ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロベンゾアゼピン誘導体
式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６は明細書に記載した通りであり、Ｕ、Ｖ、ＷはそれぞれＣＲ２’、ＣＲ４’、ＣＲ６’（Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ６’は明細書に記載した通りである。）またはＮであってもよい）が合成された。これらの化合物はＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害することが見出された。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の発現または作用を抑制または阻害することができる新規化合物に関する。また、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒの制御されていない発現が観察される、癌やその他の異常細胞の増殖および代謝性および血管増殖疾患を防止および／または治療するために、ＩＧＦ−１Ｒの発現または作用を抑制または阻害するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）はヒトに存在する５８の膜貫通型（ｔｒａｎｓ−ｍｅｍｂｒａｎｅ）チロシンキナーゼ受容体の１つである（「レビュー：１型インスリン様成長因子受容体（総説：「タイプ１インスリン様成長因子受容体の構造および機能（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ １ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５７ （２０００）１０５０−１０９３頁）。ＩＧＦ−１受容体が欠乏した細胞に関する遺伝的知見および研究によって、ＩＧＦ−１受容体は最適な成長に必要であるが、成長の絶対条件ではないことが証明されている（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３３２（１９９７）１０５−１２６頁）。ＩＧＦ−１受容体の発現は、アポトーシス（細胞死）から細胞を保護し、インビトロおよびインビボにおける形質転換表現型の確立および維持のための要件であるように思われる（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３３２（１９９７）１０５−１２６頁）。いくつかのインビトロおよびインビボの研究は、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を阻害することにより、形質転換表現型が逆になり、腫瘍細胞の成長が阻害されることを証明している。これらの研究で使用される方法としては、抗体の中和（Ｋａｌｅｂｉｃら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４）５５３１−５５３４頁）、アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）オリゴヌクレオチド（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４）２２１８−２２２２頁）、優性陰性受容体（Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６（１９９６）４０１３−４０２０頁）、三重らせん形成オリゴヌクレオチド（Ｒｉｎｎｉｎｓｌａｎｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４（１９９７）５８５４−５８５９頁）、アンチセンスｍＲＮＡ（Ｎａｋａｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０（２０００）７６０−７６５頁）、および二本鎖ＲＮＡを使用したＲＮＡ干渉（Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，ＷＯ−Ａ−０３／１０００５９）が挙げられる。
【０００３】
表皮細胞内でのＩＧＦ−１受容体の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、乾癬病斑で表皮超増殖を逆転させることが分かっている（ＣＪ．Ｗｒａｉｇｈｔら，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８（２０００）５２１−５２６頁）。
【０００４】
また、ＩＧＦ−１受容体の抑制は、糖尿病性網膜症（Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｖｅｒら，ＤＤＴ ２（１９９７）５０−６３頁）およびアテローム性動脈硬化および再狭窄（Ａ．Ｂａｙｅｓ−Ｇｅｎｉｓら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６（２０００）１２５−１３０頁）などの疾患に対して有益な効果を有する可能性がある。
【０００５】
ＩＧＦ−１受容体系は、増殖がＩＧＦ−１受容体の発現または過剰発現によるものである疾患の予防および／または治療における魅力的なターゲットと見なされている（Ｌ．Ｌｏｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５（１９９５）１００６−１００９頁、Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａ，ＴＩＢＴＥＣＨ １４（１９９６）１５０−１５２頁、Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ７（１９９７年８月）９９−１０２頁、Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０（２００１）４０２９−４０４０頁）。
【０００６】
チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）と呼ばれる一連の物質が、ＩＧＦ−１受容体の発現を抑制または阻害するとされている（Ｍ．Ｐａｒｒｉｚａｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８（１９９７）１４２７−１４３３頁、Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２０００）１５７０５−１５７１２頁、Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２００３）４０４４２−４０４５４頁）。チルホスチンの欠点は、チルホスチンが細胞系において活性が低く、インシュリン受容体と交差反応することである。
【０００７】
高濃度のタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）は、ＩＧＦ−１Ｒβサブユニットのチロシンリン酸化を抑制または阻害する能力を有し、下流への信号伝達を遮断することが分かっている（Ｌ．Ｋａｎｔｅｒ−Ｌｅｗｅｎｓｏｈｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １６５（２０００）１３１−１３７頁）。
【０００８】
米国特許第６３３７３３８ Ｂ１号では、多くのヘテロアリール−アリールウレア物質がＩＧＦ−１受容体のアンタゴニストとして記載されている。ＭＣＦ−７およびＭＣＦ−１０細胞系に関する細胞増殖阻害研究では、これらの物質は低い活性を示している。
【０００９】
国際特許公開第ＷＯ０２／１０２８０４ Ａｌ号では、ポドフィロトキシン、デオキシポドフィロトキシン、ピクロポドフィリン、デオキシピクロポドフィリンがＩＧＦ−１受容体の選択的かつ効率的な阻害剤であることが示されている。デオキシピクロポドフィリンは、リンパ球性白血病細胞Ｌ１２１０を接種されたマウスの死亡を遅らせることに関して、デオキシポドフィロトキシンよりも優れていることが示されている（Ａ．Ａｋａｈｏｒｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０（１９７２）１１５０−１１５５頁）。しかしながら、作用メカニズムについては提案されていない。
【００１０】
国際特許公開第ＷＯ０２／１０２８０５ Ａｌ号では、アセチルポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキソン、および４’−デメチルポドフィロトキシンがＩＧＦ−１Ｒリン酸化反応の潜在的な阻害剤であることが示されている。
【００１１】
国際特許公開第ＷＯ０３／０４８１３３ Ａｌでは、多くのピリミジン誘導体がＩＧＦ−１受容体の修飾物質として記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、改良されたＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的は、下記式（１）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩（下記を参照）によって達成される。
【００１４】
【化２】
【００１５】
式中、Ｒ２は水素原子、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨＲ９、またはＣＳＮＨＲ９（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。）を示し、
Ｒ５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
Ｒ６はＭｅ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、またはＳＥｔを示し、ｎは１または２であり、
Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示す。
【００１６】
化合物（Ｉ）の好ましい実施形態は従属請求項に記載されている。式（Ｉ）の化合物の最も好ましい例は請求項１３の化合物である。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、薬剤、特にＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益であると考えられる疾患の予防または治療のための薬剤としての化合物（Ｉ）の使用と、化合物（Ｉ）を含む医薬組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロイソキノリン部位（ｎ＝１）またはテトラヒドロベンゾアゼピン部位（ｎ＝２）を含む。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ２は好ましくはＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、またはＣＯＯＲ９である。Ｒ２の特に好ましい例としては、Ｍｅ（メチル）、（ＣＨＯ（ホルミル）、ＣＯＭｅ（アセチル）、ＣＮ（シアノ）が挙げられる。
【００２０】
Ｒ５は好ましくは水素原子、Ｍｅ、ＯＭｅ、またはハロゲンであり、Ｒ６は好ましくはＯＭｅかＯＥｔである。特に好ましくは、Ｒ５は水素原子またはＯＭｅであり、Ｒ６はＯＭｅである。Ｒ５およびＲ６の最も好ましい置換基パターンは、Ｒ５＝水素原子、Ｒ６＝ＯＭｅである。
【００２１】
式（Ｉ）において、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部位または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン部位の１位の置換基は、フェニル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝ＣＲ４’；Ｗ＝ＣＲ６’）４−ピリジル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝Ｎ；Ｗ＝ＣＲ６’）、２−ピリジル置換基（Ｖ＝ＣＲ４’；Ｕ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’またはＵ＝ＣＲ２’，Ｗ＝Ｎ）、２−ピリミジル置換基（Ｕ，Ｗ＝Ｎ；Ｖ＝ＣＲ４’）、４−ピリミジル置換基（Ｖ＝Ｎ；Ｕ＝ＣＲ２’，Ｗ＝ＮまたはＵ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’）またはトリアジニル置換基（Ｕ，Ｖ，Ｗ＝Ｎ）であってもよい。
【００２２】
１位の置換基の好ましい置換パターンでは、Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立して、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、またはＯＭｅである。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’は同一である。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’はともに、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、またはＯＭｅである。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’はクロロまたはブロモであり、Ｒ５’はＯＭｅである。最も好ましくは、Ｒ３’およびＲ５’はともにクロロまたはブロモである。１位の置換基がフェニルである場合、Ｒ２’およびＲ６’は好ましくは水素原子である。Ｒ４’は好ましくは水素原子、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、またはＯＭｅである。１位の置換基としてのフェニルの最も好ましい３つの置換パターンは、ａ）Ｒ３’，Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｂ）Ｒ３’＝クロロ、Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｃ）Ｒ４’＝水素原子、Ｒ３’，Ｒ５’＝ともに、クロロまたはブロモである。フェニルの自由回転のため、ｂ）におけるＲ３’およびＲ５’の定義は互いに置き換えることができる。
【００２３】
式（Ｉ）の置換基の定義において使用する（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにおけるアルキル残基は、分岐状、非分枝状または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。アルキル残基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、エテニル、プロペ−２−ニル、プロペ−３−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニル、またはプロパルギルである。好ましくは、アルキル残基はメチル、エチル、またはイソプロピルであり、特に好ましくはメチルである。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおけるアルキル残基は、非分枝状、分岐状、または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。非分枝状アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−へキシルが挙げられる。分枝状アルキルの例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、（１，１−ジ−エチル）メチル、（１−プロピル−１−メチル）メチル、（１−イソプロピル−１−メチル）メチル、（１，１−ジメチル−１−エチル）メチル、（１−ｔ−ブチル）メチル、（１−プロピル−１−エチル）メチル、（１−イソプロピル−１−エチル）メチル、（１、１−ジエチル−１−メチル）メチル、および（１−ｔ−ブチル−１−メチル）メチルが挙げられる。環状アルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または（２−または３−メチル）シクロペンチルが挙げられる。不飽和アルキルの例としては、エテニル、プロペ−２−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニル、ペンテ−１−ニル、ペンテ−２−ニル、ペンテ−３−ニル、ペンテ−４−ニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、またはプロパルギルが挙げられる。
【００２５】
本願においては、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロまたはブロモを意味する。
【００２６】
本願においては、「ＩＧＦ−１受容体」という用語は、アミノ酸配列が知られているヒトのＩＧＦ−１受容体を含むが（例えば、Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００，５７，１０５０−１０９３頁）、通常の哺乳動物のＩＧＦ−１Ｒなどの他のＩＧＦ−１Ｒも含む。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の製剤学的に許容されうる塩は、製剤学的に許容されうる酸による酸付加塩であり、Ｒ２が水素原子、Ｍｅ、またはＥｔであり、および／またはＵ、Ｖ、Ｗの少なくとも１つが窒素である場合に可能である。製剤学的に許容されうる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、硝酸、リン酸、またはコハク酸が挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム１ａおよび１ｂを参照して以下に説明する方法を使用することによって製造することができる。好ましくは、本発明の化合物（Ｉ）は、３，４−ジヒドロイソキノリン（ｎ＝１）または４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン（ｎ＝２）であるイミン（ＩＩ）を経由して合成される。次に、イミン（ＩＩ）を還元によって本発明の二級アミノ化合物（Ｉ）（Ｒ２＝水素原子）に変換させることができる。還元剤としては、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはＤＩＢＡＬ、Ｂ２Ｈ６、ＬｉＡｌＨ４などのその他の還元剤を触媒として使用することができ、あるいはキラルであってもよい触媒を使用する触媒水素化はイミンを還元するために好適であるが、化合物（Ｉ、Ｒ２＝水素原子）の他の部分に影響を及ぼすことがないことが好ましい。
【００２９】
