ＨＳＰ９０阻害剤として用いられるピロロピリミジン誘導体
式(I)：
［式中、
R1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、または式-X-Alk1-(Z)m-(Alk2)n-Q（式中、
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-または-NH-であり、Zは、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-S(O)-、-SO2-、-NRA-、またはどちらかの向きの-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-もしくは-NRASO2-（ここで、RAは水素またはC1-C6アルキルである）であり、Alk1およびAlk2は、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレンもしくはC2-C3アルケニレン基であり、m、nおよびpは、独立して0または1であり、そしてQは、水素または任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくはヘテロ環式基である）の基であり；R2は、-(Ar1)p-(Alk1)q-(Z)r-(Alk2)s-Q（式中、Ar1は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Alk1、Alk2、ZおよびQは、前で定義されたとおりであり、p、q、rおよびsは、独立して0または1である）の基であり；R3は、シアノ(-CN)、フルオロ、クロロ、ブロモ、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよいメチル、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよいエチル、シクロプロピル、-OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-C(O)CH3または-NH2である］
の化合物はHSP90阻害活性を有し、それゆえ、特に癌の治療に役立つ。
［式中、
R1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、または式-X-Alk1-(Z)m-(Alk2)n-Q（式中、
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-または-NH-であり、Zは、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-S(O)-、-SO2-、-NRA-、またはどちらかの向きの-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-もしくは-NRASO2-（ここで、RAは水素またはC1-C6アルキルである）であり、Alk1およびAlk2は、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレンもしくはC2-C3アルケニレン基であり、m、nおよびpは、独立して0または1であり、そしてQは、水素または任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくはヘテロ環式基である）の基であり；R2は、-(Ar1)p-(Alk1)q-(Z)r-(Alk2)s-Q（式中、Ar1は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Alk1、Alk2、ZおよびQは、前で定義されたとおりであり、p、q、rおよびsは、独立して0または1である）の基であり；R3は、シアノ(-CN)、フルオロ、クロロ、ブロモ、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよいメチル、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよいエチル、シクロプロピル、-OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-C(O)CH3または-NH2である］
の化合物はHSP90阻害活性を有し、それゆえ、特に癌の治療に役立つ。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
［式中、
R1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、または式(IA)：
-X-Alk1-(Z)m-(Alk2)n-Q (IA)
（式中、
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-または-NH-であり、
Zは、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-S(O)-、-SO2-、-NRA-、またはどちらかの向きの-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-もしくは-NRASO2-（ここで、RAは水素またはC1-C6アルキルである）であり、
Alk1およびAlk2は、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレンもしくはC2-C3アルケニレン基であり、
m、nおよびpは、独立して0または1であり、そして
Qは、水素または任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくはヘテロ環式基である）の基であり；
R2は、式(IB)：
-(Ar1)p-(Alk1)q-(Z)r-(Alk2)s-Q (IB)
（式中、
Ar1は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
Alk1、Alk2、ZおよびQは、式(IA)に関して定義されたとおりであり、
p、q、rおよびsは、独立して0または1である）の基であり；
R3は、シアノ(-CN)、フルオロ、クロロ、ブロモ、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよいメチル、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよいエチル、シクロプロピル、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)CH3または-NH2である］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
R3がシアノ(-CN)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ヒドロキシエチルチオ、メチルアミノ、ジエチルアミノメチルチオ、メチルアミノカルボニルメチルチオ、または式(A)〜(H)：
【化２】
（式中、Wは-O-または-S-である）
の基である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
基R2において、Alk1およびAlk2が存在するとき、それらは-CH2-である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
基R2において、Ar1が存在するとき、それらは任意に置換されていてもよいフェニル環である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
基R2において、pが1であり、q、rおよびsがそれぞれ0であり、Qが水素である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
基R2において、pが1であり、q、rおよびsが0であり、Qが任意に置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
