【課題】優れたCRTH2（Tｈ２細胞で発現する、G-タンパク質と結合した、化学誘因物質受容体）拮抗活性を有する化合物の提供。
【解決手段】{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸等の、２，４，５，６置換ピリミジン誘導体。該ピリミジン誘導体は、CRTH2活性と関連する病気、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性結膜炎；チャーグ-ストラウス症候群及び副鼻腔炎等のエオシン好性関連疾患；ヒト及び他の哺乳動物における好塩基球性白血病、慢性じんましん及び好塩基球増加症,好塩基球性白血球増加症等の好塩基球関連疾患；乾癬、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、COPD及び関節炎等の、Tリンパ球及び多量の白血球浸潤により特徴づけられる炎症性疾患の予防及び治療に用いられる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の有効成分として有用であるピリミジン誘導体に関する。本発明のピリミジン誘導体は、ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現するＧ−タンパク質と結合した化学誘因物質受容体）拮抗的活性を有し、ＣＲＴＨ２活性に関連する病気の予防及び治療、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー疾患；チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎等の好酸球に関連する疾患；好塩基球性白血病、慢性じんま疹及び好塩基球増加症等の好塩基球に関連する疾患；乾癬等のＴリンパ球及び大量の白血球浸潤に特徴づけられる炎症性疾患；湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び関節炎の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＴＨ２は、Ｔｈ２細胞（Ｎａｇａｔａらの論文、J.Immunol., 162, 1278-1286, 1999）、好酸球及び好塩基球（Ｈｉｒａｉらの論文、J.Exp.Med., 193, 255-261, 2002）上に発現する、Ｇ−タンパク質と結合した化学誘引物質受容体である。
【０００３】
Ｔｈ２の分極は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー疾患に見られる（Ｒｏｍａｇｎａｎｉ Ｓ．の論文Immunology Today, 18,263-266, 1997; Hammad H. らの論文, Blood, 98,1135-1141, 2001）。Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１３等のＴｈ２サイトカインを生産することによって、アレルギー疾患を制御する（Oriss らの論文、 J. Immunol., 162,1999-2007, 1999; Viola らの論文, Blood, 91,2223-2230, 1998; Webb らの論文, J. Immunol. , 165,108-113, 2000; Dumont F. J. の論文, Exp. Opin. Ther. Pat., 12,341-367, 2002）。これらのＴｈ２サイトカインは、アレルギー疾患において、好酸球及び好塩基球等のエフェクター細胞の遊走、活性化、初回刺激及び長期生存を直接的又は間接的に誘導する（Sanzらの論文、J. Immunol., 160,5637-5645, 1998; Popeらの論文、 J. Allergy Clin. Immunol., 108,594-601, 2001; Teran L. M., Clin. Exp. Allergy, 29,287-290, 1999）。
【０００４】
ＣＲＴＨ２に対するリガンドであるＰＧＤ_２は、アレルギー疾患において、肥満細胞及び他の重要なエフェクター細胞から生産される（Nagataらの論文、FEBS Lett. 459,195-199, 1999; Hiraiらの論文、J. Exp. Med. , 193, 255-261,2001）。ＰＧＤ_２は、ＣＲＴＨ２によって、ヒト細胞中のＴｈ２細胞、好酸球及び好塩基球の遊走及び活性化を誘導する（Hiraiらの論文、J. Exp. Med. , 193,255-261, 2001; Gervaisらの論文、J. Allergy Clin. Immunol., 108,982-988, 2001; Sugimotoらの論文、J. Pharmacol. Exp. Ther., 305, (1), 347-52,2003）。
従って、ＣＲＴＨ２及びＰＧＤ_２の結合を阻害するアンタゴニストは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー疾患の治療に有用であろう。
【０００５】
さらに、実験的証拠のいくつかの系統は、副鼻腔炎（Hamilosらの論文、 Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol. , 15,443-450, 1996; Fanらの論文、J. Allergy Clin. Immunol. , 106,551-558, 2000）及びチャーグ−ストラウス症候群（Coffinらの論文、J. Allergy Clin. Immunol., 101,116-123, 1998; Kurosawaらの論文、Allergy, 55,785-787, 2000）における好酸球の貢献を証明する。患者の細胞において、肥満細胞は好酸球と共存することが観察される（Khanらの論文、J. Allergy Clin. Immunol., 106,1096-1101, 2000）。それは、肥満細胞からのＰＧＤ_２の生産が好酸球の補充を誘導することを示唆する。従って、ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎等の他の好酸球が関連する疾患の治療にも有用である。ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、好塩基球におけるＣＲＴＨ２の高発現のために、好塩基球性白血病、慢性じんま疹及び好塩基球増加症等の好塩基球が関連する疾患の治療にも有用であり得る。
【０００６】
Ordukhanyanらは、抗腫瘍薬の製造用の中間体としての下記一般式で表されるピリミジン誘導体の合成を開示する（Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1979), 13 (9), 36-40）。
【０００７】
【化１】

【０００８】
上記式において、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルである。
【０００９】
GB2262096は、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとしての下記一般式で表されるピリミジン誘導体を開示する。
【００１０】
【化２】

【００１１】
上記式において、Ａ_１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは出願書類中に定義されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、上記文献及び他の文献のいずれも、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有するピリミジン誘導体を開示していない。
効果的なＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有し、ＣＲＴＨ２活性と関連する疾患の予防及び治療に用いることのできる化合物の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は塩、エステル又はそれらのプロドラッグを提供する。
【００１４】
【化３】

【００１５】
上記式において、Ｒ^１は水素原子、又は
【００１６】
【化４】

【００１７】
を表わし、
上記において、ｎは０〜６の整数を表し、
-Q₁-は、-NH-,-N (C_1-6アルキル)-又は-O-を表わし、
Ｙは、水素原子、C_1-6アルキルで任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、ベンゼン、アリール又はヘテロアリール任意に結合したC_3-8シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されたC_３-８シクロアルキルを表わし、上記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, グアニジノ, ピロリル, スルファモイル, C_1-6 アルキルアミノスルホニル, ジ(C_1-6 アルキル)アミノスルホニル, フェニルオキシ, フェニル, アミノ, C_l-6アルキルアミノ, ジ(C_1-6) アルキルアミノ, C_1-6アルコキシカルボニル, C_1-6アルカノイル, C_1-6 アルカノイルアミノ, カルバモイル, C_1-6アルキルカルバモイル, ジ-(C_1-6アルキル) カルバモイル, C_1-6アルキルスルホニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されており、
又は、アリールは1,3-ジオキソランと結合しており；
Ｒ_２は水素原子又はC_1-6アルキルを表わし；
Ｒ_３はハロゲン、モノ-, ジ-, 又はトリ- ハロゲン、
【００１８】
【化５】

【００１９】
で任意に置換されているC_1-6アルコキシを表わし、
上記式において、R^3a及びR^3b は、独立にC_3-8シクロアルキル又はC_1-6 アルキルを表わし、C_1-6アルキルは、カルボキシ, C_3-8 シクロアルキル, カルバモイル, C_1-6 アルキルカルバモイル, アリール-置換されたC_1-6アルキルカルバモイル, C_1-6アルキルカルバモイル, ジ(C_1-6アルキル) カルバモイル, C_3-8シクロアルキルカルバモイル, C_3-8ヘテロシクロカルボニル, (C_1-6)アルキルアミノ, ジ(C_1-6) アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシで任意に置換されており、
ｑは１〜３の整数を表わし、
R^3cは、水素原子、ヒドロキシ、 カルボキシ、又はヒドロキシ, カルボキシ又は(フェニル-置換C_1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されたC_1-6アルキルを表わし;
Xaは-O-, -S- 又は-N(R^3d)- を表わし、
R^3dはC_1-6アルキルを表わし;
R⁴は、水素原子, ハロゲン, C_1-6アルコキシ, ジ(C_1-6アルキル)アミノ、又はC_1-6アルコキシ、又はモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されたC_1-6アルキルを表わし；
R⁵は水素原子又はC_1-6アルキルを表わし;かつ
R⁶はカルボキシ、カルボキシアミド、ニトリル又はテトラゾリルを表わす。
【００２０】
１つの実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、R¹が
【００２１】
【化６】

【００２２】
で表され、
ｎが０〜２の整数を表し、
-Q₁-が、-NH-、-N(C_1-6アルキル)-、又は-O-を表わし;
Yは、C_1-6アルキル、C_1-6アルキル、インデニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択されるベンゼン、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、又はインドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル、クロマニル及びピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールと結合したC_3-8シクロアルキルを表わし、上記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、C_1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6) アルキルアミノ、C_1-6アルコキシカルボニル、C_1-6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C_1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C_1-6アルキル)カルバモイル、C_1-6アルキルスルホニル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルコキシ、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_l-6アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されており、
R²が水素原子を表わす。
【００２３】
他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、R³がモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲン、
【００２４】
【化７】

【００２５】
で任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし、
R^3a及びR^3bは、独立にカルボキシ、ヒドロキシ、C_3-8シクロアルキル、カルバモイル、C_1-6アルキルカルバモイル、ジ(C_1-6アルキル)-カルバモイル、C_3-8シクロアルキルカルバモイル、C_3-8ヘテロシクロカルボニル、(C_1-6) アルキルアミノ、ジ(C_1-6) アルキルアミノ又はC_1-6アルコキシで任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし；かつ
R^3cは、水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ、又はヒドロキシ, カルボキシ、又は(フェニル-置換されたC_1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されたC_1-6アルキルを表わし、
Xaは、-O-, -S-又は-N(R^3d)-を表わし、R^3dはC_1-6アルキルを表わす。
【００２６】
他の実施態様において、一般式（I-i）のピリミジン誘導体は、
【００２７】
【化８】

であり、
【００２８】
上記式において、Ｒ^１は
【００２９】
【化９】

【００３０】
を表わし、
ｎは０〜２の整数を表し、
-Q₁-は、-NH-,-N(C_1-6アルキル)-,又は-O-を表わし;
Yは、フェニル, ナフチル, インドリル, キノリル, ベンゾフラニル, フラニル又はピリジルを表わし、
上記フェニル, ナフチル, インドリル, キノリル, ベンゾフラニル, フラニル及びピリジルは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, フェニルオキシ, フェニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルチオからなる群から選択される１、又は２の置換基で置換されており；
R²は、水素原子又はC_1-6アルキルを表わし;
R³は
【００３１】
【化１０】

