ＥＰ４受容体アゴニストとしてのベンゾ［Ｆ］イソインドール
本発明は、ナフタレン誘導体、その調製のための方法、それを含有する医薬組成物、および医薬品におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、その調製のための方法、それを含有する医薬組成物、および医薬品におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
いくつかの総説に、プロスタノイド受容体のキャラクタリゼーションおよび治療上の関連性、ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストが記載されている：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７、およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６。
【０００４】
ＥＰ４受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は、他のＥＰ受容体（タイプＥＰ１、ＥＰ２、およびＥＰ３）に対しても親和性を有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、細胞内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの上昇を通常は伴う一群の受容体に入る。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼内圧、疼痛（特に、炎症性、神経因性、および内臓痛）、炎症、神経保護、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー作用、睡眠促進、腎臓の調節、胃または腸粘液分泌、および十二指腸重炭酸塩分泌に関連している。ＥＰ４受容体は、ＮａｒｕｍｉｙａによってＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３で概説されるように、動脈管の閉鎖、血管抑制、炎症、および骨リモデリングにおいて重要な役割を果たす。
【０００５】
いくつかの刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ２、およびＥＰ４アゴニスト単独が、炎症性刺激後に炎症性サイトカインを調節できることを実証している。Ｔａｋａｙａｍａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４において、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来ケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患時に炎症を調節することを明らかにした。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）が、ＩＬ−１０のレベルを増大させながら、ヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制することを実証する。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６の論文は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、機械および熱痛覚過敏、ならびに急性および慢性単関節炎における炎症反応を有効に抑制したことを示唆する。
【０００６】
ＳａｋｕｍａらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７およびＭｉｙａｕｒａらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３の独立した２つの論文では、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから培養された細胞において破骨細胞形成障害が報告されている。Ｙｏｓｈｉｄａらは、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５において、ＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプのそれぞれを欠いているマウスの使用により、ＥＰ４は、ＰＧＥ２投与に応答して骨形成を媒介する受容体であると同定した。彼らは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が、野生型マウスにおいて骨形成を一貫して誘導することも実証した。さらに、Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２において、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在によって、骨形成を誘導することができる治療的サイトカインであるｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能が高まることを示した。
【０００７】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第２部においてＰＧＥ２の分泌に及ぼす効果が、ＥＰ４受容体によって媒介されることを示す（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０）。また、ラットにおいて、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が大腸炎から保護できることも明らかになった（Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５）。
【０００８】
Ｄｏｒｅらは、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６において、ＰＧＥ２は、ＥＰ２およびＥＰ４受容体に作用することによってニューロンをアミロイドβペプチド毒性から保護できることを明らかにした。さらに、Ｄｏｒｅは、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７において、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）は、脳における興奮毒性の急性期モデルにおいて神経毒性から保護することを実証した。
【０００９】
Ｗｏｏｄｗａｒｄらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３において、選択的プロスタノイドアゴニストを使用して眼内圧を低下できることを見い出した。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅでは、２つの論文が、プロスタノイドＥＰ４受容体は、ヒト水晶体上皮細胞で発現されることを明らかにし（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、１９９９，４０（１），１０５−１２）、眼の小柱状フレームワーク中の流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ４受容体の生理的役割を示唆する（Ｈｏｙｎｇら、１９９９，４０（１１），２６２２−６）。
【００１０】
ＥＰ４受容体結合活性を示す化合物は、例えば国際公開第９８／５５４６８号、国際公開第００／１８７４４号、国際公開第００／０３９８０号、国際公開第００／１５６０８号、国際公開第００１６７６０号、国際公開第００／２１５３２号、欧州特許第０８５５３８９号、欧州特許第０９８５６６３号、国際公開第０２／５００３１号、国際公開第０２／５００３２号、国際公開第０２／５００３３号、国際公開第０２／０６４５６４号、国際公開第０３／１０３６０４号、国際公開第０３／０７７９１０号、国際公開第０３／０８６３７１号、国際公開第０４／０３７８１３号、国際公開第０４／０６７５２４号、国際公開第０４／０８５４３０号、米国特許出願公開第０４／１４２９６９号、国際公開第０５／０２１５０８号、国際公開第０５／１０５７３３号、国際公開第０５／１０５７３２号、国際公開第０５／０８０３６７号、国際公開第０５／０３７８１２号、および国際公開第０５／１１６０１０号に記載されている。
【００１１】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸、ナトリウム塩などのインドプロフェン誘導体は、Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第９８／５５４６８号
【特許文献２】国際公開第００／１８７４４号
【特許文献３】国際公開第００／０３９８０号
【特許文献４】国際公開第００／１５６０８号
【特許文献５】国際公開第００／１６７６０号
【特許文献６】国際公開第００／２１５３２号
【特許文献７】欧州特許第０８５５３８９号
【特許文献８】欧州特許第０９８５６６３号
【特許文献９】国際公開第０２／５００３１号
【特許文献１０】国際公開第０２／５００３２号
【特許文献１１】国際公開第０２／５００３３号
【特許文献１２】国際公開第０２／０６４５６４号
【特許文献１３】国際公開第０３／１０３６０４号
【特許文献１４】国際公開第０３／０７７９１０号
【特許文献１５】国際公開第０３／０８６３７１号
【特許文献１６】国際公開第０４／０３７８１３号
【特許文献１７】国際公開第０４／０６７５２４号
【特許文献１８】国際公開第０４／０８５４３０号
【特許文献１９】米国特許出願公開第０４／１４２９６９号
【特許文献２０】国際公開第０５／０２１５０８号
【特許文献２１】国際公開第０５／１０５７３３号
【特許文献２２】国際公開第０５／１０５７３２号
【特許文献２３】国際公開第０５／０８０３６７号
【特許文献２４】国際公開第０５／０３７８１２号
【特許文献２５】国際公開第０５／１１６０１０号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆおよび Ｖｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｎａｒｕｍｉｙａ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３
【非特許文献５】Ｔａｋａｙａｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４
【非特許文献６】Ｍａｒｕｙａｍａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６
【非特許文献８】Ｓａｋｕｍａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７
【非特許文献９】Ｍｉｙａｕｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５
【非特許文献１１】Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２
【非特許文献１２】Ｌａｒｓｅｎら、Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０
【非特許文献１３】Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５
【非特許文献１４】Ｄｏｒｅら、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６
【非特許文献１５】Ｄｏｒｅ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７
【非特許文献１６】Ｗｏｏｄｗａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３
【非特許文献１７】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１），１０５−１２
【非特許文献１８】Ｈｏｙｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１１），２６２２−６
【非特許文献１９】Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本願発明の課題は、ＥＰ４受容体アゴニストとしての化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、下記からなる群から選択されたＥＰ４受容体アゴニスト：
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛１−オキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸またはその医薬上許容される誘導体（以降「本発明の化合物」）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
医薬上許容される誘導体は、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル、または本発明の化合物のこのようなエステルの塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接に）提供することができる任意の他の化合物を意味する。
【００１７】
医薬用途では、上記の塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩は、例えば本発明の化合物およびその医薬上許容される塩の調製に使用され得ることを理解されたい。
【００１８】
医薬上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で記載されている塩が挙げられる。「医薬上許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含めて医薬上許容される塩基から調製された塩を意味する。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン塩；天然の置換アミンを含めて、置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。
【００１９】
本発明の化合物は、適当なプロドラッグの代謝によってｉｎ ｖｉｖｏで産生される場合もあることを理解されたい。このようなプロドラッグは、例えば本発明の化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルとすることができる。これらは、本発明の親化合物中のカルボン酸基のエステル化し、適切な場合には事前に分子中に存在する任意の他の反応性基を保護し、続けて必要に応じて脱保護を行うことによって生成することができる。このような代謝的に不安定なエステルの例としては、Ｃ１〜４アルキルエステル、例えばメチル、エチル、もしくはｔ−ブチルエステル、Ｃ３〜６アルケニルエステル、例えばアリル置換もしくは非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステル、あるいはアシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチルなどのアシルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、または１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００２０】
本発明は、すべての幾何異性型、互変異性型、および光学異性型、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含めて、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体のすべての異性体を包含することを理解されたい。
【００２１】
本発明の化合物は医薬組成物で使用するためのものであるので、それぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも５０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度で提供されることが理解されよう（％は、重量／重量に基づく）。本発明の化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で使用される純度のより高い形を調製するために使用される場合もある。本発明の中間化合物の純度はあまりクリティカルではないが、本発明の化合物に関しては実質的に純粋な形が好ましいことは容易に理解されよう。可能なときにはいつでも、本発明の化合物は結晶形で得られることが好ましい。
【００２２】
本発明の化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化することができ、または再結晶される場合、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、このような溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、含水溶媒から結晶化または再結晶する場合もある。このような場合、水和水をなす場合もある。本発明は、化学量論的水和物、および凍結乾燥などの方法によって生成される場合もある可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。さらに、様々な結晶化条件によって、様々な結晶多形の結晶生成物が形成され得る。本発明は、本発明の化合物のすべての結晶多形をその範囲内に包含する。
【００２３】
本発明は、本発明のすべての同位体標識化合物もその範囲内に包含する。このような化合物は、その中の１つまたは複数の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている点以外は、本発明の化合物のリストに記載されるものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００２４】
本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用であり、脳画像診断で有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体によるさらなる置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の低減によって生ずるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがっていくつかの状況で好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって、下記のスキームおよび／または実施例で開示する合成手順を実施することによって調製してもよい。
