ＪＡＫ２阻害剤として有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
本発明は、ＪＡＫ２キナーゼに選択的な阻害剤として有効な式（Ｉ）の化合物に関する。さらに、本発明は、上述の化合物を含む医薬的に許容され得る組成物、種々の疾患、状態または障害の処置に上述の組成物を使用する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を調製するプロセスを提供する。上述の化合物、および上述の化合物の医薬的に許容され得る組成物は、種々の骨髄増殖性障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である。骨髄増殖性障害としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患が挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年１２月１９日に出願された、米国仮特許出願第６１／０１４，８２４号の利益を主張する。上記出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）、特にＪＡＫ２の選択的な阻害剤として有用な化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容され得る組成物、および種々の障害の処置において上述の組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達系において重要な役割をはたす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流に位置する基質としては、シグナル伝達物質、転写アクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質が挙げられる。ＪＡＫ２は、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）の処置に対して大きな潜在能力を有する、十分に有効な標的であり、ＭＰＤとしては、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）が挙げられる。ＪＡＫ２とＭＰＤとが関連しているという最も強力な証拠は、ＰＶ患者においてＶ６１７Ｆ変異率が高いことである。ＰＶ患者の処置は、現時点では最適なものではない。ＰＶ患者を治療する現時点で標準的な方法は、瀉血療法と、ヒドロキシ尿素を用いた非特異的な造血抑制とを組み合わせる方法である。例えば、アナグレリドおよびインターフェロン−αのような、ＰＶを処置するのに使用する他の薬剤は、複数の副作用（例えば、白血病の進行リスク、頭痛、胃腸の不快な症状）を注意深くモニタリングし、誘発することも必要である。
【０００４】
ＪＡＫ３は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶）、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症）、および固体悪性疾患、血液悪性疾患（例えば、白血病、リンパ腫）に介在していると考えられている。
【０００５】
したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する必要性が高い。特に、骨髄増殖性障害および他の関連する増殖性障害を処置するための、ＪＡＫ２の選択的な阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましい。特に、ＪＡＫ３に対して選択性を有することによって、ＪＡＫ３によって特異的に媒介されてしまう望ましくない免疫抑制に対して十分な安全性を与える。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物、その医薬的に許容され得る組成物が、プロテインキナーゼ（特に、ＪＡＫ２）の選択的な阻害剤として有効であることがわかった。このような化合物は、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
を有するか、またはその医薬的に許容され得る塩であり、式中、環Ａ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２は、本明細書に定義されるとおりである。
【０００８】
上述の化合物、および上述の化合物の医薬的に許容され得る組成物は、種々の骨髄増殖性障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である。骨髄増殖性障害としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患が挙げられる。
【０００９】
さらに、本発明で提供する化合物および組成物は、生物学的現象および病理学的な現象におけるＪＡＫキナーゼの研究、このようなキナーゼが介在する細胞内シグナル伝達経路の研究、新規キナーゼ阻害剤の競争的な評価でも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（定義および一般的な方法論）
本明細書で使用する場合、他の意味であると示されていない限り、以下の定義を適用する。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、および ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版にしたがって特定する。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編集者：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
【００１１】
本明細書で記載するように、本発明の化合物は、場合により、例えば上に一般的に記載されるか、または本発明の特定の分類、副次的な分類、種類によって例示されるように、１個以上の置換基で置換されていてもよい。句「場合により置換され」は、句「置換されているか、または非置換の」と同じ意味で使用することが理解されるであろう。一般的に、用語「置換された」は、その前に用語「場合により」がついていても、ついていなくても、所与の構造中の１個以上の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルと置き換わっていることを指す。他の意味であると示されていない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有していてもよい。所与の構造の２個以上の位置で、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、それぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。
【００１２】
本明細書で記載する場合、用語「場合により置換され」がリストの前についている場合、この用語は、そのリストにある全ての置換可能な基を指す。ある置換基のラジカルまたは置換基構造が特定されていないか、または「場合により置換され」と定義されていない場合、その置換基のラジカルまたは置換基構造は、非置換である。例えば、Ｘがハロゲン；場合により置換されたＣ１〜３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは、場合により置換されたアルキルであるか、または場合により置換されたフェニルであってもよい。同様に、用語「場合により置換され」が、リストの後についている場合、この用語は、他の意味であると示されていない限り、前についているリストにおける全ての置換可能な基を指す。例えば、Ｘが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはＸが場合によりＪＸで置換されたフェニルである場合、Ｃ１〜３アルキルとフェニルの両方とも、場合により、ＪＸで置換されていてもよい。当業者には明らかなことであるが、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３のような基は、置換可能な基ではないため、これらには含まれない。
【００１３】
本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生成する組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書で使用する場合、製造、検出、好ましくは、その回収、精製、および本明細書で開示した１つ以上の目的のための使用を可能にする条件にさらされたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学反応条件が存在しない条件下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間に渡って維持されたときに実質的に変化しない化合物である。
【００１４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、直鎖（すなわち、分枝していない）か、または分枝しており、置換されているか、または置換されておらず、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和部を有する炭化水素鎖を意味する。他の意味であると明記されていない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基としては、限定されないが、直鎖または分枝の、置換されているか、または非置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基のさらなる例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００１５】
用語「脂環式環」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和部を有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対し、結合点が１個である炭化水素を指す。他の意味であると明記されていない限り、用語「脂環式環」はＣ３〜Ｃ８の単環系炭化水素またはＣ８〜Ｃ１２の二環系炭化水素を指し、この二環系の任意の個々の環は、３〜７個の原子を有する。適切な脂環式環基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニルが挙げられる。
【００１６】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、本明細書で使用する場合、１個以上の環原子が、独立して選択されたヘテロ原子であり、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和部を有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対し、結合点が１個である、単環系、二環系、三環系を指す。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基または「ヘテロ環式」基は、３〜１４個の環原子を有し、１個以上の環原子が、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、上述の系のそれぞれの環が、３〜７個の環原子を含有する。
【００１７】
複素環の例としては、限定されないが、以下の単環系（２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル）、以下の二環系（３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン）が挙げられる。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうち、１つ以上を意味する（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、またはヘテロ環の置換可能な窒素を含む、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合））。