【００３２】
を表わし、
上記式において、
R^3a及びR^3bは、独立に、C_3-8 シクロアルキル、又はC_3-8シクロアルキル, カルバモイル, C_1-6アルキルカルバモイル, フェニル-置換されたC_1-6アルキルカルバモイル, C_1-6アルキルカルバモイル,ジ(C_1-6アルキル) カルバモイル, C_3-8シクロアルキルカルバモイル, C_3-8ヘテロシクロ- カルボニル, (C_1-6) アルキルアミノ, ジ(C_1-6)アルキルアミノ又はC_1-6アルコキシで任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし；
R^3cは、水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ, 又はヒドロキシ, カルボキシ又は(フェニル-置換されたC_1-6アルキル)-カルバモイルで任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし；
R⁴は、水素原子,塩素,臭素,C_1-6アルコキシ, ジ(C_1-6 アルキル)アミノ、又はC_1-6アルコキシで任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし；
R⁵は水素原子又はメチルを表わし；かつ
R⁶はカルボキシ又はテトラゾリルを表わす。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は下記のもの、及びそれらの互変異性及び立体異性体、及びそれらの塩である。
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-{メチル[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル) エチル]アミノ}-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2- ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
【００３４】
{4-クロロ-2-{4-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
(4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(4- メチルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(2- キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００３５】
{4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(1-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-{4-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
【００３６】
{4-クロロ-2-{4-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル[(メチル)アミノ]-2-{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセチル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(3-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(4- フェノキシフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００３７】
[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００３８】
[4-クロロ-2-{4-[(2,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル)-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[3-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[2-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００３９】
[2-(4-{[4-(アセチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-(1-ピロリジニル)-2-(4-{[4-(1H-ピロール-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-メトキシ-3-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-メトキシ-3, 5-ジメチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００４０】
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
(4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-クロロ-6-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[(2-ヒドロキシエチル) (メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
【００４１】
[4-クロロ-2-(4-{[(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イルカルボニル]アミノ}ベンジル)-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-({(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパ-2-エノイル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル}酢酸;
{4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-{メチル[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００４２】
[2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００４３】
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[2-{4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパ-2- エノイル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{1-[4-(2-ナフトイルアミノ)フェニル]エチル}ピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ)ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}ピリミジン-5-イル) 酢酸;
【００４４】
[2-(1-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[1-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル] ピリミジン- 5-イル} 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[1-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}フェニル)エチル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(1-{4-[(キノリン-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(1-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(1-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-ピロリジン-1-イル-2-{4-[(キノリン-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}ピリミジン-5-イル) 酢酸;
【００４５】
(2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
(2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル} 酢酸;
(2-{4-[(3-メチルブタノイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸ナトリウム;
(2-{4-[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００４６】
N-{5-(カルボキシメチル)-6-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピリミジニル}-N-メチルグリシン;
{4-クロロ-6-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(4-モルフォリニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００４７】
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(1H-インドール-6-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
{4-クロロ-6-メトキシ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジエチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[エチル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル) 酢酸;
{4-クロロ-6-(3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
1-{5-(カルボキシメチル)-6-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピリミジニル}-L-プロリン;
[4-クロロ-2-(4-{[4-(メチルチオ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-6-(l-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００４８】
[4-クロロ-2-{4-[(3-クロロ-4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-(4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-({[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2- ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００４９】
[2-(4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-[4-({[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-(4-モルフォリニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
【００５０】
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4,6-ビス(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-([(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ)ベンジル)-4,6-ビス(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
【００５１】
[2-{4-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
【００５２】
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-(2-メトキシフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸 ;
[2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-メチル-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル] 酢酸;
【００５３】
[4-(ジメチルアミノ)-6-メチル-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-イソプロピル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
【００５４】
[4-(ジメチルアミノ)-6-イソプロピル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ] カルボニル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル) 酢酸;
{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
N-(4-{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド；及び
N-(4-{[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル) ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミドである。
【００５５】
該式（Ｉ）のピリミジン誘導体は、優れたＣＲＴＨ２拮抗的活性を示す。従って、それらは、ＣＲＴＨ２活性と関連する疾患の予防及び治療に特に適している。
特に、該式（Ｉ）のピリミジン誘導体は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー疾患の治療、及び予防に有効である。
また、式（Ｉ）の化合物は、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹及び好塩基球性白血病等の疾患がＣＲＴＨ２活性と関連するので、これらの疾患の治療及び予防にも有用である。
さらに、本発明は、上述した化合物及び付加的に薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬を提供する。
【００５６】
アルキルそれ自体、アルコキシ, アルカノイル, アルキルカルバモイル, アルキルチオ, アルキルアミノ, アルキルアミノカルボニル, アルキルアミノスルホニル, アルキルスルホニルアミノ, アルコキシカルボニル, アルコキシカルボニル-アミノ及びアルカノイルアミノにおける “alk”及び“アルキル”は、通常１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を表し、具体的に、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを表わす。
アルコキシは、具体的に、好ましくはメトキシ, エトキシ, n-プロポキシ, イソプロポキシ, tert-ブトキシ, n-ペントキシ and n-ヘキサオキシを表わす。
アルカノイルは、具体的に、好ましくはアセチル及びプロパノイルを表わす。
【００５７】
アルキルアミノは、１又は２個（独立的に選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノ基であり、具体的に、好ましくは、メチルアミノ, エチルアミノ, n-プロピルアミノ, イソプロピルアミノ, tert-ブチルアミノ, n-ペンチルアミノ, n-ヘキシル-アミノ, N, N-ジメチルアミノ, N, N-ジエチルアミノ, N-エチル-N-メチルアミノ, N-メチル-N-n-プロピルアミノ, N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ, N-t-ブチル-N-メチルアミノ, N-エチル-N-n-ペンチルアミノ及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノを表わす。
【００５８】
アルキルアミノカルボニル又はアルキルカルボニルは、１又は２個（独立的に選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、具体的に、好ましくは、メチルアミノカルボニル, エチルアミノカルボニル, n-プロピルアミノカルボニル, イソプロピルアミノ-カルボニル, tert-ブチルアミノカルボニル, n-ペンチルアミノカルボニル, n-ヘキシルアミノカルボニル, N, N-ジメチル- アミノカルボニル, N, N-ジエチルアミノカルボニル, N-エチル-N-メチルアミノカルボニル, N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル, N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル, N-t-ブチル-N-メチルアミノカルボニル, N-エチル-N-n-ペンチルアミノ-カルボニル及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノカルボニルを表わす。
【００５９】
アルキルアミノスルホニルは、１又は２個（独立的に選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノスルホニル基を表し、具体的に、好ましくは、メチルアミノスルホニル,エチルアミノスルホニル, n-プロピルアミノスルホニル, イソプロピルアミノスルホニル, tert-ブチルアミノ-スルホニル, n-ペンチルアミノスルホニル, n-ヘキシル-アミノスルホニル, N,N-ジメチルアミノスルホニル, N,N-ジエチルアミノスルホニル, N-エチル-N-メチルアミノスルホニル, N-メチル-N-n-プロピルアミノスルホニル, N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノスルホニル, N-t-ブチル-N-メチルアミノスルホニル, N-エチル-N-n-ペンチル-アミノスルホニル及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノスルホニルを表わす。
アルキルスルホニルアミノは、例示的に、かつ好ましくは、メチルスルホニルアミノ, エチル-スルホニルアミノ, n-プロピルスルホニルアミノ, イソプロピルスルホニルアミノ, tert-ブチル-スルホニルアミノ, n-ペンチルスルホニルアミノ及びn-ヘキシルスルホニルアミノを表わす。
【００６０】
アルコキシカルボニルは、例示的に、かつ好ましくはメトキシカルボニル, エトキシカルボニル, n- プロポキシカルボニル, イソプロポキシカルボニル, tert-ブトキシカルボニル, n-ペントキシカルボニル 及びn-ヘキサオキシカルボニルを表わす。アルコキシカルボニルアミノは、具体的に、好ましくは、メトキシカルボニルアミノ, エトキシカルボニルアミノ, n-プロポキシカルボニルアミノ, イソプロポキシカルボニルアミノ, tert-ブトキシカルボニルアミノ, n-ペントキシカルボニルアミノ及びn-ヘキサオキシカルボニルアミノを表わす。
アルカノイルアミノは、例示的に、かつ好ましくは、アセチルアミノ及びエチルカルボニルアミノを表わす。
【００６１】
シクロアルキルそれ自体、シクロアルキルアミノにおける、及びシクロアルキルカルボニルにおけるシクロアルキルは、通常３〜８個、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、具体的に、好ましくは、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表わす。
シクロアルキルアミノは、１又は２個（独立的に選択される）のシクロアルキル基を有するシクロアルキルアミノ基を表し、具体的に、好ましくは、シクロプロピルアミノ, シクロ-ブチルアミノ, シクロペンチルアミノ, シクロヘキシルアミノ及びシクロヘプチルアミノを表わす。
【００６２】
シクロアルキルカルボニルは、具体的に、好ましくはシクロプロピルカルボニル, シクロブチルカルボニル, シクロペンチルカルボニル, シクロヘキシルカルボニル及びシクロヘプチルカルボニルを表わす。
アリールそれ自体、アリールアミノにおける、及びアリールカルボニルにおけるアリールは、通常６〜１４個の炭素原子を有する、１〜３環式芳香族炭素環基を表し、具体的に、好ましくは、フェニル, ナフチル及びフェナントレニルを表す。
アリールアミノは、１又は２個（独立的に選択される）のアリール基を有するアリールアミノ基であり、具体的に、好ましくは、フェニルアミノ, ジフェニルアミノ及びナフチルアミノを表わす。
アリールカルボニルは、具体的に、好ましくは、フェニルカルボニル及びナフチルカルボニルを表わす。
【００６３】
ヘテロアリールそれ自体、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリールカルボニルにおけるヘテロアリールは、通常５〜１０個、好ましくは５又は６個の環原子、及び５個までの好ましくは４個までの、S, O及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を有する芳香族単環又は二環式基を表わし、具体的に、好ましくは、チエニル, フリル, ピロリル, チアゾリル, オキサゾリル, イミダゾリル, ピリジル, ピリミジル, ピリダジニル, インドリル, インダゾリル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, キノリニル, イソキノリニルを表わす。
【００６４】
ヘテロアリールアミノは、１又は２個（独立的に選択される）のヘテロアリールアミノ基を有するヘテロアリールアミノ基を表し、具体的に、好ましくは、チエニルアミノ, フリルアミノ, ピロリルアミノ, チアゾリルアミノ, オキサゾリルアミノ, イミダゾリル-アミノ, ピリジルアミノ, ピリミジルアミノ, ピリダジニルアミノ, インドリルアミノ, インダゾリルアミノ, ベンゾフラニルアミノ, ベンゾチオフェニルアミノ, キノリニルアミノ, イソキノリニルアミノを表わす。
【００６５】
ヘテロアリールカルボニルは、例示的に、かつ好ましくは、チエニルカルボニル, フリルカルボニル, ピロリルカルボニル, チアゾリルカルボニル, オキサゾリルカルボニル, イミダゾリルカルボニル, ピリジルカルボニル, ピリミジルカルボニル, ピリダジニルカルボニル, インドリルカルボニル, インダゾリルカルボニル, ベンゾフラニルカルボニル, ベンゾチオフェニルカルボニル, キノリニルカルボニル, イソキノリニルカルボニルを表わす。
【００６６】
ヘテロシクリルそれ自体、及びヘテロシクリルカルボニルにおけるヘテロシクリルは、通常４〜１０個、好ましくは５〜８個の環原子、及び３個までの好ましくは２個までのN, O, S, SO 及びSO₂からなる群から選択されるヘテロ原子及び／又はヘテロ基を有する、単環又は多環、好ましくは単環又は２環式非芳香族ヘテロシクリル基を表す。上記ヘテロシクリル基は、飽和され得るか、又は部分的に不飽和であり得る。具体的に、好ましくは、テトラヒドロフラン-2-イル, ピロリジン-2-イル, ピロリジン-3-イル, ピロリニル, ピペリジニル, モルフォリニル,パーヒドロアゼピニル等の、２個までのO, N及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を有する、５〜８員環の単環式飽和ヘテロシクリル基である。
ヘテロシクリルカルボニルは、具体的に、好ましくはテトラヒドロフラン-2-カルボニル, ピロリジン-2-カルボニル, ピロリジン-3-カルボニル, ピロリンカルボニル, ピペリジンカルボニル, モルフォリンカルボニル, パーヒドロアゼピンカルボニルを表わす。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
（本発明の実施態様）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、種々の公知の方法を組み合わせて製造されるが、限定されない。いくつかの実施態様において、出発材料又は中間体として用いられる化合物のアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基は、当業者に公知の保護基で保護される。保護基の例は、Greene及びWuts, John Wiley及びSons, ニューヨーク 1999による、「有機合成における保護基（第３版）」に開示されている。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法 [A], [B], [C], [D], [E], [F], [G], [H], [1] 又は[J]で製造されるが、これらに限定されない。
【００６８】
【化１１】

【００６９】
式（Ｉ−ａ）（式において、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は先に定義した通りであり、Ｒ^１ａは、
【００７０】
【化１２】

【００７１】
であり、
上記において、ｎ及びＹは先に定義した通りである）は、以下の方法で二段階で製造される。
【００７２】
工程Ａ−１において、式（ＩＶ）の化合物（式において、R^1a, R³, R⁴及びR⁵ は、先に定義したのと同じであり、Z_lはC_1-6アルキル,ベンジル,4-メトキシベンジル又は3,4-ジメトキシベンジル）は、式（II）の化合物（式において、R³,R⁴,R⁵及びZ₁,は上記で定義したのと同じである。）を式（III）の化合物（R^1aは上記で定義したのと同じであり、L₁は、例えば、塩素、臭素及びヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基、イミダゾール及びトリアゾール等のアゾール、及びヒドロキシを表す。）と反応させることによって製造することができる。
【００７３】
該反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び１，２−ジメトキシエタン等のエーテル；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル等のニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；及びその他を含む溶媒中で実施することができる。任意に、上記リストから選択された２以上の溶媒は混合して用いることができる。
反応させる化合物によって反応温度を任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃であり、これに限定されない。該反応は、通常は３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間行なう。
【００７４】
該反応は、有利には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン及びその他を含む塩基の存在下で行うことができる。
式（III）（式中、R^1aは、
【００７５】
【化１３】

【００７６】
であり、ｎ及びＹは、先に定義したのと同じである。）におけるL₁が水素を表す場合、式（ＩＶ）の化合物（式において、R³, R⁴及びR⁵及びZ₁は先に定義したのと同じであり、かつR^1aは、
【００７７】
【化１４】

【００７８】
であり、式中、ｎ及びＹは、先に定義したのと同じである。）は、N, N- ジシクロヘキシルカルボジイミド及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド, ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (PyBOP), ジフェニルホスホリルアジド等のカルボジイミドを含むカップリング剤を用いた、式（ＩＩ）の化合物（R³, R⁴, R^５及びZは先に定義したのと同じである。）と式（III）の化合物との反応によって製造することができる。N-ヒドロキシスクシンイミド, 1-ヒドロキシベンゾチアゾール 一水和物 (HOBt)等を、反応の促進剤として使用することができる。
【００７９】
該反応は、例えばジクロロメタン, クロロホルム及び1, 2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル, イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル；ベンゼン, トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル等のニトリル； N,N-ジメチルホルムアミド (DMF), N, N-ジメチルアセトアミド (DMAC)及びN-メチルピロリドン (NMP)等のアミド;1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (DMI)等の尿素;ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド;等を含む溶媒中で実施することができる。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
【００８０】
反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。反応温度は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃であるが、これに限定されない。反応は、通常３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜２４時間行なう。
工程Ａ−２において、一般式（Ｉ−ａ）の化合物（式において、R^1a,R³, R⁴及びR⁵ は、先に定義した通りである。）は、一般式（ＩＶ）（式において、R^1a,R³,R⁴,R⁵及びZ¹は先に定義した通りである。）の化合物の保護基Ｚ^１を除去することによって製造することができる。
【００８１】
保護基Ｚ^１の除去は、例えば、水酸化ナトリウム, 水酸化リチウム及び水酸化カリウム等の塩基、又は例えばHCl,HBr,トリフルオロ酢酸及びBBr₃等の酸を用いることによって行なうことができる。また、脱保護は、Ｚ_１がベンジル、4-メトキシベンジル又は3,4-ジメトキシベンジルの場合には、炭素上のパラジウム、水酸化パラジウム、等の触媒を用いた水素化によっても行なうことができる。また、脱保護は、Ｚ_１が4-メトキシベンジル又は3,4-ジメトキシベンジルの場合は、硝酸セリウムアンモニウム(CAN) 又は2,3-ジクロロ-5, 6-ジシアノ-1, 4-ベンゾキノン(DDQ)等の試薬を用いて行うことができる。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
【００８２】
反応は、ジクロロメタン, クロロホルム及び1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1, 2-ジメトキシエタン等のエーテル；ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；N, N-ジメチルホルムアミド(DMF), ジメチルアセトアミド(DMAC),1,3-ジメチル-3, 4,5,6-テトラヒドロ-2 (1H)-ピリミジノン(DMPU), 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (DMI), N-メチルピロリジノン(NMP), ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド；メタノール, エタノール, 1-プロパノール, イソプロパノール及びtert-ブタノール等のアルコール、水等の溶媒中で行うことができる。
【００８３】
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。反応温度は、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【００８４】
【化１５】