【００２５】
本発明の化合物はＥＰ４受容体アゴニストであり、したがってＥＰ４受容体によって媒介される疾患を治療するのに有用であり得る。
【００２６】
特に、本発明の化合物は、疼痛、例えば疾患修飾および関節構造保存特性に伴う慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎）；筋骨格痛；腰痛および頚部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、および過敏性腸症候群などの腸機能障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であり得る。
【００２７】
本発明の化合物は、特に神経因性疼痛およびそれに伴う症状の治療に有用であり得る。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；および身体的外傷、切断、癌、毒素、または慢性炎症性病態によって生ずる疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、自発性電撃痛および乱刺痛、または進行中の灼熱痛が挙げられる。さらに、「しびれ」（パレステジィおよびジセステジィ）など通常は痛み以外の感覚、接触に対する感受性の増大（感覚過敏）、非侵害刺激後の痛い感覚（動的、静的、または熱的アロディニア）、侵害刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械痛覚過敏）、刺激除去後の継続的痛覚（ヒペルパチー）、あるいは選択的感覚系伝導路の欠如または欠損（痛覚鈍麻）に伴う疼痛が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、炎症の治療、例えば皮膚病態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎などの眼疾患、および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、消化管逆流症、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、ソルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の病態の治療にも有用であり得る。
【００２９】
本発明の化合物は、自己免疫疾患、免疫不全疾患、または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用であり得る。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染の潜伏期を増大させるのにも有効であり得る。
【００３０】
本発明の化合物は、間欠性跛行、不安定狭心症、発作、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）など過剰なまたは望ましくない血小板活性化の疾患の治療にも有用であり得る。
【００３１】
本発明の化合物は、利尿作用を有する薬物としても有用である可能性があり、または過活動膀胱症候群を治療するのに有用である可能性がある。
【００３２】
本発明の化合物は、性不能または勃起不全の治療にも有用であり得る。
【００３３】
本発明の化合物は、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿路結石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎、ならびに滑液包炎など異常骨代謝または吸収を特徴とする骨疾患の治療にも有用であり得る。
【００３４】
本発明の化合物は、骨再形成、および／または骨形成の促進、および／または骨折治癒の促進にも有用であり得る。
【００３５】
本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行動態的副作用を減弱させるためにも有用であり得る。
【００３６】
本発明の化合物は、高血圧または心筋虚血などの心血管疾患；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療にも有用であり得る。
【００３７】
本発明の化合物は、認知症などの神経変性疾患および神経変性、特に変性認知症（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性痴呆を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変、外傷、感染および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素；無酸素およびビタミン欠乏に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢関連性記憶障害の治療にも有用であり得る。
【００３８】
本発明の化合物は、神経学的障害の治療にも有用であり得、神経保護剤として有用であり得る。本発明の化合物は、発作後の神経変性、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの治療にも有用であり得る。
【００３９】
本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシスの治療にも有用であり得る。
【００４０】
本発明の化合物は、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、および胃腸障害（下痢）の治療にも有用であり得る。
【００４１】
治療という場合、確立した症状の治療と予防的治療の両方を包含することを理解されたい。
【００４２】
本発明の別の実施形態によれば、ヒト用または獣医用医薬品で使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施形態によれば、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害、または腎障害を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療用医薬品の製造のための使用が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、疼痛、炎症性疼痛、免疫性疼痛、骨痛、神経変性疼痛、または腎障害などの病態の治療または予防用医薬品の製造のための使用が提供される。
【００４８】
本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、好都合なことに医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、好都合なことに１つまたは複数の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して通常の方式で使用するために提供することができる。
【００４９】
したがって、本発明の別の態様では、ヒト用または獣医用医薬品での使用に適応された本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、未加工の化学品として投与することが可能であるが、医薬製剤として提供することが好ましい。本発明の製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、そのための１つまたは複数の許容される担体または希釈剤、および所望により他の治療用成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と相溶性があり、かつそのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」べきである。
【００５１】
最も適当な経路は例えばレシピエントの状態および障害に依存することができるが、製剤としては、経口、非経口（例えば注射またはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内、例えばデポーによる筋肉内、および静脈内を含む）、直腸、および局所（経皮、口腔内、および舌下を含む）投与に適した製剤が挙げられる。製剤は、好都合なことには単位剤形で提供することができ、薬学技術でよく知られている方法によって調製することができる。方法はすべて、本発明の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（「活性成分」）を１つまたは複数の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に結合させ、次いで必要なら、生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。
【００５２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤（例えば、特に小児への投与向けの咀嚼錠）など、それぞれ所定量の活性成分を含有する別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提供することができる。
【００５３】
錠剤は、所望により１つまたは複数の副成分と共に圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散化剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性の形の活性成分を、適当な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、所望によりコーティングまたは刻み目をつけてもよく、その中の活性成分がスローリリースまたは放出制御されるように製剤してもよい。
【００５４】
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の無菌注射液；ならびに懸濁剤および粘稠化剤を含有することができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または多回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、かつ使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加することしか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射液および懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【００５５】
直腸内投与用製剤は、カカオ脂、硬質脂肪、またはポリエチレングリコールなど通常の担体を含む坐薬として提供することができる。
【００５６】
口腔における局所投与、例えば口腔内または舌下投与用製剤としては、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバード基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物は、埋め込み調製物として製剤することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば本発明の化合物は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で製剤することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤することができる。
【００５８】
特に上記の材料に加えて、製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当技術分野で通常の他の作用剤を含有することができ、例えば経口投与に適した製剤は、矯味剤を含有することができる。
【００５９】
本発明で使用するためのＥＰ４受容体化合物は、他の治療剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン、またはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類；ロイコトリエン受容体拮抗薬；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ類；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル遮断薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体拮抗薬などのＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ガバペンチン、プレガバリン、および関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定性抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；トリプタン類などの５ＨＴ１アゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、またはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト、およびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて使用してもよい。化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、化合物は任意の好都合な経路で順次または同時に投与することができる。
【００６０】
したがって、別の一実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる１つまたは複数の治療剤と共に含む組合せを提供する。
【００６１】
上記の組合せは、好都合なことに医薬製剤の形で使用するために提供することができ、したがって上記に定義する組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明の別の態様をなす。このような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で順次または同時に投与することができる。
【００６２】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用する場合、それぞれの化合物の用量は、化合物が単独使用される場合の用量と異なることがある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。
【００６３】
ヒトの治療のために本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日の用量は、遊離酸として算出して、０．００１〜３０ｍｇ／体重（ｋｇ）／日、およびさらに詳細には０．１〜３ｍｇ／体重（ｋｇ）／日であり、単回または分割投与、例えば１回〜４回／日投与することができる。成人の用量範囲は、遊離酸として算出して、一般に０．１〜１０００ｍｇ／日、具体的には１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日である。
【００６４】
宿主、特にヒト患者に投与する本発明の化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかし、使用する用量は、患者の年齢および性別、治療中の正確な病態およびその重症度、投与経路、および試みられていてもよい任意の可能な併用療法を含めて、いくつかの要因に依存する。
【００６５】
本発明の化合物は、下記のスキーム１、２、および３に従って調製することができ、一般的に「式（Ｉ）」として表示される。
【００６６】
【化１】
（ｉ）Ｒ’−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）ＤＭＡＰ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｉｖ）ＢＢｒ３、ＤＣＭ；（ｖ）ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート；（ｖｉ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、２Ｎ ＨＣｌ（１：１）；（ｖｉｉ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；（ｖｉｉｉ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ；（式中、Ｒ’およびＲ”は−ＣＨ２Ｐｈなどの適当な保護基を表し、Ｒ３はクロロを表し、Ｒ４はＣ１〜６アルキルを表す）。
【００６７】
【化２】
（ｉ）Ｒ’−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）Ｒ”−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉｉ）ＥｔＯＨ、２Ｎ ＮａＯＨ；（ｉｖ）ＤＭＡＰ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｖ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２；（ｖｉ）ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート；（ｖｉｉ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、２Ｎ ＨＣｌ（１：１）；（ｖｉｉｉ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ；（ｉｘ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ；（ｘ）２Ｎ ＨＣｌ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ’およびＲ”は−ＣＨ２Ｐｈなどの適当な保護基、またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ３はフルオロを表し、Ｒ４はＣ１〜６アルキルを表す）。
【００６８】
【化３】
