか、または出発物質が本反応条件下にインサイチュで形成されるか、または反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する本方法の任意の変法もさらに含む。
【０１１７】
本発明の化合物の製造に有用な中間体は、同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６００９４に記載されている。
【０１１８】
式Ｉの化合物は一般的な反応により製造し得る(下の反応図においてＲと記載する基は説明のみを目的し、上に定義したＲ基と厳密に対応していないことは注意すべきである)。
【０１１９】
次の実施例に関して、好ましい態様の化合物をここに記載の方法を使用して、または当分野で既知の他の方法を使用して合成する。
【０１２０】
好ましい態様による有機化合物が互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書中の化学構造は可能な互変異性体形態の一つしか記載していないが、好ましい態様は、その記載した構造の任意の互変異性体形態を包含することは理解すべきである。
【０１２１】
本発明は説明のためにここに明示する態様に限定されず、上記記載の範囲内に入るかかるその全ての形態を包含すると解釈すべきである。
【実施例】
【０１２２】
実験の詳細：
一般法。
１Ｈ ＮＭＲ：Bruker UltrashieldTM 400 (400 MHz)分光計またはオープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計のいずれかで、ICON-NMRを使用して行う。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照し、化学シフト(δ値)をppmで記載し、カップリング定数(Ｊ)をHzで記載し、スペクトル分裂パターンを一重項(ｓ)、二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、多重項またはより重複したシグナル(ｍ)、幅広シグナル(ｂｒ)として記載し、溶媒を括弧内に示す。
【０１２３】
ＭＳ：これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass分光計またはＭＳ検出器Waters MicromassZQもしくはWaters Micromass Platform LCZシステムを備えたWaters Alliance HT HPLCシステムである。マススペクトルをエレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳシステムで行う。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を意味する。
【０１２４】
ＨＰＬＣ：Waters Alliance HPLCシステム、システムＡ(ＡｔＲｅｔ)についての保持時間を分で記載し、直線勾配５−１００％ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を４分間＋０.５分間１００％ＣＨ３ＣＮ、PDA MaxPlot検出(２１０.０nm〜４００.０nm)、３５℃で流速３ml／分、カラムはSunfireTM C18, 4.6 x 20 mm, 3.5μm。
【０１２５】
分取ＨＰＬＣ：Waters HPLC分取システム、ＵＶ検出器Waters 2487 Dual λ 吸光度検出器またはＭＳ検出器Waters micromassZQ、逆相カラムSunFireTM Prep, C18 OBD, 100 x 30 mm, 5μm、または100 x 19 mm, 5μm、勾配溶出(ＣＨ３ＣＮ／水と０.１％ＴＦＡ)、一般に生成物は凍結乾燥後ＴＦＡ塩として得られる。
【０１２６】
ＴＬＣ：プレコートされたシリカゲル６０ Ｆ２５４ガラスプレート(Merck)、ＵＶ光(２５４nm)で可視化。
【０１２７】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物を、適切であるならば、慣用法、例えば沈降、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から入手し、さらに精製せずに使用する。塩類を、既知塩形成法により化合物から製造し得る。
【０１２８】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析および分光特徴付け、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
【０１２９】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒、および触媒は市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は次の実施例に示す通り、当業者に既知の有機合成法により製造できる。
【０１３０】
一般的条件：
１Ｈ ＮＭＲ：スペクトルはBruker UltrashieldTM 400 (400 MHz)分光計またはBruker AVANCE 400 NMR分光計のいずれかで、ICON-NMRを使用して行う。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照し、化学シフト(δ値)をppmで記載し、カップリング定数(Ｊ)をHzで記載し、スペクトル分裂パターンを一重項(ｓ)、二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、多重項またはより重複したシグナル(ｍ)、幅広シグナル(ｂｒ)として指定し、溶媒を括弧内に示す。
【０１３１】
ＭＳ：これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass分光計またはＭＳ検出器Waters MicromassZQもしくはWaters Micromass Platform LCZシステムを備えたWaters Alliance HT HPLCシステムである。マススペクトルをエレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳシステムで行う。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を意味する。
【０１３２】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物を、適切であるならば、慣用法、例えば沈降、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、キャッチ・アンド・リリースおよびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から入手し、さらに精製せずに使用する。塩類を、既知塩形成法により化合物から製造し得る。
【０１３３】
加えて、入手可能な種々の上市されている反応材および物質が利用可能である。かかる反応材および物質はＩＳＴ ＰＥ−ＡＸ／ＳＣＸ−２およびＳＣＸ−２カートリッジを含み、示す供給源から容易に入手できる。
【０１３４】
下の実施例ならびに本明細書を通して、次の略語は次の意味を有する。特に定義しない限り、その用語は、その一般に受け入れられている意味を有する。
略語：
【表１】
【０１３５】
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
【表２】
【０１３６】
【表３】