【００８５】
式（Ｉ−ｂ）の化合物（式において、R³,R⁴及びR⁵は先に定義した通りであり、Ｚ_２は、
【００８６】
【化１６】

【００８７】
であり、式中、ｎ及びＹは先に定義した通りである。）は、例えば以下の方法で二段階で製造することができる。
【００８８】
工程Ｂ−１において、式（ＩＶ）の化合物は（式において、R³,R³,R⁴,R⁵,Z_１及びZ₂は、先に定義した通りである。）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム等の還元剤を用いて、式（ＩＩ）の化合物（式において、R³,R⁴,R^５及びZ_１は先に定義した通りである。）を式（Ｖ）の化合物（式において、Ｚ_２は先に定義した通りである。）と反応させることにより製造することができる。
該反応は、有利には、酢酸又は塩酸等のルイス酸又はプロトン酸、又はモレキュラーシーブ等の脱水剤の存在下で行うことができる。
【００８９】
該反応は、例えば、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素等を含む溶媒中で行う。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
【００９０】
工程Ｂ−２において、式（Ｉ−ｂ）の化合物（式において、R³, R⁴、R⁵ 及びＺ_２は、先に定義した通りである。）は、式（Ｉ−ａ）の化合物の製造の工程Ａ−２と同様の方法で、式（ＶＩ）（式において、R^３,R⁴,R⁵、Ｚ_１及びＺ_２は先に定義した通りである。）の化合物の保護基Ｚ_１を除去することによって製造することができる。
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【００９１】
【化１７】

【００９２】
式（Ｉ−ｃ）の化合物（式において、R³,R⁴,R⁵及びYは、先に定義した通りである。）は、例えば、以下の方法で二段階で製造することができる。
工程Ｃ−１において、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式において、n, R³, R⁴, R⁵, Y及びZ_lは先に定義したとおりである。）は、式（ＩＩ）の化合物（式において、R³, R⁴, R⁵及びZ_lは先に定義したとおりである）を式（ＶＩＩ）の化合物（式において、ｎ及びＹは先に定義した通りである。）と反応させることにより製造することができる。
【００９３】
該反応は、例えば、ジクロロメタン,クロロホルム及び1, 2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF),N, N-ジメチルアセトアミド(DMAC)及びN-メチルピロリドン(NMP)等のアミド; 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)等の尿素；ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド等を含む溶媒中で行う。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
【００９４】
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
【００９５】
工程Ｃ−２において、式（Ｉ−ｃ）の化合物（式において、R³, R⁴、R⁵ 及びＹは、先に定義した通りである。）は、式（Ｉ−ａ）の化合物の製造の工程Ａ−２と同様の方法で、式（ＶＩＩＩ）（式において、R^３,R⁴,R⁵、Ｙ及びＺ_１は先に定義した通りである。）の化合物の保護基Ｚ_１を除去することによって製造することができる。
【００９６】
式（ＶII）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【００９７】
【化１８】

【００９８】
式（Ｉ−ｄ）の化合物（式において、n,R³,R⁴,R⁵及びYは、先に定義した通りである。）は、例えば、以下の方法で二段階で製造することができる。
工程Ｄ−１において、式（Ｘ）の化合物（式においてn, R³, R⁴, R⁵, Y及びZ_lは先に定義したとおりである。）は、式（ＩＩ）の化合物（式においてR³, R⁴, R⁵及びZ_lは先に定義したとおりである）を式（ＩＸ）の化合物（式において、ｎ及びＹは先に定義した通りであり、Ｌ_２は、例えば塩素及び臭素等のハロゲン原子を含む脱離基である。）と反応させることにより製造することができる。
【００９９】
該反応は、例えば、ジクロロメタン,クロロホルム及び1, 2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF),N, N-ジメチルアセトアミド(DMAC)及びN-メチルピロリドン(NMP)等のアミド; 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)等の尿素；ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド等を含む溶媒中で行う。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
【０１００】
工程Ｄ−２において、式（Ｉ−ｄ）の化合物（式において、R³, R⁴、R⁵ 及びＹは、先に定義した通りである。）は、式（Ｉ−ａ）の化合物の製造の工程Ａ−２と同様の方法で、式（ＶＩＩＩ）（式において、n,R^３,R⁴,R⁵、Ｙ及びＺ_１は先に定義した通りである。）の化合物の保護基Ｚ_１を除去することによって製造することができる。
一般式（ＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【０１０１】
【化１９】

【０１０２】
式（Ｉ−ｅ）の化合物（式において、n,R³,R⁴,R⁵及びYは、先に定義した通りであり、Q₁は、-NH-、-N-C_1-6アルキル、又は-O-を表す。）は、例えば、以下の方法で二段階で製造することができる。
工程Ｅ−１において、式（ＸＩＩ）の化合物（式においてn, Ｑ_１、R³, R⁴, R⁵, Y及びZ_lは先に定義したとおりである。）は、式（ＩＩ）の化合物（式においてR³, R⁴, R⁵及びZ^lは先に定義したとおりである）を式（ＸＩ）の化合物（式において、ｎ、Ｑ_１及びＹは先に定義した通りである。）、及び、例えば、フェニルクロロホルメート等のアリールホルメート；ホスゲン,ジホスゲン,及びトリホスゲン等のハロカルボニル誘導体；1,1-カルボニルジイミダゾール (CDI),及び1,1'-カルボニルジ(1,2,4-トリアゾール) (CDT)等のカルボニルジアゾールを含有する試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１０３】
該反応は、例えば、ジクロロメタン,クロロホルム及び1, 2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF),N, N-ジメチルアセトアミド(DMAC)及びN-メチルピロリドン(NMP)等のアミド; 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)等の尿素等を含む溶媒中で行う。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
該反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミンを含む塩基の存在下で有利に行うことができる。
【０１０４】
工程Ｅ−２において、式（Ｉ−ｅ）の化合物（式において、n,Q₁,R³, R⁴、R⁵ 及びＹは、先に定義した通りである。）は、式（Ｉ−ａ）の化合物の製造の工程Ａ−２と同様の方法で、式（ＸＩＩ）（式において、n,Ｑ_１，R^３,R⁴,R⁵、Ｙ及びＺ_１は先に定義した通りである。）の化合物の保護基Ｚ_１を除去することによって製造することができる。
一般式（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【０１０５】
【化２０】

【０１０６】
式（Ｉ−ｆ）の化合物（式において、R^１及びR⁵は、先に定義した通りであり、R^3aはハロゲンを除いて上記したR³と同じ意味である。）は、例えば、以下の方法で二段階で製造することができる。
工程Ｆ−１において、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式においてR^１, R⁵,及びZ_lは先に定義したとおりである。）は、工程Ａ−１、Ｂ−１、Ｃ−１、Ｄ−１及びＥ−１に記載したのと類似の方法で、式（ＩＩ−ａ）の化合物（式においてR⁵及びZ_lは先に定義したとおりである）の反応により製造することができる。
工程Ｆ−２において、式（ＸＶ）の化合物（式においてR^１, R^3a, R⁵及びZ_lは先に定義したとおりである。）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式においてR^１,R⁵及びZ_lは先に定義したとおりである）を式（ＸＩＶ）の化合物（式において、R^3aは先に定義した通りである。）と反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
該反応は、溶媒なしで、又は例えば、ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル; ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF),N, N-ジメチルアセトアミド(DMAC)及びN-メチルピロリドン(NMP)等のアミド; 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)等の尿素；ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド等を含む溶媒中で行う。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
【０１０８】
該反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の有機アミンを含む塩基の存在下で有利に行うことができる。
工程Ｆ−３において、式（Ｉ−ｆ）の化合物（式において、R^１, R^3a及びR⁵は、先に定義した通りである。）は、式（Ｉ）の化合物の製造の工程Ａ−２と同様の方法で、式（ＸＶ）（式において、R^１,R^３a, R⁵及びＺ_１は先に定義した通りである。）の化合物の保護基Ｚ_１を除去することによって製造することができる。
式（ＸＩV）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【０１０９】
【化２１】

【０１１０】
式（Ｉ−ｇ）の化合物（式において、R^１、R^3a及びR⁵は、先に定義した通りであり、R^４は上記ハロゲンを除いて上記したR^４と同じ意味である。）は、例えば、以下の方法で製造することができる。
工程Ｇ−１において、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式においてR^１,R^3a, R^4a,R⁵,及びZ_lは先に定義したとおりである。）は、式（ＸＶ）の化合物の製造の工程Ｆ−２と同様の方法で、式（ＸＶ）の化合物（式においてR^１, R^3a,R⁵及びZ_lは先に定義したとおりである）を式（ＸＶＩ）の化合物（式においR^４aは先に定義したとおりである）と反応させることにより製造することができる。
工程Ｇ−２において、式（Ｉ−ｇ）の化合物（式においてR^１,R^3a,R^４a及びR⁵は先に定義したとおりである。）は、式（Ｉ）の化合物の製造の工程Ａ−２と同様の方法で、式（ＸＶＩＩ）（式において、R^１,R^３a,R^４a,R^５及びＺ_１は先に定義した通りである。）の化合物の保護基Ｚ_１を除去することによって製造することができる。
式（ＸＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【０１１１】
【化２２】

【０１１２】
式（Ｉ−ｈ）の化合物（式において、R^１、R^3a及びR⁵は、先に定義した通りである。）は、例えば、以下の方法で製造することができる。
工程Ｈ−１において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式においてR^１,R^3a,R⁵及びZ_lは先に定義したとおりである。）は、例えば、酢酸カリウム等の塩基の存在下、炭素上のパラジウム及び炭素上の白金を含む触媒を用いて、式（ＸＶ）の化合物（式において、R^１,R^3a,R⁵及びZ_lは先に定義したとおりである。）を水素化することによる還元によって製造することができる。
【０１１３】
該反応は、例えば、ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノール等のアルコール、水等を含む溶媒中で実施することができる。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。反応温度は、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
工程H−２において、式（Ｉ−ｈ）の化合物（式においてR^１,R^3a及びR⁵は先に定義したとおりである。）は、式（Ｉ）の化合物の製造の工程Ａ−２と類似の方法で、式（ＸＶＩＩＩ）（式において、R^１,R^３a,R^５及びＺ_１は先に定義した通りである。）の化合物の保護基Ｚ_１を除去することによって製造することができる。
【０１１４】
【化２３】

【０１１５】
式（Ｉ−ｉ）の化合物（式において、R^３、R^４及びR⁵は、先に定義した通りであり、R^1aは、
【０１１６】
【化２４】

【０１１７】
を表わし、式において、Ｙは先に定義した通りであり、Ｚ_３は、水素原子又はC_{1- 5}アルキルを表わす) も、以下の方法で製造することができる。
【０１１８】
工程Ｉ−１において、式（ＸＸ）の化合物（式においてR^３,R^４,R⁵、Z_l及びＺ_３は先に定義したとおりである。）は、式（ＶＩ）の化合物の製造の工程Ｂ−１と同様の方法で、式（ＩＩ）の化合物（式においてR^３,R^４,R⁵、及びZ_lは先に定義したとおりである。）を一般式（ＸＩＸ）の化合物（Z_３は先に定義したとおりである。）と反応させることによって製造することができる。
工程Ｉ−２において、式（ＸＸＩＩ）の化合物（式においてR^３,R^４,R^５、Ｚ_１及びＺ_３は先に定義したとおりであり、R^1aは、
【０１１９】
【化２５】

【０１２０】
を表わし、式において、ｎ及びYは先に定義した通りである。）は、式（ＩＶ）の化合物の製造の工程Ａ−１と同様の方法で、式（ＸＸ）（式において、R^３,R^４,R^５、Ｚ_１及びＺ_３は先に定義した通りである。）の化合物を、式（ＸＸＩ）の化合物（式において、R^1a及びL_１は先に定義した通りである。）と反応させることによって製造することができる。
工程Ｉ−３において、式（Ｉ−ｉ）(式において、R^1a,R³,R⁴,R⁵及びZ₃は、先に定義した通りである。)の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造の工程Ａ−２と類似の方法で、式（ＸＸＩＩ）の化合物(式において、R^1a,R³,R⁴,R⁵,Z_１及びZ₃は、先に定義した通りである。)の保護基Ｚ_１を除去することによって製造することができる。
一般式（ＸＩＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
一般式（II-a）、(II-b)、(II-c)及び(II-d)の出発化合物の製造
【０１２１】
【化２６】