【００１９】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が、１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２０】
用語「アリール」は、単独で使用する場合、または、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のような大きな部分の一部分として使用する場合、合計で６〜１４個の環原子を有し、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系のそれぞれの環が、３〜７個の環原子を有し、分子の残りの部分に対し、結合点が１個である、単環系、二環系、三環系の炭素環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」とほぼ同じ意味で使用されてもよい。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用する場合、または、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のような大きな部分の一部分として使用する場合、合計で５〜１４個の環原子を有し、上述の系の少なくとも１個の環は芳香族であり、上述の系の少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含有し、上述の系のそれぞれの環が、３〜７個の環原子を含有し、分子の残りの部分に対する結合点が１個である、単環系、二環系、および三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と同じ意味で使用してもよい。
【００２２】
ヘテロアリール環のさらなる例としては、以下の単環系（２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル）、以下の二環系（ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル））が挙げられる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含有していてもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上にある適切な置換基は、以下のＲ３、Ｒ４、Ｒ８の定義で列挙したものから選択される。他の適切な置換基としては、ハロゲン；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ°で場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ°で場合により置換された、−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ°で場合により置換された、−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ°で場合により置換された、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°が挙げられ、これらのそれぞれ独立したＲ°は、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または同じ置換基上にある２個の独立したＲ°または異なる置換基上にある２個の独立したＲ°と、それぞれのＲ°基が結合する原子とで、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または３〜８員環のシクロアルキル環を形成し、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。脂肪族基Ｒ°上にある任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上述のＲ°のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、非置換である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、または芳香族ではない複素環は、１個以上の置換基を含有していてもよい。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、または芳香族ではない複素環の飽和炭素上にある適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙したものから選択され、さらに、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊が挙げられ、Ｒ＊は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上にある任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上述のＲ＊のＣ１〜４脂肪族基は、非置換である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、芳香族ではない複素環の窒素上にある任意の置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ、Ｒ＋は、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員のヘテロアリール環または複素環であるか、または、同じ置換基上にある２個の独立したＲ＋または異なる置換基上にある２個の独立したＲ＋と、それぞれのＲ＋基が結合する原子とで、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または３〜８員環のシクロアルキル環を形成し、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環にある任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上述のＲ＋のＣ１〜４脂肪族基は、非置換である。
【００２６】
上述のように、いくつかの実施形態では、２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、それぞれの変数が結合する原子とで、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または３〜８員環のシクロアルキル環を形成してもよい。２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、それぞれの変数が結合する原子とが存在する場合に形成される例示的な環としては、限定されないが、（ａ）同じ原子に結合している２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、その原子とで、環（例えば、Ｎ（Ｒ°）２）を形成し、両方のＲ°と、窒素原子とで、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成し、（ｂ）異なる原子に結合している２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、これらの２個の原子とで環（例えば、フェニル基が２個のＯＲ°で置換されている環）
【００２７】
【化２】
を形成し、これらの２個のＲ°と、これらが結合する酸素原子とで、縮合６員環の酸素含有環
【００２８】
【化３】
を形成する。２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、それぞれの変数が結合する原子とが存在する場合に、種々の他の環を形成し、上に詳細に記載した例が、限定する意図をもたないことが理解されるであろう。
【００２９】
いくつかの実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖は、場合により、別の原子または別の基が間に入っていてもよい。これは、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位が、場合により、上述の他の原子または他の基と置き換わっていることを意味する。上述の原子または基の例としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒは、本明細書にて意義されている。他の意味であると明記されていない限り、上述の任意の置き換えによって、化学的に安定な化合物が形成する。鎖の内部と鎖の一端と（すなわち、結合点および／または末端）に、任意の基が入り込んでいてもよい。化学的に安定な化合物を生じる限り、鎖の中にある２個の任意の置き換え部分が、互いに隣接していてもよい。他の意味であると明記されていない限り、末端で置き換えが起こっているか、または末端に基が入りこんでいる場合、置き換わった原子は、末端にあるＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の間に、場合により−Ｏ−が入り込んでいる場合、得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであってもよい。
【００３０】
本明細書で記載する場合、複数の環系（以下に示すような）にある１個の環の中心に向かって、置換基から引かれている結合は、この複数の環系にある任意の環の任意の置換位置で置換基が置換していることをあらわす。例えば、構造ａは、構造ｂに示される任意の位置で置換可能なことをあらわす。
【００３１】
【化４】
さらに、任意の環系に縮合した複数の環系（点線であらわされている）に、上述のルールを適用する。例えば、構造ｃにおいて、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方に対する任意の置換基である。
【００３２】
【化５】
しかし、複数の環系にある２個の環が、それぞれの環の中心に向かって引かれた異なる置換基を有する場合、他の意味であると明記されていない限り、それぞれの置換基は、結合している環に対する置換基のみをあらわす。例えば、構造ｄにおいて、Ｙは、場合により、環Ａのみに対する置換基であり、Ｘは、場合により、環Ｂのみに対する置換基である。
【００３３】
【化６】
他の意味であると述べられていない限り、本明細書に図示した構造は、あらゆる異性体（例えば、この構造のエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、二重結合の（Ｚ）異性体および（Ｅ）異性体、（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体）を含むという意味である。したがって、本発明の化合物の１個の立体化学異性体、およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【００３４】
他の意味であると述べられていない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性体形態も、本発明の範囲に含まれる。さらに、他の意味であると述べられていない限り、本明細書に図示した構造は、１個以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在するという点のみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、水素が重水素または三重水素と置き換わった本発明の構造を有する化合物、または炭素が、１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わった本発明の構造を有する化合物も、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイの分析ツールまたはプローブとして、有用である。
【００３５】
（本発明の化合物に関する記載）
本発明は、式Ｉの化合物
【００３６】
【化７】
〔式中、
Ｒ０は、ＮＨ２またはＨのいずれかであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ１、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯＲ１またはＳＯ２Ｒ１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族または３〜６員環の脂環式から選択され、Ｒ１は、場合により、１〜４個のＪＲ１で置換されており；