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
【表５】
【０１３９】
実施例化合物の製造
実施例１
３−(４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
【化１７】
工程１：４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルフェノール
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール(中間体Ｃ)(１００mg、０.２８５mmol)を乾燥ＤＣＭ(５ml)に溶解した。混合物をＮ２フラッシュした後Ｎ２雰囲気下に保ち、三臭化ホウ素(１.４２３ml、１.４２３mmol)の滴下によりＲＴで処理した。約３０分間後、Ｈ２Ｏを注意深く添加して反応を停止させた。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ(５０ml)で抽出した。有機部分を分離し、１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、褐色固体を得た。ＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物を灰白色固体として得た。LC-MS Rt 1.02分; MS m/z 338.2 [M+H]+; 方法 = 2minLC_30_v002. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１４０】
工程２：３−(４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
４−(７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−３−イル)−３−メチルフェノール(工程１)(１００mg、０.２９６mmol)の乾燥ＤＭＦ(４ml)溶液を炭酸カリウム(２０５mg、１.４８２mmol)で処理し、Ｎ２下に３０分間、５０℃で撹拌した。２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸メチル(４２８mg、２.９６mmol)を添加し、反応物を９０℃で１.５時間撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物 をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー[分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)]で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩)を無色油状物として得た。塩をＤＣＭ(２ml)に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂(マクロ多孔性ポリスチレンアニオン交換樹脂)(５００mg、２.８mmol／ｇ、Argonaut)を添加し、内容物をＲＴで３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た。LC-MS Rt 4.86分; MS m/z 388.2 [M+H]+; 方法 = 10minLC_v002. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.4 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.10 (1H, d), 6.6 (1H, t), 2.40 (6H, m), 2.35 (6H, m), 2.20 (3H, s)。
【０１４１】
中間体の製造
中間体Ａ
４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール
【化１８】
工程１：２−ブロモ−３−オキソ−酪酸ベンジルエステル
撹拌中のアセト酢酸ベンジル(２０ml、１１６mmol)およびＮＢＳ(２１.６４ｇ、１２２mmol)のＥｔ２Ｏ(１０００ml)中の懸濁液に、酢酸アンモニウム(０.８９３ｇ、１１.５８mmol)を添加した。反応物をＲＴで４時間撹拌し、濾過し、水(４００ml)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.42 (5H, m, 5xArH), 5.27 (2H, s, ArCH2OR), 4.82 (1H, s, CHBr), 2.42 (3H, s, RCOCH3)。
【０１４２】
工程２：２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−オキソ酪酸ベンジル
撹拌中の３,５−ジメチル−１−Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール(０.５０２ｇ、５.１６mmol)のＴＨＦ(３６.９ml)溶液に、ＮａＨ(０.１９９ｇ、４.９８mmol)を添加した。ＲＴで１０分間撹拌後、２−ブロモ−３−オキソ−酪酸ベンジルエステル(工程１)(１.０ｇ、３.６９mmol)を添加した。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、ＲＴに冷却した。混合物をシリカに吸着させ、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を橙色油状物として得た；LC-MS Rt 1.95分; MS m/z 288.3 [M+H]+; 方法LowpH_v001。
【０１４３】
工程３：４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−オキソ酪酸ベンジル(工程２)(７.１ｇ、２４.７１mmol)およびヒドラジン(２.３２７ml、７４.１mmol)を含むＥｔＯＨ(１２４ml)中の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を一夜かけてＲＴに冷却した。得られた固体を濾過により回収し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物を薄黄色固体として得た；LC-MS Rt 0.61分; MS m/z 193.9 [M+H]+; 方法 = 方法LowpH_v001。
【０１４４】
中間体Ｂ
２−ブロモ−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
撹拌中のＣｕＢｒ２(１１.９１ｇ、５３.３mmol)のＥｔＯＡｃ(４０.０ml)およびクロロホルム(４０ml)中の懸濁液に、６０℃で１−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)プロパン−１−オン(４.７５３ｇ、２６.７mmol)を添加し、混合物を３.５時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下に減容して、暗褐色油状物を得た。油状物を１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.25 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.90 (d, 3H)。
【０１４５】
中間体Ｃ
７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
