ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼのＰ１−非エピメリ化ケトアミド阻害剤
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に主要な病原体として関与するとされている（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスである。本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物およびそのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を治療するためにそれを使用する方法を開示する。本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大環状化合物をさらに開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種または複数のそのような阻害剤を含有する医薬組成物、そのような阻害剤を調製する方法、ならびにＣ型肝炎および関連障害を治療するためにそのような阻害剤を使用する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大環状化合物をさらに開示する。本出願は、２００７年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／９１９，７３１号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に主要な病原体として関与するとされている（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照）。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）等の他の種類のウイルスによって誘発される肝疾患、ならびにアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変等の他の形態の肝疾患とは区別されるべきである。
【０００３】
最近、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号を参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）およびいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含有する。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってコードされる約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）約２００個のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン、および（ｂ）タンパク質のＣ末端におけるＲＮＡ依存性ＡＴＰアーゼドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構の類似性により、キモトリプシンファミリーのメンバーとみなされている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解に関与しており、したがって、ウイルス複製中の４つのウイルスタンパク質の生成に関与している。これは、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼを抗ウイルス化学療法の魅力的な標的としてきた。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害することができる。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節することもできる。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることがわかっている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、他の切断部位が分子間で（すなわち、トランス）処理されている間に分子内で（すなわち、シス）発生する。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの自然切断部位のための分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在、ならびにこれらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部において厳密に保存されていることが明らかになった。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニンを、Ｐ１’にセリンを含有する。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この接合部においてトランスプロセシングよりもシスプロセシングの要求を担うと想定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照されたい。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に耐性がある。例えば、非特許文献３を参照されたい。切断部位の上流の領域中の酸性残基は、効率的な切断に必要であることもわかっている。例えば、非特許文献４を参照されたい。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼの阻害剤は、抗酸化物質（特許文献３を参照）、いくつかのペプチドおよびペプチド類似体（特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照）、７０アミノ酸ポリペプチドエグリンｃに基づく阻害剤（非特許文献８）、ヒト膵分泌性トリプシン阻害剤（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ＭＢｉｐ）から選択される阻害剤親和性（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化された」可変ドメイン抗体断片）（非特許文献１０）ならびにα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）を含む。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが最近開示された（非特許文献１２を参照）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開されたＰＣＴ公報の特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）および１９９９年２月１８日に公開された特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．）も参照する。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関係してきた。ＨＣＶ感染症に罹患している患者の予後は、現在のところ不良である。ＨＣＶ感染症は、ＨＣＶ感染症に関連する免疫の不足または寛解により、他の形態の肝炎よりも治療するのが困難である。現在のデータは、肝硬変診断後４年経過時において、５０％未満の生存率を示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者は５年生存率が１０〜３０％であり、一方、切除不可能な限局性肝細胞癌と診断された患者は、５年生存率が１％未満である。
【０００９】
式：
【００１０】
【化１】
のペプチド誘導体を開示している特許文献８（ＵＳ６，６０８，０２７、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ．、２０００年１０月１２日公開）を参照する。
【００１１】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環類似体の合成について記載している、非特許文献１３を参照する。その中で開示されている化合物は、式：
【００１２】
【化２】
を有する。
【００１３】
アリルおよびエチル官能基を含有するいくつかのα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製について記載している、非特許文献１４も参照する。
【００１４】
式：
【００１５】
【化３】
のペプチド誘導体［式中、種々の要素は、その中で定義されている］を開示している特許文献９（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ、２０００年２月２４日公開）も参照する。そのシリーズの例示的化合物は、
【００１６】
【化４】
である。
【００１７】
式：
【００１８】
【化５】
のペプチド誘導体［式中、種々の要素は、その中で定義されている］を開示している特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ、２０００年２月２４日公開）も参照する。そのシリーズの例示的化合物は、
【００１９】
【化６】
である。
【００２０】
型：
【００２１】
【化７】
のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤［式中、種々の部分は、その中で定義されている］を開示している、Ｕ．Ｓ．６，６０８，０２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）も参照する。
【００２２】
Ｃ型肝炎の現在の療法は、インターフェロン−α（ＩＮＦα）ならびにリバビリンおよびインターフェロンとの併用療法を含む。例えば、非特許文献１５を参照されたい。これらの療法は、低い持続性奏功率（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）および頻繁な副作用を欠点としてもつ。例えば、非特許文献１６を参照されたい。現在のところ、ＨＣＶ感染症に利用可能なワクチンはない。
【００２３】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としての、下記一般式：
【００２４】
【化８】
（Ｒはその中で定義されている）のいくつかの化合物を開示している、２００１年１０月１１日に公開された特許文献１１（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）をさらに参照する。上述の特許文献１１において開示されている特定の化合物は、下記式：
【００２５】
【化９】
を有する。
【００２６】
ＰＣＴ公報の特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９は、各種のペプチドおよび／またはＣ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤としての他の化合物を開示している。それらの出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０３／０６２２６５号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０５／０８５２７５号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０５／０８７７２１号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０５／０８７７２５号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０５／０８５２４２号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０５／０８７７３１号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０５／０５８８２１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第０５／０８７７３０号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０５／０８５１９７号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第０６／０２６３５２号パンフレット
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら（１９９４年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ （ＵＳＡ）９１巻、８８８〜８９２頁、
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら（１９９６年）、Ｆｏｌｄｉｎｇ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ、１巻、３５〜４２頁
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら（１９９４年）、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、６８巻、７５２５〜７５３３頁
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら（１９９４年）、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、６８巻、７３５１〜７３５７頁
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら（１９９７年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３６巻、９３４０〜９３４８頁
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら（１９９８年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３７巻、８９０６〜８９１４頁
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら（１９９８年）、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、８巻、１７１３〜１７１８頁
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら（１９９８年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ、３７巻、１１４５９〜１１４６８頁
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら（１９９７年）、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、７１巻、７４６１〜７４６９頁
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら（１９９７年）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．、１０巻、６０７〜６１４頁
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら（１９９７年）、Ｊ． Ｈｅｐａｔ．、２７巻、４２〜２８頁
【非特許文献１２】Ｂｉｏ Ｗｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ、９巻、２１７号、４頁（１９９８年１１月１０日）
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ， Ｓ１、１０００〜１００２頁（１９９９年）
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ、（２０００年）、１０巻、７１１〜７１３頁
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら（１９９８年）、Ｐｒｏｃ． Ａｓｓｏｃ． Ａｍ． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１１０巻、２号、９８〜１１２頁
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら（１９９７年）、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、３３６巻、３４７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
ＨＣＶ感染症の新たな治療および療法が必要である。Ｃ型肝炎の１つまたは複数の症状の治療または予防または改善において有用な化合物が必要である。
【００３０】
Ｃ型肝炎の１つまたは複数の症状の治療または予防または改善の方法が必要である。
【００３１】
本明細書において提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法が必要である。
【００３２】
本明細書において提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
その多くの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規クラスの阻害剤、該化合物の１種または複数を含有する医薬組成物、１種または複数のそのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法、および１種もしくは複数のそのような化合物または１種もしくは複数のそのような製剤を使用する、ＨＣＶの治療もしくは予防またはＣ型肝炎の症状の１つもしくは複数の改善の方法を提供する。ＨＣＶポリペプチドのＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も提供される。本明細書において提供される化合物の中でも、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、構造式Ｉ：
【００３４】
【化１０】
に示される一般構造を有する化合物
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロシクロアルケニルアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【００３５】
【化１１】
が、３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、またＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分であり、各部分は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分であってよく、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分であり、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
Ｗは
【００３６】
【化１２】
であり、
Ｙは
【００３７】
【化１３】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、チオフェニルおよびチアゾリルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル、チオフェニルおよびチアゾリルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、３、４、５、６、７および８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのぞれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される）であり、または
Ｙは−Ｏ−Ｒ９であり、
Ｘは、
【００３８】
【化１４】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、
ＶおよびＲ９は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
【００３９】
【化１５】
は
【００４０】
【化１６】
であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜４である］
を開示する。
【００４１】
代替として、別の実施形態において、Ｘは、
【００４２】
【化１７】
［式中、Ｔ１およびＴ２は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、アミノ、アルキルアミノ−、アルキルチオ−、アミドまたはカルバメート尿素から選択される］からなる群から選択してもよい。
【００４３】
式Ｉで表される化合物は、単独で、または本明細書において開示されている１種もしくは複数の他の適切な作用物質と組み合わせて、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害等の疾患を治療するため、ならびに、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節し、ＨＣＶを予防し、またはＣ型肝炎の１つもしくは複数の症状を改善するために有用となり得る。そのような調節、治療、予防または改善は、本発明の化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物または製剤によって為され得る。理論に限定されることなく、ＨＣＶプロテアーゼはＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであってよいと考えられている。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害することができる。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、種々の部分は上記で定義された通りである］を開示する。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はシクロアルキルであり、Ｒ２は水素である。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はシクロプロピルまたはアリルであり、Ｒ２は水素である。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素である。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は水素である。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は水素である。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ２は水素である。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はシクロプロピルメチルであり、Ｒ２は水素である。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００５３】
【化１８】
中の環は非置換シクロブチルである。
【００５４】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００５５】
【化１９】
中の環は非置換シクロプロピルである。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００５７】
【化２０】
は
【００５８】
【化２１】
である。
【００５９】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００６０】
【化２２】
は
【００６１】
【化２３】
である。
【００６２】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００６３】
【化２４】
は
【００６４】
【化２５】
である。
【００６５】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００６６】
【化２６】
は
【００６７】
【化２７】
である。
【００６８】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００６９】
【化２８】
は
【００７０】
【化２９】
である。
【００７１】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００７２】
【化３０】
は
【００７３】
【化３１】
である。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００７５】
【化３２】
は
【００７６】
【化３３】
である。
【００７７】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００７８】
【化３４】
中の環はプロパ−２−イニルシクロプロピルである。
【００７９】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８０】
【化３５】
中の環は３−ビニルシクロブチルである。
【００８１】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８２】
【化３６】
中の環は３，３−ジフルオロシクロブチルである。
【００８３】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８４】
【化３７】
中の環は３−メチレンシクロブチルである。
【００８５】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８６】
【化３８】
中の環は３−ヒドロキシルシクロブチルである。
【００８７】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８８】
【化３９】
中の環は３−ベンジルオキシシクロブチルである。
【００８９】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９０】
【化４０】
中の環は３−シクロブチロン（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｏｎｅ）である。
【００９１】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９２】
【化４１】
中の環は３−エチルシクロブチルである。
【００９３】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９４】
【化４２】
中の環は３−メチルシクロブチルである。
【００９５】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９６】
【化４３】
中の環は３−プロピルシクロブチルである。
【００９７】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９８】
【化４４】
中の環は２−メチルシクロプロピルである。
【００９９】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１００】
【化４５】
は
【０１０１】
【化４６】
である。
【０１０２】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１０３】
【化４７】
は
【０１０４】
【化４８】
である。
【０１０５】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１０６】
【化４９】
中の環は３−メチルシクロブチルである。
【０１０７】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１０８】
【化５０】
は
【０１０９】
【化５１】
である。
【０１１０】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１１１】
【化５２】
は
【０１１２】
【化５３】
である。
【０１１３】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１１４】
【化５４】
は
【０１１５】
【化５５】
である。
【０１１６】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１１７】
【化５６】
中の環は２−ビニル−シクロプロピルである。
【０１１８】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１１９】
【化５７】
中の環は２−アリル−シクロプロピルである。
【０１２０】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１２１】
【化５８】
中の環は２−プロパ−２−イニル−シクロプロピルである。
【０１２２】
別の実施形態において、ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【０１２３】
【化５９】
が、Ｒ１０で置換されているシクロプロピルを形成し、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分である。
【０１２４】
別の実施形態において、ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【０１２５】
【化６０】
が、２個のメチル基で置換されているシクロプロピルを形成する。
【０１２６】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６はアルキルである。
【０１２７】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６は三級ブチルである。
【０１２８】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６はシクロアルキルである。
【０１２９】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６はシクロヘキシルである。
【０１３０】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６は１−メチルシクロヘキシルである。
【０１３１】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６は２−インダニルである。
【０１３２】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｗは
【０１３３】
【化６１】
である。
【０１３４】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【０１３５】
【化６２】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルである］である。
【０１３６】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【０１３７】
【化６３】
［式中、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は三級ブチルである］である。
【０１３８】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【０１３９】
【化６４】
［式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれメチルである］である。
【０１４０】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【０１４１】
【化６５】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する］である。
【０１４２】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１４３】
【化６６】
［式中、Ｖは三級ブチルである］である。
【０１４４】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１４５】
【化６７】
［式中、Ｖはメチルであり、Ｒ９はメチルである］である。
【０１４６】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１４７】
【化６８】
［式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである］である。
【０１４８】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１４９】
【化６９】
［式中、各Ｒ９はメチルである］である。
【０１５０】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１５１】
【化７０】
［式中、ｍは１である］である。
【０１５２】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘはアルキルである。
【０１５３】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘはメチルである。