Ｒ２がＭｅまたはＥｔであり、１位の置換基がフェニルである化合物（Ｉ）は、対応するハロゲン化アルキルＲ２Ｘ（Ｘはブロモ、ヨード、メシラート、トシラート、またはトリフラートなどの脱離基である。）によってイミン（ＩＩ）をアルキル化して中間体イミニウム塩（ＩＩＩ）を形成することによって製造することができる（スキーム１ａ）。このアルキル化は、室温から還流温度において、アセトン、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、または１，２−ジメトキシエタンなどの非プロトン性溶媒中で好ましくは行われる。次に、イミニウム塩（ＩＩＩ）をイミン（ＩＩ）の還元と同様の条件で還元し、Ｒ２＝ＭｅまたはＥｔである本発明の化合物（Ｉ）を形成する。
【００３０】
Ｒ２がＭｅまたはＥｔであり、１位の置換基がフェニル以外である（すなわち、Ｕ、Ｖ、Ｗの少なくとも１つが窒素である。）化合物（Ｉ）は、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉ）をＸＣＯＯＥｔまたはＸＣＯＭｅ（Ｘはクロロなどの脱離基である（ＸＣＯＭｅにおいて、Ｘはアセトキシであってもよい。）。）によってアシル化してＲ２がＣＯＯＥｔである化合物（Ｉ）を合成し、ＬｉＡｌＨ４またはＢ２Ｈ６を用いて、Ｒ２がＭｅまたはＥｔである化合物（Ｉ）に還元することによって製造することができる（スキーム１ｂ）。
【００３１】
Ｒ２がメチルである全ての化合物（Ｉ）の場合、標準的なエシュヴァイラー・クラーク（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ）反応を使用して、対応するＲ２が水素原子である二級アミノ化合物（Ｉ）からこれらの誘導体を直接形成することができる（スキーム１ａまたは１ｂ）。
【００３２】
Ｒ２がＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９またはシアノである全ての化合物（Ｉ）は、Ｒ２が水素原子である二級アミノ化合物（Ｉ）から、ＮＥｔ３またはピリジンなどの適切な補助塩基および４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒を任意に使用して、適当なハロゲン化アシルＲ９ＣＯＸ（特にＲ９＝Ｍｅの場合、無水酢酸を使用することもできる。）、ハロギ酸エステルＲ９ＯＣＯＸ、またはハロゲン化シアンＸＣＮ（Ｘ＝クロロまたはブロモ）によるアシル化によって製造することができる（スキーム１ａまたは１ｂ）。反応温度は室温から溶媒の沸点であってもよく、溶媒は、ＴＨＦや１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、ＣＨ３ＣＮ、Ｎ−メチルピロリドン、またはＣＨ２Ｃｌ２であってもよい。ハロゲン化シアンを使用する場合には、生成されたハロゲン化水素を中和するために無水炭酸カリウムを使用することができる。アセチル化（Ｒ２＝ＣＯＭｅ）は、Ｎ−アセチル誘導体の単離を容易にするために、純粋な無水酢酸内で、すなわち、溶媒または触媒を使用せずに行うことが好ましい。
【００３３】
Ｒ２がホルミルである全ての化合物（Ｉ）は、Ｒ２が水素原子である二級アミノ化合物（Ｉ）からトルエン還流下でギ酸を使用して製造することができる（スキーム１ａおよび１ｂ）。
【００３４】
Ｒ２がＣＯＮＨＲ９またはＣＳＮＨＲ９である全ての化合物（Ｉ）は、Ｒ２が水素原子である二級アミノ化合物（Ｉ）から、標準的な条件下で、室温でエーテル、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒内で、イソシアネートＯＣＮＲ９またはイソチオシアネートＳＣＮＨＲ９と反応させることによって製造することができる（スキーム１ａおよび１ｂ）。
【００３５】
イミン（ＩＩ）は、例えば、標準的なショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）条件下で、適当に置換された塩化アシル（Ｘ）を用いて、適当に置換されたフェネチルアミン（ＶＩＩＩ）または３−フェニルプロピルアミン（ＩＸ）（スキーム２）をアシル化してアミド（ＩＶ）を得ることにより製造することができる。アミド（ＩＶ）は、脱水条件下で、塩化亜鉛、ＰＯＣｌ３（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ型）、またはＰ２Ｏ５（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｇａｍｓ型）などの脱水剤を使用してイミン（ＩＩ）に環化させてもよい。
【００３６】
アミン（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）は、適当に置換されたべンズアルデヒド（Ｖ）から公知の方法で製造することができる。（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）のシーケンスについては、例えばＫｏｈｎｏら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９０，６３（４），１２５２−１２５４頁を参照する。場合によっては、フェネチルアミン（ＶＩＩＩ）は、３−メトキシフェニルエチルアミンのように市販されており、とりわけ実施例３１−３８で使用した（下記を参照）。シーケンス（Ｖ）−（ＶＩＩ）は対応する４−メトキシ誘導体に適用される手順にしたがって容易に達成される（ＤｉＢｉａｓｅ，Ｓ．Ａ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（１９７９）４６４０−４６４９頁）。その後、化合物（ＶＩＩ）を触媒水素化によってアミン（ＩＸ）に還元する。スキーム２の適当に置換されたべンズアルデヒド（Ｖ）は市販されているかあるいは公知である。
【００３７】
【化３】
【００３８】
【化４】
【００３９】
【化５】
【００４０】
好ましい化合物（Ｉ）を合成するために使用することができる公知のベンズアルデヒド（Ｖ）の例は以下の通りである。
【００４１】
【化６】
【００４２】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ６＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ６＝ＯＣＦ３）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−ヒドロキシベンズアルデヒドから、対応する臭化（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヨウ化トリフルオロメチルを用いてウィリアムソンエーテル化によってそれぞれ製造することができる。
【００４３】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６＝ＯＣＦ３）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドから、対応する臭化（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヨウ化トリフルオロメチルを用いてウィリアムソンエーテル化によってそれぞれ製造することができる。または、これらの化合物はいずれも、３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、エーテル化、脱ベンジル化、３−ヒドロキシ基のエーテル化によって得ることができる。
【００４４】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−メチルチオベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ６＝ＳＭｅ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−エチルチオベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ６＝ＳＥｔ）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールから、そのグリニャール試薬を硫化ジメチルまたは硫化ジエチルと反応させることによってそれぞれ得られる（同様の反応については、Ｍ．Ｅｕｅｒｂｙら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１（１９８１），８４９−８５１頁を参照）。
【００４５】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−メチルチオベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６＝ＳＭｅ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−エチルチオベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６＝ＳＥｔ）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−ブロモベンズアルデヒドから、そのグリニャール試薬を硫化ジメチルまたは硫化ジエチルと反応させることによってそれぞれ得られる（同様の反応については、Ｍ．Ｅｕｅｒｂｙら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１（１９８１），８４９−８５１頁を参照）。これらの出発物質は、２−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）ベンズアルデヒドまたは２−ヒドロキシ−３−（エチルチオ）ベンズアルデヒドのエーテル化によって得ることもできる（Ａ．Ｍａｋｏｔｏら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５１（１９７８）２４３５−２４３６頁）。
【００４６】
Ｕ＝ＣＲ２’、Ｖ＝ＣＲ４’、Ｗ＝ＣＲ６’である場合には、アミド（ＩＶ）の合成のための適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は塩化ベンゾイルであり、公知であるか、あるいは、標準的な条件下で塩化チオニルまたは塩化オキサリルを使用して対応する安息香酸から合成する。好ましい化合物（Ｉ）を合成するために使用することができる公知の塩化ベンゾイル（Ｘ）および安息香酸の例は以下の通りである。
【００４７】
【化７】
【００４８】
【化８】
【００４９】
適当に置換された安息香酸は公知であるか、あるいは、当業者に公知の標準的な手順で合成することができる。当業者には明らかであるように、本発明のプロセスにおいては、開始試薬または中間化合物中の水酸基などの所定の官能基は、保護基によって保護しなければならない場合がある。したがって、化合物（Ｉ）の製造は、１または複数の保護基の付加および除去を含むことができる。官能基の保護および脱保護は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に記載されている。
【００５０】
本発明における芳香族水酸基の好適な保護基は、例えばべンジル基またはイソプロピル基である。ベンジル基およびイソプロピル基の除去は、触媒水素化（触媒Ｐｄ／炭素）およびＢＣｌ３による処理によってそれぞれ容易に行うことができる。
【００５１】
Ｕ＝ＣＲ２’、Ｖ＝Ｎ、Ｗ＝ＣＲ６’である適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当に置換されたイソニコチン酸から塩化チオニルを使用して標準的な条件下で合成される。Ｕ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＲ４’、Ｗ＝ＣＲ６’である適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、２−カルボン酸置換ピリジンから標準的な条件下で合成される。Ｕ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＲ４’、Ｗ＝ＣＲ６’またはＵ＝ＣＲ２’、Ｖ＝ＣＲ４’、Ｗ＝Ｎである適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当な２−カルボン酸置換ピリジンから標準的な条件下で合成される。Ｕ＝ＣＲ２’、Ｖ，Ｗ＝Ｎである適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当な４−カルボン酸置換ピリミジンから標準的な条件下で合成される。Ｕ，Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＲ４’である適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当に置換された２−カルボン酸置換ピリミジンから標準的な条件下で合成される。Ｕ，Ｖ，Ｗ＝Ｎである適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当な２−カルボン酸置換トリアジンから標準的な条件下で合成される。
【００５２】
窒素含有酸塩化物（Ｘ）の製造のための好適な出発物質の例としては、以下の公知の化合物が挙げられる。
【００５３】
【化９】
【００５４】
【化１０】
【００５５】
アミド、エチルエステル、およびアルデヒドの対応するカルボン酸誘導体への変換は当業者によく知られた反応である。
【００５６】
本発明の化合物はキラル中心を含み、異なる鏡像異性体として存在することができる。特に好ましい化合物（Ｉ）は鏡像異性的に純粋だが、本発明の範囲は、両方の鏡像異性体それ自体およびあらゆる比率の鏡像異性体混合物（ラセミ混合物）も含むことを意図するものである。
【００５７】
本発明の化合物（Ｉ）は、キラル酸による付加塩の結晶化によって鏡像異性的に純粋な形態で得ることができ（例えば、Ｄ．Ｌ．Ｍｉｎｏｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９９４）４３１７−４３２８頁；米国特許第４３４９４７２号を参照）、あるいは、市販のキラル相を使用して分離用ＨＰＬＣによって単離することもできる。本発明の生成物の純粋な鏡像異性体を得るための他の方法としては、不斉合成の使用（Ｍ．Ｊ．Ｍｕｎｃｈｈｏｆら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（１９９５）７０８６−７０８７頁、Ｒ．Ｐ．Ｐｏｌｎｉａｓｚｅｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８（１９８７）４５１１−４５１４頁）、中間体イミン（ＩＩ）またはイミニウム塩（ＩＩＩ）の非対称遷移型触媒水素化（Ｎ．Ｕｅｍａｔｓｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８（１９９６）４９１６−４９１７頁、Ｇ．Ｍｅｕｚｅｌａａｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２３１５−２３２１頁）、あるいは当業者に公知のキラルジアステレオマー誘導体の分割が挙げられる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物およびその製剤学的に許容されうる塩は、当業者にとってＩＧＦ−１受容体の阻害が有益であると考えられる疾患を予防または治療するために、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物として投与することができる。また、本発明は、上記に定義されたように、上述した式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に許容されうる塩を、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。適当な賦形剤、希釈剤、および助剤に関しては、これらについて記載している標準的な文献、例えば、「総合医薬品化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０，第５巻の第２５．２章および「Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ」，Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ，２００２（ドイツ語）を参照するものとする。
【００５９】
本発明の実施例の化合物（Ｉ）は、８μｇ／ｍｌから１５０ピコｇ／ｍｌの範囲のインタクト細胞系（ｉｎｔａｃｔ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍ）におけるＩＣ５０活性を有する。活性が大きく異なるため、本発明の医薬組成物は０．００１−５０重量％の化合物（Ｉ）を含むことが好ましい。
【００６０】
化合物（Ｉ）の１日当たりの投与量は、治療対象者、投与経路、治療対象の疾患の重症度と種類によって変更する必要がある。したがって、最適な投与量は、対象となる患者を治療している医師が決定することができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、局所投与する場合には、クリーム、ゲル、溶液、軟膏剤、懸濁液、プラスターなどとして製剤化することができ、吸入投与の場合には、エアロゾルまたは乾燥粉末などとして製剤化することができ、経口投与の場合には、錠剤、カプセル、ゲル、シロップ、懸濁液、溶液、粉体、粒剤などとして製剤化することができ、直腸または腟内投与の場合には、坐剤などとして製剤化することができ、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、点滴を含む）の場合には、無菌液、懸濁液、エマルションなどとして製剤化することができる。
【００６２】
本発明の化合物は、構造的に密接に関係するインシュリン受容体を阻害することなく、ヒトＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害することが分かった。本発明の化合物は、悪性細胞のアポトーシスを促進し、分裂周期の前期において細胞をブロックすることにより細胞分裂を妨げることが分かった。化合物（Ｉ）は、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、移植拒絶反応を含むＩＧＦ−１Ｒの非制御発現による疾患の予防および／または治療に有用である。ＩＧＦ−１Ｒが非制御発現あるいは過剰発現し、かつ、本発明の化合物（Ｉ）によって予防および／または治療することができる癌の例としては、これらに限定されるものではないが、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、すい臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫瘍、リンパ腫、白血病が挙げられる。「生物学的データ」の段落では、本発明の化合物（Ｉ）およびＩＧＦ−１受容体の存在に対する癌細胞の感受性を評価する技術について記載している。
【００６３】