【０１２２】
式(II-b)の化合物（式において、R^３a,R^４a,R^５及びＺ_１は先に定義した通りである。）は、例えば、以下の方法で製造することができる。
工程I−１において、式(XXIV)の化合物 (式において、R^３a, R^５及びＺ_１は先に定義した通りである。)は、式(XV)の製造の工程F-２と同様の方法で、式(XXIII)の化合物（式において、R^５及びＺ_１は先に定義した通りである。）を、式(XIV)の化合物（式において、R^３aは先に定義した通りである。）と反応させることによって製造することができる。
【０１２３】
工程i−２において、式（XXV）の化合物は、(式において、R^3a,R^4a,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、式(XVII)の化合物の製造の工程G-2と同様の方法で、式(XXIV)の化合物(式において、R^3a,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)を、式(XVI)の化合物(式において、R^４aは先に定義した通りである。)と反応させることによって製造することができる。
【０１２４】
工程i-3において、式(II-b)の化合物(式において、R^3a,R^4a, R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。) は、例えば、塩酸及び酢酸、又は塩化第一スズ等を含む酸の存在下で亜鉛及び鉄等の金属を含む試薬を用いて式(XXV)の化合物(式において、R^3a,R^4a,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)のニトロ基を還元するか、又は、例えば炭素上のパラジウム及び炭素上の白金を含む触媒を用いた水素化によって製造することができる。
該反応は、例えば、ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノール等のアルコール、水等を含む溶媒中で実施することができる。
【０１２５】
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
工程i-4において、式(II-a)の化合物（式において、R⁵及びZ₁は先に定義した通りである）は、式(11-b)の化合物の製造の工程i-3と同様の方法で、式(XXIII) の化合物(式において、R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)のニトロ基を還元することによって製造することができる。
【０１２６】
工程i-5において、式(II-c)の化合物(式において、R^3a,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、式(II-b)の化合物の製造工程i-3と同様の方法で、式(XXIV) の化合物(式において、R^3a,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)のニトロ基を還元することによって製造することができる。
【０１２７】
工程i-6において、式(II-d) の化合物(式において、R^3a,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、酢酸カリウム等の塩基の存在下に、例えば、炭素上のパラジウム及び炭素上の白金を含む触媒を用いて水素化することにより、式(XXIV)の化合物 (式において、R^3a,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)のニトロ基及びクロロ基を還元することによって製造することができる。
【０１２８】
該反応は、例えば、ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノール等のアルコール、水等を含む溶媒中で実施することができる。
【０１２９】
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
【０１３０】
【化２７】

【０１３１】
式(XXIII)の化合物(式において、R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、例えば、以下の方法で製造することができる。
工程ii-1において、式(XXVIII)の化合物(式において、R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、式(XXVI)の化合物(式において、R⁵は先に定義した通りである。)を、式(XXVII)の化合物(式において、Z₁は先に定義したとおりであり、Z₃はC_1-6アルキルである。)と反応させることによって製造することができる。
該反応は、有利には、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で実施することができる。
【０１３２】
該反応は、例えば、メタノール, エタノール, 1-プロパノール, イソプロパノール及びtert-ブタノール等のアルコールを含む溶媒中で実施する。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
【０１３３】
工程ii-2において、一般式(XXIII)の化合物(式において、R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、例えば、一般式(XXVIII)の化合物(式において、R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)を、例えば、POCl₃,PCl₅等を含む適当なハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。
該反応は、溶媒なしで、又は例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素等の溶媒中で実施することができる。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
該反応は、有利には、例えば、ピリジン,トリエチルアミン及N, N-ジイソプロピルエチルアミン,N. N-ジメチルアニリン,ジエチルアニリン等の塩基の存在下で実施することができる。
該反応温度は限定されないが、通常は約４０℃〜２００℃であり、好ましくは約２０℃〜１８０℃である。該反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは２〜１２時間行なう。
式（ＸＸＶＩ）及び（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【０１３４】
【化２８】

【０１３５】
式(II-e)(式において、R^3a,R⁵及びZ₁は、上記に定義した通りであり、R^4bは、任意にモノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンと置換されているC_1-6アルキルである。)は、例えば、以下の方法で製造することができる。
工程iii-1において、式（XXX）の化合物(式において、R^4b,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、式(XXVIII)の製造の工程ii-1と同様の方法で、式(XXVI)の化合物(式において、R⁵は先に定義した通りである。)及び式(XXIX)の化合物(式において、R^4b,Z₁及びZ₃は先に定義した通りである。)を反応させることによって製造することができる。
【０１３６】
工程iii-2において、式(XXXI)の化合物(式において、R^4b, R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、式(XXIII)の化合物の製造の工程ii-2と同様の方法で、式(XXX)の化合物(式において、R^4b,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)を、適当なハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。
【０１３７】
工程iii-3において、式(XXXII)の化合物(式において、R^3a,R^4b,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、式(XV)の化合物の製造の工程F-2と同様の方法で、式(XXXI)の化合物(式において、R^4b,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)を、式(XIV)の化合物(式において、R^3aは先に定義した通りである。)と反応させることによって製造することができる。
工程iii-4において、式(II-e)の化合物(式において、R^3a,R^4b,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)は、式(II-b)の化合物の製造の工程i- 3と同様の方法で、式(XXXII)の化合物(式において、R^3a,R^4b,R⁵及びZ₁は先に定義した通りである。)のニトロ基を還元することによって製造することができる。
【０１３８】
式(XXIX)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
【０１３９】
【化２９】