【０１５４】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは−Ｏ−アルキルである。
【０１５５】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは−Ｏ−三級ブチルである。
【０１５６】
以下に示す、同じ実施形態について複数の変数を表す部分が列挙されているすべての実施形態において、各変数は、互いに独立に選択されるものとしてみなされるべきである。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１５８】
【化７１】
の化合物
［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルケニルアルケニル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アルコキシカルボニル−、ヒドロキシ、ハロ、アミノであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルケニルアルケニル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、アリール、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシおよびアミノのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロシクロアルケニルアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
ＡとＭが互いに結合して、上記に示されている部分：
【０１５９】
【化７２】
が、３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルオキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリールアルコキシルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい少なくとも１つの部分であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルコキシルおよびアルコキシのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−およびアリールアルケニルからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−またはアリールアルケニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｗは
【０１６０】
【化７３】
であり、
Ｙは
【０１６１】
【化７４】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、チオフェニルおよびチアゾリルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル、チオフェニルおよびチアゾリルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される）であり、または
Ｙは−Ｏ−Ｒ９であり、
Ｘは、
【０１６２】
【化７５】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロからなる群から独立に選択され、
ＶおよびＲ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
部分
【０１６３】
【化７６】
は
【０１６４】
【化７７】
であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜４である］
を開示する。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１６６】
【化７８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３は存在しないか、またはＲ３は、エチル、メチル、プロピル、ビニル、フルオロおよびメチレンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分であり、
Ｙは
【０１６７】
【化７９】
（式中、Ｒ７は三級ブチルであり、Ｒ８は水素である）であり、Ｘは
【０１６８】
【化８０】
である］
を開示する。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７０】
【化８１】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３は存在しないか、またはＲ３は、エチル、プロピル、ビニル、フルオロ、メチレン、ベンジルオキシル、ヒドロキシルおよび
【０１７１】
【化８２】
からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分であり、
Ｙは
【０１７２】
【化８３】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１７３】
【化８４】
（式中、Ｖは三級ブチルである）である］
を開示する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７５】
【化８５】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３は存在せず、
Ｙは
【０１７６】
【化８６】
（式中、Ｒ７は三級ブチルであり、Ｒ８は水素である）であり、Ｘは
【０１７７】
【化８７】
（式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７９】
【化８８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３はフルオロまたはエチルであり、
Ｙは
【０１８０】
【化８９】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１８１】
【化９０】
（式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８３】
【化９１】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３はフルオロまたはエチルであり、
Ｙは
【０１８４】
【化９２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１８５】
【化９３】
（式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８７】
【化９４】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロまたはプロピルであり、
Ｙは−Ｏ−Ｒ９（式中、Ｒ９は三級ブチルである）である］を開示する。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８９】
【化９５】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２は、Ｈ、エチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、Ｒ３は存在しないか、またはＲ３は、エチル、プロピル、メチル、アリル、ビニル、シクロプロピルメチルまたはプロパ−２−イニルであり、Ｒ６は三級ブチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｙは
【０１９０】
【化９６】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１９１】
【化９７】
（式中、Ｖは三級ブチルである）である］
を開示する。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９３】
【化９８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはエチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピルまたはメチルであり、Ｒ６は、三級ブチル、１−メチルシクロヘキシルまたは
【０１９４】
【化９９】
であり、
Ｙは
【０１９５】
【化１００】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１９６】
【化１０１】
（式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９８】
【化１０２】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３はエチルであり、
Ｙは
【０１９９】
【化１０３】
（式中、Ｒ７は三級ブチルであり、Ｒ８は水素である）であり、Ｘは
【０２００】
【化１０４】
（式中、Ｖはメチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０２】
【化１０５】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はシクロプロピルまたは水素であり、Ｒ３はエチルまたはプロピルであり、
Ｙは
【０２０３】
【化１０６】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０２０４】
【化１０７】
である］
を開示する。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０６】
【化１０８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ２は、シクロプロピル、エチルまたは水素であり、Ｒ３は存在しないか、またはＲ３は、水素、エチル、プロピル、メチル、ビニル、アリル、シクロプロピルメチル、プロパ−２−イニルであり、Ｒ６は、三級ブチル、１−メチルシクロヘキシルまたはシクロヘキシルであり、
Ｙは
【０２０７】
【化１０９】
（式中、Ｒ７は三級ブチルであり、Ｒ８は水素である）であり、Ｘは
【０２０８】
【化１１０】
である］
を開示する。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２１０】
【化１１１】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３はエチルであり、
Ｙは
【０２１１】
【化１１２】
（式中、Ｒ７はメチルであり、Ｒ８はメチルである）であり、Ｘはメチルである］
を開示する。
【０２１２】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を呈する本発明の代表的な化合物を、本明細書の表２において、ＨＣＶ連続アッセイにおけるそれらの生物活性（ナノモル、ｎＭのＫｉ＊値の範囲）とともに後に列挙する。
【０２１３】
さらなる実施形態において、本発明は、表１中の下記化合物を開示する。
【０２１４】
【表１−１】
【０２１５】
【表１−２】
【０２１６】
【表１−３】
【０２１７】
【表１−４】
【０２１８】
【表１−５】
【０２１９】
【表１−６】
【０２２０】
【表１−７】
【０２２１】
【表１−８】
【０２２２】
【表１−９】
【０２２３】
【表１−１０】
【０２２４】
【表１−１１】
上記および本開示全体を通して使用される場合、下記用語は、別段の指示がない限り、下記意味を有すると理解するものとする。
【０２２５】
上記および本開示全体を通して使用される場合、下記用語は、別段の指示がない限り、下記意味を有すると理解するものとする。
【０２２６】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０２２７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０２２８】
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【０２２９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【０２３０】
「アルキレン」は、上記で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。
【０２３１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０２３２】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【０２３３】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール語幹名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化されていてよい。「ヘテロアリール」は、上記で定義された通りのアリールと縮合した上記で定義された通りのヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル等を含む。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等の部分飽和のヘテロアリール部分も指す。
【０２３４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０２３５】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを介する。
【０２３６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。
【０２３７】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等を含む。
【０２３８】
「シクロアルキルアルケニル」は、アルケニル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。
【０２３９】
「シクロアルケニル」または「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２４０】
「シクロアルケニルアルキル」または「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルケニルまたはシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を含む。
【０２４１】
「シクロアルケニルアルケニル」または「シクロアルケニルアルケニル」は、アルケニル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルケニルまたはシクロアルケニル部分を意味する。
【０２４２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０２４３】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば
【０２４４】
【化１１３】
等の部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
【０２４５】
「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和鎖または不飽和鎖であり、ここで、該鎖原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、２つのヘテロ原子が隣接していない、窒素、酸素または硫黄である。ヘテロアルキル鎖は、鎖中に２〜１５員、好ましくは２〜１０員、より好ましくは２〜５員の原子（炭素およびヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ヘテロアルキル）基がヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。好ましい分岐鎖ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分岐、好ましくは１つの分岐を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和している。不飽和ヘテロアルキルは、１個もしくは複数の炭素−炭素二重結合および／または１個もしくは複数の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１もしくは２個の二重結合または１個の三重結合、より好ましくは１個の二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、置換されていなくてもよく、また１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一、二または三置換されている。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノまたはこれらの任意の組合せで置換されていてよい。
【０２４６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環系中の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として等、保護されて存在することができ、そのような保護も、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリドン：
【０２４７】
【化１１４】
である。
【０２４８】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を含む。
【０２４９】
「ヘテロシクリルアルケニル」または「ヘテロシクロアルキルアルケニル」は、アルケニル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクリル部分を意味する。
【０２５０】
「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルケニル」は、約３〜約１５個の環原子、好ましくは約５〜約１４個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環系中の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルケニル環は、約５〜約１３個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルケニル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクロアルケニルは、１個または複数の環系置換基により場合によって置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義された通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切なヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。「ヘテロシクロアルケニル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリジノン：
【０２５１】
【化１１５】
である。
【０２５２】
「ヘテロシクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクロアルケニル部分を意味する。
【０２５３】
「ヘテロシクロアルケニルアルケニル」は、アルケニル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクロアルケニル部分を意味する。
【０２５４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基もＳ基もないことに留意すべきである。したがって、例えば、環：
【０２５５】
【化１１６】
中に、２および５とマークされた炭素と直接結合している−ＯＨはない。
【０２５６】
例えば、部分：
【０２５７】
【化１１７】
等の互変異性形態は、本発明のいくつかの実施形態において均等物とみなされることにも留意すべきである。
【０２５８】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例は、プロパルギルメチルを含む。
【０２５９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０２６０】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【０２６１】
「スピロ環系」は、１個の共通の原子によって連結された２個以上の環を有する。好ましいスピロ環系は、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルケニルおよびスピロアリールを含む。適切なスピロ環系の非限定的な例は、
【０２６２】
【化１１８】
スピロ［４．５］デカン、
【０２６３】
【化１１９】
８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エンおよび
【０２６４】
【化１２０】
スピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエンを含む。
【０２６５】
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【０２６６】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【０２６７】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。別のアルコキシと直接連結しているアルコキシは、「アルコキシアルコキシ」である。
【０２６８】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２６９】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２７０】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２７１】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２７２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２７３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【０２７７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【０２７８】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の１個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている（但し、現状下で指定された原子の正常な価数を超えない）ことおよび置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への配合に耐え抜くのに十分強固な化合物を意味する。
【０２７９】
「１つまたは複数」または「少なくとも１つ」という用語は、置換基、化合物、組合せ剤等の数を示す場合、文脈に応じて、存在しているかまたは添加される少なくとも１つおよび最大数までの化学的および物理的に容認できる置換基、化合物、組合せ剤等を指す。そのような技術および知識は、当業者の技量の範囲内で周知である。
【０２８０】
「場合によって置換されている」という用語は、規定の基、ラジカルまたは部分での場合による置換を意味する。
【０２８１】
化合物についての「単離された」または「単離形態で」という用語は、合成過程もしくは天然源またはこれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物についての「精製された」または「精製形態で」という用語は、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の精製過程（１つまたは複数）から得られた後の、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付け可能となるのに十分な純度の前記化合物の物理的状態を指す。
【０２８２】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における価数を満たしていない任意の炭素またはヘテロ原子は、価数を満たす水素原子（複数可）を有すると想定されていることにも留意すべきである。
【０２８３】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に付される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ等の標準的な教科書の参照によって認識される。
【０２８４】
本発明による任意の構成要素または化合物において任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が複数回出現する場合、各出現時におけるその定義は、その他すべての出現時におけるその定義とは独立している。
【０２８５】
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、規定量の規定成分を含む生成物および規定量の規定成分の組合せに直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含することを意図されている。
【０２８６】
本発明による化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。「プロドラッグ」という用語は、本明細書において用いられる場合、対象への投与時に、代謝過程または化学過程による化学変換を受けて、本発明による化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じさせる薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグについての考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供されており、これらはいずれも、参照により本明細書中に援用される。
【０２８７】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。いくつかの事例において、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離が可能である。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２８８】
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＤＫ（複数可）を阻害し、それによって所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述するように意図されている。
【０２８９】
本発明による化合物は、やはり本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における本発明による化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書において用いられる場合、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、本発明による化合物が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸等であるがこれらに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書において使用される場合、「塩（複数可）」という用語内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明による化合物を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、当量等、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
【０２９０】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７年）、６６巻、１号、１〜１９頁、Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、同局のウェブサイト上にて）で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書中に援用される。
【０２９１】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の作用物質によって四級化することができる。
【０２９２】
そのような酸塩および塩基塩はすべて、本発明による範囲内の薬学的に許容される塩であることを意図されており、すべての酸塩および塩基塩は、本発明による目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【０２９３】
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記の群を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル分類のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシで場合によって置換されているフェニル、またはアミノ）から選択され、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）等のスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０２９４】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。そのような互変異性形態はすべて、本明細書において本発明の一部として企図されている。
【０２９５】
鏡像異性形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る化合物等、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル等）と同様に、本発明の範囲内に企図されている。本発明による化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、また、例えばラセミ体としてまたは他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく当てはまることを意図されている。
【０２９６】
式Ｉの化合物の多形形態ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図されている。
【０２９７】
本明細書において考察されている治療用途に対する本発明による化合物の有用性は、各化合物自体に、または例えばすぐ次の段落で説明されている通りの本発明による１種もしくは複数の化合物の組合せ（１つまたは複数）に適用可能であることを理解すべきである。同じ理解は、そのような化合物（１種または複数）を含む医薬組成物（複数可）およびそのような化合物（１種または複数）を伴う治療方法（複数可）にも当てはまる。
【０２９８】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し得、特に、本発明による化合物は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤であってよく、本発明による各化合物自体または１種または複数の化合物を、本発明内から選択される１種または複数の化合物と組み合わせてよい。化合物（複数可）は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群および関連障害等の疾患を治療するため、ならびに、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節、ＨＣＶを予防またはＣ型肝炎の１つもしくは複数の症状を改善するために有用となり得る。
【０２９９】
本発明による化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を治療するための薬剤の製造に使用でき、例えば、その方法は、本発明による化合物と薬学的に許容される担体とを密接に接触させるステップを含む。
【０３００】
別の実施形態において、本発明は、有効成分として本発明の化合物（１つまたは複数）を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、概して、少なくとも１種の薬学的に許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては、担体物質と総称する）をさらに含む。それらのＨＣＶ阻害活性により、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害を治療する上での有用性を有する。
【０３０１】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するための方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図されている投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に対して適切に選択された、通常の薬務に合致する適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等の任意の経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてよい。その上、望ましい場合または必要な場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントが本発明の組成物で構成されていてよい。