また、化合物（Ｉ）は、細胞増殖疾患に対して光照射および／または１または複数の化学療法薬、例えばアクチノマイシン、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキザロプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉ）、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タキソール、テモゾロマイド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオサルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンなどの従来の治療法と組み合わせて使用することができる。
【００６４】
化学療法薬を式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合には、同時投与のためにこれらの２つの薬剤の組み合わせを含む薬剤として使用してもよく、あるいは、それぞれ薬剤を含む別々の剤形として使用してもよく、後者の場合には、各剤形は例えば連続的に使用してもよい。すなわち、化合物（Ｉ）を含む剤形を投与した後に、化学療法薬を含む剤形を投与してもよく、あるいは、化学療法薬を含む剤形を投与した後に、化合物（Ｉ）を含む剤形を投与してもよい。２つの別々の剤形を使用する実施形態は、キットとして製造され、提供することができる。
【００６５】
化合物（Ｉ）およびその製剤学的に許容されうる塩は、治療用薬としての使用に加えて、新しい治療用薬剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウスなどの実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験の開発および標準化における薬理学ツールとして有用である。
【実施例】
【００６６】
実施例に記載した生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有している。融点は補正していない。実施例に記載された物質は、左旋性鏡像体を示す（−）でマークされていない場合はラセミ化合物である。
【００６７】
［実施例１−３０：ラセミ化合物（Ｉ）の合成］
実施例１−３０では、以下の一般的な合成方法を使用した。
【００６８】
１．アミドの製造（スキーム２、ＩＶ）：
適当なアミン（ＶＩＩＩまたはＩＸ、０．１モル）を水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の水溶液に添加した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた適当な塩化アシル（Ｘ、０．１モル）を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固した。得られたアミド（ＩＶ）は、さらに精製することなく、イミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。結晶状態で得られたアミドはメタノールで再結晶することができた。
【００６９】
２．イミンの製造（スキーム２、ＩＩ）：
適当なアミド（ＩＶ、０．０５−０．１モル）、トルエン（２００ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（８０ｍｌ）の混合物を１．５−２４時間還流した。反応が進行した後、薄相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル／酢酸エチルまたはメタノール）を行った。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。生成したイミン（ＩＩ）を、塩酸（３×２００ｍｌ、２Ｍ）を用いた有機相の抽出によって水相に移し、アルカリ性（ｐＨ１１−１２）にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固してイミンを得た。必要に応じて、ジエチルエーテルまたはエタノールからの結晶化、あるいは、エタノールからの対応する塩酸塩の結晶化によって、イミン（ＩＩ）の大部分を精製することができた。
【００７０】
３．イミンの還元による二級アミノ化合物（Ｉ）の製造（スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当なイミン（ＩＩ、０．０１−０．０５モル）のメタノール溶液（２００ｍｌ）を、出発物質が残らなくなるまで、過剰の水素化ホウ素ナトリウムによって室温で乾燥させ、た。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）で分離した。有機相を分離・乾燥させ、濃縮乾固して純粋な二級アミンを得た。アミノ化合物（Ｉ、Ｒ２＝水素原子）をジエチルエーテルまたはエタノールから結晶化し、あるいは、対応する塩酸塩をエタノールまたはエタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。
【００７１】
４．Ｎ−アルキル化合物の製造（スキーム１ａ、ＩＩＩおよびＩ；Ｒ２＝ＭｅまたはＥｔ）：
適当なイミン（ＩＩ、０．００５−０．０１モル）をアセトン（２５−５０ｍｌ）に溶解させ、選択されたハロゲン化アルキルＭｅＸまたはＥｔＸ（１．２当量）を添加した。この混合物を、ハロゲン化アルキルの性質に応じて室温または還流温度で１−２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られたイミニウム塩（ＩＩＩ）を濾過・乾燥させ、た。得られたイミニウム塩を、イミンを還元するために上記３で説明したように処理した。化合物（Ｉ）（Ｒ２＝ＭｅまたはＥｔ）をジエチルエーテルまたはエタノールから結晶化し、あるいは、対応する塩酸塩をエタノールまたはエタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。
【００７２】
また、エシュヴァイラー・クラーク反応によってＮ−メチル化合物（Ｉ）が得られた。二級アミノ化合物（Ｉ、Ｒ２＝水素原子、０．００５−０．０１モル）、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５ｍｌ）、およびギ酸（５ｍｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、Ｎ−メチル化合物（Ｉ）を二級アミノ化合物（Ｉ）について上記３で説明したように単離した。
【００７３】
５．Ｎ−アセチル化合物の製造（スキーム１ｂ、Ｉ；Ｒ２＝ＣＯＭｅ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）を室温で２４時間無水酢酸（１５０ｍｌ）で処理した。混合物を濃縮乾固し、Ｎ−アセチル化合物（Ｉ）をメタノールから結晶化させた（実施例６，８，５１の生成物はゴム状物として得、実施例４３，４４，４７の生成物は非晶質固体として単離した）。
【００７４】
６．Ｎ−ホルミル化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）、ギ酸（１０当量）、およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物をディーン−スタークトラップを使用して１８時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固してＮ−ホルミル化合物（Ｉ）を得た。
【００７５】
７．Ｎ−アシル化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）、ピリジン（２５ｍｌ）、および塩化アシルＲ９ＣＯＣｌ（１．２当量）の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルおよび２Ｍ水酸化ナトリウムで分離した。有機相を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固して、Ｎ−アシル化合物（Ｉ）を得た。
【００７６】
８．Ｎ−カルボン酸エステル化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）、無水炭酸カリウム（５当量）、アセトン（１００ｍｌ）、およびクロロホルメートＲ９ＯＣＯＣｌ（２当量）の混合物を２４時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を塩酸（１００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して、Ｎ−カルボン酸エステル化合物（Ｉ）を得た。
【００７７】
９．Ｎ−カルボン酸アミド化合物ＩおよびＮ−カルボチオ酸アミド化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解させ、イソシアネートＯＣＮＲ９またはイソチオシアネートＳＣＮＲ９（２当量）によって室温で２４時間処理した。混合物を濃縮乾固し、残渣をメタノールで結晶化して、標記化合物（Ｉ）を得た。
【００７８】
１０．Ｎ−シアノ化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）、乾燥炭酸ナトリウム（５当量）、ブロモシアンなどのハロゲン化シアン（２当量）の混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固してＮ−シアノ酸化合物（Ｉ）を得た。Ｎ−シアノ酸化合物（Ｉ）はメタノールで結晶化させた。
【００７９】
上述した合成工程１−１０を適当に使用することにより、以下の表１に示すラセミ化合物（Ｉ）を製造した。表に示す融点は補正していない。
【００８０】
【表１】
【００８１】
［実施例３３−４０：鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）の合成］
実施例３３：（−）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１．３−メトキシフェニルエチルアミン（２５．０ｇ）を水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の水溶液に添加した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた塩化３，４，５−トリメトキシべンゾイル（３８．１ｇ）を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固した。得られたアミド（５７．２ｇ）は、さらに精製することなく、対応するイミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。メタノールからの結晶化によって分析サンプルを得、１１５−１１７℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００８２】
２．工程１で得られたアミド（５２．０ｇ）、トルエン（３５０ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（１４０ｍｌ）の混合物を還流下で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。生成したイミンを、塩酸（３×３００ｍｌ、２Ｍ）を用いた有機相の抽出によって水相に移し、アルカリ性（ｐＨ１１−１２）にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固してイミン（４８．２ｇ）を得た。メタノールからの結晶化によって分析サンプルを得、１４１−１４３℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００８３】
３．工程２で得られたイミン（６９．３ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３００ｍｌ）の混合物に溶解させ、出発物質が残らなくなるまで水素化ホウ素ナトリウムによって室温で処理した（ＴＬＣ：シリカゲル／メタノール）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）で分離した。有機相を分離・乾燥させ、濃縮乾固して二級アミン（６７．８ｇ）を得た。酢酸エチルからの結晶化によって分析サンプルを得、１１８−１２０℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００８４】
４．工程３で得られた二級アミン（４８．３ｇ）を熱したエタノール（６００ｍｌ）に溶解させ、熱したエタノール（２００ｍｌ）に溶解させたアセチル−Ｄ−ロイシン（２５．０ｇ）に該溶液を添加した。混合物を室温で２４時間放置し、その後濾過した。得られた結晶をエタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、て白色固体（６０．０ｇ、１０．９％ｅｅ）を得た。エタノール（１４００ｍｌ）からの２回目の結晶化（５９．７ｇ）によって白色固体（３９．２ｇ、３７．９％ｅｅ）を得た。エタノール（１１５０ｍｌ）からの３回目の結晶化（３９．０ｇ）によって白色固体（２６．０ｇ、７７．２％ｅｅ）を得た。エタノール（９００ｍｌ）からの４回目の結晶化（２５．７ｇ）によって白色固体（２１．６ｇ、９９．９％ｅｅ）を得た。最後の結晶化によって得られた生成物を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して（−）鏡像異性体（１３．９ｇ）を得た。エタノールからの結晶化によって純粋な（−）鏡像異性体（１２．４ｇ、１００．０％ｅｅ）を得た。メタノールから結晶化させた対応する塩酸塩を特性分析のために使用した。融点（ｍ．ｐ．）：２７０−２７５℃（ｄｅｃ）、［α］Ｄ２０−４６．８°（ｃ＝０．０５１、ＤＭＦ）。
【００８５】
５．工程４で得られた純粋な鏡像異性体（０．５０ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）、乾燥炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）、およびブロモシアン（０．３５ｇ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）および塩酸（１００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をメタノールから結晶化させ、標記化合物を白色固体（０．３６ｇ）として得た。融点（ｍ．ｐ．）：１３２−１３４℃、［α］Ｄ２０−９３．２°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【００８６】
［実施例３４：（−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．３−メトキシフェニルエチルアミン（１８．１ｇ）を水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ、２Ｍ）の水溶液に添加した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた塩化３，５−ジクロロベンゾイル（２５．０ｇ）を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固した。得られたアミド（４０．６ｇ）は、さらに精製することなく、対応するイミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。メタノールからの結晶化によって分析サンプルを得、１１１−１１３℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００８７】
２．工程１で得られたアミド（３５．８ｇ）、トルエン（２００ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（８０ｍｌ）の混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。酢酸エチル相を乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をメタノールから結晶化させ、１１１−１１３℃の融点（ｍ．ｐ．）を有するイミン（２４．０ｇ）を得た。
【００８８】
３．工程２で得られたイミン（１８．２ｇ）を１．０５当量の酢酸を含むメタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、、出発物質が残らなくなるまで水素化シアノホウ素ナトリウムによって室温で処理した（ＴＬＣ：シリカゲル／酢酸エチル）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）で分離した。有機相を分離・乾燥させ、濃縮乾固して二級アミン（１７．７ｇ）を得た。エタノールからの結晶化によって分析サンプルを得た。融点（ｍ．ｐ．）：１２２−１２４℃。
【００８９】
４．工程３で得られた二級アミン（４６．０ｇ）を熱したエタノール（８００ｍｌ）に溶解させ、熱したエタノール（６５０ｍｌ）に溶解させたＮ−アセチル−Ｄ−ロイシン（２５．８４ｇ）に該溶液を添加した。混合物を室温で一昼夜放置し、その後濾過した。得られた結晶をエタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して左旋性鏡像異性体（６．９ｇ、９９．３％ｅｅ）を得た。エタノールからの結晶化によって純粋な（−）−鏡像異性体（５．２ｇ）を得た。融点（ｍ．ｐ．）：９４−９５℃、［α］Ｄ２０−２４．８°（ｃ＝１．５、ＣＨＣｌ３）。
【００９０】
５．工程４で得られた（−）−鏡像異性体（１．６ｇ）を室温で２４時間無水酢酸（１００ｍｌ）で処理した。混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と塩酸（２Ｍ、１００ｍｌ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して標記化合物を白色無定形固体として得た。［α］Ｄ２０−１５４．９°（ｃ＝１．５２、ＣＨＣｌ３）。
【００９１】
［実施例３５：（−）−１−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．２，６−ジクロロイソニコチン酸（２６．１ｇ）、塩化チオニル（１４０ｍｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（７０ｍｌ）の混合物を６時間還流した。過剰の塩化チオニルおよび溶媒を蒸発させ、酸塩化物を得た。
【００９２】
３−メトキシフェニルエチルアミン（２０．６ｇ）を水酸化ナトリウム（３００ｍｌ、２Ｍ）の水溶液およびジクロロメタン（４００ｍｌ）に添加した。１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）に溶解させた上記酸塩化物を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、乾燥させ、濃縮乾固した。得られたアミドをメタノールから結晶化させ、１０５−１０８℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体（３１．６ｇ）を得た。