（ｉ）ＥｔＩ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート；（ｉｉｉ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、２Ｎ ＨＣｌ（１：１）；（ｉｖ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ；（ｖ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ；（ｖｉ）２Ｎ ＮａＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）（式中、Ｒ’はＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ３はＣｌを表し、Ｒ４はＣ１〜６アルキルを表す）。
【００６９】
式（２ａ）の化合物は、下記のスキーム４に従って調製することができる。
【００７０】
【化４】
（ｉ）Ｎ−クロロスクシンイミド。
【００７１】
式（２ｂ）の化合物は、下記のスキーム５に従って調製することができる。
【００７２】
【化５】
（ｉ）ＮａＨ、乾燥ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ。
【００７３】
化合物（１）は、国際公開第０２／０６４５６４号に開示される方法に従って調製することができる。
【００７４】
式（Ａ）の化合物は市販されており、あるいは当技術分野で知られている方法に従って調製してもよい（例えば、３，４−ジフルオロニトロベンゼンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入してもよい）。
【００７５】
式（Ｂ）の化合物は市販されており、あるいは当技術分野で知られている方法に従って調製してもよい（例えば、ベンジルエチルマロナートはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入してもよい）。
【００７６】
式（Ｄ）の化合物は市販されており、あるいは当技術分野で知られている方法に従って調製してもよい（例えば、４−アミノフェニル酢酸エチルはＡｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈから購入してもよい）。
【００７７】
下記の記載および実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。記載は中間化合物を意味する。
【００７８】
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
２Ｎ ＨＣｌ ２規定の塩酸
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ マスダイレクテッド自動調製
（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００７９】
分析手順
ＬＣ／ＭＳ
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）。
固定相粒径３μｍ。
【００８０】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【００８１】
方法：
時間／分 Ｂ（％）
０ ３
０．１ ３
４ ９７
４．８ ９７
４．９ ３
５．０ ３
・流量、３ｍｌ／分。
・注入容量、５μｌ。
・カラム温度、３０℃。
・ＵＶ検出範囲、２２０〜３３０ｎｍ。
【００８２】
保持時間はすべて、分単位で測定される。
【００８３】
精製技法
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの通常の方法によって実施することができる。クロマトグラフ方法としては、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスダイレクテッド自動調製）が挙げられる。
【００８４】
「Ｂｉｏｔａｇｅ」という用語は本明細書で使用するとき、市販のプレパックシリカゲルカートリッジを意味する。
【００８５】
マスダイレクテッド自動調製（ＭＤＡＰ）
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍ×１００ｍｍ（小スケール）；および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大スケール）。
固定相粒径、５μｍ。
【００８６】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
補充溶媒＝メタノール：水８０：２０
針すすぎ用溶媒＝メタノール
【００８７】
方法：
方法は、該化合物の分析保持時間に応じて使用した。
（１）大／小スケール１．０〜１．５＝５〜３０％Ｂ
（２）大／小スケール１．５〜２．２＝１５〜５５％Ｂ
（３）大／小スケール２．２〜２．９＝３０〜８５％Ｂ
（４）大／小スケール２．９〜３．６＝５０〜９９％Ｂ
（５）大／小スケール３．６〜５．０＝８０〜９９％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）１．５〜１．９＝１３〜２９％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）１．９〜２．３＝２５〜４１％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）２．３〜２．６＝３７〜５３％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）２．６〜３．１＝４９〜６５％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）３．１〜３．６＝６１〜７７％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）３．６〜４．０＝７３〜９９％Ｂ
勾配１０分、続いてカラムフラッシュおよび再平衡工程３．５分を含む実行時間１３．５分。
【００８８】
流量：
２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【００８９】
記載１
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【００９０】
【化６】
アセトン（１００ｍｌ）中１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭化ベンジル（２．９５ｍ１、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、反応混合物を水で磨砕した。得られた黄褐色固体を濾過で回収し、水で洗浄し、次いで真空乾燥して、表題化合物（５．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１３、［ＭＨ］＋４８５。
【００９１】
記載２
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【００９２】
【化７】
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（４．７８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、エタノール（７５ｍ１）、および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍ１）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。これをＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、得られたクリーム色の固体を濾過で回収し、水で洗浄した。これを真空乾燥して、表題化合物（３．７９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１５、［ＭＨ］−４２７。
【００９３】
記載３
（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【００９４】
【化８】
４−アミノフェニル酢酸エチル（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３００ｍ１）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．９２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン中、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。茶色油になるまで蒸発させて、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜４５％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ油として得た（１０．１２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９、［ＭＨ］＋２１４。
【００９５】
記載４
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【００９６】
【化９】
１１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（５．０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル（４．７４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．４２７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍ１）中、１２０℃に１８時間加熱した。水を添加し、混合物および得られた茶色固体を濾過で回収し、水で洗浄した。これをエーテルで磨砕して、クリーム色固体を得、濾過で回収し、真空オーブン中で乾燥した（５．３４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１５、［ＭＨ］＋６０６。
【００９７】
記載５
［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル
【００９８】
【化１０】
アルゴン雰囲気中−７８℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍｌ）中（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．５０５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．２４ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２５分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、室温まで温めた。疎水性フリットを使用して、この反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相をオレンジ固体になるまで蒸発させた。ＤＣＭ中、熱磨砕すると、黄色固体が得られ、これを濾過で回収した（０．１８９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５３％）。濾過液をヘキサン中の酢酸エチル（０−７０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで濾液を精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０３５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２２、［ＭＨ］＋４２６。
【００９９】
記載６
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１００】
【化１１】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．２９９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４９０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で２１時間撹拌した。さらに、炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応に添加して、反応を完結させた。次いで、これを５０℃に２．５時間加熱した。急速に攪拌しながら、水を反応混合物に添加した。得られた黄褐色固体を濾過で回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（０．３７７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９８、［ＭＨ］＋５９０。
［実施例１］
【０１０１】
（３−クロロ−４−｛１、３−ジオキソ−４、９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【０１０２】
【化１２】
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．３７５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、酢酸：２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍ１）の１：１混合物中で５時間、１００℃に加熱した。反応を室温に冷却した。水を添加し、得られた白色固体を濾過で回収し、水で洗浄した（０．３１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５７、［ＭＨ］＋５６２。
【０１０３】
記載７
（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−３−オキソ−４、９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【０１０４】
【化１３】
エタノール（１０ｍ１）およびテトラヒドロフラン（２０ｍ１）中（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸（０．２５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間続けた。混合物を蒸発させ、次いで混合物がｐＨ７になるまで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た（０．２３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２８、［ＭＨ］＋５６４。
［実施例２］
【０１０５】
（３−クロロ−４−（１−オキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル）酢酸
【０１０６】
【化１４】
０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−３−オキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸（０．２３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１０ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、撹拌を５分間続け、次いで混合物を蒸発させた。ＭＤＡＰを使用して、粗混合物を精製した。清浄な分画を蒸発させて、白色固体を得た。これをエーテルで磨砕して、得られた白色固体を濾過で回収た（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４９、［ＭＨ］＋５４８
【０１０７】
記載８
１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【０１０８】
【化１５】
撹拌したアセトン（２５ｍ１）中１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４５４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エタン（０．３５９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気中で２４時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で２回分液した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。オレンジ油をヘキサン中の酢酸エチル（０−１０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油として得た（０．６６１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６３、［ＭＨ］−３３１。
【０１０９】
記載９
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【０１１０】
【化１６】
撹拌したアセトン（５０ｍ１）中１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（２．４５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（１．３２ｍ１、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気中で１時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとブラインで２回分液した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。透明油をヘキサン中の酢酸エチル（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油として得た（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋４２３。
【０１１１】
記載１０
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【０１１２】
【化１７】
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、エタノール３０ｍ１）、および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。反応混合物を冷却し、蒸発させた。これをＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（２．５５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６、［ＭＨ］−３６５。
