Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅインヒビターおよび関連の方法
本発明は、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅインヒビターなどのグアニジンベースのＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅインヒビターのファミリ、その発見方法、および特定の機能障害を治療するためのその治療薬としての用途に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物
であり、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニル（imidazolidonyl）またはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が
であり、Ｒ７が、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは−ＣＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＯ２または−ＣＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
であり、ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が
であり、ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が
であり、Ｒ５が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１３】
狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、骨髄腫、およびリンパ腫からなる群から選択される機能障害を治療する方法であって、式ＩＩの化合物を、その投与を必要とする被検体に治療有効量で投与して、当該機能障害の症候を寛解させることを含み、式ＩＩは、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は複素環基であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、１または２であり、
式ＩＩで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、方法。
【請求項１４】
Ｒ１がヘテロアリールまたはイミダゾリドニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がアリールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ｎが２であり、ｍが１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表し、Ｒ４がアリールであり、ｎが２であり、ｍが１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、請求項１の化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が請求項１１の化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
心血管疾患および癌からなる群から選択される機能障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物を、その投与を必要とする患者に治療有効量で投与して、当該機能障害の症候を寛解させることを含み、式Ｉが、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、方法。
【請求項２２】
細菌感染を治療する方法であって、式Ｉの化合物を、その投与を必要とする患者に治療有効量で投与して、細菌感染の症候を寛解させることを含み、式Ｉが、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、
である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が
である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ４が
である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ６が
であり、Ｒ７が、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは−ＣＮを表す、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ５が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＯ２または−ＣＮを表す、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２９】
ｍが１である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１が
であり、ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が
である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１が
であり、ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が
であり、Ｒ５が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＯ２または−ＣＮであり、およびｍが１である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が、請求項１１の化合物である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３３】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを阻害する方法であって、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物に曝露することを含む、方法。
【請求項３４】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅがミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を同定するための方法であって、
ａ）
ｉ）ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを含む試料と、
ｉｉ）式Ｉ
のグアニジン化合物を含む第１の組成物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、第１の組成物と、
ｉｉｉ）候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を含む第２の組成物と、を提供する工程と、
ｂ）試料を第１の組成物および第２の組成物と接触させる工程と、
ｃ）グアニジン化合物および候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤のミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ結合親和性を測定する工程と、
ｄ）グアニジン化合物および候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤のミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ結合親和性を比較する工程と、
ｅ）候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の結合親和性および試料の細胞生存度を評価することによって、候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤をＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
【請求項３６】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ結合親和性を測定する工程が、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅのＯＳＣＰの結合を測定することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を同定するための方法であって、
ａ）
ｉ）ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを含む第１および第２の試料と、
ｉｉ）式Ｉ
のグアニジン化合物を含む第１の組成物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、第１の組成物と、
ｉｉｉ）候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を含む第２の組成物と、を提供する工程と、
ｂ）第１の試料を第１の組成物と接触させる工程と、
ｃ）第２の試料を第２の組成物と接触させる工程と、
ｄ）第１および第２の試料のミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を測定する工程と、
ｅ）第１および第２の試料のミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を比較する工程と、
ｆ）ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を評価することで、候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤をミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
【請求項３８】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を測定する工程が、グアニジン化合物および候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤のＯＳＣＰ結合親和性を測定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を測定する工程が、第１および第２の試料のスーパーオキシドレベルを測定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を同定するための方法であって、
ａ）式Ｉ
で表され、その塩、エステル、およびプロドラッグを含む、１種類以上の化合物を提供する工程と、
式中、Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合であり、
ｂ）式Ｉの１種類以上の化合物の化学構造を修飾して、候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤のライブラリを作製する工程と、
ｃ）ライブラリを、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを含む試料に曝露する工程と、
ｄ）それぞれの試料でミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を阻害する候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤をミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
【請求項４１】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を阻害する工程が、それぞれの試料でスーパーオキシドフリーラジカルを生成することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を阻害する工程が、前記それぞれの試料で細胞死を開始させることを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１が、
である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１が
である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ４が
である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉで表される化合物
であり、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニル（imidazolidonyl）またはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が
であり、Ｒ７が、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは−ＣＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＯ２または−ＣＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