【００９３】
２．工程１で得られたアミド（３８．０ｇ）、トルエン（３００ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（８０ｍｌ）の混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。生成したイミンを、塩酸（５×３００ｍｌ、２Ｍ）を用いた有機相の抽出によって水相に移し、アルカリ性（ｐＨ１１−１２）にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して粗イミン（２７．３ｇ）を得た。メタノールからの結晶化によってイミン（２２．８ｇ）を得た。アセトンからの再結晶によって分析サンプルを得、１３０−１３３℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００９４】
３．塩化ベンゼンルテニウム（ＩＩ）二量体（１９ｍｇ）、（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ナフタレン−１−スルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（３１ｍｇ）（Ｇ．Ｊ．Ｍｅｕｚｅｌａａｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２３１５−２３２１頁）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、およびアセトニトリルの混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で１時間撹拌下で加熱した。室温に冷却後、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた工程２で得られたイミン（４．０ｇ）と、ギ酸とトリエチルアミンの共沸混合物（１０ｍｌ、５：２）とを、触媒を含む混合物に添加した。２０時間の反応後、同量の触媒および共沸混合物を反応混合物に添加した。合計反応時間が４７時間となった後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ、１Ｍ）および酢酸エチルで分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固した。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−６３μＭ、６×２１ｃｍ）で残渣を精製した。二級アミンを含むフラクションを濃縮乾固した。メタノール中の塩化水素（１．２５Ｍ、１５ｍｌ）による処理によって、得られたアミンを塩酸塩に変換させた。メタノールからの結晶化により、アミン塩酸塩（０．７２ｇ、９９．８％ｅｅ）を得た。融点（ｍ．ｐ．）：２２１−２６０℃（ｄｅｃ）、［α］Ｄ２０−２８．９°（ｃ＝０．７２、ＤＭＦ）。
【００９５】
４．工程３で得られた遊離アミン（０．６０ｇ）、ギ酸（２ｍｌ）、およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物をディーン−スタークトラップを使用して１８時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固してホルミル誘導体を固体として得た。メタノールからの結晶化によって、標記化合物を白色固体（０．５２ｇ、１００．０％ｅｅ）として得た。融点（ｍ．ｐ．）：１５６−１５８℃、［α］Ｄ２０−２１３．１°（ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ３）。
【００９６】
［実施例３６−４０：さらに５種類の鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）の合成］
鏡像異性的に純粋な化合物３４，３６，３７は、上述した通常の合成工程４−１０を使用して、実施例３２の工程４に記載された鏡像異性的に純粋な二級アミンから合成した。化合物３８は、通常の合成工程６を使用して、実施例３１の工程４に記載された鏡像異性的に純粋な二級アミンから合成した。化合物３５は、実施例３３の工程３による非対称遷移型水素化によって１−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを還元し、得られた二級アミンの塩酸塩をエタノールから結晶化することによって合成された。鏡像異性的に純粋な二級アミンは、一般的な合成手順である工程６を適用することによってホルミル誘導体に変換された。化合物３４−３８の特性を表２に示す。
【００９７】
【表２】
【００９８】
［生物学的データ］
（ヒト癌細胞系Ｊｕｒｋａｔ ＭＣＦ−７およびＳＫ−ＭＥＬ２８に対する細胞増殖阻害研究）
ＭＣＦ−７およびＳＫ−ＭＥＬ２８細胞（−５０００細胞／１００μｌ）を９６ウェルプレートに移し、３７℃で４８時間、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含む１０％胎児ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）内で試験化合物を使用または使用せずに成長させた。細胞密度（−５００００細胞／１００μｌ）を変更し、培養時間を２４時間に制限したことを除き、同一の手順をＪｕｒｋａｔ細胞に対して行った。培養時間の最後に、ＪｕｒｋａｔおよびＳＫ−ＭＥＬ２８細胞系の細胞増殖阻害を、メチレンブルー試験により、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（Ｐｒｏｍｅｇａ）およびＭＣＦ−７を使用して測定した。実施例の化合物は、上記試験において、少なくとも１つの細胞系で８μｇ／ｍｌから１５０ピコｇ／ｍｌの範囲のＩＣ５０活性を有することが分かった。
【００９９】
（アポトーシスによる細胞死）
ＪｕｒｋａｔおよびＳＫ−ＭＥＬ２８細胞を、実施例３で得られた化合物（Ｉ）を使用して３，６，２４，４８時間培養し、アポトーシス細胞の割合をＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ 染色によって測定した。結果を以下の表３に示す。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
表に示す数字はＡｎｎｅｘｉｎ−Ｖ陽性細胞の割合を示す。
【０１０２】
表３の結果から、実施例３の化合物が、ＳｕｐｅｒＦａｓＬよりも遅い速度で試験細胞系のアポトーシスを引き起こすことが明らかである。
【０１０３】
（細胞分裂との相互作用）
ＳＫ−Ｍｅｌ−２８細胞を賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）、実施例３の化合物（Ｉ）、およびノコダゾールを使用して４時間培養し、分裂指数を測定した（ＣＬ．Ｒｉｅｄｅｒら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０（２０００）１０６７−１０７０頁の記載に実質的にしたがった。）。結果を以下の表４に示す。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】
試験物質は、有糸分裂の前期において細胞をブロックする。
【０１０６】
（ＳＫ−ＭＥＬ−２８内のＩＧＦ−１Ｒとインシュリン受容体（ＩＲ）のリン酸化の阻害）
ＩＧＦ−１Ｒ：化合物（Ｉ）による処理を行わない場合のアッセイ（Ｍ．Ｒｕｂｉｎｉら，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２３０（１９９７）２８４−２９２頁に実質的にしたがう）
ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞（密度：６００００／ｃｍ２；１０ｍｌのＲＰＭＩ １６４０を含む直径１００ｍｍの皿）を３７℃で２４時間飢餓処理（ｓｔａｒｖｅｄ）し、３７℃で５分間ＩＧＦ−１（２００ｎｇ、Ｓｉｇｍａ）で処理した。未処理の細胞をコントロールとして使用した。ＩＧＦ−１Ｒ特異抗体（ａｌｆａ−ＩＲ３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して細胞の溶解・免疫沈降反応を行った。免疫沈着物はポリアクリルアミドゲル電気泳動法で分離し、ニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に移した。免疫沈着ＩＧＦ−１受容体は、ＩＧＦ−１Ｒのα−サブユニットに対する抗体（Ｎ−２０：ｓｃ−７１２、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用してニトロセルロース膜上に配置させた。ＩＧＦ−１受容体のチロシンリン酸化は、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０，英国Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．）を使用したニトロセルロース膜のインキュベーションによって検出された。ウサギ抗ＩＧＦ−１Ｒポリクローナル抗体およびマウス抗ホスホチロシンモノクローナル抗体を検出するために、ＨＲＰに結合させた抗ウサギＩｇＧ抗体および抗マウスＩｇＧ抗体とともに膜をインキュベートし、増幅化学発光（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ；ＥＣＬ）検出装置（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して視覚化させた。
【０１０７】
（ＩＧＦ−１Ｒ：化合物（Ｉ）による処理を行った場合の分析）
飢餓処理したＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞（密度：６００００／ｃｍ２；１０ｍｌのＲＰＭＩ １６４０を含む直径１００ｍｍの皿）を１０μｇの化合物３１で２時間処理した。２時間の処理後、３７℃で５分間にわたって細胞を２００ｎｇのＩＧＦ−１で刺激し、上述したように処理した。
【０１０８】
【表５】
【０１０９】
（ＩＲ：化合物（Ｉ）による処理を行った場合と行わない場合のアッセイ）
ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞（密度：６００００／ｃｍ２）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充した１０ｍｌのＲＰＭＩ １６４０を含む直径１００ｍｍの皿内で２４時間処理した。２４時間後、新鮮な１０％ＦＢＳを補充した培地を１μｇ／ｍｌの化合物３３とともに、または化合物３３を使用せずに添加した。該皿を３７℃で２時間培養した後、２μｌの抗ＩＲモノクローナル抗体（１８−４４、ＡＢＣＡＭ）および２０μｌのアガロース複合タンパク質Ｇを使用して細胞の溶解・免疫沈降反応を行った。４０℃で４時間にわたって抗体−抗原複合体を形成させ、４℃で１分間５０００ｒｐｍで遠心分離を行うことにより該複合体を回収した。免疫沈着複合体を８％ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動法によって分離し、ニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）上にエレクトロブロッテイングした。免疫沈降反応の効率は、インシュリン受容体のβサブユニットに対するポリクローナル抗体（Ｃ−１９、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して決定された。インシュリン受容体のチロシンリン酸化は、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０，英国Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．）を用いたニトロセルロース膜の培養によって検出された。ウサギ抗ＩＲポリクローナル抗体およびマウス抗ホスホチロシンモノクローナル抗体を検出するために、ＨＲＰと結合させたウサギ抗ＩｇＧ抗体およびマウス抗ＩｇＧ抗体を使用して膜をインキュベートし、増幅化学発光（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ；ＥＣＬ）検出装置（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して視覚化した。
【０１１０】
インシュリン受容体のリン酸化における差は、未処理の細胞と１μｇ／ｍｌの化合物３３で処理した細胞との間で全く検出されなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の発現または作用を抑制または阻害することができる新規化合物に関する。また、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒの制御されていない発現が観察される、癌やその他の異常細胞の増殖および代謝性および血管増殖疾患を防止および／または治療するために、ＩＧＦ−１Ｒの発現または作用を抑制または阻害するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）はヒトに存在する５８の膜貫通型（ｔｒａｎｓ−ｍｅｍｂｒａｎｅ）チロシンキナーゼ受容体の１つである（「レビュー：１型インスリン様成長因子受容体（総説：「タイプ１インスリン様成長因子受容体の構造および機能（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ １ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５７ （２０００）１０５０−１０９３頁）。ＩＧＦ−１受容体が欠乏した細胞に関する遺伝的知見および研究によって、ＩＧＦ−１受容体は最適な成長に必要であるが、成長の絶対条件ではないことが証明されている（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３３２（１９９７）１０５−１２６頁）。ＩＧＦ−１受容体の発現は、アポトーシス（細胞死）から細胞を保護し、インビトロおよびインビボにおける形質転換表現型の確立および維持のための要件であるように思われる（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３３２（１９９７）１０５−１２６頁）。いくつかのインビトロおよびインビボの研究は、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を阻害することにより、形質転換表現型が逆になり、腫瘍細胞の成長が阻害されることを証明している。これらの研究で使用される方法としては、抗体の中和（Ｋａｌｅｂｉｃら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４）５５３１−５５３４頁）、アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）オリゴヌクレオチド（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４）２２１８−２２２２頁）、優性陰性受容体（Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６（１９９６）４０１３−４０２０頁）、三重らせん形成オリゴヌクレオチド（Ｒｉｎｎｉｎｓｌａｎｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４（１９９７）５８５４−５８５９頁）、アンチセンスｍＲＮＡ（Ｎａｋａｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０（２０００）７６０−７６５頁）、および二本鎖ＲＮＡを使用したＲＮＡ干渉（Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，ＷＯ−Ａ−０３／１０００５９）が挙げられる。
【０００３】
表皮細胞内でのＩＧＦ−１受容体の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、乾癬病斑で表皮超増殖を逆転させることが分かっている（ＣＪ．Ｗｒａｉｇｈｔら，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８（２０００）５２１−５２６頁）。
【０００４】
また、ＩＧＦ−１受容体の抑制は、糖尿病性網膜症（Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｖｅｒら，ＤＤＴ ２（１９９７）５０−６３頁）およびアテローム性動脈硬化および再狭窄（Ａ．Ｂａｙｅｓ−Ｇｅｎｉｓら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６（２０００）１２５−１３０頁）などの疾患に対して有益な効果を有する可能性がある。
【０００５】
ＩＧＦ−１受容体系は、増殖がＩＧＦ−１受容体の発現または過剰発現によるものである疾患の予防および／または治療における魅力的なターゲットと見なされている（Ｌ．Ｌｏｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５（１９９５）１００６−１００９頁、Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａ，ＴＩＢＴＥＣＨ １４（１９９６）１５０−１５２頁、Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ７（１９９７年８月）９９−１０２頁、Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０（２００１）４０２９−４０４０頁）。
【０００６】
チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）と呼ばれる一連の物質が、ＩＧＦ−１受容体の発現を抑制または阻害するとされている（Ｍ．Ｐａｒｒｉｚａｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８（１９９７）１４２７−１４３３頁、Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２０００）１５７０５−１５７１２頁、Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２００３）４０４４２−４０４５４頁）。チルホスチンの欠点は、チルホスチンが細胞系において活性が低く、インシュリン受容体と交差反応することである。
【０００７】
高濃度のタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）は、ＩＧＦ−１Ｒβサブユニットのチロシンリン酸化を抑制または阻害する能力を有し、下流への信号伝達を遮断することが分かっている（Ｌ．Ｋａｎｔｅｒ−Ｌｅｗｅｎｓｏｈｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １６５（２０００）１３１−１３７頁）。