【０１１３】
記載１１
エチルフェニルメチル（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【０１１４】
【化１８】
乾燥ＤＭＦ（２８０ｍ１）中ベンジルエチルマロナート（９８．９ｇ、４４５ｍｍｏ１）の溶液に、水素化ナトリウム（１７．８ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を分割添加し、１０分間撹拌した。３０分かけて１０℃に冷却した。２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（４８．９ｍ１、４４５ｍｍｏ１）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（１５０ｍ１）でクエンチして、ｐＨ３〜４にし、次いでエーテルで２回抽出した。合わせた有機物を水で２回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色油になるまで蒸発させた。ヘキサン中５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油として得た（１１．６６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９、［ＭＨ］−３６０。
【０１１５】
記載１２
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【０１１６】
【化１９】
アルゴン中で、エチル＝フェニルメチル（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（１１．６６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０．２ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）、および１０％炭素担持パラジウム（湿ペースト）（１．７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（３００ｍ１）を導入した。反応混合物を、アルゴン雰囲気中３時間、６０℃に加熱し、冷却し、セライトで濾過した。蒸発させ、ヘキサン中２〜３０％ 酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油として得た（５．２２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１４、［ＭＨ］＋１９８。
【０１１７】
記載１３
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【０１１８】
【化２０】
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（１．４０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１２１ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍｌ）中１２０℃に６時間加熱した。反応混合物を水で磨砕し、得られた黄色固体を濾過で回収し、真空オーブンで乾燥して、表題化合物（１．９３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９５、［ＭＨ］＋５２８。
【０１１９】
記載１４
｛４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【０１２０】
【化２１】
１０％炭素担持パラジウム（０．１７５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、これに、（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．７５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、水素雰囲気中、室温で３時間撹拌した。これを、アルゴンのブランケット下、セライト床で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させて、黄色固体を得た（１．５６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５０、［ＭＨ］＋４３８。
【０１２１】
記載１５
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【０１２２】
【化２２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中｛４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．２ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．０９７ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５９ｇ、０．６８７ｍｍｏ１）を添加した。これを室温で２４時間撹拌した。急速に攪拌しながら、水を反応混合物に添加した。得られた黄色固体を濾過で回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（０．１１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８２、［ＭＨ］＋５２０。
［実施例３］
【０１２３】
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸
【０１２４】
【化２３】
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（０．１１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸：２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）の１：１混合物中で２時間、１００℃に加熱した。水を添加し、得られたクリーム色固体を濾過で回収し、水で洗浄した。これをＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３８、［ＭＨ］＋４９２。
【０１２５】
記載１６
｛３−クロロ−４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【０１２６】
【化２４】
アセトン（５０ｍ１）中［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル（２．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６５６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（０．３８ｍ１、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。これを５０℃に２４時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加した。得られたゴム状の茶色固体を濾過で回収し、真空オーブンで乾燥する。これを、逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．２１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６６、［ＭＨ］＋４５４。
【０１２７】
記載１７
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１２８】
【化２５】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中｛３−クロロ−４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．６０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．２８０ｇ、２．６５ｍｍ１）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４６０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で５時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、得られた茶色固体を濾過で回収した。これをヘキサン中５〜６０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．２５８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８５、［ＭＨ］＋５３６。
［実施例４］
【０１２９】
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【０１３０】
【化２６】
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）（６ｍｌ）の１：１混合物中で１．２５時間、１００℃に加熱した。水を添加し、得られた白色固体を濾過で回収し、水で洗浄した（０．０４７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４４、［ＭＨ］＋５０８。
【０１３１】
記載１８
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１３２】
【化２７】
エタノール（１０ｍ１）およびテトラヒドロフラン（２０ｍ１）中の（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．２００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフランのさらなる追加は全部で、４時間かけて行って、反応を完結させた。混合物を蒸発させて、次いで混合物がｐＨ７になるまで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た（０．１６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４２、３．４７、［ＭＨ］＋５３８。
【０１３３】
下記の化合物を、適切な出発材料を使用して、同様の方式で（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルに調製した。
【０１３４】
【表１】
【０１３５】
記載１９
（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１３６】
【化２８】
０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．１６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．０７ｍ１、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、撹拌を１０分間続け、次いで混合物を蒸発させた。ＭＤＡＰ（緩勾配）で、異性体を分別した。
【０１３７】
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１３８】
【化２９】
（０．０４１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８７、［ＭＨ］＋５２２。
【０１３９】
（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−９−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１４０】
【化３０】
（０．０５４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７６、［ＭＨ］＋５２２。
【０１４１】
下記の化合物を、適切な出発材料を使用して、同様の方式で（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルに調製した。
【０１４２】
【表２】
［実施例５］
【０１４３】
（３−クロロ−４−（４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル）酢酸
【０１４４】
【化３１】
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．０４１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム：エタノール（１０ｍｌ）の１：１混合物中で１時間、加熱還流した。反応物を室温に冷却した。エタノールを蒸発させ、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にした。得られた白色固体を濾過で回収し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。これをＭＤＡＰで精製して、表題化合物を透明泡状物として得た（０．０１４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４２、［ＭＨ］＋４９４。
【０１４５】
下記の化合物を、適切な出発材料を使用して、同様の方式で（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸に調製した。
【０１４６】
【表３】
［実施例７］
【０１４７】
（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸
【０１４８】
【化３２】
（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（０．１１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）（８ｍｌ）の１：１混合物中で１時間、１００℃に加熱した。水を添加し、得られた白色固体を濾過で回収し、水で洗浄した（０．０９９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２５、［ＭＨ］＋４７８。
【０１４９】
下記の化合物を、適切な出発材料を使用して、同様の方式で（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸に調製した。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
生物学的データ
組換え型ヒトプロスタノイドＥＰ４受容体（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞を使用した研究が行われた。細胞は、ｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有し、１０％ウシ胎児血清および０．４ｍｇ．ｍｌ−１ Ｇ４１８を補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２中で単層培養として増殖した。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を、１０μＭのインドメタシンを用いた実験の前２４時間３０分前処理し、１０μＭのインドメタシンを含有するＶｅｒｓｅｎｅを使用して収穫した。細胞をアッセイバッファー（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭのインドメタシンおよび２００μＭのＩＢＭＸ）に１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、５０μｌの細胞を５０μｌのアゴニスト（式（Ｉ）の化合物）に添加し、１００μｌの１％トリトンＸ−１００で反応を止める前に３７℃で４分間インキュベートした。競合結合アッセイを用いて、細胞可溶化物中のｃＡＭＰレベルを決定した。このアッセイでは、プロテインキナーゼＡの結合性サブユニットに結合する細胞可溶化物の３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の抑制能力を測定し、ｃＡＭＰレベルを標準曲線から算出した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の１０ｎＭの最大濃度への応答の％として表した。各化合物について、その最大応答の５０％を引き起こす化合物の最大応答および濃度を算出した。固有活性を、ＰＧＥ２への最大応答に対して表す。記載のない限り、試薬はＳｉｇｍａから市販されているものを購入した。
【０１５２】
本発明の実施例は上記のアッセイで試験され、ｐＥＣ５０値は６．５以上を示し、固有活性は２０％以上を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、その調製のための方法、それを含有する医薬組成物、および医薬品におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
いくつかの総説に、プロスタノイド受容体のキャラクタリゼーションおよび治療上の関連性、ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストが記載されている：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７、およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６。
【０００４】
ＥＰ４受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は、他のＥＰ受容体（タイプＥＰ１、ＥＰ２、およびＥＰ３）に対しても親和性を有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、細胞内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの上昇を通常は伴う一群の受容体に入る。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼内圧、疼痛（特に、炎症性、神経因性、および内臓痛）、炎症、神経保護、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー作用、睡眠促進、腎臓の調節、胃または腸粘液分泌、および十二指腸重炭酸塩分泌に関連している。ＥＰ４受容体は、ＮａｒｕｍｉｙａによってＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３で概説されるように、動脈管の閉鎖、血管抑制、炎症、および骨リモデリングにおいて重要な役割を果たす。