【０３０２】
適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アカシア等の天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスを含む。滑剤の中でも、これらの剤形での使用について挙げることができるのは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等である。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グァーガム等を含む。
【０３０３】
必要に応じて、甘味剤および香味剤ならびに保存料が含まれていてもよい。上記の用語、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑剤、結合剤等のいくつかについて、下記でより詳細に考察する。
【０３０４】
さらに、本発明の組成物は、任意の１種または複数の構成成分または有効成分の速度制御放出を提供し、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性等を最適化するために、持続放出形態で配合することができる。持続放出に適した剤形は、活性成分を含浸した様々な崩壊速度もしくは制御放出ポリマーマトリックスの層を含有し、錠剤形態に成形された層状の錠剤、またはそのような含浸もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルを含む。
【０３０５】
液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。例として言及され得るのは、非経口注射または甘味料の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液ならびに経口溶液、懸濁液およびエマルション用の鎮静剤（ｐａｃｉｆｉｅｒｓ）である。液体形態製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【０３０６】
吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の薬学的に許容される担体と組み合わせられていてよい、粉末形態の溶液および固体を含み得る。
【０３０７】
坐薬を調製するためには、ココアバター等の脂肪酸グリセリドの混合物等、低融点ワックスを最初に融解し、撹拌または同様に混合することによって、有効成分をその中に均質に分散させる。その後、融解された均質混合物を好都合なサイズの鋳型中に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０３０８】
使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体形態製剤に変換されることを意図されている固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。
【０３０９】
本発明による化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとってよく、この目的のために当該技術分野において慣例的であるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてよい。
【０３１０】
本発明による化合物は、経口、静脈内、鼻腔内、髄腔内または皮下投与してよい。
【０３１１】
本発明による化合物は、単位剤形の形態の製剤も含み得る。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する適切にサイズ決定された単位用量に細分される。
【０３１２】
単位用量の製剤における本発明の活性組成物の量は、概して、特定の用途により、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０〜約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には約１〜約２５０ミリグラムで変動または調整できる。用いられる実際の用量は、患者の年齢、性別、体重および治療されている状態の重症度に応じて変動し得る。そのような技術は、当業者に周知である。
【０３１３】
概して、有効成分を含有するヒト経口剤形は、１日当たり１または２回投与することができる。投与の量および頻度は、担当医の判断によって調節される。経口投与用に概して推奨される日用量レジメンは、単回量または分割量で、１日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であってよい。
【０３１４】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【０３１５】
カプセル−有効成分を含む組成物を収容または収納するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはデンプンで作られた特殊な容器または封入体を指す。ハードシェルカプセルは、典型的に、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンの混和物で作られる。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存料を含有し得る。
【０３１６】
錠剤−有効成分を適切な希釈剤とともに含有する圧縮または成形された固体剤形を指す。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または凝縮によって得られた混合物または顆粒の圧縮によって調製することができる。
【０３１７】
経口ゲル−親水性の半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分を指す。
【０３１８】
構成用の粉末は、有効成分と水またはジュース中に懸濁させることができる適切な希釈剤とを含有する粉末混和物を指す。
【０３１９】
希釈剤−組成物または剤形の大部分を通常占める物質を指す。適切な希釈剤は、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール等の糖類；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン類；ならびに微結晶性セルロース等のセルロース類を含む。組成物中の希釈剤の量は、全組成の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、より一層好ましくは約１２〜約６０％の範囲であってよい。
【０３２０】
崩壊剤−組成物が粉々になる（崩壊する）のを助け、薬剤を放出するために組成物に添加される材料を指す。適切な崩壊剤は、デンプン類；カルボキシメチルデンプンナトリウム等の「冷水可溶性の」加工デンプン類；イナゴマメ、カラヤ、グァー、トラガカントおよび寒天等の天然および合成ガム；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウム等の微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩；ベントナイト等の粘土；ならびに発泡性混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であってよい。
【０３２１】
結合剤−粉末を一緒に結合または「接着」し、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、したがって製剤中で「接着剤」としての役割を果たす物質を指す。結合剤は、希釈剤または増量剤中で既に利用可能な粘着強度を添加する。適切な結合剤は、スクロース等の糖類；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン類；アカシア、ゼラチンおよびトラガカント等の天然ガム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム等の海藻の誘導体；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系材料；ポリビニルピロリドン；ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機物を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、より一層好ましくは約３〜約６重量％の範囲であってよい。
【０３２２】
滑剤−錠剤、顆粒等が、圧縮された後、摩擦または摩耗を減少させることによって鋳型または金型から放出できるようにするために、剤形に添加される物質を指す。適切な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム等のステアリン酸金属塩；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン等の水溶性滑剤を含む。滑剤は、顆粒の表面上およびそれらと錠剤圧迫部分との間に存在していなくてはならないため、通常、圧縮前の最終ステップで添加される。組成物中の滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であってよい。
【０３２３】
グライダント（ｇｌｉｄｅｎｔ）−固化を防止し、顆粒の流動特性を向上させ、それによって流れを平滑かつ均一にする材料。適切なグライダントは、二酸化ケイ素およびタルクを含む。組成物中のグライダントの量は、全組成の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であってよい。
【０３２４】
着色剤−組成物または剤形に着色を提供する賦形剤。そのような賦形剤は、食品グレードの色素を含んでよく、食品グレードの色素は、粘土または酸化アルミニウム等の適切な吸着剤に吸着される。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％で変動し得る。
【０３２５】
バイオアベイラビリティ−標準物質または対照と比較した場合の、投与された剤形から体循環中へ有効薬物成分または治療部分が吸収される速度および程度を指す。
【０３２６】
錠剤を調製するための従来の方法は公知である。そのような方法は、直接圧縮および凝縮によって生成される顆粒の圧縮等の乾式法または湿式法または他の特殊な手順を含む。例えば、カプセル、坐薬等、他の投与用形態を作製するための従来の方法も周知である。
【０３２７】
本発明による別の実施形態は、例えば、Ｃ型肝炎等の疾患の治療のための、上記で開示した本発明の化合物または医薬組成物の使用を開示する。その方法は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、そのような疾患（１つまたは複数）に罹患しており、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０３２８】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤との組合せでヒトにおけるＨＣＶの治療に使用することができる。そのような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例は、イントロン、ペグイントロン、リバビリン等を含む。説明的な例は、リバビリン（（式Ｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ４９７（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ複合体等）等を含むがこれらに限定されない。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファ複合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合しているインターフェロンアルファ分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンアルファ複合体は、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）の商標名で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商標名で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）または自然発生的なインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されている通りのコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ製、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む。
【０３２９】
先に述べた通り、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も含む。したがって、当業者であれば理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性形態で存在し得る。そのような変形は、本発明による範囲内となることが企図されている。
【０３３０】
本発明による別の実施形態は、本明細書において開示されている化合物を作製する方法を開示する。化合物は、当該技術分野において公知であるいくつかの技術によって調製できる。例示的な手順は、下記反応スキームにおいて概説する。例証は、添付の特許請求の範囲において定義される本発明による範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似構造は、当業者には明らかである。
【０３３１】
下記の説明スキームでは数種の代表的な本発明の化合物の調製を記載しているが、天然および非天然両方のアミノ酸のいずれかの適切な置換は、そのような置換に基づく所望の化合物の形成をもたらすことを理解すべきである。そのような変形は、本発明による範囲内となることが企図されている。
【実施例】
【０３３２】
以下に記載する手順には、下記の略語が使用される。
【０３３３】
略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シルコペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
Ｍｓまたはメシル：メタンスルホニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソプロピルアルミニウム
ｒｔまたはＲＴ：室温
ｑｕａｎｔ．：定量的収率
ｈまたはｈｒ：時間
ｍｉｎ：分
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ａｑ．：水溶液
Ｋｉ：阻害定数
Ｓａｔ’ｄ：飽和
ＴＦＥ：トリフルオロエタノール
ｐＴＳＡ：パラトルエンスルホン酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＰＡＰ：４−フェニルアゾフェノール
ＨＭＣ：７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン
Ｎｐ：ニトロフェノール
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＭＯＰＳ：３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
目的化合物の調製のための一般的スキーム
（調製実施例１）
【０３３４】
【化１２１】
ステップ１．１
【０３３５】
【化１２２】
（１−ブロモメチル−２−クロロ−エトキシメチル）−ベンゼン（１ｂ）
Ｃ． Ｊ． ＭｉｃｈｅｊｄａおよびＲ． Ｗ． Ｃｏｍｎｉｃｋ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７５年、４０巻、１０４６〜１０５０頁）によって記載されている手順に従って調製した。臭化ベンジル（１．０当量、６４．３ｍＬ、ｄ１．４３８）およびエピクロロヒドリン（５０ｇ、４２．２ｍＬ、ｄ１．１８３）の混合物を、触媒量の塩化水銀（Ｉ）（９０ｍｇ）で処理し、１５０℃まで１２時間加熱した。高真空（１．０ｍｍＨｇ）下、１０５〜１１０℃（１６０℃の油浴）における蒸留によって生成物（９５ｇ、６９％）が得られた。
【０３３６】
ステップ１．２
【０３３７】
【化１２３】
３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｃ）
Ｃ． Ｊ． ＭｉｃｈｅｊｄａおよびＲ． Ｗ． Ｃｏｍｎｉｃｋ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７５年、４０巻、１０４６〜１０５０頁）によって記載されている手順に従って調製した。添加漏斗およびコンデンサを装着した火炎乾燥フラスコを、水素化ナトリウム（１．０１当量、７．１ｇの鉱油中６０％懸濁）および乾燥１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）で満たした。混合物を氷冷し、添加漏斗にマロン酸ジエチル（３０ｇ、２６．７ｍＬ、ｄ１．０５５）を満たし、３０分間かけて添加した。冷却浴を除去し、混合物を３０分間撹拌した。二ハロゲン化物１ｂ（０．９７当量、４５ｇ）を２０分間かけて添加した。混合物を、室温で３０分間、１０５℃で３６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水素化ナトリウムを少量ずつ添加した（１．５当量、３×３．５ｇ＝１０．５ｇの鉱油中６０％懸濁）。混合物を１０５℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、１：１エーテル／ヘキサン（１Ｌ）で希釈した。混合物を水（４×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。高真空（１ｍｍＨｇ）下、蒸留によって生成物を精製した。１５０〜１７０℃で画分を収集すると２つの層を形成した。より重い層が生成物（１８ｇ、３５％）であった。
【０３３８】
ステップ１．３
【０３３９】
【化１２４】
３−ヒドロキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｄ）
６０ｍＬのエタノール中のベンジルエーテル１ｃ（３．０ｇ）の溶液を、二水酸化パラジウム（２０ｍｏｌ％、１．３７ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで３時間水素化し、その後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。セライトのパッドに通すろ過によって固体を除去した。ろ液をロータバップ中で濃縮し、生成物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）上で精製し、生成物（１．５２ｇ、７２％）を無色油として得た。
【０３４０】
ステップ１．４
【０３４１】
【化１２５】
３−オキソ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｅ）
２００ｍＬのジクロロメタン中のアルコール１ｄ（３．０ｇ）の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．２当量、７．０６ｇ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を２０分間撹拌し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間さらに撹拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。生成物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ７５−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）上で精製し、生成物（５．１４ｇ、９６％）を無色油として得た。
【０３４２】
ステップ１．５
【０３４３】
【化１２６】
３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｆ）
火炎乾燥フラスコを、無水雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．２当量、８．４３ｇ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）で満たした。得られた異種混合物を氷冷し、続いて、６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２当量、２．６５ｇ）の溶液を１０分間かけて添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた鮮黄色溶液を氷冷し、４０ｍＬのＴＨＦ中のケトン１ｅ（２．３ｇ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を５００ｍＬの１：１エーテル／ヘキサンで抽出した。有機層を水（２×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。生成物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜１５％エチルエーテル）上で精製し、生成物（１．７２ｇ、７６％）を無色油として得た。
【０３４４】
ステップ１．６
【０３４５】
【化１２７】
３−メチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（１ｇ）
８０ｍＬのエタノール中のアルケン１ｆ（１．７ｇ、８．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム炭素（１０ｍｏｌ％、８５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通すろ過によって固体を除去した。ろ液をロータバップ中でほぼ濃縮乾固させた。混合物の体積をエタノールで２０ｍＬに調整し、溶液を０℃まで冷却した。１Ｍ ＫＯＨ水溶液（１．０当量、８．０ｍＬの１Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をロータバップ中で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）とに分配した。ブライン（５ｍＬ）を添加してエマルションを破壊した。水層をエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、その後、氷冷した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を混合物が酸性（ｐＨ２）になるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮し、生成物（１．０９ｇ、７３％）を無色油として得た。
【０３４６】
ステップ１．７
【０３４７】
【化１２８】
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１ｈ）
６０ｍＬのトルエン中の酸１ｈ（１．０５ｇ、５．６３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＰＰＡ（１．０５当量、１．２８ｍＬ、ｄ１．２７３）およびトリエチルアミン（１．０５当量、０．８２ｍＬ、ｄ０．７２６）で処理した。混合物を、５０℃まで２時間、その後、１１０℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール（１．３当量、０．７６ｍＬ、ｄ１．０４５）で処理した。反応混合物を９５℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）上でクロマトグラフィーにかけ、生成物（１．３ｇ、８０％）を無色油として得た。
【０３４８】
ステップ１．８
【０３４９】
【化１２９】
１−アミノ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１ｉ）
３０ｍＬのエタノール中のＮ−Ｃｂｚアミン１ｈ（６００ｍｇ）の溶液を、二水酸化パラジウム（３０ｍｏｌ％、４３０ｍｇの２０％二水酸化パラジウム炭素）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過によって固体を除去した。ろ液をロータバップ中で濃縮し、微量のエタノールをトルエンと共沸させて除去した。粗生成物（３２０ｍｇ、９９％）をさらに精製することなく使用した。
【０３５０】
ステップ１．９
【０３５１】
【化１３０】
１−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１ｋ）
５ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸１ｊ（６３２ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量、７８７ｍｇ）で処理した。２０ｍＬの１：１ ＤＣＭ／ＤＭＦ中のアミン１ｉ（１．２当量、３２３ｍｇ）の溶液、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量、０．７５ｍＬ、ｄ０．９２０）を添加した。反応混合物を終夜撹拌した（温度０〜２５℃）。すべての揮発物をロータバップ中で除去し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を、水（４０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓカラム、勾配：ヘキサン中０〜３０％アセトン）によって精製し、生成物（６９０ｍｇ、８０％）を透明油として得た。
【０３５２】
ステップ１．１０
【０３５３】
【化１３１】
｛１−［２−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−シクロブチルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｌ）
水素化ホウ素リチウム（２．５当量、７３ｍｇ）を、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のエチルエステル１ｋ（６８０ｍｇ）の溶液に添加した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３：７）によって測定した場合、すべての出発材料が消費されるまで、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を冷却し（０℃）、飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加して、ガス発生が停止するまで過剰な水素化ホウ素リチウムをクエンチした。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に溶かした。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓカラム、勾配：ヘキサン中２０〜６０％酢酸エチル上でクロマトグラフし、生成物（３４０ｍｇ、５６％）を無色固体として得た。
【０３５４】
ステップ１．１１
【０３５５】
【化１３２】
｛１−［２−（１−ホルミル−３−メチル−シクロブチルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｍ）
２０ｍＬのジクロロメタン中のアルコール１ｌ（３３０ｍｇ）の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．３当量、３９０ｍｇ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮し、生成物を黄色がかった泡状物として得た。粗生成物（３０３ｍｇ、９３％）をさらに精製することなく使用した。
【０３５６】
ステップ１．１２
【０３５７】
【化１３３】
酢酸（１−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−シクロブチル）−シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル（１ｎ）
アルデヒド１ｍ（０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロプロピルイソシアニド（１．８当量、０．１００ｍＬ、ｄ０．８）および酢酸（１．８当量、０．０６６ｍＬ、ｄ１．０４９）で処理した。混合物を終夜撹拌した。すべての揮発物をロータバップ中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中５〜４０％アセトンによって精製し、生成物（３６０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０３５８】
ステップ１．１３
【０３５９】
【化１３４】
（１−｛２−［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−シクロブチルカルバモイル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｏ）
水酸化リチウム一水和物（２．０当量、５０ｍｇ）を、１５ｍＬのＴＨＦ／水の２：１混合物中の酢酸塩１ｎ（３５０ｇ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン、２：８）は、すべての出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、生成物（３２５ｍｇ、１００％）を無色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６０】
ステップ１．１４
【０３６１】
【化１３５】
｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−３−メチル−シクロブチルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）
１０ｍＬのジクロロメタン中のヒドロキシアミド１ｏ（０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．５当量、３７６ｍｇ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。生成物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ３５−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜４０％アセトン）上で精製し、生成物（３００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０３６２】
（調製実施例２）
【０３６３】
【化１３６】
ステップ２．１
【０３６４】
【化１３７】
ＣＣｌ４（３５０ｍＬ）中のプロパンジオール２ａの溶液を、塩化チオニル（１２．５ｍＬ、２０ｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌し、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル（２００ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）で希釈し、過ヨウ素酸（１６１ｇ、０．６６３ｍｏｌ）および三塩化ルテニウム（３６５ｍｇ）によって０℃で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、真空濃縮した。残留物を５００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に抽出した。有機層を水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄し、有機層を無色にした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、次の反応においてそのまま使用した。
【０３６５】
ステップ２．２
【０３６６】
【化１３８】
乾燥ＤＭＥ中の（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチルエステル（６．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｂ（３．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２．００ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、次のステップにおいてそのまま使用した。
【０３６７】
ステップ２．３
【０３６８】
【化１３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアミン２ｃ（１．７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、１Ｈ ＮＭＲによって相対立体化学を分析した。
【０３６９】
ステップ２．４
【０３７０】