基R2において、Qが、任意に置換されていてもよい、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペラジニル環である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、任意に置換されていてもよい、フェニル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フラニル、2-、3-もしくは4-ピリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、ビニル、アリル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、n-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、シアノメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミル、メチル-、エチル-もしくはn-プロピル-カルボニルオキシ、メチル-もしくはエチルアミノカルボニル、および式-O(CH2)nZ1もしくは-S(CH2)nZ1（ここで、nは1、2または3であり、Z1は1級、2級、3級もしくは任意に置換されていてもよい環状アミノ基であるか、またはC1-C6アルコキシ基である）または式-(Alk3)mZ1（ここで、Alk3は2価の直鎖状または分枝鎖状の(C1-C3)アルキレンであり、mは0または1であり、Z1は1級、2級、3級または任意に置換されていてもよい環状アミノ基であるか、またはC1-C6アルコキシ基である）の置換基から選択される、1以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
任意の置換基がフェニル環の2-および／または4-および／または5-位にある、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
式(II)：
【化３】
［式中、
R1は、(a) それぞれ、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよい、C1-C6アルキルチオもしくはC1-C6アルコキシであるか、または(b) 式-O(CH2)nZ1もしくは-S(CH2)nZ1（式中、nは1、2または3であり、Z1は1級、2級、3級または任意に置換されていてもよい環状アミノ基である）の置換基であり、
R10はH、Cl、Brまたは-CH3であり、
R11は水素、Cl、Br、CN、メチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、メトキシ、エトキシ、ビニルまたはアリルであり、そして
R12は、(i) 式-O(CH2)nZ1もしくは-S(CH2)nZ1（式中、nは1、2または3であり、Z1は(i) 1級、2級、3級もしくは環状アミノ基、またはC1-C6アルコキシ基である）の基、または(ii) 式-(Alk3)mZ1（式中、Alk3は2価の直鎖状または分枝鎖状の(C1-C3)アルキレンであり、mは0または1であり、そしてZ1は1級、2級、3級もしくは環状アミノ基、またはC1-C6アルコキシ基である）の基である］
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
本明細書中のいずれかの実施例の主体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物を、1以上の医薬的または動物薬的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む、医薬もしくは動物薬組成物。
【請求項１５】
インビトロまたはインビボでのHSP90活性の阻害用組成物の製造における、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
HSP90活性を阻害するのに有効な量の、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるHSP90活性の阻害に応答する疾病の治療方法。
【請求項１７】
免疫抑制のための、またはウイルス病、薬剤耐性真菌感染症もしくは、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患のような炎症性疾患；嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫および子宮内膜症のような血管形成関連疾患の治療、または化学療法により誘発される毒性からの正常細胞の保護；または被アポトーシス不全が基礎的要因である疾病の治療；または心臓および脳のHsp70の上昇による低酸素−虚血性傷害からの保護；スクラピー／ＣＪＤ、ハンチントン病またはアルツハイマー病のための、請求項15に記載の使用または請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
癌の治療のための、請求項15に記載の使用または請求項16に記載の方法。
【請求項１】
式(I)：
【化１】
［式中、
R1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、または式(IA)：
-X-Alk1-(Z)m-(Alk2)n-Q (IA)
（式中、
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-または-NH-であり、
Zは、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-S(O)-、-SO2-、-NRA-、またはどちらかの向きの-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-もしくは-NRASO2-（ここで、RAは水素またはC1-C6アルキルである）であり、
Alk1およびAlk2は、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレンもしくはC2-C3アルケニレン基であり、
m、nおよびpは、独立して0または1であり、そして
Qは、水素または任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくはヘテロ環式基である）の基であり；
R2は、式(IB)：
-(Ar1)p-(Alk1)q-(Z)r-(Alk2)s-Q (IB)
（式中、
Ar1は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
Alk1、Alk2、ZおよびQは、式(IA)に関して定義されたとおりであり、
p、q、rおよびsは、独立して0または1である）の基であり；
R3は、シアノ(-CN)、フルオロ、クロロ、ブロモ、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよいメチル、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよいエチル、シクロプロピル、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)CH3または-NH2である］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
R3がシアノ(-CN)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ヒドロキシエチルチオ、メチルアミノ、ジエチルアミノメチルチオ、メチルアミノカルボニルメチルチオ、または式(A)〜(H)：
【化２】
（式中、Wは-O-または-S-である）
の基である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
基R2において、Alk1およびAlk2が存在するとき、それらは-CH2-である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
基R2において、Ar1が存在するとき、それらは任意に置換されていてもよいフェニル環である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