【０００５】
いくつかの刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ２、およびＥＰ４アゴニスト単独が、炎症性刺激後に炎症性サイトカインを調節できることを実証している。Ｔａｋａｙａｍａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４において、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来ケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患時に炎症を調節することを明らかにした。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）が、ＩＬ−１０のレベルを増大させながら、ヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制することを実証する。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６の論文は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、機械および熱痛覚過敏、ならびに急性および慢性単関節炎における炎症反応を有効に抑制したことを示唆する。
【０００６】
ＳａｋｕｍａらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７およびＭｉｙａｕｒａらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３の独立した２つの論文では、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから培養された細胞において破骨細胞形成障害が報告されている。Ｙｏｓｈｉｄａらは、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５において、ＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプのそれぞれを欠いているマウスの使用により、ＥＰ４は、ＰＧＥ２投与に応答して骨形成を媒介する受容体であると同定した。彼らは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が、野生型マウスにおいて骨形成を一貫して誘導することも実証した。さらに、Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２において、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在によって、骨形成を誘導することができる治療的サイトカインであるｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能が高まることを示した。
【０００７】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第２部においてＰＧＥ２の分泌に及ぼす効果が、ＥＰ４受容体によって媒介されることを示す（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０）。また、ラットにおいて、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が大腸炎から保護できることも明らかになった（Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５）。
【０００８】
Ｄｏｒｅらは、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６において、ＰＧＥ２は、ＥＰ２およびＥＰ４受容体に作用することによってニューロンをアミロイドβペプチド毒性から保護できることを明らかにした。さらに、Ｄｏｒｅは、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７において、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）は、脳における興奮毒性の急性期モデルにおいて神経毒性から保護することを実証した。
【０００９】
Ｗｏｏｄｗａｒｄらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３において、選択的プロスタノイドアゴニストを使用して眼内圧を低下できることを見い出した。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅでは、２つの論文が、プロスタノイドＥＰ４受容体は、ヒト水晶体上皮細胞で発現されることを明らかにし（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、１９９９，４０（１），１０５−１２）、眼の小柱状フレームワーク中の流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ４受容体の生理的役割を示唆する（Ｈｏｙｎｇら、１９９９，４０（１１），２６２２−６）。
【００１０】
ＥＰ４受容体結合活性を示す化合物は、例えば国際公開第９８／５５４６８号、国際公開第００／１８７４４号、国際公開第００／０３９８０号、国際公開第００／１５６０８号、国際公開第００１６７６０号、国際公開第００／２１５３２号、欧州特許第０８５５３８９号、欧州特許第０９８５６６３号、国際公開第０２／５００３１号、国際公開第０２／５００３２号、国際公開第０２／５００３３号、国際公開第０２／０６４５６４号、国際公開第０３／１０３６０４号、国際公開第０３／０７７９１０号、国際公開第０３／０８６３７１号、国際公開第０４／０３７８１３号、国際公開第０４／０６７５２４号、国際公開第０４／０８５４３０号、米国特許出願公開第０４／１４２９６９号、国際公開第０５／０２１５０８号、国際公開第０５／１０５７３３号、国際公開第０５／１０５７３２号、国際公開第０５／０８０３６７号、国際公開第０５／０３７８１２号、および国際公開第０５／１１６０１０号に記載されている。
【００１１】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸、ナトリウム塩などのインドプロフェン誘導体は、Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第９８／５５４６８号
【特許文献２】国際公開第００／１８７４４号
【特許文献３】国際公開第００／０３９８０号
【特許文献４】国際公開第００／１５６０８号
【特許文献５】国際公開第００／１６７６０号
【特許文献６】国際公開第００／２１５３２号
【特許文献７】欧州特許第０８５５３８９号
【特許文献８】欧州特許第０９８５６６３号
【特許文献９】国際公開第０２／５００３１号
【特許文献１０】国際公開第０２／５００３２号
【特許文献１１】国際公開第０２／５００３３号
【特許文献１２】国際公開第０２／０６４５６４号
【特許文献１３】国際公開第０３／１０３６０４号
【特許文献１４】国際公開第０３／０７７９１０号
【特許文献１５】国際公開第０３／０８６３７１号
【特許文献１６】国際公開第０４／０３７８１３号
【特許文献１７】国際公開第０４／０６７５２４号
【特許文献１８】国際公開第０４／０８５４３０号
【特許文献１９】米国特許出願公開第０４／１４２９６９号
【特許文献２０】国際公開第０５／０２１５０８号
【特許文献２１】国際公開第０５／１０５７３３号
【特許文献２２】国際公開第０５／１０５７３２号
【特許文献２３】国際公開第０５／０８０３６７号
【特許文献２４】国際公開第０５／０３７８１２号
【特許文献２５】国際公開第０５／１１６０１０号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆおよび Ｖｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｎａｒｕｍｉｙａ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３
【非特許文献５】Ｔａｋａｙａｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４
【非特許文献６】Ｍａｒｕｙａｍａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６
【非特許文献８】Ｓａｋｕｍａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７
【非特許文献９】Ｍｉｙａｕｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５
【非特許文献１１】Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２
【非特許文献１２】Ｌａｒｓｅｎら、Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０
【非特許文献１３】Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５
【非特許文献１４】Ｄｏｒｅら、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６
【非特許文献１５】Ｄｏｒｅ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７
【非特許文献１６】Ｗｏｏｄｗａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３
【非特許文献１７】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１），１０５−１２
【非特許文献１８】Ｈｏｙｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１１），２６２２−６
【非特許文献１９】Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本願発明の課題は、ＥＰ４受容体アゴニストとしての化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、下記からなる群から選択されたＥＰ４受容体アゴニスト：
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛１−オキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸またはその医薬上許容される誘導体（以降「本発明の化合物」）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
医薬上許容される誘導体は、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル、または本発明の化合物のこのようなエステルの塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接に）提供することができる任意の他の化合物を意味する。
【００１７】
医薬用途では、上記の塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩は、例えば本発明の化合物およびその医薬上許容される塩の調製に使用され得ることを理解されたい。
【００１８】
医薬上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で記載されている塩が挙げられる。「医薬上許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含めて医薬上許容される塩基から調製された塩を意味する。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン塩；天然の置換アミンを含めて、置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。
【００１９】
本発明の化合物は、適当なプロドラッグの代謝によってｉｎ ｖｉｖｏで産生される場合もあることを理解されたい。このようなプロドラッグは、例えば本発明の化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルとすることができる。これらは、本発明の親化合物中のカルボン酸基のエステル化し、適切な場合には事前に分子中に存在する任意の他の反応性基を保護し、続けて必要に応じて脱保護を行うことによって生成することができる。このような代謝的に不安定なエステルの例としては、Ｃ１〜４アルキルエステル、例えばメチル、エチル、もしくはｔ−ブチルエステル、Ｃ３〜６アルケニルエステル、例えばアリル置換もしくは非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステル、あるいはアシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチルなどのアシルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、または１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００２０】
本発明は、すべての幾何異性型、互変異性型、および光学異性型、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含めて、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体のすべての異性体を包含することを理解されたい。
【００２１】
本発明の化合物は医薬組成物で使用するためのものであるので、それぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも５０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度で提供されることが理解されよう（％は、重量／重量に基づく）。本発明の化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で使用される純度のより高い形を調製するために使用される場合もある。本発明の中間化合物の純度はあまりクリティカルではないが、本発明の化合物に関しては実質的に純粋な形が好ましいことは容易に理解されよう。可能なときにはいつでも、本発明の化合物は結晶形で得られることが好ましい。
【００２２】
本発明の化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化することができ、または再結晶される場合、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、このような溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、含水溶媒から結晶化または再結晶する場合もある。このような場合、水和水をなす場合もある。本発明は、化学量論的水和物、および凍結乾燥などの方法によって生成される場合もある可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。さらに、様々な結晶化条件によって、様々な結晶多形の結晶生成物が形成され得る。本発明は、本発明の化合物のすべての結晶多形をその範囲内に包含する。
【００２３】
本発明は、本発明のすべての同位体標識化合物もその範囲内に包含する。このような化合物は、その中の１つまたは複数の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている点以外は、本発明の化合物のリストに記載されるものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００２４】
本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用であり、脳画像診断で有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体によるさらなる置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の低減によって生ずるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがっていくつかの状況で好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって、下記のスキームおよび／または実施例で開示する合成手順を実施することによって調製してもよい。
【００２５】
本発明の化合物はＥＰ４受容体アゴニストであり、したがってＥＰ４受容体によって媒介される疾患を治療するのに有用であり得る。
【００２６】
特に、本発明の化合物は、疼痛、例えば疾患修飾および関節構造保存特性に伴う慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎）；筋骨格痛；腰痛および頚部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、および過敏性腸症候群などの腸機能障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であり得る。
【００２７】