工程１：２−[４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ]−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン：
撹拌中の４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール(１ｇ、５.１８mmol)(中間体Ａ)のＤＭＦ(２５ml)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.７７１ｇ、５.４３mmol)を添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、２−ブロモ−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(中間体Ｂ)(１.３９７ｇ、５.４３mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液で処理した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を水(３００ml)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(３×１５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、薄黄色固体を得た。固体を２０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た；LC-MS Rt 1.03分; MS m/z 370.3 [M+H]+; 方法2minLC_30_v002。
【０１４６】
工程２：７−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２,６−ジメチル−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール
２−[４−(３,５−ジメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ]−１−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン(工程１)(０.９０５ｇ、２.４５mmol)の１,２−ジクロロエタン(２０ml)中の分散体に、四塩化チタン(０.６７５ml、６.１２mmol)を添加した。反応混合物を８５℃で２.５時間加熱し、ＲＴで一夜静置した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０ml)で注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３(５０ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗油状物を１０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン(５０ml)に溶解し、褐色溶液を超音波処理した。得られた固体を回収し、イソヘキサンで洗浄して、クリーム色固体を得た。この固体を熱Ｅｔ２Ｏ(〜４０ml)からの再結晶により精製して、表題化合物を黄褐色結晶として得た；LC-MS Rt 3.7分; MS m/z 352.1 [M+H]+; 方法 = 10minLC_v001. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.26 (6H, s), 2.11 (3H, s)。
【０１４７】
生物学的データ
実施例１の化合物は０.０７１μm(hCRF1ANTAG／ＩＣ５０[μmol ｌ−１])である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ；
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキルＣ１−６またはハロアルキルＣ１−６であり；
Ｒ２はジフルオロメトキシフェニルであり、ここで、フェニルが場合により１個以上のアルキルＣ１−６、アルコキシＣ１−６、ハロ、ハロアルキルＣ１−６、チオアルキルＣ１−６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシＣ１−６、アリールまたは−Ｈｅｔで置換されていてよいか、または２個の隣接する炭素は−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−で置換されており；
Ｈｅｔは５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員ヘテロ環であり；
Ｒ４はアルキレンＣ２−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０であり、各々、場合によりアリールで置換されていてよく、または−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環であり、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環は、場合によりアルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アルコキシ(Ｃ１−３)アルキル(Ｃ１−３)、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキルＣ１−６であるか、または、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一体となって、場合により置換されていてよい飽和または不飽和環基を形成し；
Ｒ７はアルキルＣ１−１０、場合によりアリールに縮合していてよいシクロアルキルＣ３−１０、アルキル(Ｃ１−６)−シクロアルキル(Ｃ３−６)−、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキル(Ｃ１−６)−(ハロアルキルＣ１−６)、アルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、−(ＣＨ２)ｑＣＯＯＲ２２または５員もしくは６員ヘテロ環であり；各々、場合により１個以上のアルキルＣ１−１０、アルコキシＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールで置換されていてよく、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは場合によりアルキルＣ１−１０で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、アルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＲ１２またはアリールアルキルＣ１−６であるか、またはそれらが結合している窒素と一体となって、Ｒ８およびＲ９は場合により１個以上のアルキルＣ１−６で置換されていてよい５員もしくは６員ヘテロ環を形成し；
ｍは整数０または１であり；
ｑは１〜６の整数であり；
ｘおよびｙは、同一でも異なってもよく、各々１〜６の整数であり；
Ｒ１０は水素、アルキルＣ１−６、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシまたはアルコキシＣ１−６であり；