【０１４０】
式(I-j-2),(I-j-3)及び(I-j-4)の化合物は、例えば、以下の方法で製造することができる。
工程J-1において、式(I-j-2)の化合物(式において、R¹,R²,R³,R⁴及びR⁵は先に定義した通りである。)は、式(I-j-1)の化合物(式において、R¹,R²,R³,R⁴及びR⁵は先に定義した通りである。)をアンモニアと反応させることによって製造することができる。
該反応は、式(I-j-l)の化合物のカルボキシル基を活性化するために、例えば、フェニルクロロホルメート等のアリールホルメート誘導体；SOCl₂及びPOCl₃等のハロゲン化試薬；1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)及び1,1'-カルボニルジ(1, 2, 4-トリアゾール)(CDT)等のカルボニルジアゾール誘導体等の試薬を用いて実施することができる。
【０１４１】
該反応は、例えば、ジクロロメタン, クロロホルム及び1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル, イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル等のニトリル；N, N-ジメチルホルムアミド(DMF), N, N-ジメチルアセトアミド(DMAC)及びN-メチルピロリドン(NMP)等のアミド；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（DMI）等の尿素等を含む溶媒中で実施することができる。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行なう。
【０１４２】
工程J-2において、式(I-j-3)の化合物(式において、R¹,R²,R³,R⁴及びR^５は先に定義した通りである。)は、例えば、式(I-j-2)の化合物(式において、R¹,R²,R³,R⁴及びR⁵は先において定義した通りである。)と無水トリフルオロ酢酸を含む試薬とを反応させることによって製造することができる。
該反応は、溶媒なしで、又はジクロロメタン, クロロホルム及び1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル, イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素;等を含む溶媒中で実施することができる。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。該反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間行なう。
【０１４３】
工程J-3において、一般式(I-j-4)の化合物(式において、R¹,R²,R³,R⁴及びR⁵は先に定義した通りである。)は、例えば、一般式(I-j-3)の化合物(式において、R¹,R²,R³,R⁴及びR⁵は先に定義した通りである。)とアジ化ナトリウム等を含む試薬とを反応させることによって製造することができる。
該反応は、有利には、臭化亜鉛等を含む触媒の存在下で実施することができる。
【０１４４】
該反応は、例えば、ジクロロメタン, クロロホルム及び1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル, イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素;メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール及びtertブタノール等のアルコール、水等を含む溶媒中で実施することができる。任意に、上記から選択された溶媒を２以上混合して用いてもよい。
【０１４５】
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約０℃〜１８０℃であり、好ましくは約２０℃〜１００℃である。反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間行なう。
一般式(I-j-1)の化合物は、上述した、方法[A],[B],[C],[D],[E],[F],[G],[H]又は[I]によって合成することができる。
【０１４６】
一般式（１）により示される化合物の典型的な塩は、本発明の化合物と鉱酸又は有機酸、若しくは有機又は無機塩基との反応によって製造することができる。このような塩は、それぞれ、酸付加及び塩基付加塩として知られている。
酸付加塩を形成するための酸は、限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸, ヨウ化水素酸等の無機酸、及びp-トルエンスルホン酸, メタンスルホン酸, シュウ酸, p-ブロモフェニルスルホン酸, 炭酸, コハク酸, クエン酸, 安息香酸, 酢酸等の有機酸を含む。
【０１４７】
塩基付加塩は、限定されないが、水酸化アンモニウム,水酸化アルカリ金属,水酸化アルカリ土類金属,炭酸塩,炭酸水素塩等の有機塩基から誘導される塩、及び、限定されないが、エタノールアミン,トリエチル-アミン,トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン等の有機塩基を含む。無機塩基の具体例は、水酸化ナトリウム,水酸化カリウム,炭酸カリウム,炭酸ナトリウム,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウム,水酸化カルシウム,炭酸カルシウム等を含む。
その置換基に依存する、本発明の化合物又はそれらの塩は、低級アルキルエステル又は公知の他のエステル；及び／又は水和物、溶媒和物を形成するために修飾されてもよい。
【０１４８】
本発明の化合物は、また、エステルを含むプロドラッグの形態で用いることができる。カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの具体例は、E. B. Roche, Pergamon Press, New York (1987)により編集された、「薬剤設計における生物可逆的な担体：理論及び応用」の１４〜２１頁に見出される。代表的なカルボキシ保護基は、C1〜C8アルキル（例えば、メチル、エチル又はtert-ブチル等）；ハロアルキル；アルケニル; シクロアルキルアルキル、及びシクロヘキシルメチル,シクロペンチルメチル等の、それらの置換誘導体；例えば、フェネチル又はベンジルのようなアリールアルキル、及びアルコキシベンジル等の、それらの置換誘導体；例えば、フェニルエテニル等のアリールアルケニル；アリール及び、例えば５−インダニル等の、その置換誘導体；ジアルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチル等）；アセトキシメチル,ブチリル-オキシメチル,バレリルオキシメチル,イソブチリルオキシメチル,イソバレリルオキシメチル,1-(プロピオニルオキシ)-1-エチル,1-(ピバロイルオキシル)-1-エチル,1-メチル-1-(プロピオニルオキシ)-1-エチル,ピバロイルオキシメチル,プロピオニル-オキシメチル等のアルカノイルオキシアルキル基；シクロプロピルカルボニルオキシメチル,シクロブチルカルボニルオキシメチル,シクロペンチルカルボニルオキシメチル,シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のシクロアルカノイルオキシアルキル基；ベンゾイルオキシメチル,ベンゾイルオキシエチル等のアロイルオキシアルキル；ベンジルカルボニルオキシメチル,2-ベンジルカルボニルオキシエチル 等のアリールアルキルカルボニルオキシアルキル；メトキシカルボニルメチル,シクロヘキシルオキシカルボニルメチル,1-メトキシカルボニル-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル；メトキシカルボニルオキシメチル,t-ブチルオキシカルボニルオキシメチル,1-エトキシカルボニルオキシ-1-エチル,1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキル；t-ブチルオキシカルボニルアミノメチル等のアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミノカルボニルアミノメチル等のアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチルアミノメチル等のアルカノイルアミノアルキル；4-メチルピペラジニルカルボニルオキシメチル等の複素環式カルボニルオキシアルキル；ジメチルアミノカルボニルメチル,ジエチルアミノカルボニルメチル等のジアルキルアミノカルボニルアルキル；(5-t-ブチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル等の（5-（低級アルキル）-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル；及び(5-フェニル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル等の(5-フェニル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル) アルキルである。
【０１４９】
本発明の化合物は、限定されないが、標準の、及び腸溶錠、カプセル、丸剤、粉末、顆粒剤、エリキシル、チンキ剤、溶液、懸濁剤、シロップ、固体及び液状エアロゾール及び乳液等の経口の形態で投与してもよい。それらは、また、限定されないが、静脈注射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉注射等の、薬学の分野で通常の技術者に周知の形態で、非経口的形態で投与してもよい。本発明の化合物は、適当な鼻腔内投与媒体の局所使用による鼻腔内投与形態、又はこの分野の通常の技術者に周知の経皮送達システムを用いた、経皮経路により投与してもよい。
【０１５０】
本発明の化合物の使用に関する投与計画は、限定されないが、年齢、体重、性、及び患者の医学上の健康状態、治療すべき状態の重傷度、投与経路、患者の代謝及び排泄の機能、使用する投与形態、使用する特定の化合物及びその塩を含む、種々の要因を考慮して当業者の１人によって選択される。
本発明の化合物は、好ましくは、投与前に、１以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に配合される。賦形剤は、限定されないが、担体、希釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び封入材料等の不活性な物質である。
【０１５１】
本発明のさらなる他の実施態様は、本発明の化合物、及び製剤の他の成分と適合性があり、受容者に有害でない、１以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、治療的に有効量の本発明の化合物を、１以上の薬学的に許容される賦形剤と混合することにより製造される。本発明の組成物の製造において、活性成分は、希釈剤と混合されるか、又はカプセル、匂い袋、紙又は他の容器の形態である、担体に同封される。担体は、媒体として作用する、固体、半固体、又は液体材料である希釈剤として供給されるか、例えば、活性化合物を１０重量％まで含有する錠剤、丸剤、粉末、薬用ドロップ、エリキシル、懸濁剤、乳濁剤、溶液、シロップ、エアゾール、軟膏；軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセル、座薬、無菌注射溶液及び無菌包装粉末の形態で供給される。
【０１５２】
経口投与のためには、活性成分は、特に限定されないが、例えば、乳糖、澱粉、スクロース、グルコール、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロース等の経口的で非毒性の薬学的に許容される担体；と一緒に、任意に、限定されないが、トウモロコシ、澱粉、メチルセルロース、寒天ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸等の崩壊剤；また任意に、限定されないが、例えばゼラチン、天然の糖、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、アカシア、トラガント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう糖の結着剤；また任意に、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク等の滑沢剤と組み合わせてもよい。
【０１５３】
粉末の形態においては、担体は、微粉の活性成分との混合物である微粉固体であってもよい。活性成分は、接着性を有する担体と適当な割合で混合され、錠剤を製造するのに望ましい形状及びサイズに圧縮してもよい。粉末及び錠剤は、好ましくは、本発明の新規な組成物である、活性成分を約１〜約９９重量％含有する。適当な固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、及びカカオ脂である。
【０１５４】
無菌の液状製剤は、懸濁液、乳液、シロップ及びエリキシルを含有する。活性成分は、無菌水、無菌有機溶媒又は無菌水及び無菌有機溶媒の混合物等の薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁することができる、
活性成分は、また、例えば水溶性プロピレングリコール等の適当な有機溶媒に溶解することができる。他の組成物は、微粉活性成分を、水溶性澱粉又はナトリウムカルボキシルメチルセルロース溶液又は適当な油に分散することによって製造することができる。
【０１５５】
製剤は、ヒト又は哺乳動物に投与するのに適した単位投与量を含有する、物理的に分離した単位である、単位投与形態であってもよい。単位投与形態は、カプセル又は錠剤、又は多くのカプセル又は錠剤であってもよい。「単位投与量」は、１以上の賦形剤と共同して、所望の治療効果を実現するためにけ計算された、本発明の活性成分の予め決められた量である。単位投与量中の活性成分の量は変化してもよく、特定の治療と関連して、約０．１〜約１０００ミリグラム又はそれ以上に調整される。
本発明の化合物の典型的な経口投与量は、示された効果のために用いる場合、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。本発明の化合物は、１日に１回投与するか、又は１日あたり２、３回又はそれ以上に分けて投与する。配送が経皮形態による時は、もちろん、投与は連続的である。
【実施例】
【０１５６】
本発明を、実施例の形態で説明するが、それらは、本発明の割り当て及び範囲を定義するものと理解すべきではない。
以下の実施例において、特に示さない場合は、全ての定量的なデータは重量％に関連する。
【０１５７】
質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術（マイクロマスプラットフォームＬＣ）を用いて得られる。融点は正確でない。液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）データは、アセトニトリル−水（９：１〜１：９）を流速１ｍｌ／分で流しながら、島津製作所（株）製フェノメネックスＯＤＳカラム（４．６ｍｍΦ×３０ｍｍ）を有するマイクロマスプラットフォームＬＣ上で記録した。全てのカラムクロマトグラフィー分離において、シリカゲル（ワコーゲルＣ−２００（７５〜１５０μｍ））を用いた。全ての化学薬品は試薬用であり、シグマ−アルドリッチ、和光純薬工業（株）、グレートブリテイン、東京化成工業（株）、ナカライテスク（株）、渡辺化学工業（株）、メイブリッジｐｌｃ、ランカスターシンセシス、メルクKgaA、ジャーマニー、関東化学（株）から購入した。
【０１５８】
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300（^１Ｈについて３００ＭＨｚ）分光計、又はBrucker 500 UltraShieled^TM(^１Ｈについて５００ＭＨｚ)のいずれかを用いて記録した。化学シフトは、０ｐｐｍにおける内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用いて百万分率（ppm）で記録した。結合定数（J）は、ヘルツ、及び一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロードに言及し、省略形、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒで示した。質量の決定はMAT95（Finnigan MAT）により実施した。
全ての出発物質は商業的に入手するか、文献に記載された方法を用いて製造することができる。
本発明の化合物の効果は、以下の試験法及び薬理試験により調べる。
【０１５９】
（実施例１）
〔ヒトCRTH2をトランスフェクトされたL1. 2 細胞系の調製〕
ヒトCRTH2 cDNAは、pEAKベクター（Edge Bio Systems）内のクローニングのための制限サイトを含む、遺伝子特異的プライマーを有する、ヒトエオシン好性ｃＤＮＡから増幅した。ヒトCRTH2 cDNAを、ほ乳類発現ベクターpEAKにクローニングした。この発現プラスミド（４０μｇ）を、250V/1,000 μFで、エレクトロポレーション装置（ジーンパルサーII,バイオラッド）を用いることにより、１×１０^７細胞／５００μｌの細胞濃度で、L1. 2 細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションの１日後、プロマイシン（１μg/ml,シグマ）を、細胞培養プレートに加えた。トランスフェクションの２週間後、増殖した細胞をさらなる増殖のために拾い挙げた。
【０１６０】
[ヒトCRTH2をトランスフェクトしたL1. 2 細胞系内におけるCa²⁺可動化の測定]
（試験１）
Ca²⁺添加液を、５μLのFluo-3AM（DMSO中の２ｍM、最終１μM、モレキュラープローブス）及び１０μLのプルロニックF-127（モレキュラープローブス）と混合し、得られた混合液を、１０ｍｌのCa²⁺試験バッファー（２０ｍM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, 1 mM プロベネシド,ハンクス溶液)で希釈することにより調製した。実施例１で調製したCRTH2をトランスフェクトした細胞を、PBSで洗浄し、Ca²⁺添加液で１×１０^７細胞／ｍｌに再懸濁し、室温で６０分インキュベートした。インキュベーションを行った後、細胞を洗浄し、Ca²⁺試験バッファーに再懸濁し、次いで、透明の底の９６穴プレート（＃３６３１，コスター）に分配した。細胞を、種々の濃度の試験化合物と室温で５分間インキュベートした。放射された４８０ｎｍの蛍光を、Ca²⁺測定装置（浜松ホトニクス（株）、日本浜松市）、FDSS6000で測定した。トランスフェクタントは、濃度依存的にPGD₂が誘導するCa²⁺連動を示した。
【０１６１】
[ヒトCRTH2 受容体結合試験](試験2)
CRTH2トランスフェクタントを、PBSで１回洗浄し、結合バッファー（50 mM Tris- HCl, pH7.4, 40 mM MgCl₂, 0.1% BSA, 0.1% NaN₃）に再懸濁した。次いで、１００μLの細胞懸濁液（２×１０^５細胞）、[³H]-標識化したPGD₂、及び種々の濃度の試験化合物を、９６穴のＵ底ポリプロピレンプレートに混合し、室温で６０分間インキュベートし、結合させた。インキュベーションの後、細胞懸濁液をろ過プレート（＃ＭＡＦＢ、ミリポア）に移し、結合バッファーで３回洗浄した。シンチラントをろ過プレートに加え、フィルター上に残存する放射能を、シンチレーションカウンター、TopCount（パッカード）で測定した。非特異的結合は、細胞懸濁液及び[³H]-標識化したPGD₂を１μMの非標識のPGD₂の存在下でインキュベーションすることにより測定した。プロマイシン耐性のL1.2トランスフェクタントは、高親和性（K_D＝6.3nM）で[³H]-標識化したPGD₂と結合した。
【０１６２】
[ヒト好酸球の遊走試験](試験3)
モノポリ分離培地（ICN バイオメディカル社）に血液を載せ、室温で400xg、３０分間遠心分離することにより、ヒト多形核細胞を健康な供血者のヘパリン処理した静脈血から分離した。遠心分離の後、抗CD-16を結合した磁気ビーズ（Miltenyi Biotech GmbH）を用いた、CD16陰性選択により、多形核細胞の下層から好酸球を精製した。
【０１６３】
ヒト好酸球を、PBSで洗浄し、走化性バッファー（20mM HEPES pH7.6,0.1% BSA, ハンクス溶液）に、６×１０^６細胞／ｍｌになるように再懸濁した。次いで、５０μLの細胞懸濁液（３×１０^５細胞／ウェル）を上層のチャンバーに分配し、３０μLのリガンド溶液（PGD₂,1 nM,最終濃度）を９６穴の走化性チャンバー（直径=5μm,#106-5,ニューロプローブ）の下層のチャンバーに加えた。該細胞を、種々の濃度の試験化合物と、３７℃で１０分間プレインキュベートした。次いで、下層チャンバー内で、３７℃、５％CO₂で２時間、走化を起こさせた。次いで、下層チャンバーに遊走する細胞のkazuをFACSスキャン（ベクトン−ティキンソン）で数えた。
【０１６４】
[ヒトCD4+Ｔ細胞の遊走試験](試験4)
モノポリ分離培地（ICN バイオメディカル社）に血液を載せ、室温で400xg、３０分間遠心分離することにより、ヒト単核細胞を健康な供血者のヘパリン処理した静脈血から分離した。遠心分離の後、CD4⁺Ｔ分離キット（Miltenyi Biotech GmbH）を用いて、CD4⁺Ｔリンパ球を単核細胞から精製した。
【０１６５】
ヒトCD4⁺Ｔリンパ球をＰＢＳで洗浄し、走化性バッファー（20mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA,ハンクス溶液）に6x10⁶細胞/mlとなるように再懸濁した。次いで、５０μLの細胞懸濁液（３×１０^５細胞／ウェル）を上層のチャンバーに分配し、３０μLのリガンド懸濁液（PGD₂,1 nM,最終濃度）を９６穴の走化性チャンバー（直径=3μm,#106-3,ニューロプローブ）の下層のチャンバーに加えた。細胞を、種々の濃度の試験化合物と、３７℃で１０分間プレインキュベートした。次いで、下層チャンバー内で、３７℃、５％CO₂で４時間、走化を起こさせた。次いで、下層チャンバーに遊走する細胞の数をFACSスキャン（ベクトン−ティキンソン）で数えた。
【０１６６】
試験１の試験結果を、実施例及び下記実施例の表に示す。データは、固相合成により得られ、従って約４０〜９０％の純度の化合物に対応する。現実的な理由のため、化合物は以下の活性の４つのクラスに分類される。
IC₅₀= A (＜又は＝) lOnM ＜ B (＜又は＝) 100 nM ＜ C (＜又は＝) 500 nM ＜ D
本発明の化合物は、優れた選択性、及び上述した試験２、３及び４において強力な活性を示す。
以下のセクション中で融点において用いられるｚは、分解を示す。全ての無機酸及び塩基は、特に示さない限り、水溶液である。溶出液濃度は、％vol／volとして表わされる。
【０１６７】
（化合物の調製）
メチル[4,6-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル] アセテート
【０１６８】
【化３０】

【０１６９】
4-ニトロフェニルアセトニトリル(81.07g, 500ミリモル)をエタノール（３００ｍL）に懸濁し、ジオキサン(300 mL)を加えた。全ての固体を溶解した後、乾燥HClガスを１時間反応混合物に入れて泡立て、室温で１５時間撹拌した。次いで、Et₂Oを加え、分離した固体を吸引により集め、Et₂Oで洗浄した。この中間体をNH₃飽和EtOHに溶解し、このようにして得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去し、2-(4-ニトロフェニル) エタンイミドアミドヒドロクロライド(73.65g,収率68%)を白色粉末として得た。
【０１７０】
室温で、無水メタノール（300ml）中のトリエチル-1,1,2-エタントリカルボキシレート(3.51mL, 15.30ミリモル)及び2-(4-ニトロフェニル) エタンイミドアミド塩酸塩(46.95 g,217.72ミリモル)の混合物に、NaOMe(3.8.82 g,718.49ミリモル)を加え、得られた懸濁液を１６時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を０℃に冷却し、６N塩酸で酸性化し、分離した固体を吸引により集め、冷水で洗浄した。４５℃で高真空下で６時間乾燥し、薄白色の粉末として、メチル[4,6-ジヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテートを得た(56.48g,収率81%)。
【０１７１】
室温、及びＡｒ雰囲気下で、POCl₃(24mL)中のメチル[4,6-ジヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテート(4.12g,12.89ミリモル)に、N,N-ジメチルアニリン(8.17mL,64.44ミリモル)を加え、得られた黒っぽい懸濁液を１６時間還流下に加熱した。室温にまで冷却した後、過剰のPOCl₃を蒸発させ、残存する黒っぽい残渣をEtOAcに溶解した。次いで、この有機層を、NaHC0₃,水,及び食塩水で連続的に洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、濾過紙、真空下に濃縮した。このようにして得られた粗生成物をCH₂C1₂に溶解し、シリカゲルの短いプラグを通過させ、純粋な、メチル[4,6-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテートを灰色がかった白色の粉末として得た(2.98g,収率65%)。
メチル[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル) ピリミジン-5-イル]アセテート
【０１７２】
【化３１】

【０１７３】
室温、及びAr雰囲気下で、メチル[4,6-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジル) ピリミジン-5-イル] アセテート(0.5g,1.40ミリモル)の無水DMF（５ｍL）溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0.54mL,3.09ミリモル)及びジメチルアミン塩酸塩(0.126g,1.54ミリモル)を加えた。得られた溶液を、８５℃で、反応混合物が乾燥するまで濃縮される１６時間撹拌し、残渣をシリカゲルゲルに、ｎ−ヘキサン中の５０％EtOAｃでクロマトグラフ分析し、メチル[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル) ピリミジン-5-イル]アセテート(0.505g,収率99%)を褐色のオイル状として得た。
メチル[2-(4-アミノベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート
【０１７４】
【化３２】