本発明の化合物は、特に神経因性疼痛およびそれに伴う症状の治療に有用であり得る。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；および身体的外傷、切断、癌、毒素、または慢性炎症性病態によって生ずる疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、自発性電撃痛および乱刺痛、または進行中の灼熱痛が挙げられる。さらに、「しびれ」（パレステジィおよびジセステジィ）など通常は痛み以外の感覚、接触に対する感受性の増大（感覚過敏）、非侵害刺激後の痛い感覚（動的、静的、または熱的アロディニア）、侵害刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械痛覚過敏）、刺激除去後の継続的痛覚（ヒペルパチー）、あるいは選択的感覚系伝導路の欠如または欠損（痛覚鈍麻）に伴う疼痛が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、炎症の治療、例えば皮膚病態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎などの眼疾患、および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、消化管逆流症、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、ソルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の病態の治療にも有用であり得る。
【００２９】
本発明の化合物は、自己免疫疾患、免疫不全疾患、または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用であり得る。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染の潜伏期を増大させるのにも有効であり得る。
【００３０】
本発明の化合物は、間欠性跛行、不安定狭心症、発作、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）など過剰なまたは望ましくない血小板活性化の疾患の治療にも有用であり得る。
【００３１】
本発明の化合物は、利尿作用を有する薬物としても有用である可能性があり、または過活動膀胱症候群を治療するのに有用である可能性がある。
【００３２】
本発明の化合物は、性不能または勃起不全の治療にも有用であり得る。
【００３３】
本発明の化合物は、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿路結石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎、ならびに滑液包炎など異常骨代謝または吸収を特徴とする骨疾患の治療にも有用であり得る。
【００３４】
本発明の化合物は、骨再形成、および／または骨形成の促進、および／または骨折治癒の促進にも有用であり得る。
【００３５】
本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行動態的副作用を減弱させるためにも有用であり得る。
【００３６】
本発明の化合物は、高血圧または心筋虚血などの心血管疾患；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療にも有用であり得る。
【００３７】
本発明の化合物は、認知症などの神経変性疾患および神経変性、特に変性認知症（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性痴呆を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変、外傷、感染および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素；無酸素およびビタミン欠乏に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢関連性記憶障害の治療にも有用であり得る。
【００３８】
本発明の化合物は、神経学的障害の治療にも有用であり得、神経保護剤として有用であり得る。本発明の化合物は、発作後の神経変性、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの治療にも有用であり得る。
【００３９】
本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシスの治療にも有用であり得る。
【００４０】
本発明の化合物は、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、および胃腸障害（下痢）の治療にも有用であり得る。
【００４１】
治療という場合、確立した症状の治療と予防的治療の両方を包含することを理解されたい。
【００４２】
本発明の別の実施形態によれば、ヒト用または獣医用医薬品で使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施形態によれば、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害、または腎障害を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療用医薬品の製造のための使用が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、疼痛、炎症性疼痛、免疫性疼痛、骨痛、神経変性疼痛、または腎障害などの病態の治療または予防用医薬品の製造のための使用が提供される。
【００４８】
本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、好都合なことに医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、好都合なことに１つまたは複数の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して通常の方式で使用するために提供することができる。
【００４９】
したがって、本発明の別の態様では、ヒト用または獣医用医薬品での使用に適応された本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、未加工の化学品として投与することが可能であるが、医薬製剤として提供することが好ましい。本発明の製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、そのための１つまたは複数の許容される担体または希釈剤、および所望により他の治療用成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と相溶性があり、かつそのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」べきである。
【００５１】
最も適当な経路は例えばレシピエントの状態および障害に依存することができるが、製剤としては、経口、非経口（例えば注射またはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内、例えばデポーによる筋肉内、および静脈内を含む）、直腸、および局所（経皮、口腔内、および舌下を含む）投与に適した製剤が挙げられる。製剤は、好都合なことには単位剤形で提供することができ、薬学技術でよく知られている方法によって調製することができる。方法はすべて、本発明の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（「活性成分」）を１つまたは複数の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に結合させ、次いで必要なら、生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。
【００５２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤（例えば、特に小児への投与向けの咀嚼錠）など、それぞれ所定量の活性成分を含有する別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提供することができる。
【００５３】
錠剤は、所望により１つまたは複数の副成分と共に圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散化剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性の形の活性成分を、適当な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、所望によりコーティングまたは刻み目をつけてもよく、その中の活性成分がスローリリースまたは放出制御されるように製剤してもよい。
【００５４】
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の無菌注射液；ならびに懸濁剤および粘稠化剤を含有することができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または多回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、かつ使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加することしか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射液および懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【００５５】
直腸内投与用製剤は、カカオ脂、硬質脂肪、またはポリエチレングリコールなど通常の担体を含む坐薬として提供することができる。
【００５６】
口腔における局所投与、例えば口腔内または舌下投与用製剤としては、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバード基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物は、埋め込み調製物として製剤することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば本発明の化合物は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で製剤することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤することができる。
【００５８】
特に上記の材料に加えて、製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当技術分野で通常の他の作用剤を含有することができ、例えば経口投与に適した製剤は、矯味剤を含有することができる。
【００５９】
本発明で使用するためのＥＰ４受容体化合物は、他の治療剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン、またはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類；ロイコトリエン受容体拮抗薬；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ類；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル遮断薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体拮抗薬などのＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ガバペンチン、プレガバリン、および関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定性抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；トリプタン類などの５ＨＴ１アゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、またはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト、およびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて使用してもよい。化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、化合物は任意の好都合な経路で順次または同時に投与することができる。
【００６０】
したがって、別の一実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる１つまたは複数の治療剤と共に含む組合せを提供する。
【００６１】
上記の組合せは、好都合なことに医薬製剤の形で使用するために提供することができ、したがって上記に定義する組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明の別の態様をなす。このような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で順次または同時に投与することができる。
【００６２】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用する場合、それぞれの化合物の用量は、化合物が単独使用される場合の用量と異なることがある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。
【００６３】
ヒトの治療のために本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日の用量は、遊離酸として算出して、０．００１〜３０ｍｇ／体重（ｋｇ）／日、およびさらに詳細には０．１〜３ｍｇ／体重（ｋｇ）／日であり、単回または分割投与、例えば１回〜４回／日投与することができる。成人の用量範囲は、遊離酸として算出して、一般に０．１〜１０００ｍｇ／日、具体的には１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日である。
【００６４】
宿主、特にヒト患者に投与する本発明の化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかし、使用する用量は、患者の年齢および性別、治療中の正確な病態およびその重症度、投与経路、および試みられていてもよい任意の可能な併用療法を含めて、いくつかの要因に依存する。
【００６５】
本発明の化合物は、下記のスキーム１、２、および３に従って調製することができ、一般的に「式（Ｉ）」として表示される。
【００６６】
【化１】
（ｉ）Ｒ’−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）ＤＭＡＰ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｉｖ）ＢＢｒ３、ＤＣＭ；（ｖ）ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート；（ｖｉ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、２Ｎ ＨＣｌ（１：１）；（ｖｉｉ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；（ｖｉｉｉ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ；（式中、Ｒ’およびＲ”は−ＣＨ２Ｐｈなどの適当な保護基を表し、Ｒ３はクロロを表し、Ｒ４はＣ１〜６アルキルを表す）。
【００６７】
【化２】
（ｉ）Ｒ’−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）Ｒ”−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉｉ）ＥｔＯＨ、２Ｎ ＮａＯＨ；（ｉｖ）ＤＭＡＰ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｖ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２；（ｖｉ）ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート；（ｖｉｉ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、２Ｎ ＨＣｌ（１：１）；（ｖｉｉｉ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ；（ｉｘ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ；（ｘ）２Ｎ ＨＣｌ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ’およびＲ”は−ＣＨ２Ｐｈなどの適当な保護基、またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ３はフルオロを表し、Ｒ４はＣ１〜６アルキルを表す）。
【００６８】
【化３】
（ｉ）ＥｔＩ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート；（ｉｉｉ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、２Ｎ ＨＣｌ（１：１）；（ｉｖ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ；（ｖ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ；（ｖｉ）２Ｎ ＮａＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）（式中、Ｒ’はＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ３はＣｌを表し、Ｒ４はＣ１〜６アルキルを表す）。
【００６９】
式（２ａ）の化合物は、下記のスキーム４に従って調製することができる。
【００７０】
【化４】
（ｉ）Ｎ−クロロスクシンイミド。
【００７１】
式（２ｂ）の化合物は、下記のスキーム５に従って調製することができる。
【００７２】
【化５】
（ｉ）ＮａＨ、乾燥ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ。
【００７３】
化合物（１）は、国際公開第０２／０６４５６４号に開示される方法に従って調製することができる。
【００７４】
式（Ａ）の化合物は市販されており、あるいは当技術分野で知られている方法に従って調製してもよい（例えば、３，４−ジフルオロニトロベンゼンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入してもよい）。
【００７５】
式（Ｂ）の化合物は市販されており、あるいは当技術分野で知られている方法に従って調製してもよい（例えば、ベンジルエチルマロナートはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入してもよい）。