【化１４０】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエステル２ｄ（４４．０ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＢＨ４（８．３５ｇ、０．３８ｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、すべてのＬｉＢＨ４がクエンチされるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチした。反応混合物をＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、３４ｇの無色油（９２％）である２ｅを得た。
【０３７１】
ステップ２．５
【０３７２】
【化１４１】
塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の２ｅ（１６ｇ、７４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン（３８．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物は、暗桃色になり、ゆっくり褐色を帯びた。これを２５０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および２５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、アルデヒド２ｆを黄色油（収量９．１ｇ、５６％）として得た。
【０３７３】
ステップ２．６
【０３７４】
【化１４２】
化合物２ｆ（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。これをシクロプロピルイソニトリル（２３６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２０７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、０．４ｇの２ｇを無色固体として得て、次のステップにおいて使用した。
【０３７５】
ステップ２．７
【０３７６】
【化１４３】
化合物２ｇ（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールに溶解し、２ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、０．４５ｇの２ｈを得た。
【０３７７】
ステップ２．８
【０３７８】
【化１４４】
化合物２ｈ（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をトルエンで処理し、濃縮し、粗生成物２ｉを得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３７９】
ステップ２．９
【０３８０】
【化１４５】
化合物２ｊ（２．５８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミンおよびイソシアネート２ｋ（１．７４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）によって０℃で処理した。混合物を０℃で終夜撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１．８ｇの２ｌを得た。
【０３８１】
ステップ２．１０
【０３８２】
【化１４６】
化合物２ｌ（１．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した。これをＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）で処理し、Ｐａｒｒ（登録商標）装置中で水素化した。反応混合物をセライトのプラグに通してろ過し、濃縮し、粗生成物２ｍ（８０％収率）を得た。
【０３８３】
ステップ２．１１
【０３８４】
【化１４７】
１：１ ＤＭＦ／ＤＣＭ中の化合物２ｍ（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、２ｉ（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３１□ｌ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で終夜維持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物２ｎを得て、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３８５】
ステップ２．１２
【０３８６】
【化１４８】
化合物２ｎ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン試薬（７１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＹＭＣ−ジオールカラム上でのＨＰＬＣを使用してジアステレオマーをさらに分離し、所望の生成物である２を得た。
【０３８７】
本発明は、新規ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤に関する。この有用性は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するその能力において明示することができる。そのような実証のための一般的手順を、下記インビトロアッセイによって説明する。
【０３８８】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ
分光光度アッセイ
ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイは、Ｒ． Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７０巻（１９９９年）、２６８〜２７５頁によって記載されている手順に従うことにより、本発明の化合物に対して実施することができ、その開示は、参照により本明細書中に援用される。発色性エステル基質の分解に基づくアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続モニタリングに適している。この基質は、そのＣ末端カルボキシル基が４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）の１つによってエステル化された、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来する。以下で説明するのは、これら新規の分光光度的なエステル基質の合成、特徴付けおよびハイスループットスクリーニングへの適用、ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な動力学的評価である。
【０３８９】
材料および方法
材料
アッセイ関連緩衝液用の化学試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手する。ペプチド合成用の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）製のものであった。ペプチドは、手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）で合成する。ＵＶ／ＶＩＳ分光計モデルＬＡＭＢＤＡ１２はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）製であり、９６ウェルＵＶプレートはＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロックはＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ、Ｆｌｏｒｉｄａ）製であってよく、９６ウェルプレートボルテクサーはＬａｂｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製である。モノクロメーター付きＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手する。
【０３９０】
酵素調製
組換え型ヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（系統１ａ）は、既に公開されている手順（Ｄ． Ｌ． Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（１９９８年）、３３９２〜３４０１頁）を使用することによって調製する。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって事前に定量化された組換え型ＨＣＶプロテアーゼ標準物質を使用するＢｉｏｒａｄ色素法によって決定される。アッセイ開始前に、Ｂｉｏｒａｄ Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ Ｐ−６プレパックカラムを利用して、酵素保存緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウムｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）をアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ６．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）と交換する。
【０３９１】
基質合成および精製
基質の合成は、Ｒ． Ｚｈａｎｇら（前掲書）によって報告されている通りに行い、標準プロトコール（Ｋ． Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、３７巻（１９９１年）、５１３〜５２０頁）を使用してＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することによって開始する。その後、Ｆｍｏｃ化学を使用し、手動または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成器のいずれかで、ペプチドを構築する。Ｎ−アセチル化および完全に保護されたペプチド断片は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）によって３０分間またはＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によって１０分間のいずれかで、樹脂から切断する。合わせたろ液およびＤＣＭ洗浄液を共沸蒸発させ（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出し）、切断に使用した酸を除去する。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。
【０３９２】
標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ． Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．、Ｂ３３巻（１９７９年）、４１０〜４１２頁）を使用して、エステル基質を構築する。ペプチド断片を無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、これに１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始する。生成物形成をＨＰＬＣによってモニターすると、室温で反応の１２〜７２時間後に完了することがわかる。ピリジン溶媒を真空蒸発させ、トルエンとの共沸蒸発によってさらに除去する。ペプチドエステルをＤＣＭ中の９５％ＴＦＡで２時間脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去する。脱保護された基質を、３０％〜６０％アセトニトリル勾配（６カラム体積を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラム上での逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣ精製後の全収率は、約２０〜３０％となり得る。分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認することができる。基質は、乾燥下、乾燥粉末形態で保存する。
【０３９３】
基質および生成物のスペクトル
基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液中で得る。吸光係数は、複数の希釈度を使用して、１ｃｍキュベット中、最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣには３４０ｎｍ、ＰＡＰには３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐには４００ｎｍ）で決定する。最適オフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度における最大分数差分（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じさせる波長として定義される。
【０３９４】
プロテアーゼアッセイ
ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌ反応混合物を使用し、３０℃で実施する。アッセイ緩衝液条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ６．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体（Ｄ． Ｌ． Ｓａｌｉら、同書））用に最適化する。典型的には、緩衝液、基質および阻害剤の１５０μｌ混合物をウェルに入れ（ＤＭＳＯの最終濃度≦４％ｖ／ｖ）、３０℃で約３分間プレインキュベートさせる。その後、アッセイ緩衝液中の予熱したプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始する（最終体積２００μｌ）。モノクロメーターが装備されたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用し（遮断フィルターを利用するプレートリーダーによって許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣには３４０ｎｍ、ＰＡＰには３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐには４００ｎｍ）における吸光度の変化について、アッセイの全体（６０分）にわたってプレートをモニターする。非酵素的加水分解の対照として、Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解的切断を、無酵素のブランクに対して適切な波長でモニターする。基質の動力学パラメーターの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施する。初期速度は線形回帰を使用して測定され、運動定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔ １．１、Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用してミカエリス・メンテン式にデータを当てはめることによって得られる。代謝回転数（ｋｃａｔ）は、酵素が十分に活性であると仮定して算出する。
【０３９５】
阻害剤および不活性化剤の評価
競合阻害剤であるＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨの阻害定数（Ｋｉ）は、競合阻害動力学を表す再構成したミカエリス・メンテン式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））［式中、ｖｏは阻害されていない初期速度であり、ｖｉは任意の所与の阻害剤濃度（［Ｉ］ｏ）での阻害剤の存在下における初期速度であり、［Ｓ］ｏは使用された基質濃度である］に従って、ｖｏ／ｖｉ対阻害剤濃度（［Ｉ］ｏ）をプロットすることにより、固定濃度の酵素および基質で実験的に決定される。線形回帰を使用して、得られたデータを当てはめ、得られた傾斜１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）を使用して、Ｋｉ値を算出する。
【０３９６】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を呈する本発明の代表的な化合物を、以下の表２において、ＨＣＶ連続アッセイにおけるそれらの生物活性（ナノモル、ｎＭのＫｉ＊値の範囲）とともに列挙する：カテゴリーＡ≦５００ｎＭ；カテゴリーＢ＞５００ｎＭおよび≦１０００ｎＭ；カテゴリーＣ＞１０００ｎＭおよび≦５０００ｎＭ；カテゴリーＤ＞５０００ｎＭおよび≦１０，０００ｎＭ；カテゴリーＥ＞１０，０００ｎＭ。
【０３９７】
【表２−１】
【０３９８】
【表２−２】
【０３９９】
【表２−３】
【０４００】
【表２−４】
【０４０１】
【表２−５】
【０４０２】
【表２−６】
【０４０３】
【表２−７】
【０４０４】
【表２−８】
【０４０５】
【表２−９】
【０４０６】
【表２−１０】
【０４０７】
【表２−１１】
【０４０８】
【表２−１２】
【０４０９】
【表２−１３】
【０４１０】
【表２−１４】
【０４１１】
【表２−１５】
【０４１２】
【表２−１６】
【０４１３】
【表２−１７】
いくつかの代表的な化合物のＫｉ＊値（ナノモル）を表３に示す。
【０４１４】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種または複数のそのような阻害剤を含有する医薬組成物、そのような阻害剤を調製する方法、ならびにＣ型肝炎および関連障害を治療するためにそのような阻害剤を使用する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大環状化合物をさらに開示する。本出願は、２００７年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／９１９，７３１号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に主要な病原体として関与するとされている（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照）。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）等の他の種類のウイルスによって誘発される肝疾患、ならびにアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変等の他の形態の肝疾患とは区別されるべきである。
【０００３】
最近、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号を参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）およびいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含有する。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってコードされる約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）約２００個のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン、および（ｂ）タンパク質のＣ末端におけるＲＮＡ依存性ＡＴＰアーゼドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構の類似性により、キモトリプシンファミリーのメンバーとみなされている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解に関与しており、したがって、ウイルス複製中の４つのウイルスタンパク質の生成に関与している。これは、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼを抗ウイルス化学療法の魅力的な標的としてきた。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害することができる。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節することもできる。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることがわかっている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、他の切断部位が分子間で（すなわち、トランス）処理されている間に分子内で（すなわち、シス）発生する。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの自然切断部位のための分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在、ならびにこれらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部において厳密に保存されていることが明らかになった。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニンを、Ｐ１’にセリンを含有する。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この接合部においてトランスプロセシングよりもシスプロセシングの要求を担うと想定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照されたい。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に耐性がある。例えば、非特許文献３を参照されたい。切断部位の上流の領域中の酸性残基は、効率的な切断に必要であることもわかっている。例えば、非特許文献４を参照されたい。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼの阻害剤は、抗酸化物質（特許文献３を参照）、いくつかのペプチドおよびペプチド類似体（特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照）、７０アミノ酸ポリペプチドエグリンｃに基づく阻害剤（非特許文献８）、ヒト膵分泌性トリプシン阻害剤（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ＭＢｉｐ）から選択される阻害剤親和性（非特許文献９）、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化された」可変ドメイン抗体断片）（非特許文献１０）ならびにα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）を含む。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが最近開示された（非特許文献１２を参照）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開されたＰＣＴ公報の特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）および１９９９年２月１８日に公開された特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．）も参照する。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関係してきた。ＨＣＶ感染症に罹患している患者の予後は、現在のところ不良である。ＨＣＶ感染症は、ＨＣＶ感染症に関連する免疫の不足または寛解により、他の形態の肝炎よりも治療するのが困難である。現在のデータは、肝硬変診断後４年経過時において、５０％未満の生存率を示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者は５年生存率が１０〜３０％であり、一方、切除不可能な限局性肝細胞癌と診断された患者は、５年生存率が１％未満である。
【０００９】
式：
【００１０】
【化１】
のペプチド誘導体を開示している特許文献８（ＵＳ６，６０８，０２７、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ．、２０００年１０月１２日公開）を参照する。
【００１１】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環類似体の合成について記載している、非特許文献１３を参照する。その中で開示されている化合物は、式：
【００１２】
【化２】
を有する。
【００１３】
アリルおよびエチル官能基を含有するいくつかのα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製について記載している、非特許文献１４も参照する。
【００１４】
式：
【００１５】
【化３】
のペプチド誘導体［式中、種々の要素は、その中で定義されている］を開示している特許文献９（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ、２０００年２月２４日公開）も参照する。そのシリーズの例示的化合物は、
【００１６】
【化４】
である。
【００１７】
式：
【００１８】
【化５】
のペプチド誘導体［式中、種々の要素は、その中で定義されている］を開示している特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ、２０００年２月２４日公開）も参照する。そのシリーズの例示的化合物は、
【００１９】
【化６】
である。
【００２０】
型：
【００２１】
【化７】
のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤［式中、種々の部分は、その中で定義されている］を開示している、Ｕ．Ｓ．６，６０８，０２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）も参照する。
【００２２】
Ｃ型肝炎の現在の療法は、インターフェロン−α（ＩＮＦα）ならびにリバビリンおよびインターフェロンとの併用療法を含む。例えば、非特許文献１５を参照されたい。これらの療法は、低い持続性奏功率（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）および頻繁な副作用を欠点としてもつ。例えば、非特許文献１６を参照されたい。現在のところ、ＨＣＶ感染症に利用可能なワクチンはない。
【００２３】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としての、下記一般式：
【００２４】
【化８】
（Ｒはその中で定義されている）のいくつかの化合物を開示している、２００１年１０月１１日に公開された特許文献１１（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）をさらに参照する。上述の特許文献１１において開示されている特定の化合物は、下記式：
【００２５】
【化９】
を有する。
【００２６】
ＰＣＴ公報の特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９は、各種のペプチドおよび／またはＣ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤としての他の化合物を開示している。それらの出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０３／０６２２６５号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０５／０８５２７５号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０５／０８７７２１号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０５／０８７７２５号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０５／０８５２４２号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０５／０８７７３１号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０５／０５８８２１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第０５／０８７７３０号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０５／０８５１９７号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第０６／０２６３５２号パンフレット
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら（１９９４年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ （ＵＳＡ）９１巻、８８８〜８９２頁、
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら（１９９６年）、Ｆｏｌｄｉｎｇ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ、１巻、３５〜４２頁
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら（１９９４年）、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、６８巻、７５２５〜７５３３頁
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら（１９９４年）、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、６８巻、７３５１〜７３５７頁
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら（１９９７年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３６巻、９３４０〜９３４８頁
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら（１９９８年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３７巻、８９０６〜８９１４頁
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら（１９９８年）、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、８巻、１７１３〜１７１８頁
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら（１９９８年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ、３７巻、１１４５９〜１１４６８頁
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら（１９９７年）、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、７１巻、７４６１〜７４６９頁
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら（１９９７年）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．、１０巻、６０７〜６１４頁
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら（１９９７年）、Ｊ． Ｈｅｐａｔ．、２７巻、４２〜２８頁
【非特許文献１２】Ｂｉｏ Ｗｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ、９巻、２１７号、４頁（１９９８年１１月１０日）
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ， Ｓ１、１０００〜１００２頁（１９９９年）
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ、（２０００年）、１０巻、７１１〜７１３頁
【非特許文献１５】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら（１９９８年）、Ｐｒｏｃ． Ａｓｓｏｃ． Ａｍ． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１１０巻、２号、９８〜１１２頁
【非特許文献１６】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら（１９９７年）、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、３３６巻、３４７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