【０１７５】
室温で、メチル[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル) ピリミジン-5-イル]アセテート(1.00g,2.74ミリモル)の無水THF溶液(20 mL)を、１０％Pd/Ｃ（0.100g）で処理し、得られた黒い懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。１３時間後、反応混合物をセライトでろ過した。濾液を蒸発し、粗生成物を透明なオイル状として得、ｎ−ヘキサン中の４０％EtOAｃで溶出する短いカラムを通過させ、室温に放置することで徐々に凝固する明るいオレンジ色のオイル状として、メチル[2-(4-アミノベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテートを得た(0.876g,収率95%)。
【０１７６】
（実施例１−１）
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸
【０１７７】
【化３３】

【０１７８】
室温で、無水 DMF(1mL)中のメチル[2-(4-アミノベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート(0.090 g, 0.30ミリモル)及びPyBOP(0.187g,0.36ミリモル)の混合物に、2-ナフトエ酸(0.062g,0.36ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、水を加え、得られた水層をEtOAｃで抽出した。一緒にした有機抽出液を、0.5N HCl,飽和NaHC0₃,及び食塩水で連続的に洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、真空下で濃縮し、無色のオイル状として、メチル{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテートを得た。
【０１７９】
このようにして得られたメチル{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテートをTHF(１ｍL)に溶解し、1N NaOH(0.5mL)で処理した。得られた、二相性の混合物を室温で１４時間撹拌し、水に注いだ。分離した水相をEtOAｃで洗浄し、次いで、１N HClで酸性化し、EｔOAｃで逆抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を最小量のTHFに溶解し、n-ヘキサンを加えた。分離した沈殿物を吸引により集め、n-ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、白色粉末として、{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル}酢酸 を得た(0.038g,収率40%)。
【０１８０】
¹H NMR (300MHz,DMSO-d₆)δ:3.05(s,6H),3.67(s,2H),3.93(s,2H),7.32(d,J=8Hz,2H), 7.59-7.68(m,2H),7.75(d,J=8Hz,2H),8.00-8.10(m,4H),8.57(s,1H),10.40(s,1H),12.77 (bs,1H).
分子量:474.95
質量分析:475
融点:188 Z℃
活性クラス:A
実施例１−１に記載されたと同様の方法で、表１に示す実施例１−２〜１−６８の化合物を合成した。
【０１８１】
【表１】

















【０１８２】
メチル[2-(4-アミノベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート
【０１８３】
【化３４】

【０１８４】
メタノール(30mL)中のメチル[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテート(3.00g,8.22ミリモル)及び酢酸カリウム(2.42 g,24.7ミリモル)の懸濁液を10% Pd/C(1.00g)で処理した。得られた黒い懸濁液を水素雰囲気下で１５時間撹拌し、セライトでろ過した。残渣をメタノールで洗浄し、EtOAｃ及び水の間で分離する前に、濾液を濃縮して乾燥した。分離した有機相を、飽和NaHC0₃及び食塩水で連続的に洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のクロマトグラフ精製（シリカゲル、CHCｌ_３中の１％MeOH）は、褐色のオイル状として、メチル[2-(4-アミノベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテートを産生した (2.40g,収率97%)。
（実施例２−１）
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸
【０１８５】
【化３５】

【０１８６】
室温で、メチル[2-(4-アミノベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート(0.090 g,0.30ミリモル)及びPyBOP(0.187 g,0.36ミリモル)を含有する、無水DMF(1mL)を、2-ナフトエ酸(0.062g,0.36ミリモル)と処理した。該反応混合物を、水で希釈する前に３時間撹拌した。このようにして急冷した反応混合物をEtOAｃで抽出し、一緒にした有機層を、0.5N HCl,飽和NaHCO₃,及び食塩水で連続的に洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、濃縮して乾燥し、メチル{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテートの粗生成物を得た。
【０１８７】
このようにして得られたメチル{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテートをTHF (6 mL)に溶解し、1N NaOH (3 mL)で処理した。二相性の反応混合物を室温で１４時間撹拌し、Et₂Oを加えた。有機層を吸い上げ、残存する水層を6N HClで中和した。分離した固体を吸引で集め、ジイソプロピルエーテルで粉砕し、ろ過し、{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸を得た(0.047g,収率36%)。
【０１８８】
¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆)δ: 3.04(s,6H), 3.65(s,2H), 3.93(s,2H), 7.32(d,J=9Hz,2H), 7.60-7.66(m,2H), 7.73(d, J=9 Hz, 2H), 7.97(s,1H), 8.00-8.09(m,4H), 10.35(s,1H), 12.54 (s,1H).
分子量: 440.51
質量分析: 441
融点: 210℃
活性クラス:A
実施例２−１に記載されたと同様の方法で、表２に示す実施例２−２〜２−３６の化合物を合成した。
【０１８９】
【表２】









【０１９０】
メチル[2-(4-アミノベンジル)-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル]アセテート
【０１９１】
【化３６】

【０１９２】
メチル[4,6-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテート(2.00g, 5.62ミリモル)の無水THF溶液(50 mL)を、Pd/C(10%Pd,0.200g)で処理し、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトでろ過し、残渣を大量のMeOHで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、暗黄色のオイル状として、粗生成物を得、クロマトグラフィー分析（シリカゲル、ｎ−ヘキサン中の４０％EtOAｃ）し、白色粉末として、メチル[2-(4-アミノベンジル)-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル]アセテートを得た(1.32g,収率72%)。
【０１９３】
メチル{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテート
【０１９４】
【化３７】

【０１９５】
無水THF (3 mL)中のメチル[2-(4-アミノベンジル)-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル]アセテート(0.073g, 0.23ミリモル),2-ナフトエ酸(0.048g,0.028ミリモル),及びWSCI(0.049g,0.026ミリモル)の混合物を、Ar雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。次いで、EtOAc(80L)を導入し、有機層を、飽和NaHCO₃,水及び食塩水で順に洗浄し、無水 MgS0₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた、明るいオレンジ色のオイル状粗生成物を、イソプロピルエーテルで粉砕し、吸引により分離した固体を集め、白色粉末として、メチル{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン- 5-イル}アセテートを得た(0.090g,収率78%)。
【０１９６】
（実施例３−１）
{4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル}酢酸
【０１９７】
【化３８】

【０１９８】
無水DMF(2mL)中のメチル{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.100g,0.21ミリモル),ピロリジン(0.019mL,0.23ミリモル),及びN, N-ジイソプロピルエチルアミン(0.109mL,0.62ミリモル)を、８０℃で５時間撹拌した。室温にまで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。このオレンジ色の溶液を、1N HCl,水及び食塩水で連続的に洗浄し、無水 MgS04で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。分離用TLCによる精製は、白色粉末として、メチル{4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル}アセテートを提供した(0.100g,収率95%)。
【０１９９】
メチル{4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル}アセテートのTHF溶液(3 mL)を、1N NaOH(1.5 mL)で処理し、二相の混合物を室温で４５時間撹拌した。次いで、Et₂Oを加え、有機層を吸い上げた。残留する水層を０℃に冷却し、6N HClで酸性化した。分離した固体を吸引により集め、水で洗浄した。４５℃で高真空下で５時間乾燥し、灰色がかった白色粉末として、{4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル}酢酸を得た(0.050g,収率56%)。
【０２００】
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ: 1.86(bs,4H), 3.59(bs,4H), 3.78(s,2H), 3.88(s,2H), 7.32(d, J=9Hz, 2H), 7.63(m,2H), 7.96-8.13(m,4H), 8.57(s,1H), 10.39(s,1H), 12.72(s,1H).
【０２０１】
分子量: 500.99
質量分析: 501
融点: 196Z℃
活性クラス:A
実施例３−１に記載されたと同様の方法で、表３に示す実施例３−２〜３−１６の化合物を合成した。
【０２０２】
【表３】




【０２０３】
（実施例4-1）
{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル]酢酸
【０２０４】
【化３９】

【０２０５】
メチル{2-(4-アミノベンジル)-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)-アミノ]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.050g,0.11ミリモル)のDMF溶液(2 mL)を、フェニルイソシアネート(0.022mL,0.20ミリモル)で処理した。室温で１８時間撹拌した後、EtOAcを加え、有機層を8%NaHC0₃及び 食塩水で洗浄し、無水 Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、CH₂Cl₂及びジイソプロピルエーテルで粉砕し、白色粉末として、メチル{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル]アセテートを得た(0.055g,収率87%)。
【０２０６】
メチル{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.047g,0.083ミリモル)のTHF溶液(3 mL)に、1N NaOH (1.5 mL)を加え、二相の混合物を室温で１８時間撹拌した。Et₂Oを加え、分離した有機層を吸い上げた。残留した水層を6N HClで酸性化し、分離した固体を吸引により集め、水及びジイソプロピルエーテルで線上した。高真空下で５時間乾燥し、白色粉末として、メチル{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}アセテートを得た(0.026g,収率56%)。
【０２０７】
¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ: 1.26-1.82(m, 8H), 3.08 (s,3H), 3.69(s,2H), 3.81(s,2H), 3.98 (s,2H), 4.00-4.18(m,1H), 6.95(t,J=7Hz,1H), 7.20(d,J=9Hz,2H), 7.27(t, J=8 Hz,2H), 7.35(d,J=9Hz,2H), 7.43(d,J=8Hz,2H), 7.94(d,J=7Hz,1H), 8.61(d,J=5Hz,2H), 12.76(bs,1H).
【０２０８】
分子量: 551.05
質量分析: 551
融点: ＞153 Z℃
活性クラス:B
実施例４−１に記載されたと同様の方法で、表４に示す実施例４−２〜４−４の化合物を合成した。
【０２０９】
【表４】


【０２１０】
（実施例5-1）
{4-クロロ-2-{4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}酢酸
【０２１１】
【化４０】

【０２１２】
1,2-ジクロロエタン(3 mL)中のメチル{2-(4-アミノベンジル)-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソ-エチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.150g,0.336ミリモル), シクロヘキサンカルバルデヒド(0.042g,0.370ミリモル),酢酸 (0.019mL,0.336ミリモル)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.107g,0.505ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を加え、混合物を1N NaOHで中和し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、及び食塩水で連続的に洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分離用TLCでクロマトグラフ分析し、非晶質固体として、メチル{4-クロロ-2-{4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ] ピリミジン-5-イル}アセテートを得た(0.092g,収率51%)。
【０２１３】
メチル{4-クロロ-2-{4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.083g,0.15ミリモル)のTHF溶液(5 mL)を1N NaOH(2.5 mL)で処理し、得られた混合物を室温で１３時間撹拌した。6N HClで中和し、急冷した反応混合物を蒸発して乾燥し、残留した残渣をEtOHに溶解した。不溶性の無機塩をろ過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、分離用ＴＬＣでCH₂Cl₂中の15%EtOHで溶出して精製し、透明なオイル状として、{4-クロロ-2-{4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-ピリミジン-5-イル}酢酸を得た(0.023g,収率28%)。
【０２１４】
¹H NMR (300MHz,CDC1₃)δ: 0.85-1.32(m, 4H), 1.48-1.95(m, 15H), 2.80-3.05(m, 7H), 3.73(s, 2H), 3.89(s, 2H), 4.01(s, 2H), 6.51(d, J=9Hz, 2H), 6.69(d, J=7Hz, 1H), 7.13(d, J=7Hz, 2H)
【０２１５】
分子量: 528.10
質量分析: 528
活性クラス:D
実施例５−１に記載されたと同様の方法で、表５に示す実施例５−２〜５−５の化合物を合成した。
【０２１６】
【表５】


【０２１７】
（実施例6-1）
[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)(メチル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸
【０２１８】
【化４１】

【０２１９】
０℃、Ar雰囲気下で、無水酢酸(0.48mL,5.13ミリモル)に、ギ酸(0.24mL,6.31ミリモル)を滴下して加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。室温にまで冷却した後、THF (1 mL)に続き、メチル[2-(4- アミノベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート(0.660g,1.97ミリモル)のTHF溶液(1 mL)を加えた。次いで、これを３時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。残留した残渣をTHFに溶解し、０℃にまで冷却し、激しく沸騰するまで硫化ジメチルホウ酸塩を滴下して加えた。混合物を穏やかに１４時間環流し、０℃まで冷却した。メタノールを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ｐHが５以下になるまで濃HCLを加え、更に３０分間撹拌を続けた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留した残渣を水及び1N NaOHで塩基性にし、水層をEt_２Oで抽出した。一緒にした有機層を、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥させ、粗生成物を得、CH₂Cl₂中の５％アセトンで溶出し、シリカゲルによるクロマトグラフ分析で、メチル{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(メチルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテートを得た(0.260g,収率38%)。
【０２２０】
メチル{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(メチルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.080g,0.23ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.043g,0.32ミリモル),トリエチルアミン(0.11 mL,0.80ミリモル)及び4-クロロ安息香酸(0.043g,0.28 ミリモル)を、室温でWSCI(0.066g,0.34ミリモル)で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、EtOAcを加え、有機層を、0.5N HCl,飽和NaHCO₃,及び食塩水で洗浄し、無水 Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して乾燥し、メチル[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル) (メチル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル]アセテートの粗生成物を得た。
【０２２１】
このメチル[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル) (メチル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル]アセテートの粗生成物をTHF(3 mL)に溶解し、1N NaOH (2 mL)で処理し、室温で２４時間撹拌した。Et₂Oを加え、有機層を吸い上げた。残存する水層を6N HClでｐH５以下に酸性化し、分離した固体を吸引により集め、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。新津音で、高真空下で４時間乾燥し、淡黄色の粉末状として、[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)(メチル)アミノ]- ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸を得た(0.029g,収率27%)。
【０２２２】
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ: 2.50(s,3H), 2.98(s,6H), 3.65(s,2H), 3.88(s,2H), 7.10(d, J=9Hz,2H), 7.20(d,J=9Hz,2H), 7.20-7.27(bs,4H), 12.77(bs, 1H).
【０２２３】
分子量: 473.36
質量分析: 473
融点: ＞68 Z℃
活性クラス:C
実施例６−１に記載されたと同様の方法で、表６に示す実施例６−２〜６−３の化合物を合成した。
【０２２４】
【表６】