であり、ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が
であり、ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が
であり、Ｒ５が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１３】
狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、骨髄腫、およびリンパ腫からなる群から選択される機能障害を治療する方法であって、式ＩＩの化合物を、その投与を必要とする被検体に治療有効量で投与して、当該機能障害の症候を寛解させることを含み、式ＩＩは、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は複素環基であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、１または２であり、
式ＩＩで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、方法。
【請求項１４】
Ｒ１がヘテロアリールまたはイミダゾリドニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がアリールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ｎが２であり、ｍが１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表し、Ｒ４がアリールであり、ｎが２であり、ｍが１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、請求項１の化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が請求項１１の化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
心血管疾患および癌からなる群から選択される機能障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物を、その投与を必要とする患者に治療有効量で投与して、当該機能障害の症候を寛解させることを含み、式Ｉが、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、方法。
【請求項２２】
細菌感染を治療する方法であって、式Ｉの化合物を、その投与を必要とする患者に治療有効量で投与して、細菌感染の症候を寛解させることを含み、式Ｉが、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、
である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が
である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ４が
である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ６が
であり、Ｒ７が、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは−ＣＮを表す、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ５が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＯ２または−ＣＮを表す、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２９】
ｍが１である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１が
であり、ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が
である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１が
であり、ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が
であり、Ｒ５が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＯ２または−ＣＮであり、およびｍが１である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が、請求項１１の化合物である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項３３】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを阻害する方法であって、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物に曝露することを含む、方法。
【請求項３４】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅがミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を同定するための方法であって、
ａ）
ｉ）ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを含む試料と、
ｉｉ）式Ｉ
のグアニジン化合物を含む第１の組成物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、第１の組成物と、
ｉｉｉ）候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を含む第２の組成物と、を提供する工程と、
ｂ）試料を第１の組成物および第２の組成物と接触させる工程と、
ｃ）グアニジン化合物および候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤のミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ結合親和性を測定する工程と、
ｄ）グアニジン化合物および候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤のミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ結合親和性を比較する工程と、
ｅ）候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の結合親和性および試料の細胞生存度を評価することによって、候補Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤をＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
【請求項３６】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ結合親和性を測定する工程が、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅのＯＳＣＰの結合を測定することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を同定するための方法であって、
ａ）
ｉ）ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを含む第１および第２の試料と、
ｉｉ）式Ｉ
のグアニジン化合物を含む第１の組成物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合である、第１の組成物と、
ｉｉｉ）候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を含む第２の組成物と、を提供する工程と、
ｂ）第１の試料を第１の組成物と接触させる工程と、
ｃ）第２の試料を第２の組成物と接触させる工程と、
ｄ）第１および第２の試料のミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を測定する工程と、
ｅ）第１および第２の試料のミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を比較する工程と、
ｆ）ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を評価することで、候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤をミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
【請求項３８】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を測定する工程が、グアニジン化合物および候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤のＯＳＣＰ結合親和性を測定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を測定する工程が、第１および第２の試料のスーパーオキシドレベルを測定することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を同定するための方法であって、
ａ）式Ｉ
で表され、その塩、エステル、およびプロドラッグを含む、１種類以上の化合物を提供する工程と、
式中、Ｒ１は、少なくとも１個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれについて独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ヘテロアリールを表し、
Ｒ６は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、それぞれについて独立して、１または２を表し、
式Ｉで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合であり、
ｂ）式Ｉの１種類以上の化合物の化学構造を修飾して、候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤のライブラリを作製する工程と、
ｃ）ライブラリを、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを含む試料に曝露する工程と、
ｄ）それぞれの試料でミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を阻害する候補ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤をミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
【請求項４１】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を阻害する工程が、それぞれの試料でスーパーオキシドフリーラジカルを生成することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅ活性を阻害する工程が、前記それぞれの試料で細胞死を開始させることを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１が、
である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１が
である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ｎが２であり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ４が
である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５０９２３８（Ｐ２０１１−５０９２３８Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２４９８５（Ｐ２０１０−５２４９８５）
【出願日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６０２１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３６１７５
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５１００４１１４２）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６０２１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３６１７５
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５１００４１１４２）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン (20)
【Ｆターム（参考）】
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