ＨＣＶ感染症の新たな治療および療法が必要である。Ｃ型肝炎の１つまたは複数の症状の治療または予防または改善において有用な化合物が必要である。
【００３０】
Ｃ型肝炎の１つまたは複数の症状の治療または予防または改善の方法が必要である。
【００３１】
本明細書において提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法が必要である。
【００３２】
本明細書において提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
その多くの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規クラスの阻害剤、該化合物の１種または複数を含有する医薬組成物、１種または複数のそのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法、および１種もしくは複数のそのような化合物または１種もしくは複数のそのような製剤を使用する、ＨＣＶの治療もしくは予防またはＣ型肝炎の症状の１つもしくは複数の改善の方法を提供する。ＨＣＶポリペプチドのＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も提供される。本明細書において提供される化合物の中でも、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、構造式Ｉ：
【００３４】
【化１０】
に示される一般構造を有する化合物
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロシクロアルケニルアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【００３５】
【化１１】
が、３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、またＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分であり、各部分は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分であってよく、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分であり、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
Ｗは
【００３６】
【化１２】
であり、
Ｙは
【００３７】
【化１３】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、チオフェニルおよびチアゾリルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル、チオフェニルおよびチアゾリルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、３、４、５、６、７および８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのぞれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される）であり、または
Ｙは−Ｏ−Ｒ９であり、
Ｘは、
【００３８】
【化１４】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、
ＶおよびＲ９は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
【００３９】
【化１５】
は
【００４０】
【化１６】
であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜４である］
を開示する。
【００４１】
代替として、別の実施形態において、Ｘは、
【００４２】
【化１７】
［式中、Ｔ１およびＴ２は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、アミノ、アルキルアミノ−、アルキルチオ−、アミドまたはカルバメート尿素から選択される］からなる群から選択してもよい。
【００４３】
式Ｉで表される化合物は、単独で、または本明細書において開示されている１種もしくは複数の他の適切な作用物質と組み合わせて、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害等の疾患を治療するため、ならびに、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節し、ＨＣＶを予防し、またはＣ型肝炎の１つもしくは複数の症状を改善するために有用となり得る。そのような調節、治療、予防または改善は、本発明の化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物または製剤によって為され得る。理論に限定されることなく、ＨＣＶプロテアーゼはＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであってよいと考えられている。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害することができる。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、種々の部分は上記で定義された通りである］を開示する。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はシクロアルキルであり、Ｒ２は水素である。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はシクロプロピルまたはアリルであり、Ｒ２は水素である。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素である。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は水素である。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は水素である。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ２は水素である。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１はシクロプロピルメチルであり、Ｒ２は水素である。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００５３】
【化１８】
中の環は非置換シクロブチルである。
【００５４】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００５５】
【化１９】
中の環は非置換シクロプロピルである。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００５７】
【化２０】
は
【００５８】
【化２１】
である。
【００５９】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００６０】
【化２２】
は
【００６１】
【化２３】
である。
【００６２】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００６３】
【化２４】
は
【００６４】
【化２５】
である。
【００６５】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００６６】
【化２６】
は
【００６７】
【化２７】
である。
【００６８】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００６９】
【化２８】
は
【００７０】
【化２９】
である。
【００７１】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００７２】
【化３０】
は
【００７３】
【化３１】
である。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００７５】
【化３２】
は
【００７６】
【化３３】
である。
【００７７】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００７８】
【化３４】
中の環はプロパ−２−イニルシクロプロピルである。
【００７９】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８０】
【化３５】
中の環は３−ビニルシクロブチルである。
【００８１】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８２】
【化３６】
中の環は３，３−ジフルオロシクロブチルである。
【００８３】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８４】
【化３７】
中の環は３−メチレンシクロブチルである。
【００８５】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８６】
【化３８】
中の環は３−ヒドロキシルシクロブチルである。
【００８７】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００８８】
【化３９】
中の環は３−ベンジルオキシシクロブチルである。
【００８９】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９０】
【化４０】
中の環は３−シクロブチロン（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｏｎｅ）である。
【００９１】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９２】
【化４１】
中の環は３−エチルシクロブチルである。
【００９３】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９４】
【化４２】
中の環は３−メチルシクロブチルである。
【００９５】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９６】
【化４３】
中の環は３−プロピルシクロブチルである。
【００９７】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【００９８】
【化４４】
中の環は２−メチルシクロプロピルである。
【００９９】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１００】
【化４５】
は
【０１０１】
【化４６】
である。
【０１０２】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１０３】
【化４７】
は
【０１０４】
【化４８】
である。
【０１０５】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１０６】
【化４９】
中の環は３−メチルシクロブチルである。
【０１０７】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１０８】
【化５０】
は
【０１０９】
【化５１】
である。
【０１１０】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１１１】
【化５２】
は
【０１１２】
【化５３】
である。
【０１１３】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１１４】
【化５４】
は
【０１１５】
【化５５】
である。
【０１１６】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１１７】
【化５６】
中の環は２−ビニル−シクロプロピルである。
【０１１８】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１１９】
【化５７】
中の環は２−アリル−シクロプロピルである。
【０１２０】
別の実施形態において、式Ｉ中、部分
【０１２１】
【化５８】
中の環は２−プロパ−２−イニル−シクロプロピルである。
【０１２２】
別の実施形態において、ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【０１２３】
【化５９】
が、Ｒ１０で置換されているシクロプロピルを形成し、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分である。
【０１２４】
別の実施形態において、ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【０１２５】
【化６０】
が、２個のメチル基で置換されているシクロプロピルを形成する。
【０１２６】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６はアルキルである。
【０１２７】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６は三級ブチルである。
【０１２８】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６はシクロアルキルである。
【０１２９】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６はシクロヘキシルである。
【０１３０】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６は１−メチルシクロヘキシルである。
【０１３１】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ６は２−インダニルである。
【０１３２】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｗは
【０１３３】
【化６１】
である。
【０１３４】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【０１３５】
【化６２】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルである］である。
【０１３６】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【０１３７】
【化６３】
［式中、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は三級ブチルである］である。
【０１３８】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【０１３９】
【化６４】
［式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれメチルである］である。
【０１４０】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【０１４１】
【化６５】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する］である。
【０１４２】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１４３】
【化６６】
［式中、Ｖは三級ブチルである］である。
【０１４４】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１４５】
【化６７】
［式中、Ｖはメチルであり、Ｒ９はメチルである］である。
【０１４６】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１４７】
【化６８】
［式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである］である。
【０１４８】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１４９】
【化６９】
［式中、各Ｒ９はメチルである］である。
【０１５０】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは
【０１５１】
【化７０】
［式中、ｍは１である］である。
【０１５２】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘはアルキルである。
【０１５３】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｘはメチルである。
【０１５４】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは−Ｏ−アルキルである。
【０１５５】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは−Ｏ−三級ブチルである。
【０１５６】
以下に示す、同じ実施形態について複数の変数を表す部分が列挙されているすべての実施形態において、各変数は、互いに独立に選択されるものとしてみなされるべきである。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１５８】
【化７１】
の化合物
［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルケニルアルケニル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アルコキシカルボニル−、ヒドロキシ、ハロ、アミノであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルケニルアルケニル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、アリール、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシおよびアミノのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロシクロアルケニルアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
ＡとＭが互いに結合して、上記に示されている部分：
【０１５９】
【化７２】
が、３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルオキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリールアルコキシルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい少なくとも１つの部分であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルコキシルおよびアルコキシのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−およびアリールアルケニルからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−またはアリールアルケニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｗは
【０１６０】
【化７３】
であり、
Ｙは
【０１６１】
【化７４】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、チオフェニルおよびチアゾリルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル、チオフェニルおよびチアゾリルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される）であり、または
Ｙは−Ｏ−Ｒ９であり、
Ｘは、
【０１６２】
【化７５】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロからなる群から独立に選択され、
ＶおよびＲ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
部分
【０１６３】
【化７６】
は
【０１６４】
【化７７】
であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜４である］
を開示する。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１６６】
【化７８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３は存在しないか、またはＲ３は、エチル、メチル、プロピル、ビニル、フルオロおよびメチレンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分であり、
Ｙは
【０１６７】
【化７９】
（式中、Ｒ７は三級ブチルであり、Ｒ８は水素である）であり、Ｘは
【０１６８】
【化８０】
である］
を開示する。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７０】
【化８１】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３は存在しないか、またはＲ３は、エチル、プロピル、ビニル、フルオロ、メチレン、ベンジルオキシル、ヒドロキシルおよび
【０１７１】
【化８２】
からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分であり、
Ｙは
【０１７２】
【化８３】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１７３】
【化８４】
（式中、Ｖは三級ブチルである）である］
を開示する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７５】
【化８５】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３は存在せず、
Ｙは
【０１７６】
【化８６】
（式中、Ｒ７は三級ブチルであり、Ｒ８は水素である）であり、Ｘは
【０１７７】
【化８７】
（式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１７９】
【化８８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３はフルオロまたはエチルであり、
Ｙは
【０１８０】
【化８９】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１８１】
【化９０】
（式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８３】
【化９１】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３はフルオロまたはエチルであり、
Ｙは
【０１８４】
【化９２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１８５】
【化９３】
（式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８７】
【化９４】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロまたはプロピルであり、
Ｙは−Ｏ−Ｒ９（式中、Ｒ９は三級ブチルである）である］を開示する。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１８９】
【化９５】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２は、Ｈ、エチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、Ｒ３は存在しないか、またはＲ３は、エチル、プロピル、メチル、アリル、ビニル、シクロプロピルメチルまたはプロパ−２−イニルであり、Ｒ６は三級ブチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｙは
【０１９０】
【化９６】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１９１】
【化９７】
（式中、Ｖは三級ブチルである）である］
を開示する。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９３】
【化９８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはエチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピルまたはメチルであり、Ｒ６は、三級ブチル、１−メチルシクロヘキシルまたは
【０１９４】
【化９９】
であり、
Ｙは
【０１９５】
【化１００】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０１９６】
【化１０１】
（式中、Ｖは三級ブチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１９８】
【化１０２】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３はエチルであり、
Ｙは
【０１９９】
【化１０３】
（式中、Ｒ７は三級ブチルであり、Ｒ８は水素である）であり、Ｘは
【０２００】
【化１０４】
（式中、Ｖはメチルであり、Ｒ９はメチルである）である］
を開示する。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０２】
【化１０５】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はシクロプロピルまたは水素であり、Ｒ３はエチルまたはプロピルであり、
Ｙは
【０２０３】
【化１０６】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する）であり、Ｘは
【０２０４】
【化１０７】
である］
を開示する。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２０６】
【化１０８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ２は、シクロプロピル、エチルまたは水素であり、Ｒ３は存在しないか、またはＲ３は、水素、エチル、プロピル、メチル、ビニル、アリル、シクロプロピルメチル、プロパ−２−イニルであり、Ｒ６は、三級ブチル、１−メチルシクロヘキシルまたはシクロヘキシルであり、
Ｙは
【０２０７】
【化１０９】
（式中、Ｒ７は三級ブチルであり、Ｒ８は水素である）であり、Ｘは
【０２０８】
【化１１０】
である］
を開示する。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０２１０】
【化１１１】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、可変部分は独立に選択され、さらに、Ｒ３はエチルであり、
Ｙは
【０２１１】
【化１１２】
（式中、Ｒ７はメチルであり、Ｒ８はメチルである）であり、Ｘはメチルである］
を開示する。
【０２１２】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を呈する本発明の代表的な化合物を、本明細書の表２において、ＨＣＶ連続アッセイにおけるそれらの生物活性（ナノモル、ｎＭのＫｉ＊値の範囲）とともに後に列挙する。
【０２１３】
さらなる実施形態において、本発明は、表１中の下記化合物を開示する。
【０２１４】
【表１−１】
【０２１５】
【表１−２】
【０２１６】
【表１−３】
【０２１７】
【表１−４】
【０２１８】
【表１−５】
【０２１９】
【表１−６】
【０２２０】
【表１−７】
【０２２１】
【表１−８】
【０２２２】
【表１−９】
【０２２３】
【表１−１０】
【０２２４】
【表１−１１】
上記および本開示全体を通して使用される場合、下記用語は、別段の指示がない限り、下記意味を有すると理解するものとする。
【０２２５】
上記および本開示全体を通して使用される場合、下記用語は、別段の指示がない限り、下記意味を有すると理解するものとする。
【０２２６】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０２２７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０２２８】
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【０２２９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【０２３０】
「アルキレン」は、上記で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。
【０２３１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０２３２】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【０２３３】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール語幹名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化されていてよい。「ヘテロアリール」は、上記で定義された通りのアリールと縮合した上記で定義された通りのヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル等を含む。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等の部分飽和のヘテロアリール部分も指す。
【０２３４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０２３５】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを介する。
【０２３６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。
【０２３７】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等を含む。
【０２３８】
「シクロアルキルアルケニル」は、アルケニル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。
【０２３９】
「シクロアルケニル」または「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２４０】
「シクロアルケニルアルキル」または「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルケニルまたはシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を含む。
【０２４１】
「シクロアルケニルアルケニル」または「シクロアルケニルアルケニル」は、アルケニル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルケニルまたはシクロアルケニル部分を意味する。
【０２４２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０２４３】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば
【０２４４】
【化１１３】
等の部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
【０２４５】
「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和鎖または不飽和鎖であり、ここで、該鎖原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、２つのヘテロ原子が隣接していない、窒素、酸素または硫黄である。ヘテロアルキル鎖は、鎖中に２〜１５員、好ましくは２〜１０員、より好ましくは２〜５員の原子（炭素およびヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ヘテロアルキル）基がヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。好ましい分岐鎖ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分岐、好ましくは１つの分岐を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和している。不飽和ヘテロアルキルは、１個もしくは複数の炭素−炭素二重結合および／または１個もしくは複数の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１もしくは２個の二重結合または１個の三重結合、より好ましくは１個の二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、置換されていなくてもよく、また１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一、二または三置換されている。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノまたはこれらの任意の組合せで置換されていてよい。