ＪＲ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、非置換のＣ１〜４脂肪族から選択されるか、または２個のＪＲ１と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ４は、−（Ｕ）ｍ−Ｙであり；
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＵと置き換わっており、Ｕは、場合により、１〜６個のＪＵで置換されており；
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ（ＮＲ９）ＣＯ−、Ｃ＝ＮＯＲ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０の脂環式環であるか；または２個のＲ９基と、これらが結合する原子とで、場合により、３〜７員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上述の脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、Ｒ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＲ”、ＯＣＯＲ”、ＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＯＲ”またはＮＨＣＯＲ”で置換されており；
Ｒ”は、Ｈであるか、または非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ５〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＹで場合により置換されており；
ＪＵは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＵ基または異なる置換基上にある２個のＪＵ基と、それぞれのＪＵ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＹ基または異なる置換基上にある２個のＪＹ基と、それぞれのＪＹ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６脂肪族であり、３個までのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−と置き換わっており；
ｎは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか；または、２個のＲ’基と、これらが結合する原子とで、場合により、３〜６員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上述の脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊、ＮＨＣＯＲ＊で置換されており、Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは５〜１０員のヘテロシクリルから選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＲＬ基または異なる置換基上にある２個のＲＬ基と、それぞれのＲＬ基が結合する原子とで、３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨまたはＣＦであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、−（Ｔ）ｂ−Ｒ１１であり、Ｒ１０は、場合により、１〜８個のＪＲ１０で置換されているか；
またはＲ４およびＲ１０と、Ｒ４およびＲ１０のそれぞれが結合する原子とで、３〜８員の炭素環または５〜８員の複素環を形成するか、または５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｔは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＴと置き換わっており、Ｔは、場合により、１〜４個のＪＴで置換されており；
ＧＴは、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＲ１１で場合により置換されており；
ＪＴは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＴ基または異なる置換基上にある２個のＪＴ基と、それぞれのＪＴ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＲ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＲ１１基または異なる置換基上にある２個のＪＲ１１基と、それぞれのＪＲ１１基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＲ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＲ１１基または異なる置換基上にある２個のＪＲ１１基と、それぞれのＪＲ１１基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｆ２）−であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であるか；
またはＲ５およびＲ１０と、Ｒ５およびＲ１０のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、５〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｒ６は、−（Ｖ）ｑ−Ｚであり；
Ｖは、Ｃ１〜２脂肪族であり、１個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＶと置き換わっており、Ｖは、場合により、１〜３個のＪＶで置換されており；
ＧＶは、−ＮＨ−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜４脂肪族であり、上述の脂肪族は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＨ、ＯＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＨまたはＮＨＣＯＯＨで置換されており；
ｑは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６の脂環式環、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＺで場合により置換されており；
ＪＶは、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２７）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＲ２７、ＯＣＯＲ２７、ＣＯＮ（Ｒ２７）２、ＮＲ２７ＣＯＲ２７またはＮＲ２７ＣＯＯＲ２７から選択され；
Ｒ２７は、Ｈであるか、または非置換のＣ１〜４脂肪族であるか；
または２個のＲ２７と、これらが結合する原子とで、４個までのＦで場合により置換されたヘテロシクリルを形成し；
ＪＺは、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２７）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＲ２７、ＯＣＯＲ２７、ＣＯＮ（Ｒ２７）２、ＮＲ２７ＣＯＲ２７またはＮＲ２７ＣＯＯＲ２７から選択されるか、または、同じ置換基上にある２個のＪＺ基または異なる置換基上にある２個のＪＺ基と、それぞれのＪＺ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか；
またはＲ５およびＲ６と、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが結合する原子とで、３〜７員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか；
または、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環または複素環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか、またはＲ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、カルボニル基を形成するか；
または、Ｒ６およびＲ８と、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、４〜７員の炭素環、４〜７員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか；
または、Ｒ５およびＲ８と、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、４〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｒ７は、Ｈであるか、または１〜３個のＪＲ７で場合により置換されたＣ１〜２アルキルであり；
ＪＲ７は、それぞれ独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＮから選択され；
環Ａは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒは、場合により、Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、または非置換のＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の基で置換されており；
ｄは、０、１、２、３または４である〕
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＮまたはＮ（Ｒ１）２であり、Ｒ１は、１〜４個のＪＲ１で場合により置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜３脂肪族である。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３またはＳＣＨ２ＣＨ３から選択され、これらの基は、１〜６個のＦで場合により置換されている。
【００４０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２もＲ３もＨである。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｏ（５〜１０員のヘテロシクリル）、Ｓ（５〜１０員のヘテロシクリル）、ＮＨ（５〜１０員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリールまたはフェニル、Ｎ−ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）２またはＮ（ＣＯ）（Ｃ１〜６脂肪族）であり、これらの基は、１〜４個のＪＹで場合により置換されている。
【００４２】
一実施形態では、Ｑは、−Ｎ（Ｒ５）−である。さらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２またはシクロプロピルである。
【００４３】
一実施形態では、環Ａはフェニルであり、環Ａは、ｄ＝１〜３個のＲ８で場合により置換されており、Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４脂肪族、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＣ１〜２脂肪族、−ＯＣＦ３またはオキソであり、Ｒ８は、１〜３個のＦ、−ＯＣ１〜２脂肪族、−ＯＣＦ３またはＣ１〜２脂肪族で場合により置換されている。別の実施形態では、環Ａは、ｄ＝１〜２個のＲ８で場合により置換されたフェニル環であり、Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ８は、１〜３個のＦで場合により置換されている。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ
【００４５】
【化８】
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ０、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２は、上に定義したとおりである。
【００４６】
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、イソプロピルまたはシクロプロピルである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００４７】
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ２Ｒまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ＮＲ２から独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜４脂肪族、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＨであり、Ｒ６は、１〜３個のフッ素で場合により置換されている。式ＩＩの別のさらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００４８】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環を形成し、この環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか、または、Ｒ６とＲ７とでカルボニル基を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環を形成する。
【００４９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ
【００５０】
【化９】
を有する化合物を提供する。
【００５１】
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜４脂肪族基であり、Ｒ１０は、１〜３個のＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＮで場合により置換されている。
【００５２】
式ＩＩＩのさらなる実施形態では、Ｘ２は、ＣＨ、ＮまたはＣＦである。
【００５３】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ８と、Ｒ６およびＲ８が結合する原子と、介在原子とで、３〜８員の炭素環、５〜８員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、この環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶ
【００５５】
【化１０】
を有する化合物を提供し、式中、環Ｂは、５〜８員の炭素環、５〜８員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ０、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＸ２は、本明細書に記載したとおりである。式ＩＶのさらなる実施形態では、環Ｂは、１〜４個のＪＺで場合により置換された５員または６員の炭素環または複素環である。
【００５６】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ５およびＲ８と、Ｒ５およびＲ８が結合する原子と、介在原子とで、５〜８員の複素環または５〜６員のヘテロアリールを形成し、この環は、場合により１〜４個のＪＺで置換されている。
【００５７】
別の実施形態では、さらに、本発明は、式Ｖ
【００５８】
【化１１】
を有する化合物を提供し、環Ｃは、１〜３個のＪＺで場合により置換された５〜８員の複素環であり、Ｒ０、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸ２は、上述のとおりであるか、または、環Ｃは、５員のヘテロアリール環である。式Ｖのさらなる実施形態では、環Ｃは、非置換の５員または６員の複素環である。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒ６およびＲ５と、Ｒ６およびＲ５が結合する原子と、介在原子とで、５〜８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し、この環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている。
【００６０】
別の実施形態では、さらに、本発明は、式ＶＩ
【００６１】
【化１２】
の化合物を提供し、式中、環Ｄは、１〜３個のＪＺで場合により置換された３〜８員のヘテロシクリルである。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１つの式を有する化合物を提供し、Ｒ０は、ＮＨ２である。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１つの式を有する化合物を提供し、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【００６４】
式ＶＩの別の実施形態では、環Ｄは、１〜３個のＪＺで場合により置換された、５員または６員の複素環または５員のヘテロアリールである。式ＶＩのさらなる実施形態では、環Ｄは、非置換の５員または６員の複素環である。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を提供し、この化合物は、ＪＡＫ３、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｓｒｃ、ＣＤＫ２から選択される１つ以上のキナーゼを阻害する化合物よりも低いＫｉでＪＡＫ２キナーゼを阻害する（すなわち、より強力である）。別の実施形態では、本発明は、表Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
【表１−１】
【００６７】
【表１−２】
【００６８】
【表１−３】
【００６９】
【表１−４】
【００７０】
【表１−５】
【００７１】
【表１−６】
【００７２】
【表１−７】
【００７３】
【表１−８】
【００７４】
【表１−９】
【００７５】
【表１−１０】
【００７６】
【表１−１１】
【００７７】
【表１−１２】
【００７８】
【表１−１３】
【００７９】
【表１−１４】
【００８０】
【表１−１５】
【００８１】
【表１−１６】
【００８２】
【表１−１７】
【００８３】
【表１−１８】
【００８４】
【表１−１９】
【００８５】
【表１−２０】
（使用、処方物および投与）
（医薬的に許容され得る組成物）
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩを有する化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
さらなる実施形態では、組成物は、化学治療薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎不全の治療薬、貧血を処置するための薬剤、抗ウイルス薬、抗生物質、血液の障害の処置薬、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む。
【００８７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体と、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物に含まれる化合物の量は、生物学的なサンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ（特に、ＪＡＫ２）を測定可能なレベルで阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、この組成物を必要とする患者に投与するために処方化される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方化される。
【００８８】
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００８９】
したがって、本発明の別の局面では、本明細書に記載される任意の化合物を含み、場合により、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬的に許容され得る組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、場合により、１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む。
【００９０】
本発明の特定の化合物が、処置のための遊離形態で存在してもよく、または適切な場合、医薬的に許容され得る誘導体として存在してもよいことも理解されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容され得る誘導体としては、限定されないが、医薬的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要とする患者に投与すると、本発明の他の部分で記載しているような化合物、または、その代謝物または残基を直接的または間接的に提供可能な、任意の他の付加物または誘導体が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「阻害活性のある代謝物質またはその残基」は、代謝物質またはその残基も、ＪＡＫ２キナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００９１】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。
【００９２】
医薬的に許容され得る塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９に医薬的に許容され得る塩を詳細に記載しており、この内容を本明細書に援用する。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、適切な無機酸および有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。医薬的に許容され得る、毒性のない酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸塩）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）で生成するアミノ基の塩、またはイオン交換のような、当該技術分野で使用される他の方法を用いることによって得られるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などである。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。さらに、本発明は、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化したものを包含する。このような四級化から、水または油に可溶性または分散性の生成物を得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる医薬的に許容され得る塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハロゲン化イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を用いて得られる毒性のないアンモニウム塩、四級アンモニウム塩およびアミンカチオン塩が挙げられる。
【００９３】