【０００８】
米国特許第６３３７３３８ Ｂ１号では、多くのヘテロアリール−アリールウレア物質がＩＧＦ−１受容体のアンタゴニストとして記載されている。ＭＣＦ−７およびＭＣＦ−１０細胞系に関する細胞増殖阻害研究では、これらの物質は低い活性を示している。
【０００９】
国際特許公開第ＷＯ０２／１０２８０４ Ａｌ号では、ポドフィロトキシン、デオキシポドフィロトキシン、ピクロポドフィリン、デオキシピクロポドフィリンがＩＧＦ−１受容体の選択的かつ効率的な阻害剤であることが示されている。デオキシピクロポドフィリンは、リンパ球性白血病細胞Ｌ１２１０を接種されたマウスの死亡を遅らせることに関して、デオキシポドフィロトキシンよりも優れていることが示されている（Ａ．Ａｋａｈｏｒｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０（１９７２）１１５０−１１５５頁）。しかしながら、作用メカニズムについては提案されていない。
【００１０】
国際特許公開第ＷＯ０２／１０２８０５ Ａｌ号では、アセチルポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキソン、および４’−デメチルポドフィロトキシンがＩＧＦ−１Ｒリン酸化反応の潜在的な阻害剤であることが示されている。
【００１１】
国際特許公開第ＷＯ０３／０４８１３３ Ａｌでは、多くのピリミジン誘導体がＩＧＦ−１受容体の修飾物質として記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、改良されたＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的は、下記式（１）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩（下記を参照）によって達成される。
【００１４】
【化２】
【００１５】
式中、Ｒ２は水素原子、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨＲ９、またはＣＳＮＨＲ９（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。）を示し、
Ｒ５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
Ｒ６はＭｅ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、またはＳＥｔを示し、ｎは１または２であり、
Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示す。
【００１６】
化合物（Ｉ）の好ましい実施形態は従属請求項に記載されている。式（Ｉ）の化合物の最も好ましい例は請求項１３の化合物である。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、薬剤、特にＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益であると考えられる疾患の予防または治療のための薬剤としての化合物（Ｉ）の使用と、化合物（Ｉ）を含む医薬組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロイソキノリン部位（ｎ＝１）またはテトラヒドロベンゾアゼピン部位（ｎ＝２）を含む。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ２は好ましくはＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、またはＣＯＯＲ９である。Ｒ２の特に好ましい例としては、Ｍｅ（メチル）、（ＣＨＯ（ホルミル）、ＣＯＭｅ（アセチル）、ＣＮ（シアノ）が挙げられる。
【００２０】
Ｒ５は好ましくは水素原子、Ｍｅ、ＯＭｅ、またはハロゲンであり、Ｒ６は好ましくはＯＭｅかＯＥｔである。特に好ましくは、Ｒ５は水素原子またはＯＭｅであり、Ｒ６はＯＭｅである。Ｒ５およびＲ６の最も好ましい置換基パターンは、Ｒ５＝水素原子、Ｒ６＝ＯＭｅである。
【００２１】
式（Ｉ）において、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部位または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン部位の１位の置換基は、フェニル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝ＣＲ４’；Ｗ＝ＣＲ６’）４−ピリジル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝Ｎ；Ｗ＝ＣＲ６’）、２−ピリジル置換基（Ｖ＝ＣＲ４’；Ｕ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’またはＵ＝ＣＲ２’，Ｗ＝Ｎ）、２−ピリミジル置換基（Ｕ，Ｗ＝Ｎ；Ｖ＝ＣＲ４’）、４−ピリミジル置換基（Ｖ＝Ｎ；Ｕ＝ＣＲ２’，Ｗ＝ＮまたはＵ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’）またはトリアジニル置換基（Ｕ，Ｖ，Ｗ＝Ｎ）であってもよい。
【００２２】
１位の置換基の好ましい置換パターンでは、Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立して、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、またはＯＭｅである。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’は同一である。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’はともに、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、またはＯＭｅである。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’はクロロまたはブロモであり、Ｒ５’はＯＭｅである。最も好ましくは、Ｒ３’およびＲ５’はともにクロロまたはブロモである。１位の置換基がフェニルである場合、Ｒ２’およびＲ６’は好ましくは水素原子である。Ｒ４’は好ましくは水素原子、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、またはＯＭｅである。１位の置換基としてのフェニルの最も好ましい３つの置換パターンは、ａ）Ｒ３’，Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｂ）Ｒ３’＝クロロ、Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｃ）Ｒ４’＝水素原子、Ｒ３’，Ｒ５’＝ともに、クロロまたはブロモである。フェニルの自由回転のため、ｂ）におけるＲ３’およびＲ５’の定義は互いに置き換えることができる。
【００２３】
式（Ｉ）の置換基の定義において使用する（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにおけるアルキル残基は、分岐状、非分枝状または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。アルキル残基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、エテニル、プロペ−２−ニル、プロペ−３−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニル、またはプロパルギルである。好ましくは、アルキル残基はメチル、エチル、またはイソプロピルであり、特に好ましくはメチルである。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおけるアルキル残基は、非分枝状、分岐状、または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。非分枝状アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−へキシルが挙げられる。分枝状アルキルの例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、（１，１−ジ−エチル）メチル、（１−プロピル−１−メチル）メチル、（１−イソプロピル−１−メチル）メチル、（１，１−ジメチル−１−エチル）メチル、（１−ｔ−ブチル）メチル、（１−プロピル−１−エチル）メチル、（１−イソプロピル−１−エチル）メチル、（１、１−ジエチル−１−メチル）メチル、および（１−ｔ−ブチル−１−メチル）メチルが挙げられる。環状アルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または（２−または３−メチル）シクロペンチルが挙げられる。不飽和アルキルの例としては、エテニル、プロペ−２−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニル、ペンテ−１−ニル、ペンテ−２−ニル、ペンテ−３−ニル、ペンテ−４−ニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、またはプロパルギルが挙げられる。
【００２５】
本願においては、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロまたはブロモを意味する。
【００２６】
本願においては、「ＩＧＦ−１受容体」という用語は、アミノ酸配列が知られているヒトのＩＧＦ−１受容体を含むが（例えば、Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００，５７，１０５０−１０９３頁）、通常の哺乳動物のＩＧＦ−１Ｒなどの他のＩＧＦ−１Ｒも含む。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の製剤学的に許容されうる塩は、製剤学的に許容されうる酸による酸付加塩であり、Ｒ２が水素原子、Ｍｅ、またはＥｔであり、および／またはＵ、Ｖ、Ｗの少なくとも１つが窒素である場合に可能である。製剤学的に許容されうる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、硝酸、リン酸、またはコハク酸が挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム１ａおよび１ｂを参照して以下に説明する方法を使用することによって製造することができる。好ましくは、本発明の化合物（Ｉ）は、３，４−ジヒドロイソキノリン（ｎ＝１）または４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン（ｎ＝２）であるイミン（ＩＩ）を経由して合成される。次に、イミン（ＩＩ）を還元によって本発明の二級アミノ化合物（Ｉ）（Ｒ２＝水素原子）に変換させることができる。還元剤としては、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはＤＩＢＡＬ、Ｂ２Ｈ６、ＬｉＡｌＨ４などのその他の還元剤を触媒として使用することができ、あるいはキラルであってもよい触媒を使用する触媒水素化はイミンを還元するために好適であるが、化合物（Ｉ、Ｒ２＝水素原子）の他の部分に影響を及ぼすことがないことが好ましい。
【００２９】
Ｒ２がＭｅまたはＥｔであり、１位の置換基がフェニルである化合物（Ｉ）は、対応するハロゲン化アルキルＲ２Ｘ（Ｘはブロモ、ヨード、メシラート、トシラート、またはトリフラートなどの脱離基である。）によってイミン（ＩＩ）をアルキル化して中間体イミニウム塩（ＩＩＩ）を形成することによって製造することができる（スキーム１ａ）。このアルキル化は、室温から還流温度において、アセトン、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、または１，２−ジメトキシエタンなどの非プロトン性溶媒中で好ましくは行われる。次に、イミニウム塩（ＩＩＩ）をイミン（ＩＩ）の還元と同様の条件で還元し、Ｒ２＝ＭｅまたはＥｔである本発明の化合物（Ｉ）を形成する。
【００３０】
Ｒ２がＭｅまたはＥｔであり、１位の置換基がフェニル以外である（すなわち、Ｕ、Ｖ、Ｗの少なくとも１つが窒素である。）化合物（Ｉ）は、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉ）をＸＣＯＯＥｔまたはＸＣＯＭｅ（Ｘはクロロなどの脱離基である（ＸＣＯＭｅにおいて、Ｘはアセトキシであってもよい。）。）によってアシル化してＲ２がＣＯＯＥｔである化合物（Ｉ）を合成し、ＬｉＡｌＨ４またはＢ２Ｈ６を用いて、Ｒ２がＭｅまたはＥｔである化合物（Ｉ）に還元することによって製造することができる（スキーム１ｂ）。
【００３１】
Ｒ２がメチルである全ての化合物（Ｉ）の場合、標準的なエシュヴァイラー・クラーク（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ）反応を使用して、対応するＲ２が水素原子である二級アミノ化合物（Ｉ）からこれらの誘導体を直接形成することができる（スキーム１ａまたは１ｂ）。
【００３２】
Ｒ２がＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９またはシアノである全ての化合物（Ｉ）は、Ｒ２が水素原子である二級アミノ化合物（Ｉ）から、ＮＥｔ３またはピリジンなどの適切な補助塩基および４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒を任意に使用して、適当なハロゲン化アシルＲ９ＣＯＸ（特にＲ９＝Ｍｅの場合、無水酢酸を使用することもできる。）、ハロギ酸エステルＲ９ＯＣＯＸ、またはハロゲン化シアンＸＣＮ（Ｘ＝クロロまたはブロモ）によるアシル化によって製造することができる（スキーム１ａまたは１ｂ）。反応温度は室温から溶媒の沸点であってもよく、溶媒は、ＴＨＦや１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、ＣＨ３ＣＮ、Ｎ−メチルピロリドン、またはＣＨ２Ｃｌ２であってもよい。ハロゲン化シアンを使用する場合には、生成されたハロゲン化水素を中和するために無水炭酸カリウムを使用することができる。アセチル化（Ｒ２＝ＣＯＭｅ）は、Ｎ−アセチル誘導体の単離を容易にするために、純粋な無水酢酸内で、すなわち、溶媒または触媒を使用せずに行うことが好ましい。
【００３３】
Ｒ２がホルミルである全ての化合物（Ｉ）は、Ｒ２が水素原子である二級アミノ化合物（Ｉ）からトルエン還流下でギ酸を使用して製造することができる（スキーム１ａおよび１ｂ）。
【００３４】
Ｒ２がＣＯＮＨＲ９またはＣＳＮＨＲ９である全ての化合物（Ｉ）は、Ｒ２が水素原子である二級アミノ化合物（Ｉ）から、標準的な条件下で、室温でエーテル、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒内で、イソシアネートＯＣＮＲ９またはイソチオシアネートＳＣＮＨＲ９と反応させることによって製造することができる（スキーム１ａおよび１ｂ）。
【００３５】
イミン（ＩＩ）は、例えば、標準的なショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）条件下で、適当に置換された塩化アシル（Ｘ）を用いて、適当に置換されたフェネチルアミン（ＶＩＩＩ）または３−フェニルプロピルアミン（ＩＸ）（スキーム２）をアシル化してアミド（ＩＶ）を得ることにより製造することができる。アミド（ＩＶ）は、脱水条件下で、塩化亜鉛、ＰＯＣｌ３（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ型）、またはＰ２Ｏ５（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｇａｍｓ型）などの脱水剤を使用してイミン（ＩＩ）に環化させてもよい。
【００３６】
アミン（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）は、適当に置換されたべンズアルデヒド（Ｖ）から公知の方法で製造することができる。（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）のシーケンスについては、例えばＫｏｈｎｏら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９０，６３（４），１２５２−１２５４頁を参照する。場合によっては、フェネチルアミン（ＶＩＩＩ）は、３−メトキシフェニルエチルアミンのように市販されており、とりわけ実施例３１−３８で使用した（下記を参照）。シーケンス（Ｖ）−（ＶＩＩ）は対応する４−メトキシ誘導体に適用される手順にしたがって容易に達成される（ＤｉＢｉａｓｅ，Ｓ．Ａ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（１９７９）４６４０−４６４９頁）。その後、化合物（ＶＩＩ）を触媒水素化によってアミン（ＩＸ）に還元する。スキーム２の適当に置換されたべンズアルデヒド（Ｖ）は市販されているかあるいは公知である。
【００３７】
【化３】
【００３８】
【化４】
【００３９】
【化５】
【００４０】
好ましい化合物（Ｉ）を合成するために使用することができる公知のベンズアルデヒド（Ｖ）の例は以下の通りである。
【００４１】
【化６】
【００４２】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ６＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ６＝ＯＣＦ３）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−ヒドロキシベンズアルデヒドから、対応する臭化（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヨウ化トリフルオロメチルを用いてウィリアムソンエーテル化によってそれぞれ製造することができる。
【００４３】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６＝ＯＣＦ３）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドから、対応する臭化（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヨウ化トリフルオロメチルを用いてウィリアムソンエーテル化によってそれぞれ製造することができる。または、これらの化合物はいずれも、３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、エーテル化、脱ベンジル化、３−ヒドロキシ基のエーテル化によって得ることができる。