Ｒ１２はアルキルＣ１−１０、アリールまたは５員もしくは６員不飽和ヘテロ環であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−１０、シクロアルキルＣ３−１０、シクロアルキル(Ｃ３−６)アルキル(Ｃ１−６)−、アルコキシＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、アリール、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリール；その各々は、場合によりアリールまたはヘテロアリールでよく、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、場合によりフェニル基と縮合してよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環および場合により縮合していてよいフェニル基は、場合により１個以上のアルコキシＣ１−１０で置換されていてよく；
Ｒ２２は水素またはアルキルＣ１−６であり；
Ｒ１１はアルキルＣ１−６またはアリールであり；
Ｒ１９は水素またはアルキルＣ１−１０であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−１０である。〕
の化合物およびその異性体。
【請求項２】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式II；
【化２】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は各々請求項１に定義した通りであり；
ＲIIはアルキルＣ１−６、アルコキシＣ１−６、ハロ、ハロアルキルＣ１−６、チオアルキルＣ１−６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシＣ１−６、アリールまたは−Ｈｅｔであるかまたは２個の隣接する炭素は−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−で置換されており；
Ｈｅｔは５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員ヘテロ環であり；
Ｒ５、Ｒ６、ｘおよびｙは各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式III；
【化３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式IV；
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｖ；
【化５】
〔式中、Ｒ２およびＲ４は各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｉ；
【化６】
〔式中、
Ｒ４は、アルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アルコキシ(Ｃ１−３)アルキル(Ｃ１−３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式VI；
【化７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々請求項６に定義した通りであり；
ＲVIａおよびＲVIｂは、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキルＣ１−６である。〕
の化合物およびその異性体である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
遊離形または薬学的に許容される塩としての３−(４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾールである、請求項１に記載の化合物およびその異性体。
【請求項９】
医薬として使用するための式Ｉの化合物。
【請求項１０】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとして使用するための式Ｉの化合物。
【請求項１１】
医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニスト用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ＣＲＦの内因性レベル上昇を伴う、またはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されている任意の状態、またはＣＲＦにより誘発または亢進される種々の疾患の処置または軽減方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物を、他の治療的有効成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩としての、式Ｉ；
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキルＣ１−６またはハロアルキルＣ１−６であり；
Ｒ２はジフルオロメトキシフェニルであり、ここで、フェニルが場合により１個以上のアルキルＣ１−６、アルコキシＣ１−６、ハロ、ハロアルキルＣ１−６、チオアルキルＣ１−６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシＣ１−６、アリールまたは−Ｈｅｔで置換されていてよいか、または２個の隣接する炭素は−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−で置換されており；
Ｈｅｔは５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員ヘテロ環であり；
Ｒ４はアルキレンＣ２−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０であり、各々、場合によりアリールで置換されていてよく、または−ＯＲ７、−(ＣＨ２)ｍＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環であり、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環は、場合によりアルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アルコキシ(Ｃ１−３)アルキル(Ｃ１−３)、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキルＣ１−６であるか、または、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一体となって、場合により置換されていてよい飽和または不飽和環基を形成し；
Ｒ７はアルキルＣ１−１０、場合によりアリールに縮合していてよいシクロアルキルＣ３−１０、アルキル(Ｃ１−６)−シクロアルキル(Ｃ３−６)−、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキル(Ｃ１−６)−(ハロアルキルＣ１−６)、アルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、−(ＣＨ２)ｑＣＯＯＲ２２または５員もしくは６員ヘテロ環であり；各々、場合により１個以上のアルキルＣ１−１０、アルコキシＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールで置換されていてよく、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは場合によりアルキルＣ１−１０で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は、同一でも異なってもよく、各々水素、アルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、アルキル(Ｃ１−６)−オキシ−アルキル(Ｃ１−６)、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＲ１２またはアリールアルキルＣ１−６であるか、またはそれらが結合している窒素と一体となって、Ｒ８およびＲ９は場合により１個以上のアルキルＣ１−６で置換されていてよい５員もしくは６員ヘテロ環を形成し；