【０２２５】
（実施例7-1）
{4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸
【０２２６】
【化４２】

【０２２７】
室温で、無水 DMF (1 mL)中のメチル[2-(4-アミノベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート(0.090g,0.30ミリモル)及びPyBOP(0.187g,0.36ミリモル)に、２−ナフトエ酸(0.062g,0.36ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、水を加え、得られた水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出液を、0. 5N HCl, 飽和NaHC0₃及び食塩水で連続的に洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、真空下で濃縮し、無色のオイル状で、メチル{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテートを得た。
【０２２８】
DMPU(2mL)中のメチル{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.094g,0.19ミリモル)及びモルフォリン(0.048mL,0.55ミリモル)を、封をした試験管内で１５０℃で１５時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を、IN HCl,飽和NaHCO₃及び食塩水で連続的に洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルで CH₂Cl₂中の5% EtOAcで溶出しながらクロマトグラフ分析し、オイル状として、メチル{4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテートを得た(0.096g,収率95%)。
【０２２９】
室温で、MeOH(2 mL)中のメチル{4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.096g,0.18ミリモル)を1N NaOH(1 mL)で処理し、得られた混合物を６０℃で５時間加熱した。室温にまで冷却した後、減圧下に揮発性成分を除去し、残留する水層をEt₂Oで洗浄し、IN HClで酸性化した。運離した固体を吸引により集め、真空下で乾燥し、白色固体として、{4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸 を得た(0.059g,収率64%)。
【０２３０】
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆)δ: 2.90(s,6H), 3.17(m,4H), 3.43(s,2H), 3.65(m,4H), 3.86(s,2H), 7.34(d,J=9Hz,2H), 7.59-7.68(m,2H), 7.72(d,J=9Hz,2H), 7.99-8.10(m,4H), 8.56(s,1H), 10.37(s,1H), 12.20(bs,1H).
【０２３１】
分子量: 525.61
質量分析: 526
融点: 218 Z℃
活性クラス:B
【０２３２】
（実施例7-2）
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸
【０２３３】
【化４３】

【０２３４】
DMPU (50 mL)中のメチル[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル) ピリミジン-5-イル]アセテート(7.75g, 21.25ミリモル),ジメチルアンモニウムクロライド (5.20g, 63.74ミリモル),及びN, N-ジイソプロピルエチルアミン(10.98g, 84.98ミリモル)を、封をした試験管内で１５０℃で１５時間加熱した。室温にまで冷却した後、黒っぽい混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出液を、水及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黒っぽいオイル状として、粗生成物を得た。この粗生成物の、０．１％トリエチルアミンを含むｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルシリカゲルクロマトグラフ精製は、赤色のオイル状として、メチル[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテートを与えた（5.44g、69%）。
【０２３５】
メチル[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル) ピリミジン-5-イル]アセテート(5.00g,13.39ミリモル)のメタノール溶液(150 mL)を、木炭上のパラジウム(10%Pd,0.50 g)で処理し、得られた黒い懸濁液を水素ガスの層の下で、室温で１０時間処理した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濾液を減圧下に濃縮し、メチル[2-(4-アミノベンジル)-4,6-ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテートを得た(4.53 g,98%)。
【０２３６】
メチル[2-(4-アミノベンジル)-4,6-ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート(4.00g,11.65ミリモル)のジクロロメタン（120mL）溶液を、4-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(2.92g,13.98ミリモル)及びトリエチルアミン(3.54g,34.94ミリモル)で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水及びクロロホルムに分離し、水層をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄して黄色固体として粗生成物を得、メタノールから再結晶し、白色固体として、メチル[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテートを得た(4.34g,73%)。
【０２３７】
メチル[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}- ベンジル) ピリミジン-5-イル]アセテート（４．３４ｇ、８．４２ミリモル）の、２０％テトラヒドロフランを含むメタノール溶液（100mL）を、IN 水酸化ナトリウム溶液(25mL)で処理した。残留する水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、０℃で1N 塩酸で中和した。分離した沈殿物を吸飲によって集め、冷水で洗浄した。次いで、メタノールから再結晶し、無色の針状結晶として、[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸を得た(3.86g,81%)。
【０２３８】
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 3.29 (s,12H), 3.44 (s,2H), 3.83(s,2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.66(d,J=8.2Hz,2H), 7.90(d,J=8.2Hz,2H), 8.13(d,J=8.2Hz,2H), 10.28(s,1H), 12.02(s,1H).
【０２３９】
分子量: 501.51
質量分析: 502 (M+H)⁺
融点: 200 Z℃
活性クラス:A
実施例７−１又は７−２に記載されたと同様の方法で、表７に示す実施例７−３〜７−３０の化合物を合成した。
【０２４０】
【表７】








【０２４１】
メチル[4-クロロ-6-メチル-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテート
【０２４２】
【化４４】

【０２４３】
MeOH(10mL)中の2-(4-ニトロフェニル) エタンイミドアミド 塩酸塩(0.22g,1.0ミリモル)、アセチルコハク酸ジメチル(0.19 g,1.0ミリモル), 及び ナトリウムメトキシド (0.07g,1.3ミリモル)の混合物を１５時間環流した。室温にまで冷却した後、分離した固体を吸引によって集め、MeOH(7.5 mL)中の塩化チオニル(0.65 mL,8.9ミリモル)のプレフォーム溶液を加えた。得られた混合物を１６時間環流し、次いで、室温にまで冷却した。アセトンを加え、沈殿した固体を吸引によって集め、アセトンで洗浄し、高減圧下で４時間乾燥し、白色固体として、メチル[4-ヒドロキシ-6-メチル-2-(4-ニトロベンジル)-ピリミジン-5-イル]アセテートを得た(0.12g,収率38%)。
【０２４４】
メチル[4-ヒドロキシ-6-メチル-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテート(1.59g,5.0ミリモル)及びN,N-ジメチルアニリン(0.56mL,4.4ミリモル)のPOCl₃(2.33mL,25ミリモル)溶液を１４時間環流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷で冷却した飽和K₂CO₃に注いだ。得られた水粗をEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルでn-ヘキサン中の20% EtOAcで溶出しながらクロマトグラフ分析し、白色粉末として、メチル[4-クロロ-6-メチル-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテートを得た(0.54g,収率32%)。
【０２４５】
（実施例8-1）
{4-メチル-2-［4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル}酢酸
【０２４６】
【化４５】

【０２４７】
室温で、メチル[4-クロロ-6-メチル-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]アセテート(0.45g,1.3ミリモル)及びピロリジン(0.13mL,1.6ミリモル)のDMF溶液(10mL)をトリエチルアミン(0.22mL,1.6ミリモル)で処理し、得られた混合物を８５℃で１３時間撹拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を、飽和NaHC0₃及び食塩水で洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルで CH₂Cl₂中の50% EtOAcで溶出しながらクロマトグラフ分析し、白色粉末として、メチル[4-メチル-2-(4-ニトロベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル]アセテートを得た(0.40g,収率80%)。
【０２４８】
メチル[4-メチル-2-(4-ニトロベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル]アセテートの無水THF溶液(2mL)に、Pd/C(10%Pd,0.050g)を加え、得られた黒い懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。１時間後、反応混合物をセライトでろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、メチル[2-(4-アミノベンジル)-4-メチル-6-ピロリジン-I-イルピリミジン-5-イル]アセテートを得た。
【０２４９】
メチル[2-(4-アミノベンジル)-4-メチル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル]アセテート(0.034g,0.10ミリモル)のTHF溶液(1mL)を、PyBOP(0.052g,0.10ミリモル), 2-ナフトエ酸(0.019g,0.11ミリモル),及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL,0.10ミリモル)で処理した。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgS0₄で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残留する残渣をシリカゲルで CH₂Cl₂中の60% EtOAcで溶出しながらクロマトグラフ分析し、黄色のオイル状として、メチル{4-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)アセテートを得た(0.018g,収率36%)。
【０２５０】
室温で、メチル{4-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル}アセテート(0.018g,0.04ミリモル)のTHF溶液（1mL）を、1N NaOH(0.5mL)で処理し、得られた二相の混合物を６０℃で１３時間撹拌した。室温にまで冷却した後、Et₂Oを加え、有機層を吸い上げた。残留する水層を6N HC1で酸性化し、分離した固体を吸引により集め、水で洗浄し、高減圧下で４時間乾燥し、白色固体として、{4-メチル-2-[4-(2-ナフトイル-アミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル} を得た (0.006g,収率37%)。
【０２５１】
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆)δ: 1.86(bs,4H), 2.29(s,3H), 3.60(bs,4H), 3.71(s,2H), 3.94(s, 2H), 7.35(d,J=8Hz,2H), 7.60-7.67(m,2H), 7.75 (d,J=8Hz,2H), 8.00-8.10(m,4H), 8.56(s, 1H), 10.40(s,1H), 12.73(bs,1H)
【０２５２】
分子量: 480.57
質量分析: 481
融点: 184 Z℃
活性クラス:A
実施例８−１に記載されたと同様の方法で、表８に示す実施例８−２〜８−１１の化合物を合成した。
【０２５３】
【表８】



【０２５４】
（実施例9-1）
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]酢酸
【０２５５】
【化４６】

【０２５６】
ピリジン(1.21 mL)中のメチル[2-(4-アミノベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート(1.50g,4.99ミリモル)及びジクロロメタン(20 mL)の混合物に、ベンジルクロロホルムメート(1.07mL,7.49ミリモル)を加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留した残渣を、シリカゲル（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）によるクロマトグラフ分析し、メチル[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテートを得た(1.99g,92%)。
【０２５７】
テトラヒドロフラン(8 mL)中のメチル[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート(1.51g,3.48ミリモル)及びメタノール(15mL)の混合物に、1N NaOH水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を、１N塩酸で中和し、減圧下に濃縮した。この残渣をクロロホルム／メタノール（10:1）に溶解し、不溶物をろ過により除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留する固体を、アセトニトリル／エタノール（１０：１）で再結晶し、白色固体として、[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル]酢酸を得た(1.14 g,78%)。
【０２５８】
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ= 3.02(s,6H), 3.62(s,2H), 3.86(s,2H), 5.13(s,2H), 7.21(d, J=8.5Hz,2H), 7.31-7.42(m,7H), 7.94(s,1H), 9.64(s,1H), 12.5(s,1H).
【０２５９】
分子量:420.47
質量分析:421 (M+H)⁺
融点:101-104℃
活性クラス:B
【０２６０】
（実施例9-2）
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸
【０２６１】
【化４７】

【０２６２】
０℃で、ピリジン(0.43 mL)中のメチル[2-(4-アミノベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート(400 mg, 1.33ミリモル)及びジクロロメタン(5 mL)の混合物に、フェニルクロロホルムメート(0.25 mL,2.00ミリモル)を加えた。反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。さらなる精製なしで、粗製のフェニルカルバメート（例えば、メチル(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(フェノキシカルボニル)アミノ]ベンジル}ピリミジン-5-イル)アセテート）を、次の反応に用いた。
【０２６３】
N, N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17 mL, 0.95ミリモル)及びテトラヒドロフラン(2 mL)中のメチル(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(フェノキシカルボニル)アミノ]ベンジル}ピリミジン-5-イル)アセテート(100mg,0.24ミリモル)及び4-フルオロベンジルアルコール(60mg,0.48ミリモル)の混合物を２４時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残存する残渣を分離用TLC(クロロホルム／メタノール 30:1)により精製し、メチル{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテートを得た(45mg,42%)。
【０２６４】
テトラヒドロフラン(0.5 mL)中のメチル{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル-ピリミジン-5-イル}アセテート(45mg,0.10ミリモル)及びメタノール(0.5 mL)の混合物に、1N NaOH水溶液(0.2 mL)を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下に濃縮した。座作を1N 塩酸で中和し、減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルム/メタノール(10:1)に溶解し、不溶物をろ過により除去した。濾液を減圧下に濃縮し、淡黄色固体として、{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロ-ベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル} 酢酸を得た(35mg, 80%)。
【０２６５】
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ= 3.06 (s,6H), 3.66(s,2H), 3.88(s,2H), 5.11(s,2H), 7.22(d,J=8.5Hz,4H), 7.36(d,J=8.5Hz,2H), 7.47(dd,J=8.5,8.5 Hz,2H), 7.96(s,1H), 9.68(s,1H), 12.6(s,1 H).
【０２６６】
分子量: 438.46
質量分析: 439 (M+H) ⁺
融点: 95-97℃
活性クラス:A
実施例９−１又は９−２に記載されたと同様の方法で、表９に示す実施例９−３〜９−８の化合物を合成した。
【０２６７】
【表９】



【０２６８】
（実施例10）
{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル} 酢酸
【０２６９】
【化４８】