【００７６】
式（Ｄ）の化合物は市販されており、あるいは当技術分野で知られている方法に従って調製してもよい（例えば、４−アミノフェニル酢酸エチルはＡｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈから購入してもよい）。
【００７７】
下記の記載および実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。記載は中間化合物を意味する。
【００７８】
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
２Ｎ ＨＣｌ ２規定の塩酸
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ マスダイレクテッド自動調製
（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００７９】
分析手順
ＬＣ／ＭＳ
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）。
固定相粒径３μｍ。
【００８０】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【００８１】
方法：
時間／分 Ｂ（％）
０ ３
０．１ ３
４ ９７
４．８ ９７
４．９ ３
５．０ ３
・流量、３ｍｌ／分。
・注入容量、５μｌ。
・カラム温度、３０℃。
・ＵＶ検出範囲、２２０〜３３０ｎｍ。
【００８２】
保持時間はすべて、分単位で測定される。
【００８３】
精製技法
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの通常の方法によって実施することができる。クロマトグラフ方法としては、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスダイレクテッド自動調製）が挙げられる。
【００８４】
「Ｂｉｏｔａｇｅ」という用語は本明細書で使用するとき、市販のプレパックシリカゲルカートリッジを意味する。
【００８５】
マスダイレクテッド自動調製（ＭＤＡＰ）
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍ×１００ｍｍ（小スケール）；および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大スケール）。
固定相粒径、５μｍ。
【００８６】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
補充溶媒＝メタノール：水８０：２０
針すすぎ用溶媒＝メタノール
【００８７】
方法：
方法は、該化合物の分析保持時間に応じて使用した。
（１）大／小スケール１．０〜１．５＝５〜３０％Ｂ
（２）大／小スケール１．５〜２．２＝１５〜５５％Ｂ
（３）大／小スケール２．２〜２．９＝３０〜８５％Ｂ
（４）大／小スケール２．９〜３．６＝５０〜９９％Ｂ
（５）大／小スケール３．６〜５．０＝８０〜９９％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）１．５〜１．９＝１３〜２９％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）１．９〜２．３＝２５〜４１％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）２．３〜２．６＝３７〜５３％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）２．６〜３．１＝４９〜６５％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）３．１〜３．６＝６１〜７７％Ｂ
ＭＤＰ（緩勾配）３．６〜４．０＝７３〜９９％Ｂ
勾配１０分、続いてカラムフラッシュおよび再平衡工程３．５分を含む実行時間１３．５分。
【００８８】
流量：
２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【００８９】
記載１
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【００９０】
【化６】
アセトン（１００ｍｌ）中１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭化ベンジル（２．９５ｍ１、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、反応混合物を水で磨砕した。得られた黄褐色固体を濾過で回収し、水で洗浄し、次いで真空乾燥して、表題化合物（５．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１３、［ＭＨ］＋４８５。
【００９１】
記載２
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【００９２】
【化７】
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（４．７８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、エタノール（７５ｍ１）、および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍ１）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。これをＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、得られたクリーム色の固体を濾過で回収し、水で洗浄した。これを真空乾燥して、表題化合物（３．７９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１５、［ＭＨ］−４２７。
【００９３】
記載３
（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【００９４】
【化８】
４−アミノフェニル酢酸エチル（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３００ｍ１）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．９２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン中、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。茶色油になるまで蒸発させて、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜４５％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ油として得た（１０．１２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９、［ＭＨ］＋２１４。
【００９５】
記載４
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【００９６】
【化９】
１１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（５．０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル（４．７４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．４２７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍ１）中、１２０℃に１８時間加熱した。水を添加し、混合物および得られた茶色固体を濾過で回収し、水で洗浄した。これをエーテルで磨砕して、クリーム色固体を得、濾過で回収し、真空オーブン中で乾燥した（５．３４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１５、［ＭＨ］＋６０６。
【００９７】
記載５
［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル
【００９８】
【化１０】
アルゴン雰囲気中−７８℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍｌ）中（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．５０５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．２４ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２５分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、室温まで温めた。疎水性フリットを使用して、この反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相をオレンジ固体になるまで蒸発させた。ＤＣＭ中、熱磨砕すると、黄色固体が得られ、これを濾過で回収した（０．１８９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５３％）。濾過液をヘキサン中の酢酸エチル（０−７０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで濾液を精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０３５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２２、［ＭＨ］＋４２６。
【００９９】
記載６
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１００】
【化１１】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．２９９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４９０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で２１時間撹拌した。さらに、炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応に添加して、反応を完結させた。次いで、これを５０℃に２．５時間加熱した。急速に攪拌しながら、水を反応混合物に添加した。得られた黄褐色固体を濾過で回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（０．３７７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９８、［ＭＨ］＋５９０。
［実施例１］
【０１０１】
（３−クロロ−４−｛１、３−ジオキソ−４、９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【０１０２】
【化１２】
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．３７５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、酢酸：２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍ１）の１：１混合物中で５時間、１００℃に加熱した。反応を室温に冷却した。水を添加し、得られた白色固体を濾過で回収し、水で洗浄した（０．３１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５７、［ＭＨ］＋５６２。
【０１０３】
記載７
（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−３−オキソ−４、９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【０１０４】
【化１３】
エタノール（１０ｍ１）およびテトラヒドロフラン（２０ｍ１）中（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸（０．２５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間続けた。混合物を蒸発させ、次いで混合物がｐＨ７になるまで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た（０．２３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２８、［ＭＨ］＋５６４。
［実施例２］
【０１０５】
（３−クロロ−４−（１−オキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル）酢酸
【０１０６】
【化１４】
０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−３−オキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸（０．２３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１０ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、撹拌を５分間続け、次いで混合物を蒸発させた。ＭＤＡＰを使用して、粗混合物を精製した。清浄な分画を蒸発させて、白色固体を得た。これをエーテルで磨砕して、得られた白色固体を濾過で回収た（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４９、［ＭＨ］＋５４８
【０１０７】
記載８
１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【０１０８】
【化１５】
撹拌したアセトン（２５ｍ１）中１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４５４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エタン（０．３５９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気中で２４時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で２回分液した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。オレンジ油をヘキサン中の酢酸エチル（０−１０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油として得た（０．６６１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６３、［ＭＨ］−３３１。
【０１０９】
記載９
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【０１１０】
【化１６】
撹拌したアセトン（５０ｍ１）中１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（２．４５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（１．３２ｍ１、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気中で１時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとブラインで２回分液した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。透明油をヘキサン中の酢酸エチル（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油として得た（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋４２３。
【０１１１】
記載１０
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【０１１２】
【化１７】
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、エタノール３０ｍ１）、および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。反応混合物を冷却し、蒸発させた。これをＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（２．５５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６、［ＭＨ］−３６５。
【０１１３】
記載１１
エチルフェニルメチル（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【０１１４】
【化１８】
乾燥ＤＭＦ（２８０ｍ１）中ベンジルエチルマロナート（９８．９ｇ、４４５ｍｍｏ１）の溶液に、水素化ナトリウム（１７．８ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を分割添加し、１０分間撹拌した。３０分かけて１０℃に冷却した。２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（４８．９ｍ１、４４５ｍｍｏ１）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（１５０ｍ１）でクエンチして、ｐＨ３〜４にし、次いでエーテルで２回抽出した。合わせた有機物を水で２回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色油になるまで蒸発させた。ヘキサン中５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油として得た（１１．６６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９、［ＭＨ］−３６０。
【０１１５】
記載１２
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【０１１６】
【化１９】
