ＧｌｙｃｏＰＥＧ化された第ＩＸ因子
本発明は、第ＩＸ因子とＰＥＧ部分とのコンジュゲートを提供する。該コンジュゲートは、ペプチドと修飾基の間に配置され、それらと共有結合的に付着される完全なグリコシル連結基を介して連結される。該コンジュゲートは、グリコシルトランスフェラーゼの作用によって、グリコシル化されたペプチドから形成される。グリコシルトランスフェラーゼは、ペプチド上のグリコシル残基に、改変された糖部分を連結する。該コンジュゲートを調製するための方法、該コンジュゲートを用いて様々な疾患状態を治療するための方法、および該コンジュゲートを含む医薬製剤も提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
（式中、
Ｄは、−ＯＨおよびＲ１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
Ｇは、Ｒ１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１は、直鎖または分枝ポリ（エチレングリコール）残基から選択されたメンバーを含む部分であり、
Ｌは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
ＤがＯＨである場合、ＧはＲ１−Ｌ−であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ＤはＲ１−Ｌ−ＮＨ−である）
を有する少なくとも１つの部分を含む第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項２】
Ｌ−Ｒ１が次式：
【化２】
（式中、
ａは、０から２０までの整数である）
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３】
（式中、
ｅおよびｆは、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑは、０から２０までの整数である）から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化４】
（式中、
ｅ、ｆ、およびｆ’は、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑおよびｑ’は、１から２０からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化５】
（式中、
ｅ、ｆ、およびｆ’は、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑ、ｑ’、およびｑ’’は、１から２０からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化６】
（式中、
ｅおよびｆは、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項７】
前記部分が次式：
【化７】
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項８】
前記部分が次式：
【化８】
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項９】
前記部分が次式：
【化９】
（式中、
ＡＡは、前記ペプチドのアミノ酸残基である）
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１０】
前記アミノ酸残基が、セリンまたはトレオニンから選択されるメンバーである、請求項９に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１１】
前記ペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１２】
前記アミノ酸残基が、配列番号１の位置６１のセリンである、請求項１１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１３】
前記部分が次式：
【化１０】
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、０および１からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑは、１であり、
ｅ、ｆ、ｇ、およびｈは、０から６までの整数からそれぞれ独立に選択されるメンバーであり、
ｊ、ｋ、１、およびｍは、０から１００までの整数からそれぞれ独立に選択されるメンバーであり、
ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは、０および１からそれぞれ独立に選択され、かつｖ、ｗ、ｘ、およびｙのうちの少なくとも１つは、１であり、
ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基であり、
Ｓｉａ−（Ｒ）は、次式：
【化１１】
（ここで、
Ｄは、−ＯＨおよびＲ１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
Ｇは、Ｒ１−ＬおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１は、直鎖または分枝ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部分であり、
Ｌは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
ＤがＯＨである場合、ＧはＲ１−Ｌ−であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ＤはＲ１−Ｌ−ＮＨ−である）
を有する］
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１４】
前記グリコシル残基が、Ａｓｎ １５７、Ａｓｎ １６７およびそれらの組み合わせから選択されるメンバーに結合される、請求項７に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１５】
請求項１に記載の第ＩＸ因子および薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項１６】
哺乳類において血液凝固を刺激する方法であって、前記哺乳類に、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチドを投与することを含む、方法。
【請求項１７】
対象において血友病を治療する方法であって、前記対象に、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチドを投与することを含む、方法。
【請求項１８】
次の部分
【化１２】
（式中、
Ｄは、−ＯＨおよびＲ１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
Ｇは、Ｒ１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１は、直鎖または分枝ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部分であり、
Ｌは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
ＤがＯＨである場合、ＧはＲ１−Ｌ−であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ＤはＲ１−Ｌ−ＮＨ−である）
を含む第ＩＸ因子ペプチドコンジュゲートを製造する方法であって、
（ａ）次式：
【化１３】
を有するＰＥＧ−シアル酸供与体部分をもつ基質第ＩＸ因子ペプチドと、前記ＰＥＧ−シアル酸を前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸またはグリコシル残基に転移する酵素と、を転移に適切な条件下で接触させること、を含む方法。
【請求項１９】
Ｌ−Ｒ１が次式：
【化１４】
（式中、
ａは、０から２０までの整数である）
を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、以下：
【化１５】
（式中、
ｅおよびｆは、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑは、０から２０までの整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、以下：
【化１６】
（式中、
ｅ、ｆ、およびｆ’は、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑおよびｑ’は、１から２０からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、以下：
【化１７】
（式中、
ｅ、ｆ、およびｆ’は、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑ、ｑ’、およびｑ’’は、１から２０からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、以下：