【００４４】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−メチルチオベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ６＝ＳＭｅ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−エチルチオベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｒ６＝ＳＥｔ）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールから、そのグリニャール試薬を硫化ジメチルまたは硫化ジエチルと反応させることによってそれぞれ得られる（同様の反応については、Ｍ．Ｅｕｅｒｂｙら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１（１９８１），８４９−８５１頁を参照）。
【００４５】
２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−メチルチオベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６＝ＳＭｅ）および２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−エチルチオベンズアルデヒド（すなわち、Ｒ５＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６＝ＳＥｔ）は、２−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−３−ブロモベンズアルデヒドから、そのグリニャール試薬を硫化ジメチルまたは硫化ジエチルと反応させることによってそれぞれ得られる（同様の反応については、Ｍ．Ｅｕｅｒｂｙら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１（１９８１），８４９−８５１頁を参照）。これらの出発物質は、２−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）ベンズアルデヒドまたは２−ヒドロキシ−３−（エチルチオ）ベンズアルデヒドのエーテル化によって得ることもできる（Ａ．Ｍａｋｏｔｏら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５１（１９７８）２４３５−２４３６頁）。
【００４６】
Ｕ＝ＣＲ２’、Ｖ＝ＣＲ４’、Ｗ＝ＣＲ６’である場合には、アミド（ＩＶ）の合成のための適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は塩化ベンゾイルであり、公知であるか、あるいは、標準的な条件下で塩化チオニルまたは塩化オキサリルを使用して対応する安息香酸から合成する。好ましい化合物（Ｉ）を合成するために使用することができる公知の塩化ベンゾイル（Ｘ）および安息香酸の例は以下の通りである。
【００４７】
【化７】
【００４８】
【化８】
【００４９】
適当に置換された安息香酸は公知であるか、あるいは、当業者に公知の標準的な手順で合成することができる。当業者には明らかであるように、本発明のプロセスにおいては、開始試薬または中間化合物中の水酸基などの所定の官能基は、保護基によって保護しなければならない場合がある。したがって、化合物（Ｉ）の製造は、１または複数の保護基の付加および除去を含むことができる。官能基の保護および脱保護は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に記載されている。
【００５０】
本発明における芳香族水酸基の好適な保護基は、例えばべンジル基またはイソプロピル基である。ベンジル基およびイソプロピル基の除去は、触媒水素化（触媒Ｐｄ／炭素）およびＢＣｌ３による処理によってそれぞれ容易に行うことができる。
【００５１】
Ｕ＝ＣＲ２’、Ｖ＝Ｎ、Ｗ＝ＣＲ６’である適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当に置換されたイソニコチン酸から塩化チオニルを使用して標準的な条件下で合成される。Ｕ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＲ４’、Ｗ＝ＣＲ６’である適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、２−カルボン酸置換ピリジンから標準的な条件下で合成される。Ｕ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＲ４’、Ｗ＝ＣＲ６’またはＵ＝ＣＲ２’、Ｖ＝ＣＲ４’、Ｗ＝Ｎである適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当な２−カルボン酸置換ピリジンから標準的な条件下で合成される。Ｕ＝ＣＲ２’、Ｖ，Ｗ＝Ｎである適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当な４−カルボン酸置換ピリミジンから標準的な条件下で合成される。Ｕ，Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＲ４’である適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当に置換された２−カルボン酸置換ピリミジンから標準的な条件下で合成される。Ｕ，Ｖ，Ｗ＝Ｎである適当に置換された塩化アシル（Ｘ）は、適当な２−カルボン酸置換トリアジンから標準的な条件下で合成される。
【００５２】
窒素含有酸塩化物（Ｘ）の製造のための好適な出発物質の例としては、以下の公知の化合物が挙げられる。
【００５３】
【化９】
【００５４】
【化１０】
【００５５】
アミド、エチルエステル、およびアルデヒドの対応するカルボン酸誘導体への変換は当業者によく知られた反応である。
【００５６】
本発明の化合物はキラル中心を含み、異なる鏡像異性体として存在することができる。特に好ましい化合物（Ｉ）は鏡像異性的に純粋だが、本発明の範囲は、両方の鏡像異性体それ自体およびあらゆる比率の鏡像異性体混合物（ラセミ混合物）も含むことを意図するものである。
【００５７】
本発明の化合物（Ｉ）は、キラル酸による付加塩の結晶化によって鏡像異性的に純粋な形態で得ることができ（例えば、Ｄ．Ｌ．Ｍｉｎｏｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９９４）４３１７−４３２８頁；米国特許第４３４９４７２号を参照）、あるいは、市販のキラル相を使用して分離用ＨＰＬＣによって単離することもできる。本発明の生成物の純粋な鏡像異性体を得るための他の方法としては、不斉合成の使用（Ｍ．Ｊ．Ｍｕｎｃｈｈｏｆら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（１９９５）７０８６−７０８７頁、Ｒ．Ｐ．Ｐｏｌｎｉａｓｚｅｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８（１９８７）４５１１−４５１４頁）、中間体イミン（ＩＩ）またはイミニウム塩（ＩＩＩ）の非対称遷移型触媒水素化（Ｎ．Ｕｅｍａｔｓｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８（１９９６）４９１６−４９１７頁、Ｇ．Ｍｅｕｚｅｌａａｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２３１５−２３２１頁）、あるいは当業者に公知のキラルジアステレオマー誘導体の分割が挙げられる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物およびその製剤学的に許容されうる塩は、当業者にとってＩＧＦ−１受容体の阻害が有益であると考えられる疾患を予防または治療するために、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物として投与することができる。また、本発明は、上記に定義されたように、上述した式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に許容されうる塩を、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。適当な賦形剤、希釈剤、および助剤に関しては、これらについて記載している標準的な文献、例えば、「総合医薬品化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０，第５巻の第２５．２章および「Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ」，Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ，２００２（ドイツ語）を参照するものとする。
【００５９】
本発明の実施例の化合物（Ｉ）は、８μｇ／ｍｌから１５０ピコｇ／ｍｌの範囲のインタクト細胞系（ｉｎｔａｃｔ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍ）におけるＩＣ５０活性を有する。活性が大きく異なるため、本発明の医薬組成物は０．００１−５０重量％の化合物（Ｉ）を含むことが好ましい。
【００６０】
化合物（Ｉ）の１日当たりの投与量は、治療対象者、投与経路、治療対象の疾患の重症度と種類によって変更する必要がある。したがって、最適な投与量は、対象となる患者を治療している医師が決定することができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、局所投与する場合には、クリーム、ゲル、溶液、軟膏剤、懸濁液、プラスターなどとして製剤化することができ、吸入投与の場合には、エアロゾルまたは乾燥粉末などとして製剤化することができ、経口投与の場合には、錠剤、カプセル、ゲル、シロップ、懸濁液、溶液、粉体、粒剤などとして製剤化することができ、直腸または腟内投与の場合には、坐剤などとして製剤化することができ、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、点滴を含む）の場合には、無菌液、懸濁液、エマルションなどとして製剤化することができる。
【００６２】
本発明の化合物は、構造的に密接に関係するインシュリン受容体を阻害することなく、ヒトＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害することが分かった。本発明の化合物は、悪性細胞のアポトーシスを促進し、分裂周期の前期において細胞をブロックすることにより細胞分裂を妨げることが分かった。化合物（Ｉ）は、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、移植拒絶反応を含むＩＧＦ−１Ｒの非制御発現による疾患の予防および／または治療に有用である。ＩＧＦ−１Ｒが非制御発現あるいは過剰発現し、かつ、本発明の化合物（Ｉ）によって予防および／または治療することができる癌の例としては、これらに限定されるものではないが、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、すい臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫瘍、リンパ腫、白血病が挙げられる。「生物学的データ」の段落では、本発明の化合物（Ｉ）およびＩＧＦ−１受容体の存在に対する癌細胞の感受性を評価する技術について記載している。
【００６３】
また、化合物（Ｉ）は、細胞増殖疾患に対して光照射および／または１または複数の化学療法薬、例えばアクチノマイシン、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキザロプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉ）、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タキソール、テモゾロマイド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオサルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンなどの従来の治療法と組み合わせて使用することができる。
【００６４】
化学療法薬を式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合には、同時投与のためにこれらの２つの薬剤の組み合わせを含む薬剤として使用してもよく、あるいは、それぞれ薬剤を含む別々の剤形として使用してもよく、後者の場合には、各剤形は例えば連続的に使用してもよい。すなわち、化合物（Ｉ）を含む剤形を投与した後に、化学療法薬を含む剤形を投与してもよく、あるいは、化学療法薬を含む剤形を投与した後に、化合物（Ｉ）を含む剤形を投与してもよい。２つの別々の剤形を使用する実施形態は、キットとして製造され、提供することができる。
【００６５】
化合物（Ｉ）およびその製剤学的に許容されうる塩は、治療用薬としての使用に加えて、新しい治療用薬剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウスなどの実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験の開発および標準化における薬理学ツールとして有用である。
【実施例】
【００６６】
実施例に記載した生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有している。融点は補正していない。実施例に記載された物質は、左旋性鏡像体を示す（−）でマークされていない場合はラセミ化合物である。
【００６７】
［実施例１−３０：ラセミ化合物（Ｉ）の合成］
実施例１−３０では、以下の一般的な合成方法を使用した。
【００６８】
１．アミドの製造（スキーム２、ＩＶ）：
適当なアミン（ＶＩＩＩまたはＩＸ、０．１モル）を水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の水溶液に添加した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた適当な塩化アシル（Ｘ、０．１モル）を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固した。得られたアミド（ＩＶ）は、さらに精製することなく、イミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。結晶状態で得られたアミドはメタノールで再結晶することができた。
【００６９】
２．イミンの製造（スキーム２、ＩＩ）：
適当なアミド（ＩＶ、０．０５−０．１モル）、トルエン（２００ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（８０ｍｌ）の混合物を１．５−２４時間還流した。反応が進行した後、薄相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル／酢酸エチルまたはメタノール）を行った。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。生成したイミン（ＩＩ）を、塩酸（３×２００ｍｌ、２Ｍ）を用いた有機相の抽出によって水相に移し、アルカリ性（ｐＨ１１−１２）にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固してイミンを得た。必要に応じて、ジエチルエーテルまたはエタノールからの結晶化、あるいは、エタノールからの対応する塩酸塩の結晶化によって、イミン（ＩＩ）の大部分を精製することができた。
【００７０】
３．イミンの還元による二級アミノ化合物（Ｉ）の製造（スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当なイミン（ＩＩ、０．０１−０．０５モル）のメタノール溶液（２００ｍｌ）を、出発物質が残らなくなるまで、過剰の水素化ホウ素ナトリウムによって室温で乾燥させ、た。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）で分離した。有機相を分離・乾燥させ、濃縮乾固して純粋な二級アミンを得た。アミノ化合物（Ｉ、Ｒ２＝水素原子）をジエチルエーテルまたはエタノールから結晶化し、あるいは、対応する塩酸塩をエタノールまたはエタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。
【００７１】
４．Ｎ−アルキル化合物の製造（スキーム１ａ、ＩＩＩおよびＩ；Ｒ２＝ＭｅまたはＥｔ）：
適当なイミン（ＩＩ、０．００５−０．０１モル）をアセトン（２５−５０ｍｌ）に溶解させ、選択されたハロゲン化アルキルＭｅＸまたはＥｔＸ（１．２当量）を添加した。この混合物を、ハロゲン化アルキルの性質に応じて室温または還流温度で１−２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られたイミニウム塩（ＩＩＩ）を濾過・乾燥させ、た。得られたイミニウム塩を、イミンを還元するために上記３で説明したように処理した。化合物（Ｉ）（Ｒ２＝ＭｅまたはＥｔ）をジエチルエーテルまたはエタノールから結晶化し、あるいは、対応する塩酸塩をエタノールまたはエタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。
【００７２】
また、エシュヴァイラー・クラーク反応によってＮ−メチル化合物（Ｉ）が得られた。二級アミノ化合物（Ｉ、Ｒ２＝水素原子、０．００５−０．０１モル）、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５ｍｌ）、およびギ酸（５ｍｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、Ｎ−メチル化合物（Ｉ）を二級アミノ化合物（Ｉ）について上記３で説明したように単離した。
【００７３】
５．Ｎ−アセチル化合物の製造（スキーム１ｂ、Ｉ；Ｒ２＝ＣＯＭｅ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）を室温で２４時間無水酢酸（１５０ｍｌ）で処理した。混合物を濃縮乾固し、Ｎ−アセチル化合物（Ｉ）をメタノールから結晶化させた（実施例６，８，５１の生成物はゴム状物として得、実施例４３，４４，４７の生成物は非晶質固体として単離した）。
【００７４】
６．Ｎ−ホルミル化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）、ギ酸（１０当量）、およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物をディーン−スタークトラップを使用して１８時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固してＮ−ホルミル化合物（Ｉ）を得た。