アルゴン中で、エチル＝フェニルメチル（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（１１．６６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０．２ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）、および１０％炭素担持パラジウム（湿ペースト）（１．７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（３００ｍ１）を導入した。反応混合物を、アルゴン雰囲気中３時間、６０℃に加熱し、冷却し、セライトで濾過した。蒸発させ、ヘキサン中２〜３０％ 酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油として得た（５．２２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１４、［ＭＨ］＋１９８。
【０１１７】
記載１３
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【０１１８】
【化２０】
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（１．４０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１２１ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍｌ）中１２０℃に６時間加熱した。反応混合物を水で磨砕し、得られた黄色固体を濾過で回収し、真空オーブンで乾燥して、表題化合物（１．９３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９５、［ＭＨ］＋５２８。
【０１１９】
記載１４
｛４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【０１２０】
【化２１】
１０％炭素担持パラジウム（０．１７５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、これに、（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．７５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、水素雰囲気中、室温で３時間撹拌した。これを、アルゴンのブランケット下、セライト床で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させて、黄色固体を得た（１．５６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５０、［ＭＨ］＋４３８。
【０１２１】
記載１５
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【０１２２】
【化２２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中｛４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．２ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．０９７ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５９ｇ、０．６８７ｍｍｏ１）を添加した。これを室温で２４時間撹拌した。急速に攪拌しながら、水を反応混合物に添加した。得られた黄色固体を濾過で回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（０．１１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８２、［ＭＨ］＋５２０。
［実施例３］
【０１２３】
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸
【０１２４】
【化２３】
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（０．１１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸：２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）の１：１混合物中で２時間、１００℃に加熱した。水を添加し、得られたクリーム色固体を濾過で回収し、水で洗浄した。これをＭＤＡＰで精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３８、［ＭＨ］＋４９２。
【０１２５】
記載１６
｛３−クロロ−４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【０１２６】
【化２４】
アセトン（５０ｍ１）中［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル（２．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６５６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（０．３８ｍ１、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。これを５０℃に２４時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加した。得られたゴム状の茶色固体を濾過で回収し、真空オーブンで乾燥する。これを、逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．２１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６６、［ＭＨ］＋４５４。
【０１２７】
記載１７
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１２８】
【化２５】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中｛３−クロロ−４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．６０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．２８０ｇ、２．６５ｍｍ１）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４６０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で５時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、得られた茶色固体を濾過で回収した。これをヘキサン中５〜６０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．２５８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８５、［ＭＨ］＋５３６。
［実施例４］
【０１２９】
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【０１３０】
【化２６】
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）（６ｍｌ）の１：１混合物中で１．２５時間、１００℃に加熱した。水を添加し、得られた白色固体を濾過で回収し、水で洗浄した（０．０４７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４４、［ＭＨ］＋５０８。
【０１３１】
記載１８
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１３２】
【化２７】
エタノール（１０ｍ１）およびテトラヒドロフラン（２０ｍ１）中の（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．２００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフランのさらなる追加は全部で、４時間かけて行って、反応を完結させた。混合物を蒸発させて、次いで混合物がｐＨ７になるまで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た（０．１６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４２、３．４７、［ＭＨ］＋５３８。
【０１３３】
下記の化合物を、適切な出発材料を使用して、同様の方式で（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルに調製した。
【０１３４】
【表１】
【０１３５】
記載１９
（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１３６】
【化２８】
０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．１６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．０７ｍ１、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、撹拌を１０分間続け、次いで混合物を蒸発させた。ＭＤＡＰ（緩勾配）で、異性体を分別した。
【０１３７】
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１３８】
【化２９】
（０．０４１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８７、［ＭＨ］＋５２２。
【０１３９】
（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−９−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【０１４０】
【化３０】
（０．０５４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７６、［ＭＨ］＋５２２。
【０１４１】
下記の化合物を、適切な出発材料を使用して、同様の方式で（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルに調製した。
【０１４２】
【表２】
［実施例５］
【０１４３】
（３−クロロ−４−（４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル）酢酸
【０１４４】
【化３１】
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．０４１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム：エタノール（１０ｍｌ）の１：１混合物中で１時間、加熱還流した。反応物を室温に冷却した。エタノールを蒸発させ、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にした。得られた白色固体を濾過で回収し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。これをＭＤＡＰで精製して、表題化合物を透明泡状物として得た（０．０１４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４２、［ＭＨ］＋４９４。
【０１４５】
下記の化合物を、適切な出発材料を使用して、同様の方式で（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸に調製した。
【０１４６】
【表３】
［実施例７］
【０１４７】
（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸
【０１４８】
【化３２】
（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（０．１１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）（８ｍｌ）の１：１混合物中で１時間、１００℃に加熱した。水を添加し、得られた白色固体を濾過で回収し、水で洗浄した（０．０９９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２５、［ＭＨ］＋４７８。
【０１４９】
下記の化合物を、適切な出発材料を使用して、同様の方式で（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸に調製した。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
生物学的データ
組換え型ヒトプロスタノイドＥＰ４受容体（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞を使用した研究が行われた。細胞は、ｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有し、１０％ウシ胎児血清および０．４ｍｇ．ｍｌ−１ Ｇ４１８を補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２中で単層培養として増殖した。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を、１０μＭのインドメタシンを用いた実験の前２４時間３０分前処理し、１０μＭのインドメタシンを含有するＶｅｒｓｅｎｅを使用して収穫した。細胞をアッセイバッファー（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭのインドメタシンおよび２００μＭのＩＢＭＸ）に１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、５０μｌの細胞を５０μｌのアゴニスト（式（Ｉ）の化合物）に添加し、１００μｌの１％トリトンＸ−１００で反応を止める前に３７℃で４分間インキュベートした。競合結合アッセイを用いて、細胞可溶化物中のｃＡＭＰレベルを決定した。このアッセイでは、プロテインキナーゼＡの結合性サブユニットに結合する細胞可溶化物の３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の抑制能力を測定し、ｃＡＭＰレベルを標準曲線から算出した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の１０ｎＭの最大濃度への応答の％として表した。各化合物について、その最大応答の５０％を引き起こす化合物の最大応答および濃度を算出した。固有活性を、ＰＧＥ２への最大応答に対して表す。記載のない限り、試薬はＳｉｇｍａから市販されているものを購入した。
【０１５２】
本発明の実施例は上記のアッセイで試験され、ｐＥＣ５０値は６．５以上を示し、固有活性は２０％以上を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛１−オキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸からなる群から選択されたＥＰ４受容体アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ヒト用または獣医用医薬品で使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療用医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物およびそのための１つまたは複数の許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
１つまたは複数の追加の治療剤を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１】
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛１−オキソ−４，９−ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（３−クロロ−４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−（エチルオキシ）−１−オキソ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１−オキソ−９−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸からなる群から選択されたＥＰ４受容体アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ヒト用または獣医用医薬品で使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療用医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物およびそのための１つまたは複数の許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
１つまたは複数の追加の治療剤を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５４４７４８（Ｐ２００９−５４４７４８Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２２２２９（Ｐ２００９−５２２２２９）
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７７１６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２３４７
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７７１６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２３４７
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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