上述のように、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルをさらに含んでいてもよく、本明細書で使用する場合、望ましい特定の投薬形態に適するような、溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、滑沢剤などのうち任意のもの、またはすべてが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）には、医薬的に許容され得る組成物を処方化するのに用いる種々のキャリアと、これを調製するための既知の技術が開示されている。任意の従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合しない場合（例えば、生体に望ましくない影響を与えるか、または医薬的に許容され得る組成物の任意の他の成分と、他の有害な様式で相互作用することによって適合しない場合）を除き、従来のキャリア媒体の使用は、本発明の範囲内にあると考える。
【００９４】
医薬的に許容され得るキャリアとして利用可能な物質のいくつかの例としては、配合者の判断によって、限定されないが、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、バッファ基質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、ショ糖）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）；セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱因子を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、および他の毒性のない適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム）、および着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤が挙げられ、これらの物質が、組成物中に存在してもよい。
【００９５】
用語「測定可能なレベルで阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物とＪＡＫ２キナーゼとを含むサンプルと、本発明の化合物を含まず、ＪＡＫ２キナーゼを含む等価なサンプルとの間で、キナーゼ活性（特に、ＪＡＫ２キナーゼ活性）が測定可能なレベルで変化することを意味する。
【００９６】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣投与してもよく、または移植した貯蔵器によって投与してもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下、眼球内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを用い、当該技術分野で既知の技術にしたがって配合されてもよい。滅菌注射用製剤は、毒性のない非経口用途で許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁物であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。使用可能な許容され得る賦形剤および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、通常、滅菌固定化油が使用される。
【００９７】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定化油を使用してもよい。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体）は、天然の医薬的に許容され得る油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチル化態様のようなものと同様に、注射液を調製するのに有用である。これらの油溶液または油懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または医薬的に許容され得る投薬形態の処方物（エマルジョンおよび懸濁物を含む）で一般的に使用される同様の分散剤を含有していてもよい。医薬的に許容され得る固体、液体または他の投薬形態を製造するのに一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリディ向上剤を、配合目的のために使用してもよい。
【００９８】
本発明の医薬的に許容され得る組成物は、任意の経口投与用途で許容され得る投薬形態（限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液が挙げられる）で経口投与されてもよい。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。典型的には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も使用される。カプセル形態で経口投与するために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口用途で水性懸濁物が必要な場合、活性成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【００９９】
あるいは、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、直腸に投与するための坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、上述の薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、直腸で融解して薬物を放出する、刺激のない適切な賦形剤とを混合することによって調製することができる。このような物質としては、ココアバター、蜜ロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１００】
本発明の医薬的に許容され得る組成物は、特に、処置標的が、局所適用によって容易に到達できる領域または臓器を含む場合（眼、皮膚または腸管の下部の疾患を含む）、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、これらの領域または臓器のそれぞれに合うように容易に調製される。
【０１０１】
腸管の下部への局所適用は、直腸坐剤処方物（上を参照）または適切な浣腸処方物で行うことができる。局所用経皮パッチを使用してもよい。
【０１０２】
局所適用の場合、医薬的に許容され得る組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む、適切な軟膏になるように配合されてもよい。本発明の化合物を局所投与するためのキャリアとしては、鉱物油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬的に許容され得る組成物は、１つ以上の医薬的に許容され得るキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む、適切なローションまたはクリームになるように配合されてもよい。適切なキャリアとしては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
眼への使用のために、医薬的に許容され得る組成物は、等張性で、ｐＨを調節した滅菌塩水または他の水溶液の微細な懸濁物、または好ましくは、等張性で、ｐＨを調節した滅菌塩水または他の水溶液の溶液として処方化されていてもよく、これらは、ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を含んでいても、含んでいなくてもよい。あるいは、眼への使用のために、医薬的に許容され得る組成物は、ペトロラタムのような軟膏になるように処方化されていてもよい。本発明の医薬的に許容され得る組成物は、経鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、当業者によく知られた医薬処方技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用する、塩水の溶液として調製されてもよい。
【０１０４】
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、経口投与用に処方化される。
【０１０５】
経口投与の液体投薬形態としては、限定されないが、医薬的に許容され得るエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体投薬形態は、活性成分に加えて、当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、着香料および芳香剤も含むことができる。
【０１０６】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方してもよい。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液などの、毒性のない非経口として許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンであってもよい。利用可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、従来より、溶媒または懸濁化剤として利用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定化油を使用してもよい。それに加え、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射用剤の調製に使用される。
【０１０７】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルタを介した濾過によって、あるいは滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に使用前に溶解または分散させることが可能な滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。
【０１０８】
本発明の化合物の効果を長く持続させるために、皮下注射または筋肉内注射した後の化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶性物質またはアモルファス物質の液体懸濁物を使用することによって達成することができる。上述の化合物の吸収速度は、その溶解速度によって変わり、言い換えると結晶サイズおよび結晶形態によって変わる。あるいは、油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって、非経口投与された化合物形態の吸収を遅らせる。注射用デポ剤は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマクロカプセル化マトリクスを形成することによって作成される。化合物のポリマーに対する比および利用される特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ剤処方物は、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンで化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１０９】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それゆえ直腸腔または膣腔で溶融して活性化合物を放出するのに適した、刺激のない賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製可能な坐剤である。
【０１１０】
経口投与用固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤を含む。上述のような固体投薬形態では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤を含んでいてもよい。
【０１１１】