【０２７０】
メチル{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}アセテート(0.048g,0.10ミリモル)のTHF溶液(1.5 mL)を、室温で1N NaOH (1 mL)で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで洗浄した。水層をIN HClで酸性化し、EtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、無水MgS0₄で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残存する残渣をシリカゲルでCH₂Cl₂中の10% THFで溶出しながらクロマトグラフ分析し、白色固体として、{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイル-アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸を得た(0.007g,収率15% yield)。
【０２７１】
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ: 3.87(s,2H), 4.19(s,2H), 7.31(d,J=9Hz,2H), 7.59-7.68(m, 2H), 7.78(d,J=9Hz,2H), 7.97-8.10(m,4H), 8.57(s,1H), 10.42(s,1H), 13.03(bs,1H).
【０２７２】
分子量: 466.33
質量分析: 466
融点: 230 Z℃
活性クラス:A
【０２７３】
（実施例１１）
N-(4-{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド
【０２７４】
【化４９】

【０２７５】
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸(0.940g,1.98ミリモル)のTHF溶液(18mL)に、1,l'-カルボニルジイミダゾール(0. 353 mg, 2.18ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で時間撹拌し、アンモニア水溶液(28% NH₃,0.94 mL)を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を、EtOAc及び水の間で分離し、分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、残存する残渣をシリカゲルの短いパッドを通過させた。PS−カーボネート樹脂により酸性の不純物を除去し、白色固体として、N-(4-{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミドを得た(0.670g,71%)。
【０２７６】
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ3.05(s,6H), 3.54(s,2H), 3.92(s,2H), 7.07(s,1H), 7.31 (d,J=8.5Hz,2H), 7.57(s,1H), 7.62-7.65(m,2H), 7.74(d,J=8.5Hz,2H), 8.00-8.06(m,3H), 8.07-8.09(m,1H), 8.57(s,1H), 10.37(s,1H)
【０２７７】
分子量: 473.96
質量分析: 474
融点: 189-190℃
活性クラス:B
【０２７８】
（実施例12）
N-(4-{[4-クロロ-5-(シアノメチル)-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2- ナフトアミド
【０２７９】
【化５０】

【０２８０】
室温で、N-(4-{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド(0.360g, 0.76ミリモル)のピリジン溶液(15 mL)に、無水トリフルオロ酢酸 (0.161mL,1.14ミリモル)を滴下して加え、得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残留する残渣をEtOAc及び飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分離し、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、CHCl_３中の20%EtOHで流出しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、非晶質の固体として、N-(4-{[4-クロロ-5-(シアノメチル)-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミドを得た(0.345g,100%)。
【０２８１】
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ3.13(s,6H), 3.68(s,2H), 4.04(s,2H), 7.41(d, J=8.5Hz, 2H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.90-7.97(m,5H), 8.37 (s,1H)
【０２８２】
分子量: 455.95
質量分析: 456
融点: 非晶質固体
活性クラス:C
【０２８３】
（実施例13）
N-(4-{[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリミジン-2-イル]メチル}-フェニル)-2-ナフトアミド
【０２８４】
【化５１】

【０２８５】
N-(4-{[4-クロロ-5-(シアノメチル)-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル} フェニル)-2-ナフトアミド(0.279 g,0.61ミリモル),アジ化ナトリウム(0.159g,2.44ミリモル),臭化亜鉛(0.345g,1.55ミリモル),2-プロパノール(2.7mL),水(4mL),及び1,4-ジオキサン(5 mL)を含有する溶液を２４時間環流した。室温にまで冷却した後、EtOAc（４ｍL）を加え、２時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、形成された沈殿物を吸引により集め、水及びMeOHで洗浄し、減圧下に濃縮し、明るいベージュ色の固体として、N-(4-{[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリミジン-2-イル]メチル}- フェニル)-2-ナフトアミドを得た(0.095g,31%)。
【０２８６】
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ2.95(s,6H), 3.93(s,2H), 4.14(s,2H), 7.32(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.16-7.64(m, 3H), 7.74(d,J=8.5Hz,2H), 8.00-8.03(m,3H), 8.07-8.09(m,2H), 8.56(s, 1H)
【０２８７】
分子量: 498.97
質量分析: 499
融点: 280z℃
活性クラス: A

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は塩、エステル又はそれらのプロドラッグ：
【化１】

上記式において、Ｒ^１は水素原子、又は
【化２】

を表わし、
上記式において、ｎは０〜６の整数を表し、
-Q₁-は、-NH-,-N (C_1-6アルキル)-又は-O-を表わし、
Ｙは、水素原子、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルで任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、ベンゼン、アリール又はヘテロアリールと結合されたC_３-８シクロアルキルを表わし、上記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, グアニジノ, ピロリル, スルファモイル, C_1-6 アルキルアミノスルホニル, ジ(C_1-6 アルキル)アミノスルホニル, フェニルオキシ, フェニル, アミノ, C_l-6アルキルアミノ, ジ(C_1-6) アルキルアミノ, C_1-6アルコキシカルボニル, C_1-6アルカノイル, C_1-6 アルカノイルアミノ, カルバモイル, C_1-6アルキルカルバモイル, ジ-(C_1-6アルキル) カルバモイル, C_1-6アルキルスルホニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されており、
又は、アリールは1,3-ジオキソランと結合しており；
Ｒ_２は水素原子又はC_1-6アルキルを表わし；
Ｒ_３はハロゲン、モノ-, ジ-, 又はトリ- ハロゲン、
【化３】

で任意に置換されているC_1-6アルコキシを表わし、
上記式において、R^3a及びR^3b は、独立にC_3-8シクロアルキル又はC_1-6 アルキルを表わし、C_1-6アルキルは、ヒドロキシ, カルボキシ, C_3-8 シクロアルキル, カルバモイル, C_1-6 アルキルカルバモイル, アリール-置換されたC_1-6アルキルカルバモイル, C_1-6アルキルカルバモイル, ジ(C_1-6アルキル) カルバモイル, C_3-8シクロアルキルカルバモイル, C_3-8ヘテロシクロカルボニル, (C_1-6)アルキルアミノ, ジ(C_1-6) アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシで任意に置換されており、
ｑは１〜３の整数であり、
R^3cは、水素原子、ヒドロキシ、 カルボキシ、又はヒドロキシ, カルボキシ又は (フェニル-置換C_1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されたC_1-6アルキルを表わし;
Xaは-O-, -S- 又は-N(R^3d)- を表わし、
R^3dはC_1-6アルキルを表わし;
R⁴は、水素原子, ハロゲン, C_1-6アルコキシ, ジ(C_1-6アルキル)アミノ、又はC_1-6アルコキシ、又はモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されたC_1-6アルキルを表わし；
R⁵は水素原子又はC_1-6アルキルを表わし;かつ
R⁶はカルボキシ、カルボキシアミド、ニトリル又はテトラゾリルを表わす。
【請求項２】
R¹が
【化４】

で表され、
ｎが０〜２の整数を表し、
-Q₁-が、-NH-、-N(C_1-6アルキル)-、又は-O-を表わし;
Yは、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルで任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、インデニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択されるベンゼン、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、又はインドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル、クロマニル及びピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールと結合したC_3-8シクロアルキルを表わし、上記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、C_1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6) アルキルアミノ、C_1-6アルコキシカルボニル、C_1-6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C_1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C_1-6アルキル)カルバモイル、C_1-6アルキルスルホニル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルコキシ、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_l-6アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されており、
R²が水素原子を表わす、
請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は塩、エステル又はそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
R³がモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲン
【化５】

で任意に置換されているC_1-6アルコキシを表わし、
R^3a及びR^3bは、独立にヒドロキシ、カルボキシ、C_3-8シクロアルキル、カルバモイル、C_1-6アルキルカルバモイル、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイル、C_3-8シクロアルキルカルバモイル、C_3-8ヘテロシクロカルボニル、(C_1-6) アルキルアミノ、ジ(C_1-6) アルキルアミノ又はC_1-6アルコキシで任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし；かつ
R^3cは、水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ、又はヒドロキシ, カルボキシ、又は(フェニル-置換されたC_1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されたC_1-6アルキルを表わし、
Xaは、-O-, -S-又は-N(R^3d)-を表わし、R^3dはC_1-6アルキルを表わす、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は塩、エステル又はそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
一般式（I-i）のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は塩、エステル又はそれらのプロドラッグ：
【化６】

上記式において、Ｒ^１は
【化７】

を表わし、
ｎは０〜２の整数を表し、
-Q₁-は、-NH-,-N(C_1-6アルキル)-,又は-O-を表わし;
Yは、フェニル, ナフチル, インドリル, キノリル, ベンゾフラニル, フラニル又はピリジルを表わし、
上記フェニル, ナフチル, インドリル, キノリル, ベンゾフラニル, フラニル及びピリジルは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, フェニルオキシ, フェニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリハロゲンで任意に置換されているC_1-6アルキルチオからなる群から選択される１又は２の置換基で置換されており、
R²は、水素原子又はC_1-6アルキルを表わし;
R³は
【化８】

を表わし、
上記式において、
R^3a及びR^3bは、独立に、C_3-8 シクロアルキル、又はC_3-8シクロアルキル, カルバモイル, C_1-6アルキルカルバモイル, フェニル-置換されたC_1-6アルキルカルバモイル, C_1-6アルキルカルバモイル,ジ(C_1-6アルキル) カルバモイル, C_3-8シクロアルキルカルバモイル, C_3-8ヘテロシクロ- カルボニル, (C_1-6) アルキルアミノ, ジ(C_1-6)アルキルアミノ又はC_1-6アルコキシで任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし；かつ
R^3cは、水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ, 又はヒドロキシ, カルボキシ又は(フェニル-置換されたC_1-6アルキル)-カルバモイルで任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし；
R⁴は、水素原子,塩素,臭素,C_1-6アルコキシ, ジ(C_1-6 アルキル)アミノ、又はC_1-6アルコキシで任意に置換されているC_1-6アルキルを表わし；
R⁵は水素原子又はメチルを表わし;
R⁶はカルボキシ又はテトラゾリルを表わす。
【請求項５】
下記化合物からなる群から選択される、一般式（Ｉ）のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は塩、エステル又はそれらのプロドラッグ：
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-{メチル[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-2-[4-(2- ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-2-{4-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
(4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(4- メチルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(2- キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(3,4- ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(4- メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(4- メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(1-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-{4-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-2-{4-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル[(メチル)アミノ]-2-{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセチル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(3-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(4- フェノキシフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル) -5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) -5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-6-(ジメチルアミノ)- 5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(2,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル)-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[3-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[2-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-(4-{[4-(アセチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(l-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-(1-ピロリジニル)-2-(4-{[4-(1H-ピロール-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-メトキシ-3-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-メトキシ-3, 5-ジメチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
(4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-クロロ-6-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-ピロリジン-l- イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[(2-ヒドロキシエチル) (メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン- 5-イル} 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イルカルボニル]アミノ}ベンジル)-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-({(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパ-2- エノイル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル}酢酸;
{4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-{メチル[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル) エチル]アミノ}-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル) -5- ピリミジニル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) -5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[2-{4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパ-2- エノイル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{1-[4-(2-ナフトイルアミノ)フェニル]エチル}ピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ)ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル} ピリミジン-5-イル) 酢酸;
[2-(1-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ] フェニル} エチル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[1-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル] ピリミジン- 5-イル} 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[1-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}フェニル)エチル] ピリミジン- 5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(1-{4-[(キノリン-2-イルカルボニル)アミノ] フェニル} エチル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(1-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ] フェニル} エチル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(1-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ] フェニル} エチル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-ピロリジン-1-イル-2-{4-[(キノリン-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル} ピリミジン-5-イル) 酢酸;
(2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
(2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル} 酢酸;
(2-{4-[(3-メチルブタノイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸ナトリウム;
(2-{4-[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
N-{5-(カルボキシメチル)-6-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピリミジニル}-N-メチルグリシン;
{4-クロロ-6-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6- [イソプロピル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(4-モルフォリニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(1H-インドール-6-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
{4-クロロ-6-メトキシ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(2, 5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジエチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[エチル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル) 酢酸;
{4-クロロ-6-(3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
1-{5-(カルボキシメチル)-6-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピリミジニル}-L-プロリン;
[4-クロロ-2-(4-{[4-(メチルチオ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-6-(l-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3-クロロ-4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-(4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-({[(2- フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2- ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-[4-({[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-(4-モルフォリニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4,6-ビス(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-([(2E)-3-(4-クロロフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ)ベンジル)-4,6- ビス(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-6- ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-(2-メトキシフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸 ;
[2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-メチル-6-(l-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-メチル-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-イソプロピル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-イソプロピル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ] カルボニル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル) 酢酸;
{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
N-(4-{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド ;及び
N-(4-{[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド。
【請求項６】
活性成分として、請求項１に記載のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は生理的に許容される塩、エステル又はそれらのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項７】
更に、１以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
式（I）のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は生理的に許容される塩、エステル又はそれらのプロドラッグがＣＲＴＨ２のアンタゴニストである、請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
ＣＲＴＨ２活性に関連する障害又は疾病の治療及び／又は予防のための請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
上記障害又は疾病が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
上記障害又は疾病が、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹及び好塩基球性白血病からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
ＣＲＴＨ２の活性と関連する障害又は疾病の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ＣＲＴＨ２拮抗的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによって、ヒト及び動物においてＣＲＴＨ２活性に関連する障害又は疾病を制御する方法。

【公開番号】特開２０１１−６８６５７（Ｐ２０１１−６８６５７Ａ）
【公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２４９２７３（Ｐ２０１０−２４９２７３）
【出願日】平成２２年１１月８日（２０１０．１１．８）
【分割の表示】特願２００６−５０５１１４（Ｐ２００６−５０５１１４）の分割
【原出願日】平成１６年４月１４日（２００４．４．１４）
【出願人】（５０５４７０８４５）アクチミス　ファーマシューティカルズ　インコーポレーテッド (10)
【Ｆターム（参考）】