【００７５】
７．Ｎ−アシル化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）、ピリジン（２５ｍｌ）、および塩化アシルＲ９ＣＯＣｌ（１．２当量）の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルおよび２Ｍ水酸化ナトリウムで分離した。有機相を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固して、Ｎ−アシル化合物（Ｉ）を得た。
【００７６】
８．Ｎ−カルボン酸エステル化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）、無水炭酸カリウム（５当量）、アセトン（１００ｍｌ）、およびクロロホルメートＲ９ＯＣＯＣｌ（２当量）の混合物を２４時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を塩酸（１００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して、Ｎ−カルボン酸エステル化合物（Ｉ）を得た。
【００７７】
９．Ｎ−カルボン酸アミド化合物ＩおよびＮ−カルボチオ酸アミド化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解させ、イソシアネートＯＣＮＲ９またはイソチオシアネートＳＣＮＲ９（２当量）によって室温で２４時間処理した。混合物を濃縮乾固し、残渣をメタノールで結晶化して、標記化合物（Ｉ）を得た。
【００７８】
１０．Ｎ−シアノ化合物の製造（Ｉ、スキーム１ａおよび１ｂ）：
適当な二級アミノ化合物（Ｉ、０．００５−０．０１モル）、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）、乾燥炭酸ナトリウム（５当量）、ブロモシアンなどのハロゲン化シアン（２当量）の混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固してＮ−シアノ酸化合物（Ｉ）を得た。Ｎ−シアノ酸化合物（Ｉ）はメタノールで結晶化させた。
【００７９】
上述した合成工程１−１０を適当に使用することにより、以下の表１に示すラセミ化合物（Ｉ）を製造した。表に示す融点は補正していない。
【００８０】
【表１】
【００８１】
［実施例３３−４０：鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）の合成］
実施例３３：（−）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１．３−メトキシフェニルエチルアミン（２５．０ｇ）を水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の水溶液に添加した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた塩化３，４，５−トリメトキシべンゾイル（３８．１ｇ）を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固した。得られたアミド（５７．２ｇ）は、さらに精製することなく、対応するイミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。メタノールからの結晶化によって分析サンプルを得、１１５−１１７℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００８２】
２．工程１で得られたアミド（５２．０ｇ）、トルエン（３５０ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（１４０ｍｌ）の混合物を還流下で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。生成したイミンを、塩酸（３×３００ｍｌ、２Ｍ）を用いた有機相の抽出によって水相に移し、アルカリ性（ｐＨ１１−１２）にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固してイミン（４８．２ｇ）を得た。メタノールからの結晶化によって分析サンプルを得、１４１−１４３℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００８３】
３．工程２で得られたイミン（６９．３ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３００ｍｌ）の混合物に溶解させ、出発物質が残らなくなるまで水素化ホウ素ナトリウムによって室温で処理した（ＴＬＣ：シリカゲル／メタノール）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）で分離した。有機相を分離・乾燥させ、濃縮乾固して二級アミン（６７．８ｇ）を得た。酢酸エチルからの結晶化によって分析サンプルを得、１１８−１２０℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００８４】
４．工程３で得られた二級アミン（４８．３ｇ）を熱したエタノール（６００ｍｌ）に溶解させ、熱したエタノール（２００ｍｌ）に溶解させたアセチル−Ｄ−ロイシン（２５．０ｇ）に該溶液を添加した。混合物を室温で２４時間放置し、その後濾過した。得られた結晶をエタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、て白色固体（６０．０ｇ、１０．９％ｅｅ）を得た。エタノール（１４００ｍｌ）からの２回目の結晶化（５９．７ｇ）によって白色固体（３９．２ｇ、３７．９％ｅｅ）を得た。エタノール（１１５０ｍｌ）からの３回目の結晶化（３９．０ｇ）によって白色固体（２６．０ｇ、７７．２％ｅｅ）を得た。エタノール（９００ｍｌ）からの４回目の結晶化（２５．７ｇ）によって白色固体（２１．６ｇ、９９．９％ｅｅ）を得た。最後の結晶化によって得られた生成物を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して（−）鏡像異性体（１３．９ｇ）を得た。エタノールからの結晶化によって純粋な（−）鏡像異性体（１２．４ｇ、１００．０％ｅｅ）を得た。メタノールから結晶化させた対応する塩酸塩を特性分析のために使用した。融点（ｍ．ｐ．）：２７０−２７５℃（ｄｅｃ）、［α］Ｄ２０−４６．８°（ｃ＝０．０５１、ＤＭＦ）。
【００８５】
５．工程４で得られた純粋な鏡像異性体（０．５０ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）、乾燥炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）、およびブロモシアン（０．３５ｇ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）および塩酸（１００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をメタノールから結晶化させ、標記化合物を白色固体（０．３６ｇ）として得た。融点（ｍ．ｐ．）：１３２−１３４℃、［α］Ｄ２０−９３．２°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【００８６】
［実施例３４：（−）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．３−メトキシフェニルエチルアミン（１８．１ｇ）を水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ、２Ｍ）の水溶液に添加した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた塩化３，５−ジクロロベンゾイル（２５．０ｇ）を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固した。得られたアミド（４０．６ｇ）は、さらに精製することなく、対応するイミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。メタノールからの結晶化によって分析サンプルを得、１１１−１１３℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００８７】
２．工程１で得られたアミド（３５．８ｇ）、トルエン（２００ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（８０ｍｌ）の混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。酢酸エチル相を乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をメタノールから結晶化させ、１１１−１１３℃の融点（ｍ．ｐ．）を有するイミン（２４．０ｇ）を得た。
【００８８】
３．工程２で得られたイミン（１８．２ｇ）を１．０５当量の酢酸を含むメタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、、出発物質が残らなくなるまで水素化シアノホウ素ナトリウムによって室温で処理した（ＴＬＣ：シリカゲル／酢酸エチル）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）で分離した。有機相を分離・乾燥させ、濃縮乾固して二級アミン（１７．７ｇ）を得た。エタノールからの結晶化によって分析サンプルを得た。融点（ｍ．ｐ．）：１２２−１２４℃。
【００８９】
４．工程３で得られた二級アミン（４６．０ｇ）を熱したエタノール（８００ｍｌ）に溶解させ、熱したエタノール（６５０ｍｌ）に溶解させたＮ−アセチル−Ｄ−ロイシン（２５．８４ｇ）に該溶液を添加した。混合物を室温で一昼夜放置し、その後濾過した。得られた結晶をエタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して左旋性鏡像異性体（６．９ｇ、９９．３％ｅｅ）を得た。エタノールからの結晶化によって純粋な（−）−鏡像異性体（５．２ｇ）を得た。融点（ｍ．ｐ．）：９４−９５℃、［α］Ｄ２０−２４．８°（ｃ＝１．５、ＣＨＣｌ３）。
【００９０】
５．工程４で得られた（−）−鏡像異性体（１．６ｇ）を室温で２４時間無水酢酸（１００ｍｌ）で処理した。混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と塩酸（２Ｍ、１００ｍｌ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して標記化合物を白色無定形固体として得た。［α］Ｄ２０−１５４．９°（ｃ＝１．５２、ＣＨＣｌ３）。
【００９１】
［実施例３５：（−）−１−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．２，６−ジクロロイソニコチン酸（２６．１ｇ）、塩化チオニル（１４０ｍｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（７０ｍｌ）の混合物を６時間還流した。過剰の塩化チオニルおよび溶媒を蒸発させ、酸塩化物を得た。
【００９２】
３−メトキシフェニルエチルアミン（２０．６ｇ）を水酸化ナトリウム（３００ｍｌ、２Ｍ）の水溶液およびジクロロメタン（４００ｍｌ）に添加した。１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）に溶解させた上記酸塩化物を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、乾燥させ、濃縮乾固した。得られたアミドをメタノールから結晶化させ、１０５−１０８℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体（３１．６ｇ）を得た。
【００９３】
２．工程１で得られたアミド（３８．０ｇ）、トルエン（３００ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（８０ｍｌ）の混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）で分離した。生成したイミンを、塩酸（５×３００ｍｌ、２Ｍ）を用いた有機相の抽出によって水相に移し、アルカリ性（ｐＨ１１−１２）にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して粗イミン（２７．３ｇ）を得た。メタノールからの結晶化によってイミン（２２．８ｇ）を得た。アセトンからの再結晶によって分析サンプルを得、１３０−１３３℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色固体を得た。
【００９４】
３．塩化ベンゼンルテニウム（ＩＩ）二量体（１９ｍｇ）、（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ナフタレン−１−スルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（３１ｍｇ）（Ｇ．Ｊ．Ｍｅｕｚｅｌａａｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２３１５−２３２１頁）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、およびアセトニトリルの混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で１時間撹拌下で加熱した。室温に冷却後、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた工程２で得られたイミン（４．０ｇ）と、ギ酸とトリエチルアミンの共沸混合物（１０ｍｌ、５：２）とを、触媒を含む混合物に添加した。２０時間の反応後、同量の触媒および共沸混合物を反応混合物に添加した。合計反応時間が４７時間となった後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ、１Ｍ）および酢酸エチルで分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固した。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−６３μＭ、６×２１ｃｍ）で残渣を精製した。二級アミンを含むフラクションを濃縮乾固した。メタノール中の塩化水素（１．２５Ｍ、１５ｍｌ）による処理によって、得られたアミンを塩酸塩に変換させた。メタノールからの結晶化により、アミン塩酸塩（０．７２ｇ、９９．８％ｅｅ）を得た。融点（ｍ．ｐ．）：２２１−２６０℃（ｄｅｃ）、［α］Ｄ２０−２８．９°（ｃ＝０．７２、ＤＭＦ）。
【００９５】
４．工程３で得られた遊離アミン（０．６０ｇ）、ギ酸（２ｍｌ）、およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物をディーン−スタークトラップを使用して１８時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固してホルミル誘導体を固体として得た。メタノールからの結晶化によって、標記化合物を白色固体（０．５２ｇ、１００．０％ｅｅ）として得た。融点（ｍ．ｐ．）：１５６−１５８℃、［α］Ｄ２０−２１３．１°（ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ３）。
【００９６】
［実施例３６−４０：さらに５種類の鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）の合成］
鏡像異性的に純粋な化合物３４，３６，３７は、上述した通常の合成工程４−１０を使用して、実施例３２の工程４に記載された鏡像異性的に純粋な二級アミンから合成した。化合物３８は、通常の合成工程６を使用して、実施例３１の工程４に記載された鏡像異性的に純粋な二級アミンから合成した。化合物３５は、実施例３３の工程３による非対称遷移型水素化によって１−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを還元し、得られた二級アミンの塩酸塩をエタノールから結晶化することによって合成された。鏡像異性的に純粋な二級アミンは、一般的な合成手順である工程６を適用することによってホルミル誘導体に変換された。化合物３４−３８の特性を表２に示す。
【００９７】
【表２】
【００９８】
［生物学的データ］
（ヒト癌細胞系Ｊｕｒｋａｔ ＭＣＦ−７およびＳＫ−ＭＥＬ２８に対する細胞増殖阻害研究）
ＭＣＦ−７およびＳＫ−ＭＥＬ２８細胞（−５０００細胞／１００μｌ）を９６ウェルプレートに移し、３７℃で４８時間、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含む１０％胎児ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）内で試験化合物を使用または使用せずに成長させた。細胞密度（−５００００細胞／１００μｌ）を変更し、培養時間を２４時間に制限したことを除き、同一の手順をＪｕｒｋａｔ細胞に対して行った。培養時間の最後に、ＪｕｒｋａｔおよびＳＫ−ＭＥＬ２８細胞系の細胞増殖阻害を、メチレンブルー試験により、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（Ｐｒｏｍｅｇａ）およびＭＣＦ−７を使用して測定した。実施例の化合物は、上記試験において、少なくとも１つの細胞系で８μｇ／ｍｌから１５０ピコｇ／ｍｌの範囲のＩＣ５０活性を有することが分かった。
【００９９】
（アポトーシスによる細胞死）
ＪｕｒｋａｔおよびＳＫ−ＭＥＬ２８細胞を、実施例３で得られた化合物（Ｉ）を使用して３，６，２４，４８時間培養し、アポトーシス細胞の割合をＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ 染色によって測定した。結果を以下の表３に示す。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
表に示す数字はＡｎｎｅｘｉｎ−Ｖ陽性細胞の割合を示す。
【０１０２】
表３の結果から、実施例３の化合物が、ＳｕｐｅｒＦａｓＬよりも遅い速度で試験細胞系のアポトーシスを引き起こすことが明らかである。
【０１０３】
（細胞分裂との相互作用）
ＳＫ−Ｍｅｌ−２８細胞を賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）、実施例３の化合物（Ｉ）、およびノコダゾールを使用して４時間培養し、分裂指数を測定した（ＣＬ．Ｒｉｅｄｅｒら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０（２０００）１０６７−１０７０頁の記載に実質的にしたがった。）。結果を以下の表４に示す。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】