【化１８】
（式中、
ｅおよびｆは、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記第ＩＸ因子ペプチドコンジュゲートが、次式：
【化１９】
を有する部分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記第ＩＸ因子ペプチドコンジュゲートが、次式：
【化２０】
を有する部分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記第ＩＸ因子ペプチドコンジュゲートが、次式：
【化２１】
（式中、
ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基である）
を有する部分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記アミノ酸残基が、セリンまたはトレオニンから選択されるメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第ＩＸ因子基質ペプチドが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記アミノ酸残基が、配列番号１の６１位のセリンである、請求項２８に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項３０】
前記第ＩＸ因子コンジュゲートが、次式：
【化２２】
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、０および１からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑは、１であり、
ｅ、ｆ、ｇ、およびｈは、０から６までの整数から独立して選択されるメンバーであり、
ｊ、ｋ、１、およびｍは、０から１００までの整数からそれぞれ独立に選択されるメンバーであり、
ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは、０および１からそれぞれ独立に選択され、かつ、ｖ、ｗ、ｘ、およびｙの少なくとも１つは、１であり、
ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基であり、
Ｓｉａ−（Ｒ）は、次式：
【化２３】
ここで、
Ｄは、−ＯＨおよびＲ１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
Ｇは、Ｒ１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１は、直鎖または分枝ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部分であり、
Ｌは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
ＤがＯＨである場合、ＧはＲ１−Ｌ−であり、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ＤはＲ１−Ｌ−ＮＨ−である）
を有する］
を有するグリコシル残基を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記グリコシル残基が、Ａｓｎ １５７、Ａｓｎ １６７、およびそれらの組み合わせから選択されるメンバーに結合される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ａ）の前に、さらに、
（ｂ）適切な宿主細胞において前記基質第ＩＸ因子ペプチドを発現させること
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
前記宿主が、昆虫細胞および哺乳類細胞から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項１】
次式：
【化１】
（式中、
Ｄは、−ＯＨおよびＲ１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
Ｇは、Ｒ１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１は、直鎖または分枝ポリ（エチレングリコール）残基から選択されたメンバーを含む部分であり、
Ｌは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
ＤがＯＨである場合、ＧはＲ１−Ｌ−であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ＤはＲ１−Ｌ−ＮＨ−である）
を有する少なくとも１つの部分を含む第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項２】
Ｌ−Ｒ１が次式：
【化２】
（式中、
ａは、０から２０までの整数である）
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３】
（式中、
ｅおよびｆは、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑは、０から２０までの整数である）から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化４】
（式中、
ｅ、ｆ、およびｆ’は、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑおよびｑ’は、１から２０からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化５】
（式中、
ｅ、ｆ、およびｆ’は、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑ、ｑ’、およびｑ’’は、１から２０からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化６】
（式中、
ｅおよびｆは、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項７】
前記部分が次式：
【化７】
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項８】
前記部分が次式：
【化８】
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項９】
前記部分が次式：
【化９】
（式中、
ＡＡは、前記ペプチドのアミノ酸残基である）
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１０】
前記アミノ酸残基が、セリンまたはトレオニンから選択されるメンバーである、請求項９に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１１】
前記ペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１２】
前記アミノ酸残基が、配列番号１の位置６１のセリンである、請求項１１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１３】
前記部分が次式：
【化１０】
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、０および１からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑは、１であり、
ｅ、ｆ、ｇ、およびｈは、０から６までの整数からそれぞれ独立に選択されるメンバーであり、
ｊ、ｋ、１、およびｍは、０から１００までの整数からそれぞれ独立に選択されるメンバーであり、
ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは、０および１からそれぞれ独立に選択され、かつｖ、ｗ、ｘ、およびｙのうちの少なくとも１つは、１であり、
ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基であり、
Ｓｉａ−（Ｒ）は、次式：
【化１１】
（ここで、
Ｄは、−ＯＨおよびＲ１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
Ｇは、Ｒ１−ＬおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１は、直鎖または分枝ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部分であり、
Ｌは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
ＤがＯＨである場合、ＧはＲ１−Ｌ−であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ＤはＲ１−Ｌ−ＮＨ−である）
を有する］
を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１４】