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルで充填剤として利用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらの形態は、場合により、乳白剤を含有していてもよく、活性成分のみを、または腸管のある部分で優先的に、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルで充填剤として利用してもよい。
【０１１２】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製できる。上述の固体投薬形態において、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。そのような投薬形態は、通常の慣行でそうであるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤または他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含む。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投薬形態は、緩衝剤も含む。それらは必要に応じて乳白剤を含有し、または腸管のある部分で優先的に、必要に応じて遅延方式で活性成分を放出する組成物でもありうる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物の局所投与用または経皮投与用の投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を、場合により、滅菌条件下で医薬的に許容され得るキャリアおよび必要な保存料またはバッファと混合する。眼科処方物、点耳剤、点眼剤も、本発明の範囲内であると考える。さらに、本発明は、体内への化合物の送達を制御する利点を付与した経皮パッチの使用を考慮している。そのような投薬形態は、適切な溶媒に化合物を溶解または分注させることによって作成してもよい。皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤を使用してもよい。速度は、速度を制御する膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、好ましくは単位投薬形態で処方される。「単位投薬形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置対象の患者に適した薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日総投薬量は、主治医によって、妥当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康、性別および食餌；投与の時間、投与経路、および利用した特定の化合物の排泄率；処置期間；利用した特定の化合物と組み合せて、または同時に使用された薬物、および医学界で周知の同様の因子を含む、各種の因子によって変わるであろう。
【０１１５】
単回投薬形態での組成物を製造するために、キャリア材料と組み合わせることが可能な本発明の化合物の量は、処置対象の宿主および特定の投与態様によって変わる。好ましくは、本発明の組成物は、阻害剤を、投薬量が０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日になるような量で、上述の組成物を摂取する患者に対して投与することができるように配合すべきである。
【０１１６】
処置または予防する特定の条件または疾患に依存し、その状況を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬が、本発明の組成物に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬は、「処置される疾患または状態に適した」ものであることが知られている。
【０１１７】
例えば、他の化学治療薬または抗増殖薬を、本発明の化合物を組み合わせ、骨髄増殖性疾患および癌を処置してもよい。例として記載した化合物を使用し、骨髄増殖性障害および癌を処置した。既知の化学治療薬および抗増殖薬の例としては、限定されないが、メシル酸イマチニブ（「グリーベック」）、タキソール、アザシチジン、シタラビン（「ａｒａ−Ｃ」）、ヒドロキシ尿素（「イソヒドロキシカルバミド」または「Ｄｒｏｘｉａ」とも呼ばれている）、ボルテゾミド（「Ｖｅｌｃａｄｅ」）、サリドマイド、レナリドマイド、エタネルセプト、血球減少、インターフェロン、デサチニブ、イマニチブ、ニロチニブ、リン酸フルダラビン、メルファラン、２−クロロデオキシアデノシン、フルオロウラシル、ブスルファン、トポテカン、エトポシド、シクロホスファミド、アドリアマイシン、アントラサイクリン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、プレドニゾンが挙げられる。
【０１１８】
さらに、本発明の阻害剤の他の例を、以下のものと組み合わせてもよいが、以下のものに限定されない。抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、スルファラジン（ｓｕｌｆａｌａｚｉｎｅ）；免疫調整薬および免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、スルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール；肝疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、抗ウイルス薬；血液の障害の処置薬、例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子；心血管疾患を処置するための薬剤、例えば、抗血小板凝集薬（例えば、アナグレライド）、抗血栓症薬（例えば、アスピリンまたはヘパリン）；抗生物質、例えば、オフロキサシンまたはリファンピン；ホルモン、例えば、顆粒球コロニー刺激因子；骨の疾患の処置薬、例えば、パミドロネートまたはゾレドロン酸；貧血を処置するための薬剤、例えば、エリスロポエチン；免疫不全疾患の処置薬、例えば、γ−グロブリン。
【０１１９】
本発明の組成物中に存在する、さらなる治療薬の量は、活性薬剤としてその治療薬のみを含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本発明で開示した組成物に含まれるさらなる治療薬の量は、治療活性薬としてその治療薬のみを含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％である。
【０１２０】
（化合物および組成物の使用）
一実施形態では、本発明は、患者においてＪＡＫ２キナーゼの活性を選択的に阻害する方法であって、本発明の化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、患者において、ＪＡＫ２が介在する状態または疾患を処置するか、またはその重篤度を軽減する方法を含む。用語「ＪＡＫ２が介在する」は、本明細書で使用する場合、特に、ＪＡＫ２が所定の役割をはたすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。別の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性障害の処置方法、または重篤度を軽減する方法であって、本発明の化合物または組成物またはこれらの医薬的に許容され得る塩を患者に投与することを含む。
【０１２２】
処置または予防する特定の条件または疾患に依存し、その状況を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬が、本発明の組成物に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬は、「処置される疾患または状態に適した」ものであることが知られている。
【０１２３】
さらなる実施形態では、この方法は、化学治療薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、腎不全の処置薬、糖尿病を処置するための薬剤、抗生物質、貧血を処置するための薬剤、免疫不全疾患の処置薬から選択されるさらなる治療薬を患者に投与することをさらに含み、上述のさらなる治療薬は、単一の投薬形態として上述の組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、上述の組成物とは別個に投与され、上述のさらなる治療薬は処置される疾患に適したものである、方法である。
【０１２４】
例えば、他の癌または抗増殖薬を、本発明の化合物と組み合わせ、癌および増殖性疾患を処置してもよい。
【０１２５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物または組成物を用いた処置を、他の治療または処置と組み合わせてもよい。他の治療または処置としては、限定されないが、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板での輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析が挙げられる。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明の化合物または組成物を用い、骨髄増殖性障害を処置してもよい。一実施形態では、骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または慢性特発性骨髄線維症である。別の実施形態では、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患、異型ＣＭＬまたは若年性骨髄単球性白血病である。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、上述の生物学的なサンプルにおいてＪＡＫ２キナーゼ活性を選択的に阻害する方法であって、生物学的なサンプルと、本発明の化合物または組成物とを接触させる工程を含む、方法を提供する。
【０１２８】
用語「生物学的なサンプル」は、本明細書で使用する場合、生体外のサンプルを意味し、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；組織サンプルまたは臓器サンプルまたはその抽出物、哺乳動物から採取した生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、あるいは他の体液または抽出物が挙げられる。
【０１２９】
生物学的なサンプル中のキナーゼ（特に、ＪＡＫ２キナーゼ）の活性阻害は、当業者に既知である各種の目的に有用である。そのような目的の例は、これに限定されるわけではないが、輸血、臓器移植、生体試料貯蔵、および生物学的アッセイを含む。
【０１３０】
本発明の特定の実施形態では、上述の化合物または医薬的に許容され得る組成物の「有効量」は、１つ以上の上述の障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有効な量である。上述の化合物および組成物は、本発明の方法にしたがって、上述の疾患または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路で投与されてもよい。実際の必要量は、被検体の種族、年齢、全体的な状態、感染の重篤度、特定の薬剤、この薬剤の投与形態などに依存して、被検体ごとに異なるであろう。
【０１３１】
本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物を用いた処置を、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板での輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析を含むが、これらに限定されないさらなる処置を適用することに関するさらなる工程と組み合わせてもよい。上述のさらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、投与と同時、または投与した後に投与することができる。
【０１３２】
この方法の代わりとなる実施形態では、本発明の方法は、さらなる治療薬またはさらなる処置を患者に別個に投与するさらなる工程を含む。上述のさらなる治療薬またはさらなる処置を、本発明の組成物を投与する前、投与と連続して、または投与した後に患者に別個に投与する。