【０２４６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環系中の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として等、保護されて存在することができ、そのような保護も、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリドン：
【０２４７】
【化１１４】
である。
【０２４８】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を含む。
【０２４９】
「ヘテロシクリルアルケニル」または「ヘテロシクロアルキルアルケニル」は、アルケニル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクリル部分を意味する。
【０２５０】
「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルケニル」は、約３〜約１５個の環原子、好ましくは約５〜約１４個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環系中の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルケニル環は、約５〜約１３個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルケニル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクロアルケニルは、１個または複数の環系置換基により場合によって置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義された通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切なヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。「ヘテロシクロアルケニル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリジノン：
【０２５１】
【化１１５】
である。
【０２５２】
「ヘテロシクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクロアルケニル部分を意味する。
【０２５３】
「ヘテロシクロアルケニルアルケニル」は、アルケニル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクロアルケニル部分を意味する。
【０２５４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基もＳ基もないことに留意すべきである。したがって、例えば、環：
【０２５５】
【化１１６】
中に、２および５とマークされた炭素と直接結合している−ＯＨはない。
【０２５６】
例えば、部分：
【０２５７】
【化１１７】
等の互変異性形態は、本発明のいくつかの実施形態において均等物とみなされることにも留意すべきである。
【０２５８】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例は、プロパルギルメチルを含む。
【０２５９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０２６０】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【０２６１】
「スピロ環系」は、１個の共通の原子によって連結された２個以上の環を有する。好ましいスピロ環系は、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルケニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルケニルおよびスピロアリールを含む。適切なスピロ環系の非限定的な例は、
【０２６２】
【化１１８】
スピロ［４．５］デカン、
【０２６３】
【化１１９】
８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エンおよび
【０２６４】
【化１２０】
スピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエンを含む。
【０２６５】
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【０２６６】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【０２６７】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。別のアルコキシと直接連結しているアルコキシは、「アルコキシアルコキシ」である。
【０２６８】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２６９】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２７０】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２７１】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２７２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２７３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【０２７７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【０２７８】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の１個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている（但し、現状下で指定された原子の正常な価数を超えない）ことおよび置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への配合に耐え抜くのに十分強固な化合物を意味する。
【０２７９】
「１つまたは複数」または「少なくとも１つ」という用語は、置換基、化合物、組合せ剤等の数を示す場合、文脈に応じて、存在しているかまたは添加される少なくとも１つおよび最大数までの化学的および物理的に容認できる置換基、化合物、組合せ剤等を指す。そのような技術および知識は、当業者の技量の範囲内で周知である。
【０２８０】
「場合によって置換されている」という用語は、規定の基、ラジカルまたは部分での場合による置換を意味する。
【０２８１】
化合物についての「単離された」または「単離形態で」という用語は、合成過程もしくは天然源またはこれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物についての「精製された」または「精製形態で」という用語は、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の精製過程（１つまたは複数）から得られた後の、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付け可能となるのに十分な純度の前記化合物の物理的状態を指す。
【０２８２】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における価数を満たしていない任意の炭素またはヘテロ原子は、価数を満たす水素原子（複数可）を有すると想定されていることにも留意すべきである。
【０２８３】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に付される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ等の標準的な教科書の参照によって認識される。
【０２８４】
本発明による任意の構成要素または化合物において任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が複数回出現する場合、各出現時におけるその定義は、その他すべての出現時におけるその定義とは独立している。
【０２８５】
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、規定量の規定成分を含む生成物および規定量の規定成分の組合せに直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含することを意図されている。
【０２８６】
本発明による化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。「プロドラッグ」という用語は、本明細書において用いられる場合、対象への投与時に、代謝過程または化学過程による化学変換を受けて、本発明による化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じさせる薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグについての考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供されており、これらはいずれも、参照により本明細書中に援用される。
【０２８７】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。いくつかの事例において、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離が可能である。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２８８】
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＤＫ（複数可）を阻害し、それによって所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述するように意図されている。
【０２８９】
本発明による化合物は、やはり本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における本発明による化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書において用いられる場合、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、本発明による化合物が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸等であるがこれらに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書において使用される場合、「塩（複数可）」という用語内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明による化合物を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、当量等、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
【０２９０】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７年）、６６巻、１号、１〜１９頁、Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、同局のウェブサイト上にて）で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書中に援用される。
【０２９１】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の作用物質によって四級化することができる。
【０２９２】
そのような酸塩および塩基塩はすべて、本発明による範囲内の薬学的に許容される塩であることを意図されており、すべての酸塩および塩基塩は、本発明による目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【０２９３】
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記の群を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル分類のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシで場合によって置換されているフェニル、またはアミノ）から選択され、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）等のスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０２９４】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。そのような互変異性形態はすべて、本明細書において本発明の一部として企図されている。
【０２９５】
鏡像異性形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る化合物等、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル等）と同様に、本発明の範囲内に企図されている。本発明による化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、また、例えばラセミ体としてまたは他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく当てはまることを意図されている。
【０２９６】
式Ｉの化合物の多形形態ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図されている。
【０２９７】
本明細書において考察されている治療用途に対する本発明による化合物の有用性は、各化合物自体に、または例えばすぐ次の段落で説明されている通りの本発明による１種もしくは複数の化合物の組合せ（１つまたは複数）に適用可能であることを理解すべきである。同じ理解は、そのような化合物（１種または複数）を含む医薬組成物（複数可）およびそのような化合物（１種または複数）を伴う治療方法（複数可）にも当てはまる。
【０２９８】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し得、特に、本発明による化合物は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤であってよく、本発明による各化合物自体または１種または複数の化合物を、本発明内から選択される１種または複数の化合物と組み合わせてよい。化合物（複数可）は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群および関連障害等の疾患を治療するため、ならびに、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節、ＨＣＶを予防またはＣ型肝炎の１つもしくは複数の症状を改善するために有用となり得る。
【０２９９】
本発明による化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を治療するための薬剤の製造に使用でき、例えば、その方法は、本発明による化合物と薬学的に許容される担体とを密接に接触させるステップを含む。
【０３００】
別の実施形態において、本発明は、有効成分として本発明の化合物（１つまたは複数）を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、概して、少なくとも１種の薬学的に許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては、担体物質と総称する）をさらに含む。それらのＨＣＶ阻害活性により、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害を治療する上での有用性を有する。
【０３０１】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するための方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図されている投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に対して適切に選択された、通常の薬務に合致する適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等の任意の経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてよい。その上、望ましい場合または必要な場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントが本発明の組成物で構成されていてよい。
【０３０２】
適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アカシア等の天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスを含む。滑剤の中でも、これらの剤形での使用について挙げることができるのは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等である。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グァーガム等を含む。
【０３０３】
必要に応じて、甘味剤および香味剤ならびに保存料が含まれていてもよい。上記の用語、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑剤、結合剤等のいくつかについて、下記でより詳細に考察する。
【０３０４】
さらに、本発明の組成物は、任意の１種または複数の構成成分または有効成分の速度制御放出を提供し、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性等を最適化するために、持続放出形態で配合することができる。持続放出に適した剤形は、活性成分を含浸した様々な崩壊速度もしくは制御放出ポリマーマトリックスの層を含有し、錠剤形態に成形された層状の錠剤、またはそのような含浸もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルを含む。
【０３０５】
液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。例として言及され得るのは、非経口注射または甘味料の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液ならびに経口溶液、懸濁液およびエマルション用の鎮静剤（ｐａｃｉｆｉｅｒｓ）である。液体形態製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【０３０６】
吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の薬学的に許容される担体と組み合わせられていてよい、粉末形態の溶液および固体を含み得る。
【０３０７】
坐薬を調製するためには、ココアバター等の脂肪酸グリセリドの混合物等、低融点ワックスを最初に融解し、撹拌または同様に混合することによって、有効成分をその中に均質に分散させる。その後、融解された均質混合物を好都合なサイズの鋳型中に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０３０８】
使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体形態製剤に変換されることを意図されている固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。
【０３０９】
本発明による化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとってよく、この目的のために当該技術分野において慣例的であるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてよい。
【０３１０】
本発明による化合物は、経口、静脈内、鼻腔内、髄腔内または皮下投与してよい。
【０３１１】
本発明による化合物は、単位剤形の形態の製剤も含み得る。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する適切にサイズ決定された単位用量に細分される。
【０３１２】
単位用量の製剤における本発明の活性組成物の量は、概して、特定の用途により、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０〜約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には約１〜約２５０ミリグラムで変動または調整できる。用いられる実際の用量は、患者の年齢、性別、体重および治療されている状態の重症度に応じて変動し得る。そのような技術は、当業者に周知である。
【０３１３】
概して、有効成分を含有するヒト経口剤形は、１日当たり１または２回投与することができる。投与の量および頻度は、担当医の判断によって調節される。経口投与用に概して推奨される日用量レジメンは、単回量または分割量で、１日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であってよい。
【０３１４】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【０３１５】
カプセル−有効成分を含む組成物を収容または収納するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはデンプンで作られた特殊な容器または封入体を指す。ハードシェルカプセルは、典型的に、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンの混和物で作られる。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存料を含有し得る。
【０３１６】
錠剤−有効成分を適切な希釈剤とともに含有する圧縮または成形された固体剤形を指す。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または凝縮によって得られた混合物または顆粒の圧縮によって調製することができる。
【０３１７】
経口ゲル−親水性の半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分を指す。
【０３１８】
構成用の粉末は、有効成分と水またはジュース中に懸濁させることができる適切な希釈剤とを含有する粉末混和物を指す。
【０３１９】
希釈剤−組成物または剤形の大部分を通常占める物質を指す。適切な希釈剤は、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール等の糖類；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン類；ならびに微結晶性セルロース等のセルロース類を含む。組成物中の希釈剤の量は、全組成の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、より一層好ましくは約１２〜約６０％の範囲であってよい。
【０３２０】
崩壊剤−組成物が粉々になる（崩壊する）のを助け、薬剤を放出するために組成物に添加される材料を指す。適切な崩壊剤は、デンプン類；カルボキシメチルデンプンナトリウム等の「冷水可溶性の」加工デンプン類；イナゴマメ、カラヤ、グァー、トラガカントおよび寒天等の天然および合成ガム；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウム等の微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩；ベントナイト等の粘土；ならびに発泡性混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であってよい。
【０３２１】
結合剤−粉末を一緒に結合または「接着」し、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、したがって製剤中で「接着剤」としての役割を果たす物質を指す。結合剤は、希釈剤または増量剤中で既に利用可能な粘着強度を添加する。適切な結合剤は、スクロース等の糖類；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン類；アカシア、ゼラチンおよびトラガカント等の天然ガム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム等の海藻の誘導体；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系材料；ポリビニルピロリドン；ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機物を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、より一層好ましくは約３〜約６重量％の範囲であってよい。
【０３２２】
滑剤−錠剤、顆粒等が、圧縮された後、摩擦または摩耗を減少させることによって鋳型または金型から放出できるようにするために、剤形に添加される物質を指す。適切な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム等のステアリン酸金属塩；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン等の水溶性滑剤を含む。滑剤は、顆粒の表面上およびそれらと錠剤圧迫部分との間に存在していなくてはならないため、通常、圧縮前の最終ステップで添加される。組成物中の滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であってよい。
【０３２３】
グライダント（ｇｌｉｄｅｎｔ）−固化を防止し、顆粒の流動特性を向上させ、それによって流れを平滑かつ均一にする材料。適切なグライダントは、二酸化ケイ素およびタルクを含む。組成物中のグライダントの量は、全組成の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であってよい。
【０３２４】
着色剤−組成物または剤形に着色を提供する賦形剤。そのような賦形剤は、食品グレードの色素を含んでよく、食品グレードの色素は、粘土または酸化アルミニウム等の適切な吸着剤に吸着される。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％で変動し得る。
【０３２５】
バイオアベイラビリティ−標準物質または対照と比較した場合の、投与された剤形から体循環中へ有効薬物成分または治療部分が吸収される速度および程度を指す。
【０３２６】
錠剤を調製するための従来の方法は公知である。そのような方法は、直接圧縮および凝縮によって生成される顆粒の圧縮等の乾式法または湿式法または他の特殊な手順を含む。例えば、カプセル、坐薬等、他の投与用形態を作製するための従来の方法も周知である。
【０３２７】
本発明による別の実施形態は、例えば、Ｃ型肝炎等の疾患の治療のための、上記で開示した本発明の化合物または医薬組成物の使用を開示する。その方法は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、そのような疾患（１つまたは複数）に罹患しており、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０３２８】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤との組合せでヒトにおけるＨＣＶの治療に使用することができる。そのような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例は、イントロン、ペグイントロン、リバビリン等を含む。説明的な例は、リバビリン（（式Ｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ４９７（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ複合体等）等を含むがこれらに限定されない。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファ複合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合しているインターフェロンアルファ分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンアルファ複合体は、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）の商標名で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商標名で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）または自然発生的なインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されている通りのコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ製、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む。
【０３２９】
先に述べた通り、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も含む。したがって、当業者であれば理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性形態で存在し得る。そのような変形は、本発明による範囲内となることが企図されている。
【０３３０】
本発明による別の実施形態は、本明細書において開示されている化合物を作製する方法を開示する。化合物は、当該技術分野において公知であるいくつかの技術によって調製できる。例示的な手順は、下記反応スキームにおいて概説する。例証は、添付の特許請求の範囲において定義される本発明による範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似構造は、当業者には明らかである。
【０３３１】
下記の説明スキームでは数種の代表的な本発明の化合物の調製を記載しているが、天然および非天然両方のアミノ酸のいずれかの適切な置換は、そのような置換に基づく所望の化合物の形成をもたらすことを理解すべきである。そのような変形は、本発明による範囲内となることが企図されている。
【実施例】
【０３３２】
以下に記載する手順には、下記の略語が使用される。
【０３３３】
略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シルコペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
Ｍｓまたはメシル：メタンスルホニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソプロピルアルミニウム
ｒｔまたはＲＴ：室温
ｑｕａｎｔ．：定量的収率
ｈまたはｈｒ：時間
ｍｉｎ：分
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ａｑ．：水溶液
Ｋｉ：阻害定数
Ｓａｔ’ｄ：飽和
ＴＦＥ：トリフルオロエタノール
ｐＴＳＡ：パラトルエンスルホン酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＰＡＰ：４−フェニルアゾフェノール
ＨＭＣ：７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン
Ｎｐ：ニトロフェノール
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＭＯＰＳ：３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
目的化合物の調製のための一般的スキーム
（調製実施例１）
【０３３４】
【化１２１】
ステップ１．１
【０３３５】
【化１２２】
（１−ブロモメチル−２−クロロ−エトキシメチル）−ベンゼン（１ｂ）
Ｃ． Ｊ． ＭｉｃｈｅｊｄａおよびＲ． Ｗ． Ｃｏｍｎｉｃｋ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７５年、４０巻、１０４６〜１０５０頁）によって記載されている手順に従って調製した。臭化ベンジル（１．０当量、６４．３ｍＬ、ｄ１．４３８）およびエピクロロヒドリン（５０ｇ、４２．２ｍＬ、ｄ１．１８３）の混合物を、触媒量の塩化水銀（Ｉ）（９０ｍｇ）で処理し、１５０℃まで１２時間加熱した。高真空（１．０ｍｍＨｇ）下、１０５〜１１０℃（１６０℃の油浴）における蒸留によって生成物（９５ｇ、６９％）が得られた。