前記グリコシル残基が、Ａｓｎ １５７、Ａｓｎ １６７およびそれらの組み合わせから選択されるメンバーに結合される、請求項７に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項１５】
請求項１に記載の第ＩＸ因子および薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項１６】
哺乳類において血液凝固を刺激する方法であって、前記哺乳類に、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチドを投与することを含む、方法。
【請求項１７】
対象において血友病を治療する方法であって、前記対象に、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチドを投与することを含む、方法。
【請求項１８】
次の部分
【化１２】
（式中、
Ｄは、−ＯＨおよびＲ１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
Ｇは、Ｒ１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１は、直鎖または分枝ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部分であり、
Ｌは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
ＤがＯＨである場合、ＧはＲ１−Ｌ−であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ＤはＲ１−Ｌ−ＮＨ−である）
を含む第ＩＸ因子ペプチドコンジュゲートを製造する方法であって、
（ａ）次式：
【化１３】
を有するＰＥＧ−シアル酸供与体部分をもつ基質第ＩＸ因子ペプチドと、前記ＰＥＧ−シアル酸を前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸またはグリコシル残基に転移する酵素と、を転移に適切な条件下で接触させること、を含む方法。
【請求項１９】
Ｌ−Ｒ１が次式：
【化１４】
（式中、
ａは、０から２０までの整数である）
を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、以下：
【化１５】
（式中、
ｅおよびｆは、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑは、０から２０までの整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、以下：
【化１６】
（式中、
ｅ、ｆ、およびｆ’は、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑおよびｑ’は、１から２０からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、以下：
【化１７】
（式中、
ｅ、ｆ、およびｆ’は、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑ、ｑ’、およびｑ’’は、１から２０からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、以下：
【化１８】
（式中、
ｅおよびｆは、１から２５００からそれぞれ独立に選択される整数である）
から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記第ＩＸ因子ペプチドコンジュゲートが、次式：
【化１９】
を有する部分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記第ＩＸ因子ペプチドコンジュゲートが、次式：
【化２０】
を有する部分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記第ＩＸ因子ペプチドコンジュゲートが、次式：
【化２１】
（式中、
ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基である）
を有する部分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記アミノ酸残基が、セリンまたはトレオニンから選択されるメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第ＩＸ因子基質ペプチドが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記アミノ酸残基が、配列番号１の６１位のセリンである、請求項２８に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
【請求項３０】
前記第ＩＸ因子コンジュゲートが、次式：
【化２２】
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、０および１からそれぞれ独立に選択される整数であり、
ｑは、１であり、
ｅ、ｆ、ｇ、およびｈは、０から６までの整数から独立して選択されるメンバーであり、
ｊ、ｋ、１、およびｍは、０から１００までの整数からそれぞれ独立に選択されるメンバーであり、
ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは、０および１からそれぞれ独立に選択され、かつ、ｖ、ｗ、ｘ、およびｙの少なくとも１つは、１であり、
ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基であり、
Ｓｉａ−（Ｒ）は、次式：
【化２３】
ここで、
Ｄは、−ＯＨおよびＲ１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
Ｇは、Ｒ１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１は、直鎖または分枝ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部分であり、
Ｌは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
ＤがＯＨである場合、ＧはＲ１−Ｌ−であり、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、ＤはＲ１−Ｌ−ＮＨ−である）
を有する］
を有するグリコシル残基を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記グリコシル残基が、Ａｓｎ １５７、Ａｓｎ １６７、およびそれらの組み合わせから選択されるメンバーに結合される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ａ）の前に、さらに、
（ｂ）適切な宿主細胞において前記基質第ＩＸ因子ペプチドを発現させること
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
前記宿主が、昆虫細胞および哺乳類細胞から選択される、請求項３２に記載の方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｆ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図９Ｅ】
【図９Ｆ】
【図９Ｇ】
【図９Ｈ】
【図９Ｉ】
【図９Ｊ】
【図９Ｋ】
【図９Ｌ】
【図９Ｍ】
【図９Ｎ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｆ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図９Ｅ】
【図９Ｆ】
【図９Ｇ】
【図９Ｈ】
【図９Ｉ】
【図９Ｊ】
【図９Ｋ】
【図９Ｌ】
【図９Ｍ】
【図９Ｎ】
【公表番号】特表２００７−５１３１９０（Ｐ２００７−５１３１９０Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２８８８（Ｐ２００６−５４２８８８）
【出願日】平成１６年１２月３日（２００４．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５５９５０
【国際公開日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【出願人】（５０００６２２５４）ネオス テクノロジーズ インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月３日（２００４．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５５９５０
【国際公開日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【出願人】（５０００６２２５４）ネオス テクノロジーズ インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
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