【０１３３】
本発明の化合物または医薬組成物を、移植用医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工バルブ、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするために使用してもよい。血管用ステントは、例えば、再狭窄（損傷を受けた後の壁が再び狭くなること）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植用デバイスを用いた患者は、血餅ができるリスクがあるか、または血小板が活性化してしまうリスクがある。これらの望ましくない影響は、本発明の化合物を含む医薬的に許容され得る組成物で、デバイスをあらかじめコーティングしておくことによって防止できるか、または緩和できる。
【０１３４】
適切なコーティング、およびコーティングされた移植用デバイスの一般的な調製法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；第５，３０４，１２１号に記載されている。このコーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。このコーティングを、場合により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせによる適切なトップコートによってさらに覆い、組成物に離型性を付与してもよい。本発明の化合物でコーティングされた移植用デバイスは、本発明の別の実施形態である。さらに、この化合物を、移植用医療デバイス（例えば、ビーズ）にコーティングしてもよく、または、ポリマーまたは他の分子とともに配合し、「薬物デポ剤」を与えることによって、薬物の水溶液を投与するよりも長い期間にわたって薬物を放出するようにしてもよい。
【０１３５】
（化合物の合成および特性決定のための方法論）
本発明の化合物を、一般的に、類似の化合物に関する当業者に既知の方法によって、または以下の実施例に記載した方法によって調製してもよい。例えば、ＷＯ ２００６／０５２９１３ Ａ１に記載されている例を参照（この内容を、本明細書に援用する）。
【０１３６】
実施例に記載したすべての参考文献を本明細書に援用する。本明細書で使用する場合、あらゆる省略語、記号、慣例は、同時期の科学文献で用いられているものと同じである。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ、２ｎｄ Ｅｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７を参照（内容全体を本明細書に援用する）。
【０１３７】
（一般的な分析法）
本明細書で使用する場合、用語「ＲＴ（分）」は、分単位でのＨＰＬＣの保持時間を指し、ＲＴは、化合物と関連がある。他の意味であると示されていない限り、記載した保持時間を得るために使用した方法は、以下のとおりである。
【０１３８】
カラム：Ａｃｅ ５ Ｃ８、１５ｃｍ×内径４．６ｍｍ
勾配：０〜１００％ アセトニトリル／メタノール １：１（２０ｍＭ トリスホスフェート、ｐＨ７．０）。流速：１．５ｍｌ／分。ＵＶ−ｖｉｓ検出。
【０１３９】
（一般的な合成スキームＩ（Ｒ０＝ＮＨ２、Ｒ４≠Ｈ））
【０１４０】
【化１３】
（一般的な合成スキームＩＩＡ（Ｒ０＝Ｈ、Ｒ４≠Ｈ））
【０１４１】
【化１４】
（一般的な合成スキームＩＩＢ（Ｒ０＝Ｈ、Ｒ４≠Ｈ））
【０１４２】
【化１５】
（一般的な合成スキームＩＩＩ（Ｒ０＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ））
【０１４３】
【化１６】
（一般的な合成スキームＩＶ（Ｒ０＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｘ１およびＸ２＝Ｃ））
【０１４４】
【化１７】
上述のスキームＩ〜ＩＶに概略を記載した一般的なアプローチにしたがって、本発明の化合物を合成してもよい。適切な２−置換された４，６−ジクロロピリミジン、または２個のクロロ基のうち、１個が別の脱離基（ＬＧ、例えば、スルホニル、ハロゲン）と置き換わったピリミジンから出発し、マロノニトリルまたはピナコールボレートエステル１３’（それぞれ、スキームＩまたはスキームＩＩ〜ＩＩＩ）を用い、パラジウムによるクロスカップリング反応を行うことができる。同様に、適切に置換されたクロロピリジン（スキームＩＶ）から出発し、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうち、任意の２個がＣである化合物を得ることができる。あるいは、対応するハロゲン化アリールから誘導したボロン酸、ヘテロアリールスタンナンまたはアリールジンケートを上述のクロスカップリング反応で用いることができる。置換マロノニトリル２’をヒドラジンを用いて縮合した後、エナミノン１２’と縮合させて化合物４’（Ｒ０＝ＮＨ２であるすべての化合物群の前駆体）を得る。あるいは、化合物７’、７’’、７’’’または７””（それぞれ、スキームＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶに記載したように得られる）を、Ｒ０＝Ｈであるすべての化合物群の前駆体として使用することができる。前駆体４’と、７’、７”または７”’とを、Ｑに結合している基でさらに置換し、一般式１１’の求核試薬（スキームＩ〜ＩＩＩ）を用い、一般式５’、８’、８’’、８’’’の化合物を得ることができる。ある場合には、さらなる工程によって、代わりにＲ４基を導入し、一般式６’または９’の化合物を得ることができる。
【０１４５】
スキームＩおよびＩＩＡでは、用語「脱離基」または「ＬＧ」は、ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８７（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０６３２０１７６５２）に定義されているとおりであり（この内容を本明細書に援用する）、または、当業者が一般的に知っているとおりの定義である。
【実施例】
【０１４６】
（実施例１：本発明の２，４−ジアミノ ６−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジンの調製）
方法Ａ：
スキームＶ
【０１４７】
【化１８】
（２−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）マロノニトリル（２ａａ）の合成）
【０１４８】
【化１９】
マロノニトリル（２７７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、これに水素化ナトリウム（１８９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生がおさまったら、この反応混合物に４，６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン（１ａａ）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。得られた懸濁物を８０℃で一晩還流させた。この混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。有機層を捨て、水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、２−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）マロノニトリル（２ａａ）（６１７ｍｇ）を得た。
【０１４９】
（４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（３ａａ））
【０１５０】
【化２０】
２ａａ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のｉｓｏ−プロパノール（８ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．０２ｍＬ）を加え、得られた混合物にマイクロ波を１４０℃で１０分間照射した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（３ａａ）を固体状態で単離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：３．５分、２９６．４（Ｍ＋１）、２９４．３（Ｍ−１）。
【０１５１】
（３−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（４ａａ）の合成）
【０１５２】
【化２１】
３ａａ（３４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアクリルアルデヒド（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および酢酸（１４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、１６０℃で１５分間マイクロ波を照射した。固体が生成し、これを濾過によって単離し、表題化合物４ａａを褐色固体として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：２．９分、３３２．４（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（６ａａの一般的な合成）
【０１５４】
【化２２】
４ａａ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）およびアミンＮＨ２Ｒ（１１ａ）（０．３６ｍｍｏｌ）に溶かし、この溶液に２３０℃で７５分間マイクロ波を照射した。次いで、得られた混合物をＤＭＳＯ １ｍＬで希釈し、調整剤として１％ギ酸アンモニウムを用いたＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、すべてのアミンを単離した。
【０１５５】
方法Ｂ
スキームＶＩ
【０１５６】
【化２３】
（２−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル２ｂの調製）
【０１５７】
【化２４】
２−メチルチオ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｂ）（１０ｇ、５１．２７ｍｍｏｌ）を、マロノニトリル（３．７２ｇ、５６．１４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とともに、乾燥ＴＨＦ １５０ｍＬに懸濁させた。この反応混合物をすばやく攪拌しながら、窒素ガスを５分間流した後、水素化ナトリウム（６０％油懸濁物、６．１５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を注意深く何回かにわけて加えた。注：この反応は発熱反応であり、ＮａＨを加えるとＴＨＦが還流し始める。加えている間、窒素を流し続けた。水素化ナトリウムを加え終わったら、窒素を流すのをやめ、あらかじめ約７０℃に加熱しておいた油浴に反応混合物を入れた。窒素雰囲気下、この反応混合物を２時間加熱するか、または反応が完結するまで加熱した（色は、黄色からオレンジ色がかった褐色に変化する）。この反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液３０ｍＬを注意深く加えて反応を停止させ、ガスの発生がおさまったら、溶媒の大部分を減圧下で除去した。濃縮した混合物を攪拌しながら０．２５Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、この橙色がかった褐色沈殿を吸引濾過で集め、水で洗浄し、真空乾燥した。丸底フラスコにアセトニトリル（２５０ｍＬ）を入れ、このフラスコに粗ケーキを移し、１時間激しく攪拌した。この沈殿を吸引濾過で単離し、アセトニトリルで洗浄し、ＤＣＭで注意深く洗浄した。次いで、このケーキをアセトニトリルに再び懸濁させ、約６０℃まで加熱し、攪拌しながら冷却し、吸引濾過で再び単離し、真空乾燥した。淡黄色固体８．８１ｇを得た（収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）２２５、２２７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．２３（ｓ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５８】