【０３３６】
ステップ１．２
【０３３７】
【化１２３】
３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｃ）
Ｃ． Ｊ． ＭｉｃｈｅｊｄａおよびＲ． Ｗ． Ｃｏｍｎｉｃｋ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７５年、４０巻、１０４６〜１０５０頁）によって記載されている手順に従って調製した。添加漏斗およびコンデンサを装着した火炎乾燥フラスコを、水素化ナトリウム（１．０１当量、７．１ｇの鉱油中６０％懸濁）および乾燥１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）で満たした。混合物を氷冷し、添加漏斗にマロン酸ジエチル（３０ｇ、２６．７ｍＬ、ｄ１．０５５）を満たし、３０分間かけて添加した。冷却浴を除去し、混合物を３０分間撹拌した。二ハロゲン化物１ｂ（０．９７当量、４５ｇ）を２０分間かけて添加した。混合物を、室温で３０分間、１０５℃で３６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水素化ナトリウムを少量ずつ添加した（１．５当量、３×３．５ｇ＝１０．５ｇの鉱油中６０％懸濁）。混合物を１０５℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、１：１エーテル／ヘキサン（１Ｌ）で希釈した。混合物を水（４×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。高真空（１ｍｍＨｇ）下、蒸留によって生成物を精製した。１５０〜１７０℃で画分を収集すると２つの層を形成した。より重い層が生成物（１８ｇ、３５％）であった。
【０３３８】
ステップ１．３
【０３３９】
【化１２４】
３−ヒドロキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｄ）
６０ｍＬのエタノール中のベンジルエーテル１ｃ（３．０ｇ）の溶液を、二水酸化パラジウム（２０ｍｏｌ％、１．３７ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで３時間水素化し、その後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。セライトのパッドに通すろ過によって固体を除去した。ろ液をロータバップ中で濃縮し、生成物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）上で精製し、生成物（１．５２ｇ、７２％）を無色油として得た。
【０３４０】
ステップ１．４
【０３４１】
【化１２５】
３−オキソ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｅ）
２００ｍＬのジクロロメタン中のアルコール１ｄ（３．０ｇ）の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．２当量、７．０６ｇ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を２０分間撹拌し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間さらに撹拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。生成物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ７５−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）上で精製し、生成物（５．１４ｇ、９６％）を無色油として得た。
【０３４２】
ステップ１．５
【０３４３】
【化１２６】
３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１ｆ）
火炎乾燥フラスコを、無水雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．２当量、８．４３ｇ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）で満たした。得られた異種混合物を氷冷し、続いて、６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２当量、２．６５ｇ）の溶液を１０分間かけて添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた鮮黄色溶液を氷冷し、４０ｍＬのＴＨＦ中のケトン１ｅ（２．３ｇ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を５００ｍＬの１：１エーテル／ヘキサンで抽出した。有機層を水（２×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。生成物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜１５％エチルエーテル）上で精製し、生成物（１．７２ｇ、７６％）を無色油として得た。
【０３４４】
ステップ１．６
【０３４５】
【化１２７】
３−メチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（１ｇ）
８０ｍＬのエタノール中のアルケン１ｆ（１．７ｇ、８．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム炭素（１０ｍｏｌ％、８５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通すろ過によって固体を除去した。ろ液をロータバップ中でほぼ濃縮乾固させた。混合物の体積をエタノールで２０ｍＬに調整し、溶液を０℃まで冷却した。１Ｍ ＫＯＨ水溶液（１．０当量、８．０ｍＬの１Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をロータバップ中で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）とに分配した。ブライン（５ｍＬ）を添加してエマルションを破壊した。水層をエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、その後、氷冷した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を混合物が酸性（ｐＨ２）になるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮し、生成物（１．０９ｇ、７３％）を無色油として得た。
【０３４６】
ステップ１．７
【０３４７】
【化１２８】
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１ｈ）
６０ｍＬのトルエン中の酸１ｈ（１．０５ｇ、５．６３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＰＰＡ（１．０５当量、１．２８ｍＬ、ｄ１．２７３）およびトリエチルアミン（１．０５当量、０．８２ｍＬ、ｄ０．７２６）で処理した。混合物を、５０℃まで２時間、その後、１１０℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール（１．３当量、０．７６ｍＬ、ｄ１．０４５）で処理した。反応混合物を９５℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）上でクロマトグラフィーにかけ、生成物（１．３ｇ、８０％）を無色油として得た。
【０３４８】
ステップ１．８
【０３４９】
【化１２９】
１−アミノ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１ｉ）
３０ｍＬのエタノール中のＮ−Ｃｂｚアミン１ｈ（６００ｍｇ）の溶液を、二水酸化パラジウム（３０ｍｏｌ％、４３０ｍｇの２０％二水酸化パラジウム炭素）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過によって固体を除去した。ろ液をロータバップ中で濃縮し、微量のエタノールをトルエンと共沸させて除去した。粗生成物（３２０ｍｇ、９９％）をさらに精製することなく使用した。
【０３５０】
ステップ１．９
【０３５１】
【化１３０】
１−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１ｋ）
５ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸１ｊ（６３２ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４当量、７８７ｍｇ）で処理した。２０ｍＬの１：１ ＤＣＭ／ＤＭＦ中のアミン１ｉ（１．２当量、３２３ｍｇ）の溶液、続いてＮ−メチルモルホリン（４当量、０．７５ｍＬ、ｄ０．９２０）を添加した。反応混合物を終夜撹拌した（温度０〜２５℃）。すべての揮発物をロータバップ中で除去し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を、水（４０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓカラム、勾配：ヘキサン中０〜３０％アセトン）によって精製し、生成物（６９０ｍｇ、８０％）を透明油として得た。
【０３５２】
ステップ１．１０
【０３５３】
【化１３１】
｛１−［２−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−シクロブチルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｌ）
水素化ホウ素リチウム（２．５当量、７３ｍｇ）を、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のエチルエステル１ｋ（６８０ｍｇ）の溶液に添加した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３：７）によって測定した場合、すべての出発材料が消費されるまで、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を冷却し（０℃）、飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加して、ガス発生が停止するまで過剰な水素化ホウ素リチウムをクエンチした。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に溶かした。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓカラム、勾配：ヘキサン中２０〜６０％酢酸エチル上でクロマトグラフし、生成物（３４０ｍｇ、５６％）を無色固体として得た。
【０３５４】
ステップ１．１１
【０３５５】
【化１３２】
｛１−［２−（１−ホルミル−３−メチル−シクロブチルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｍ）
２０ｍＬのジクロロメタン中のアルコール１ｌ（３３０ｍｇ）の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．３当量、３９０ｍｇ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮し、生成物を黄色がかった泡状物として得た。粗生成物（３０３ｍｇ、９３％）をさらに精製することなく使用した。
【０３５６】
ステップ１．１２
【０３５７】
【化１３３】
酢酸（１−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−シクロブチル）−シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル（１ｎ）
アルデヒド１ｍ（０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロプロピルイソシアニド（１．８当量、０．１００ｍＬ、ｄ０．８）および酢酸（１．８当量、０．０６６ｍＬ、ｄ１．０４９）で処理した。混合物を終夜撹拌した。すべての揮発物をロータバップ中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中５〜４０％アセトンによって精製し、生成物（３６０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０３５８】
ステップ１．１３
【０３５９】
【化１３４】
（１−｛２−［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−シクロブチルカルバモイル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｏ）
水酸化リチウム一水和物（２．０当量、５０ｍｇ）を、１５ｍＬのＴＨＦ／水の２：１混合物中の酢酸塩１ｎ（３５０ｇ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン、２：８）は、すべての出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、生成物（３２５ｍｇ、１００％）を無色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６０】
ステップ１．１４
【０３６１】
【化１３５】
｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−３−メチル−シクロブチルカルバモイル）−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）
１０ｍＬのジクロロメタン中のヒドロキシアミド１ｏ（０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．５当量、３７６ｍｇ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータバップ中で濃縮した。生成物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ３５−Ｍカラム、勾配：ヘキサン中０〜４０％アセトン）上で精製し、生成物（３００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０３６２】
（調製実施例２）
【０３６３】
【化１３６】
ステップ２．１
【０３６４】
【化１３７】
ＣＣｌ４（３５０ｍＬ）中のプロパンジオール２ａの溶液を、塩化チオニル（１２．５ｍＬ、２０ｇ）で処理し、室温で１０分間撹拌し、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル（２００ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）で希釈し、過ヨウ素酸（１６１ｇ、０．６６３ｍｏｌ）および三塩化ルテニウム（３６５ｍｇ）によって０℃で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、真空濃縮した。残留物を５００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に抽出した。有機層を水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄し、有機層を無色にした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、次の反応においてそのまま使用した。
【０３６５】
ステップ２．２
【０３６６】
【化１３８】
乾燥ＤＭＥ中の（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチルエステル（６．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｂ（３．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２．００ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、次のステップにおいてそのまま使用した。
【０３６７】
ステップ２．３
【０３６８】
【化１３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアミン２ｃ（１．７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、１Ｈ ＮＭＲによって相対立体化学を分析した。
【０３６９】
ステップ２．４
【０３７０】
【化１４０】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエステル２ｄ（４４．０ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＢＨ４（８．３５ｇ、０．３８ｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、すべてのＬｉＢＨ４がクエンチされるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチした。反応混合物をＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、３４ｇの無色油（９２％）である２ｅを得た。
【０３７１】
ステップ２．５
【０３７２】
【化１４１】
塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の２ｅ（１６ｇ、７４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、デス・マーチン・ペルヨージナン（３８．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物は、暗桃色になり、ゆっくり褐色を帯びた。これを２５０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および２５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、アルデヒド２ｆを黄色油（収量９．１ｇ、５６％）として得た。
【０３７３】
ステップ２．６
【０３７４】
【化１４２】
化合物２ｆ（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。これをシクロプロピルイソニトリル（２３６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２０７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、０．４ｇの２ｇを無色固体として得て、次のステップにおいて使用した。
【０３７５】
ステップ２．７
【０３７６】
【化１４３】
化合物２ｇ（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールに溶解し、２ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、０．４５ｇの２ｈを得た。
【０３７７】
ステップ２．８
【０３７８】
【化１４４】
化合物２ｈ（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をトルエンで処理し、濃縮し、粗生成物２ｉを得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３７９】
ステップ２．９
【０３８０】
【化１４５】
化合物２ｊ（２．５８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミンおよびイソシアネート２ｋ（１．７４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）によって０℃で処理した。混合物を０℃で終夜撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１．８ｇの２ｌを得た。
【０３８１】
ステップ２．１０
【０３８２】
【化１４６】
化合物２ｌ（１．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した。これをＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）で処理し、Ｐａｒｒ（登録商標）装置中で水素化した。反応混合物をセライトのプラグに通してろ過し、濃縮し、粗生成物２ｍ（８０％収率）を得た。
【０３８３】
ステップ２．１１
【０３８４】
【化１４７】
１：１ ＤＭＦ／ＤＣＭ中の化合物２ｍ（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、２ｉ（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３１□ｌ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で終夜維持した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物２ｎを得て、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３８５】
ステップ２．１２
【０３８６】
【化１４８】
化合物２ｎ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン試薬（７１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＹＭＣ−ジオールカラム上でのＨＰＬＣを使用してジアステレオマーをさらに分離し、所望の生成物である２を得た。
【０３８７】
本発明は、新規ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤に関する。この有用性は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するその能力において明示することができる。そのような実証のための一般的手順を、下記インビトロアッセイによって説明する。
【０３８８】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ
分光光度アッセイ
ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイは、Ｒ． Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７０巻（１９９９年）、２６８〜２７５頁によって記載されている手順に従うことにより、本発明の化合物に対して実施することができ、その開示は、参照により本明細書中に援用される。発色性エステル基質の分解に基づくアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続モニタリングに適している。この基質は、そのＣ末端カルボキシル基が４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）の１つによってエステル化された、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来する。以下で説明するのは、これら新規の分光光度的なエステル基質の合成、特徴付けおよびハイスループットスクリーニングへの適用、ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な動力学的評価である。
【０３８９】
材料および方法
材料
アッセイ関連緩衝液用の化学試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手する。ペプチド合成用の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）製のものであった。ペプチドは、手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）で合成する。ＵＶ／ＶＩＳ分光計モデルＬＡＭＢＤＡ１２はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）製であり、９６ウェルＵＶプレートはＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロックはＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ、Ｆｌｏｒｉｄａ）製であってよく、９６ウェルプレートボルテクサーはＬａｂｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製である。モノクロメーター付きＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手する。
【０３９０】
酵素調製
組換え型ヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（系統１ａ）は、既に公開されている手順（Ｄ． Ｌ． Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（１９９８年）、３３９２〜３４０１頁）を使用することによって調製する。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって事前に定量化された組換え型ＨＣＶプロテアーゼ標準物質を使用するＢｉｏｒａｄ色素法によって決定される。アッセイ開始前に、Ｂｉｏｒａｄ Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ Ｐ−６プレパックカラムを利用して、酵素保存緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウムｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）をアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ６．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）と交換する。
【０３９１】
基質合成および精製
基質の合成は、Ｒ． Ｚｈａｎｇら（前掲書）によって報告されている通りに行い、標準プロトコール（Ｋ． Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、３７巻（１９９１年）、５１３〜５２０頁）を使用してＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することによって開始する。その後、Ｆｍｏｃ化学を使用し、手動または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成器のいずれかで、ペプチドを構築する。Ｎ−アセチル化および完全に保護されたペプチド断片は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）によって３０分間またはＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によって１０分間のいずれかで、樹脂から切断する。合わせたろ液およびＤＣＭ洗浄液を共沸蒸発させ（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出し）、切断に使用した酸を除去する。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。
【０３９２】
標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ． Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．、Ｂ３３巻（１９７９年）、４１０〜４１２頁）を使用して、エステル基質を構築する。ペプチド断片を無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、これに１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始する。生成物形成をＨＰＬＣによってモニターすると、室温で反応の１２〜７２時間後に完了することがわかる。ピリジン溶媒を真空蒸発させ、トルエンとの共沸蒸発によってさらに除去する。ペプチドエステルをＤＣＭ中の９５％ＴＦＡで２時間脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去する。脱保護された基質を、３０％〜６０％アセトニトリル勾配（６カラム体積を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラム上での逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣ精製後の全収率は、約２０〜３０％となり得る。分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認することができる。基質は、乾燥下、乾燥粉末形態で保存する。
【０３９３】
基質および生成物のスペクトル
基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液中で得る。吸光係数は、複数の希釈度を使用して、１ｃｍキュベット中、最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣには３４０ｎｍ、ＰＡＰには３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐには４００ｎｍ）で決定する。最適オフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度における最大分数差分（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じさせる波長として定義される。
【０３９４】
プロテアーゼアッセイ
ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌ反応混合物を使用し、３０℃で実施する。アッセイ緩衝液条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ６．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体（Ｄ． Ｌ． Ｓａｌｉら、同書））用に最適化する。典型的には、緩衝液、基質および阻害剤の１５０μｌ混合物をウェルに入れ（ＤＭＳＯの最終濃度≦４％ｖ／ｖ）、３０℃で約３分間プレインキュベートさせる。その後、アッセイ緩衝液中の予熱したプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始する（最終体積２００μｌ）。モノクロメーターが装備されたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用し（遮断フィルターを利用するプレートリーダーによって許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣには３４０ｎｍ、ＰＡＰには３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐには４００ｎｍ）における吸光度の変化について、アッセイの全体（６０分）にわたってプレートをモニターする。非酵素的加水分解の対照として、Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解的切断を、無酵素のブランクに対して適切な波長でモニターする。基質の動力学パラメーターの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施する。初期速度は線形回帰を使用して測定され、運動定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔ １．１、Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用してミカエリス・メンテン式にデータを当てはめることによって得られる。代謝回転数（ｋｃａｔ）は、酵素が十分に活性であると仮定して算出する。
【０３９５】
阻害剤および不活性化剤の評価
競合阻害剤であるＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨの阻害定数（Ｋｉ）は、競合阻害動力学を表す再構成したミカエリス・メンテン式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））［式中、ｖｏは阻害されていない初期速度であり、ｖｉは任意の所与の阻害剤濃度（［Ｉ］ｏ）での阻害剤の存在下における初期速度であり、［Ｓ］ｏは使用された基質濃度である］に従って、ｖｏ／ｖｉ対阻害剤濃度（［Ｉ］ｏ）をプロットすることにより、固定濃度の酵素および基質で実験的に決定される。線形回帰を使用して、得られたデータを当てはめ、得られた傾斜１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）を使用して、Ｋｉ値を算出する。