基R2において、pが1であり、q、rおよびsがそれぞれ0であり、Qが水素である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
基R2において、pが1であり、q、rおよびsが0であり、Qが任意に置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
基R2において、Qが、任意に置換されていてもよい、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペラジニル環である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、任意に置換されていてもよい、フェニル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フラニル、2-、3-もしくは4-ピリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、ビニル、アリル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、n-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、シアノメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミル、メチル-、エチル-もしくはn-プロピル-カルボニルオキシ、メチル-もしくはエチルアミノカルボニル、および式-O(CH2)nZ1もしくは-S(CH2)nZ1（ここで、nは1、2または3であり、Z1は1級、2級、3級もしくは任意に置換されていてもよい環状アミノ基であるか、またはC1-C6アルコキシ基である）または式-(Alk3)mZ1（ここで、Alk3は2価の直鎖状または分枝鎖状の(C1-C3)アルキレンであり、mは0または1であり、Z1は1級、2級、3級または任意に置換されていてもよい環状アミノ基であるか、またはC1-C6アルコキシ基である）の置換基から選択される、1以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
任意の置換基がフェニル環の2-および／または4-および／または5-位にある、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
式(II)：
【化３】
［式中、
R1は、(a) それぞれ、1以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されていてもよい、C1-C6アルキルチオもしくはC1-C6アルコキシであるか、または(b) 式-O(CH2)nZ1もしくは-S(CH2)nZ1（式中、nは1、2または3であり、Z1は1級、2級、3級または任意に置換されていてもよい環状アミノ基である）の置換基であり、
R10はH、Cl、Brまたは-CH3であり、
R11は水素、Cl、Br、CN、メチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、メトキシ、エトキシ、ビニルまたはアリルであり、そして
R12は、(i) 式-O(CH2)nZ1もしくは-S(CH2)nZ1（式中、nは1、2または3であり、Z1は(i) 1級、2級、3級もしくは環状アミノ基、またはC1-C6アルコキシ基である）の基、または(ii) 式-(Alk3)mZ1（式中、Alk3は2価の直鎖状または分枝鎖状の(C1-C3)アルキレンであり、mは0または1であり、そしてZ1は1級、2級、3級もしくは環状アミノ基、またはC1-C6アルコキシ基である）の基である］
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
本明細書中のいずれかの実施例の主体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物を、1以上の医薬的または動物薬的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む、医薬もしくは動物薬組成物。
【請求項１５】
インビトロまたはインビボでのHSP90活性の阻害用組成物の製造における、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
HSP90活性を阻害するのに有効な量の、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるHSP90活性の阻害に応答する疾病の治療方法。
【請求項１７】
免疫抑制のための、またはウイルス病、薬剤耐性真菌感染症もしくは、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患のような炎症性疾患；嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫および子宮内膜症のような血管形成関連疾患の治療、または化学療法により誘発される毒性からの正常細胞の保護；または被アポトーシス不全が基礎的要因である疾病の治療；または心臓および脳のHsp70の上昇による低酸素−虚血性傷害からの保護；スクラピー／ＣＪＤ、ハンチントン病またはアルツハイマー病のための、請求項15に記載の使用または請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
癌の治療のための、請求項15に記載の使用または請求項16に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３３３２３（Ｐ２００９−５３３３２３Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５８８８１（Ｐ２００８−５５８８８１）
【出願日】平成１９年３月９日（２００７．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００８３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０４９４４
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０７４０４０１９）ヴァーナリス アールアンドディー リミテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ Ｒ＆Ｄ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｏａｋｄｅｎｅ Ｃｏｕｒｔ，６１３ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｒｏａｄ，Ｗｉｎｎｅｒｓｈ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＲＧ４１ ５ＵＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月９日（２００７．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００８３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０４９４４
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０７４０４０１９）ヴァーナリス アールアンドディー リミテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ Ｒ＆Ｄ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｏａｋｄｅｎｅ Ｃｏｕｒｔ，６１３ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｒｏａｄ，Ｗｉｎｎｅｒｓｈ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＲＧ４１ ５ＵＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
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