ｍは整数０または１であり；
ｑは１〜６の整数であり；
ｘおよびｙは、同一でも異なってもよく、各々１〜６の整数であり；
Ｒ１０は水素、アルキルＣ１−６、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシまたはアルコキシＣ１−６であり；
Ｒ１２はアルキルＣ１−１０、アリールまたは５員もしくは６員不飽和ヘテロ環であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−１０、シクロアルキルＣ３−１０、シクロアルキル(Ｃ３−６)アルキル(Ｃ１−６)−、アルコキシＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、アリール、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリール；その各々は、場合によりアリールまたはヘテロアリールでよく、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、場合によりフェニル基と縮合してよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環および場合により縮合していてよいフェニル基は、場合により１個以上のアルコキシＣ１−１０で置換されていてよく；
Ｒ２２は水素またはアルキルＣ１−６であり；
Ｒ１１はアルキルＣ１−６またはアリールであり；
Ｒ１９は水素またはアルキルＣ１−１０であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、同一でも異なってもよく、各々アルキルＣ１−１０である。〕
の化合物およびその異性体。
【請求項２】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式II；
【化２】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は各々請求項１に定義した通りであり；
ＲIIはアルキルＣ１−６、アルコキシＣ１−６、ハロ、ハロアルキルＣ１−６、チオアルキルＣ１−６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、ハロアルコキシＣ１−６、アリールまたは−Ｈｅｔであるかまたは２個の隣接する炭素は−Ｏ(ＣＨ２)ｘＯ(ＣＨ２)ｙ−で置換されており；
Ｈｅｔは５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員ヘテロ環であり；
Ｒ５、Ｒ６、ｘおよびｙは各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式III；
【化３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式IV；
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｖ；
【化５】
〔式中、Ｒ２およびＲ４は各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式Ｉ；
【化６】
〔式中、
Ｒ４は、アルキルＣ１−１０、ハロアルキルＣ１−１０、ヒドロキシアルキルＣ１−１０、アルコキシ(Ｃ１−３)アルキル(Ｃ１−３)、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、または５員もしくは６員ヘテロ環またはヘテロアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は各々請求項１に定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩としての式VI；
【化７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々請求項６に定義した通りであり；
ＲVIａおよびＲVIｂは、同一でも異なってもよく、各々水素またはアルキルＣ１−６である。〕
の化合物およびその異性体である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
遊離形または薬学的に許容される塩としての３−(４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル)−７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２,６−ジメチルピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾールである、請求項１に記載の化合物およびその異性体。
【請求項９】
医薬として使用するための式Ｉの化合物。
【請求項１０】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニストとして使用するための式Ｉの化合物。
【請求項１１】
医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ１)受容体アンタゴニスト用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ＣＲＦの内因性レベル上昇を伴う、またはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されている任意の状態、またはＣＲＦにより誘発または亢進される種々の疾患の処置または軽減方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物を、他の治療的有効成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２０１３−５１８０８５（Ｐ２０１３−５１８０８５Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５０４６２（Ｐ２０１２−５５０４６２）
【出願日】平成２３年１月２８日（２０１１．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５１２２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９２２９０
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２８日（２０１１．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５１２２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９２２９０
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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