【０３９６】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を呈する本発明の代表的な化合物を、以下の表２において、ＨＣＶ連続アッセイにおけるそれらの生物活性（ナノモル、ｎＭのＫｉ＊値の範囲）とともに列挙する：カテゴリーＡ≦５００ｎＭ；カテゴリーＢ＞５００ｎＭおよび≦１０００ｎＭ；カテゴリーＣ＞１０００ｎＭおよび≦５０００ｎＭ；カテゴリーＤ＞５０００ｎＭおよび≦１０，０００ｎＭ；カテゴリーＥ＞１０，０００ｎＭ。
【０３９７】
【表２−１】
【０３９８】
【表２−２】
【０３９９】
【表２−３】
【０４００】
【表２−４】
【０４０１】
【表２−５】
【０４０２】
【表２−６】
【０４０３】
【表２−７】
【０４０４】
【表２−８】
【０４０５】
【表２−９】
【０４０６】
【表２−１０】
【０４０７】
【表２−１１】
【０４０８】
【表２−１２】
【０４０９】
【表２−１３】
【０４１０】
【表２−１４】
【０４１１】
【表２−１５】
【０４１２】
【表２−１６】
【０４１３】
【表２−１７】
いくつかの代表的な化合物のＫｉ＊値（ナノモル）を表３に示す。
【０４１４】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４９】
に示される一般構造を有する化合物、または前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、または薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物もしくはエステル
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロシクロアルケニルアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【化１５０】
が、３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、またＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分であり、各部分は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分であってよく、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分であり、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
Ｗは
【化１５１】
であり、
Ｙは
【化１５２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、チオフェニルおよびチアゾリルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル、チオフェニルおよびチアゾリルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、３、４、５、６、７および８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される）であり、または
Ｙは−Ｏ−Ｒ９であり、
Ｘは、
【化１５３】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、
ＶおよびＲ９は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
【化１５４】
は
【化１５５】
であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜４である］。
【請求項２】
Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がシクロプロピルまたはアリルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
部分
【化１５６】
中の前記環が非置換シクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
部分
【化１５７】
中の前記環が非置換シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
部分
【化１５８】
が
【化１５９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
部分
【化１６０】
が
【化１６１】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
部分
【化１６２】
が
【化１６３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
部分
【化１６４】
が
【化１６５】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
部分
【化１６６】
が
【化１６７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
部分
【化１６８】
が
【化１６９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
部分
【化１７０】
が
【化１７１】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
部分
【化１７２】
中の前記環がプロパ−２−イニルシクロプロパニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
部分
【化１７３】
中の前記環がビニルシクロブタニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
部分
【化１７４】
中の前記環が３，３−ジフルオロシクロブタニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
部分
【化１７５】
中の前記環が３−メチレンシクロブタニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
部分
【化１７６】
中の前記環が３−ヒドロキシルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
部分
【化１７７】
中の前記環が３−ベンジルオキシシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
部分
【化１７８】
中の前記環が３−シクロブチロンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
部分
【化１７９】
中の前記環が３−エチルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
部分
【化１８０】
中の前記環が３−メチルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
部分
【化１８１】
中の前記環が３−プロピルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
部分
【化１８２】
中の前記環が２−メチルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
部分
【化１８３】
が
【化１８４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
部分
【化１８５】
が
【化１８６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
部分
【化１８７】
中の前記環が３−メチルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
部分
【化１８８】
が
【化１８９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
部分
【化１９０】
が
【化１９１】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
部分
【化１９２】
中の前記環が
【化１９３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
部分
【化１９４】
中の前記環が２−ビニル−シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
部分
【化１９５】
中の前記環が２−アリル−シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
部分
【化１９６】
中の前記環が２−プロパ−２−イニル−シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【化１９７】
が、Ｒ１０で置換されているシクロプロピルまたはシクロペンチルを形成し、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【化１９８】
が、２個のメチル基で置換されているシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６が三級ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６がシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が１−メチルシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が２−インダニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｗが
【化１９９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙが
【化２００】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｙが
【化２０１】
［式中、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、三級ブチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロヘキシルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙが
【化２０２】
［式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれメチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｙが
【化２０３】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘが
【化２０４】
［式中、Ｖは三級ブチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘが
【化２０５】
［式中、Ｖはメチルであり、Ｒ９はメチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘが
【化２０６】
［式中、Ｖは三級ブチルまたはエチルであり、Ｒ９はメチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが
【化２０７】
［式中、各Ｒ９はメチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘが
【化２０８】
［式中、ｍは１または２である］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘがアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｙが−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｙが−Ｏ−三級ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
式：
【化２０９】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、
Ｒ２は、水素、シクロプロピル、エチルまたはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ３は、水素、エチル、メチル、プロピル、ビニル、アリル、フルオロ、シクロプロピルメチル、プロパ−２−イニル、メチレン、ベンジルオキシル、ヒドロキシルおよび
【化２１０】
からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ６は、三級ブチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシルまたは
【化２１１】
であり、
Ｙは
【化２１２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、三級ブチルおよびメチルからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい部分である）であり、
Ｘは、
アルキル、
【化２１３】
（式中、Ｖは、メチル、三級ブチル、エチルまたはイソプロピルである）であり、
Ｒ９はメチルまたは三級ブチルである］。
【請求項６１】
式：
【化２１４】
【化２１５】
【化２１６】
【化２１７】
【化２１８】
【化２１９】
【化２２０】
【化２２１】
【化２２２】
【化２２３】
【化２２４】
の化合物から選択される化合物、または前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、または薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項６２】
有効成分として少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６３】
ＨＣＶに関連する障害を治療する際に使用するための、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
少なくとも１種の抗ウイルス剤をさらに含有する、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
少なくとも１種のインターフェロンをまたさらに含有する、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記少なくとも１種の抗ウイルス剤がリバビリンであり、前記少なくとも１種のインターフェロンがα−インターフェロンまたはペグインターフェロンである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記ペグインターフェロンがＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）ブランドのペグインターフェロンである、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
ＨＣＶに関連する障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項７０】
前記投与が経口または皮下である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ＨＣＶに関連する障害を治療する薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
ＨＣＶに関連する障害を治療するための医薬組成物を調製する方法であって、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを密接に物理的接触させるステップを含む方法。
【請求項７３】
精製された形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４９】
に示される一般構造を有する化合物、または前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、または薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物もしくはエステル
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロシクロアルケニルアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは部分で置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アミノ、アリール、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【化１５０】
が、３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３、４、５、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、またＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分であり、各部分は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分であってよく、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールアルケニル−、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ヒドロキシル、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリールおよびアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分であり、ここで、前記アルキル−、アルケニル−、アルキニル、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクロアルケニル、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルケニル−、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールアルケニル−のそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ハロゲンアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルファミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立に選択され、
Ｗは
【化１５１】
であり、
Ｙは
【化１５２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル−、チオフェニルおよびチアゾリルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、シクロアルキルアルケニル−、シクロアルケニルアルケニル、チオフェニルおよびチアゾリルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、３、４、５、６、７および８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し、ここで、前記３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、３〜８員のシクロアルケニル、４〜８員のヘテロシクロアルケニル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される）であり、または
Ｙは−Ｏ−Ｒ９であり、
Ｘは、
【化１５３】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、
ＶおよびＲ９は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で置換されていてもよく、各部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキルおよびモノハロアルキルからなる群から独立に選択され、または
【化１５４】
は
【化１５５】
であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜４である］。
【請求項２】
Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がシクロプロピルまたはアリルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
部分
【化１５６】
中の前記環が非置換シクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
部分
【化１５７】
中の前記環が非置換シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
部分
【化１５８】
が
【化１５９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
部分
【化１６０】
が
【化１６１】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
部分
【化１６２】
が
【化１６３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
部分
【化１６４】
が
【化１６５】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
部分
【化１６６】
が
【化１６７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
部分
【化１６８】
が
【化１６９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
部分
【化１７０】
が
【化１７１】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
部分
【化１７２】
中の前記環がプロパ−２−イニルシクロプロパニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
部分
【化１７３】
中の前記環がビニルシクロブタニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
部分
【化１７４】
中の前記環が３，３−ジフルオロシクロブタニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
部分
【化１７５】
中の前記環が３−メチレンシクロブタニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
部分
【化１７６】
中の前記環が３−ヒドロキシルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
部分
【化１７７】
中の前記環が３−ベンジルオキシシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
部分
【化１７８】
中の前記環が３−シクロブチロンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
部分
【化１７９】
中の前記環が３−エチルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
部分
【化１８０】
中の前記環が３−メチルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
部分
【化１８１】
中の前記環が３−プロピルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
部分
【化１８２】
中の前記環が２−メチルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
部分
【化１８３】
が
【化１８４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
部分
【化１８５】
が
【化１８６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
部分
【化１８７】
中の前記環が３−メチルシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
部分
【化１８８】
が
【化１８９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
部分
【化１９０】
が
【化１９１】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
部分
【化１９２】
中の前記環が
【化１９３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
部分
【化１９４】
中の前記環が２−ビニル−シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
部分
【化１９５】
中の前記環が２−アリル−シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
部分
【化１９６】
中の前記環が２−プロパ−２−イニル−シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【化１９７】
が、Ｒ１０で置換されているシクロプロピルまたはシクロペンチルを形成し、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つの部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＡとＭが互いに結合して、上記式Ｉ中に示されている部分：
【化１９８】
が、２個のメチル基で置換されているシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６が三級ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６がシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が１−メチルシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が２−インダニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｗが
【化１９９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙが
【化２００】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｙが
【化２０１】
［式中、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、三級ブチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロヘキシルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙが
【化２０２】
［式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれメチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｙが
【化２０３】
［式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘが
【化２０４】
［式中、Ｖは三級ブチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘが
【化２０５】
［式中、Ｖはメチルであり、Ｒ９はメチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘが
【化２０６】
［式中、Ｖは三級ブチルまたはエチルであり、Ｒ９はメチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが
【化２０７】
［式中、各Ｒ９はメチルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘが
【化２０８】
［式中、ｍは１または２である］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘがアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｙが−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｙが−Ｏ−三級ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
式：
【化２０９】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、
Ｒ２は、水素、シクロプロピル、エチルまたはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ３は、水素、エチル、メチル、プロピル、ビニル、アリル、フルオロ、シクロプロピルメチル、プロパ−２−イニル、メチレン、ベンジルオキシル、ヒドロキシルおよび
【化２１０】
からなる群から独立に選択される１つまたは複数の部分であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ６は、三級ブチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシルまたは
【化２１１】
であり、
Ｙは
【化２１２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、三級ブチルおよびメチルからなる群から独立に選択される、同じであっても異なっていてもよい部分である）であり、
Ｘは、
アルキル、
【化２１３】
（式中、Ｖは、メチル、三級ブチル、エチルまたはイソプロピルである）であり、
Ｒ９はメチルまたは三級ブチルである］。
【請求項６１】
式：
【化２１４】
【化２１５】
【化２１６】
【化２１７】
【化２１８】
【化２１９】
【化２２０】
【化２２１】
【化２２２】
【化２２３】
【化２２４】
の化合物から選択される化合物、または前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、または薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項６２】
有効成分として少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６３】
ＨＣＶに関連する障害を治療する際に使用するための、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
少なくとも１種の抗ウイルス剤をさらに含有する、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
少なくとも１種のインターフェロンをまたさらに含有する、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記少なくとも１種の抗ウイルス剤がリバビリンであり、前記少なくとも１種のインターフェロンがα−インターフェロンまたはペグインターフェロンである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記ペグインターフェロンがＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）ブランドのペグインターフェロンである、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
ＨＣＶに関連する障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項７０】
前記投与が経口または皮下である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ＨＣＶに関連する障害を治療する薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
ＨＣＶに関連する障害を治療するための医薬組成物を調製する方法であって、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを密接に物理的接触させるステップを含む方法。
【請求項７３】
精製された形態の、請求項１に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１０−５２２１７２（Ｐ２０１０−５２２１７２Ａ）
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４５７０（Ｐ２００９−５５４５７０）
【出願日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３６５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００８９１３
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３６５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００８９１３
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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