試験物質は、有糸分裂の前期において細胞をブロックする。
【０１０６】
（ＳＫ−ＭＥＬ−２８内のＩＧＦ−１Ｒとインシュリン受容体（ＩＲ）のリン酸化の阻害）
ＩＧＦ−１Ｒ：化合物（Ｉ）による処理を行わない場合のアッセイ（Ｍ．Ｒｕｂｉｎｉら，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２３０（１９９７）２８４−２９２頁に実質的にしたがう）
ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞（密度：６００００／ｃｍ２；１０ｍｌのＲＰＭＩ １６４０を含む直径１００ｍｍの皿）を３７℃で２４時間飢餓処理（ｓｔａｒｖｅｄ）し、３７℃で５分間ＩＧＦ−１（２００ｎｇ、Ｓｉｇｍａ）で処理した。未処理の細胞をコントロールとして使用した。ＩＧＦ−１Ｒ特異抗体（ａｌｆａ−ＩＲ３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して細胞の溶解・免疫沈降反応を行った。免疫沈着物はポリアクリルアミドゲル電気泳動法で分離し、ニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に移した。免疫沈着ＩＧＦ−１受容体は、ＩＧＦ−１Ｒのα−サブユニットに対する抗体（Ｎ−２０：ｓｃ−７１２、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用してニトロセルロース膜上に配置させた。ＩＧＦ−１受容体のチロシンリン酸化は、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０，英国Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．）を使用したニトロセルロース膜のインキュベーションによって検出された。ウサギ抗ＩＧＦ−１Ｒポリクローナル抗体およびマウス抗ホスホチロシンモノクローナル抗体を検出するために、ＨＲＰに結合させた抗ウサギＩｇＧ抗体および抗マウスＩｇＧ抗体とともに膜をインキュベートし、増幅化学発光（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ；ＥＣＬ）検出装置（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して視覚化させた。
【０１０７】
（ＩＧＦ−１Ｒ：化合物（Ｉ）による処理を行った場合の分析）
飢餓処理したＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞（密度：６００００／ｃｍ２；１０ｍｌのＲＰＭＩ １６４０を含む直径１００ｍｍの皿）を１０μｇの化合物３１で２時間処理した。２時間の処理後、３７℃で５分間にわたって細胞を２００ｎｇのＩＧＦ−１で刺激し、上述したように処理した。
【０１０８】
【表５】
【０１０９】
（ＩＲ：化合物（Ｉ）による処理を行った場合と行わない場合のアッセイ）
ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞（密度：６００００／ｃｍ２）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充した１０ｍｌのＲＰＭＩ １６４０を含む直径１００ｍｍの皿内で２４時間処理した。２４時間後、新鮮な１０％ＦＢＳを補充した培地を１μｇ／ｍｌの化合物３３とともに、または化合物３３を使用せずに添加した。該皿を３７℃で２時間培養した後、２μｌの抗ＩＲモノクローナル抗体（１８−４４、ＡＢＣＡＭ）および２０μｌのアガロース複合タンパク質Ｇを使用して細胞の溶解・免疫沈降反応を行った。４０℃で４時間にわたって抗体−抗原複合体を形成させ、４℃で１分間５０００ｒｐｍで遠心分離を行うことにより該複合体を回収した。免疫沈着複合体を８％ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動法によって分離し、ニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）上にエレクトロブロッテイングした。免疫沈降反応の効率は、インシュリン受容体のβサブユニットに対するポリクローナル抗体（Ｃ−１９、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して決定された。インシュリン受容体のチロシンリン酸化は、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０，英国Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．）を用いたニトロセルロース膜の培養によって検出された。ウサギ抗ＩＲポリクローナル抗体およびマウス抗ホスホチロシンモノクローナル抗体を検出するために、ＨＲＰと結合させたウサギ抗ＩｇＧ抗体およびマウス抗ＩｇＧ抗体を使用して膜をインキュベートし、増幅化学発光（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ；ＥＣＬ）検出装置（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して視覚化した。
【０１１０】
インシュリン受容体のリン酸化における差は、未処理の細胞と１μｇ／ｍｌの化合物３３で処理した細胞との間で全く検出されなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【化１】
式中、Ｒ２は水素原子、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨＲ９、またはＣＳＮＨＲ９（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。）を示し、
Ｒ５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
Ｒ６はＭｅ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、またはＳＥｔを示し、ｎは１または２であり、
Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示す。
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ２がＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、またはＣＯＯＲ９を示す化合物。
【請求項３】
請求項１において、
Ｒ２がＭｅ、ＣＮ、ＣＨＯ、またはＣＯＭｅを示す化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかにおいて、
Ｒ５が水素原子、Ｍｅ、ＯＭｅ、またはハロゲンを示す化合物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかにおいて、
Ｒ６がＯＭｅまたはＯＥｔを示す化合物。
【請求項６】
請求項１ないし３のいずれかにおいて、
Ｒ５が水素原子またはＯＭｅ（好ましくは水素原子）を示し、Ｒ６がＯＭｅを示す化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかにおいて、
Ｒ３’およびＲ５’がそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、ＭｅまたはＯＭｅを示す化合物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかにおいて、
Ｒ３’およびＲ５’が同一であるか、または、Ｒ３’がクロロまたはブロモを示し、Ｒ５’がＯＭｅを示す化合物。
【請求項９】
請求項７において、
Ｒ３’およびＲ５’がともに、クロロまたはブロモを示す化合物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかにおいて、
ＵおよびＶがＣＨを示し、ＶがＣＲ４’を示す化合物。
【請求項１１】
請求項１０において、
Ｒ４’が水素原子、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、またはＯＭｅを示す化合物。
【請求項１２】
請求項１０において、
Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’がＯＭｅを示すか、または、
Ｒ３’がクロロを示し、Ｒ４’およびＲ５’がＯＭｅを示すか、あるいは、
Ｒ４’が水素原子を示し、Ｒ３’およびＲ５’がともにクロロまたはブロモを示す化合物。
【請求項１３】
請求項１において、
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、またはそれらの製剤学的に許容されうる塩である化合物。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれかにおいて、
（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体である化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれかにおいて、
薬剤として使用される化合物。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための、請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１６において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される使用。
【請求項１８】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患を、それらの治療または予防を必要とする患者について予防または治療するための方法であって、前記ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害するために有効な量の請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１８において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される方法。
【請求項２０】
請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその製剤学的に許容されうる塩と、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の治療において同時、別々または連続して投与するための組み合わせとして、請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその製剤学的に許容されうる塩と、化学療法薬とを含む、物品。
【請求項２２】
実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学ツールとしての、請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその製剤学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【化１】
式中、Ｒ２は水素原子、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨＲ９、またはＣＳＮＨＲ９（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。）を示し、
Ｒ５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
Ｒ６はＭｅ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、またはＳＥｔを示し、ｎは１または２であり、
Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。）を示す。
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ２がＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、またはＣＯＯＲ９を示す化合物。
【請求項３】
請求項１において、
Ｒ２がＭｅ、ＣＮ、ＣＨＯ、またはＣＯＭｅを示す化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかにおいて、
Ｒ５が水素原子、Ｍｅ、ＯＭｅ、またはハロゲンを示す化合物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかにおいて、
Ｒ６がＯＭｅまたはＯＥｔを示す化合物。
【請求項６】
請求項１ないし３のいずれかにおいて、
Ｒ５が水素原子またはＯＭｅ（好ましくは水素原子）を示し、Ｒ６がＯＭｅを示す化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかにおいて、
Ｒ３’およびＲ５’がそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、ＭｅまたはＯＭｅを示す化合物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかにおいて、
Ｒ３’およびＲ５’が同一であるか、または、Ｒ３’がクロロまたはブロモを示し、Ｒ５’がＯＭｅを示す化合物。
【請求項９】
請求項７において、
Ｒ３’およびＲ５’がともに、クロロまたはブロモを示す化合物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかにおいて、
ＵおよびＶがＣＨを示し、ＶがＣＲ４’を示す化合物。
【請求項１１】
請求項１０において、
Ｒ４’が水素原子、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、またはＯＭｅを示す化合物。
【請求項１２】
請求項１０において、
Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’がＯＭｅを示すか、または、
Ｒ３’がクロロを示し、Ｒ４’およびＲ５’がＯＭｅを示すか、あるいは、
Ｒ４’が水素原子を示し、Ｒ３’およびＲ５’がともにクロロまたはブロモを示す化合物。
【請求項１３】
請求項１において、
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジブロモフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−シアノ−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、またはそれらの製剤学的に許容されうる塩である化合物。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれかにおいて、
（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体である化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれかにおいて、
薬剤として使用される化合物。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための、請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１６において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される使用。
【請求項１８】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患を、それらの治療または予防を必要とする患者について予防または治療するための方法であって、前記ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害するために有効な量の請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１８において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される方法。
【請求項２０】
請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその製剤学的に許容されうる塩と、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の治療において同時、別々または連続して投与するための組み合わせとして、請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその製剤学的に許容されうる塩と、化学療法薬とを含む、物品。
【請求項２２】
実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学ツールとしての、請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその製剤学的に許容されうる塩の使用。
【公表番号】特表２００７−５２８８７７（Ｐ２００７−５２８８７７Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０２１６２（Ｐ２００７−５０２１６２）
【出願日】平成１６年３月１２日（２００４．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８７７４３
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（５０６３０６８０２）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＡＬＹＴＥＣＯＮ Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｕｅ ｄｕ Ｐｒ・Ｊｏｒａｔ ３０， ＣＨ−２１０８ Ｃｏｕｖｅｔ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１２日（２００４．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８７７４３
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（５０６３０６８０２）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＡＬＹＴＥＣＯＮ Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｕｅ ｄｕ Ｐｒ・Ｊｏｒａｔ ３０， ＣＨ−２１０８ Ｃｏｕｖｅｔ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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