（４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン３ｂの調製）
【０１５９】
【化２５】
２−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（２ｂ）（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン（６８．４μＬ、６９．８ｍｇ；２．１８ｍｍｏｌ）とともにジエチレングリコールジメチルエーテル１５ｍＬに溶解し、反応混合物をマイクロ波用容器に入れ、密閉した。この反応物を１５０℃で１０分間加熱し（３００ワット）、冷却した。減圧下で溶媒を除去し、この粗物質をアセトンに懸濁させ、還流する寸前まで加熱し、攪拌した。次いで、室温まで冷却しながら攪拌を続けた。この沈殿を吸引濾過によって単離し、さらなるアセトンで洗浄し、風乾した。この生成物（３ｂ）をマスタード色の粉末として得て（２４０ｍｇ、収率４２％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）２５７、２５９。
【０１６０】
（３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン４ｂの調製）
【０１６１】
【化２６】
マイクロ波用容器中で、４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（３ｂ）（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル１５ｍＬに溶解するか、または懸濁させ、１，３−テトラメトキシプロパン（３２５μＬ、３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、１１Ｍ ＨＣｌ数滴を加えた。この容器を密閉し、マイクロ波の出力を３００ワットに設定し、マイクロ波で１６０℃で１０分間加熱した。この反応物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をメタノールとアセトニトリルの１：１混合物で微粉化し、吸引濾過し、沈殿を単離した。真空下で濾液が油状物になるまで濾液の体積を減らし、粉末になるまでアセトニトリルで微粉化した。この粉末を吸引濾過で単離し、風乾した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２９３。生成物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０１６２】
（（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン５ｂｂの調製）
【０１６３】
【化２７】
３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（４ｂ）（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン（９８８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、遊離塩基として加えた）とともにＮＭＰ ５ｍＬに溶解した。反応混合物をマイクロ波で２２０℃で１５分間加熱する処理を３回行った。ＬＣ／ＭＳで反応の進行を監視した。反応が完結したら、この物質を激しく攪拌しつつ、粘性油状物質が分離してくるまで１Ｎ ＨＣｌを加えることによって反応を停止させた。この粗混合物を遠心分離処理し、この粘性油状物を分離した。この油状の塊を丸底フラスコに移し、メタノールを加えた。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体をアセトニトリルに懸濁させ、５０℃まで加熱し、激しく攪拌した。次いで、冷却し、得られた沈殿を吸引濾過した。減圧下で濾液が油状物になるまで濾液の体積を減らし、最小限の量のメタノールに再び溶解させ、Ｃ１８シリカを用い、アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶出液として用いるＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを凍結乾燥した後、ベージュ色の固体を得た（１３６ｍｇ、収率１９．４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４。
【０１６４】
（（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン１４ｂの調製）
【０１６５】
【化２８】
ＤＭＦ５ｍＬ中、（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１３６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、７５％メタ過安息香酸（１６６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）とともに室温で４５分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したと判断できたら、以下のように処理した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩基で再び抽出し、次いで、水で抽出し、最後に塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。粗スルホン（１２７ｍｇ、８６．４％）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：４４６。
【０１６６】
（６ｂの一般的な合成）
【０１６７】
【化２９】
メチルスルホン１４ｂ（０．０６ｍｍｏｌ）および所望のアミン（１５ｂ、過剰量）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液にマイクロ波を２２０℃で３０分間照射した。次いで、得られた混合物をＤＭＳＯ １ｍＬで希釈し、０．１％ギ酸アンモニウムを調整剤として使用し、ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥した後、すべてのアミンを単離した。
【０１６８】
方法Ｃ：
スキームＶＩＩ
【０１６９】
【化３０】
（（Ｓ）−２−（６−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（１６ｃ）の合成）
【０１７０】
【化３１】
２−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（２ｂ、５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で懸濁した。Ｓ−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（３７０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で加熱した。２０分後、反応混合物を室温で冷却した。揮発物質をすべて減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。粗物質をシリカゲルにあらかじめ吸着させておき、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈシステム（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いたクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１１０ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８．４。
【０１７１】
（（Ｓ）−３−（６−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（５ｂｃ）の調製）
【０１７２】
【化３２】
（１（Ｓ）−２−（６−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（１６ｃ、１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（６．０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、ヒドラジン（１１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で加熱した。１０分後、反応混合物を室温まで冷却した。ＬＣ／ＭＳから、生成物の存在が確認された（ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３６０．５）。同じ容器に、氷酢酸（１３０ｍｇ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアクロレイン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で１０分間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却した。減圧下で揮発物質をすべて除去し、粗残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈシステム（０−１００％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。表題化合物の収量：５５ｍｇ（４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０（ｄｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）。
【０１７３】
（実施例２：本発明の４−置換された６−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジンの調製（ピリミジン環の２位で、Ｒ４＝Ｈ））
方法Ａ。スキームＶＩＩＩ
【０１７４】
【化３３】
（４−クロロ−６−チオメチルピリミジン（１９’）の調製）
【０１７５】
【化３４】
ナトリウムチオメトキシド（２８．２ｇ、０．４０３ｍｏｌ）をＴＨＦ３５０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌しつつ、４，６−ジクロロピリミジン（５０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を加えた。加え終わったら、反応物を攪拌し、６０℃で４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を０．２５Ｎ水酸化ナトリウム５００ｍＬに溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、水、塩水で洗浄し、塩水／１Ｎ ＨＣｌ １：１で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を熱した石油エーテルから再結晶化させ、物質約２４ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）：１６１。
【０１７６】
（４−（１，１−ジシアノメチル）−６−チオメチルピリミジン（２０’）の調製）
【０１７７】
【化３５】
窒素雰囲気下、４−クロロ−６−チオメチルピリミジン（１９’、１５ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間かけて、マロノニトリル（８．０ｇ；１２１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６．０ｇ；１０７ｍｍｏｌ）とともに、ＤＭＳＯ ６０ｍＬおよび水１２ｍＬで加熱した。粗反応混合物を冷却し、攪拌しながら、氷酢酸１０ｍＬを含む水１０容積部に注ぎ、３０分間攪拌した。暗黄色の粗沈殿を吸引濾過によって単離し、水で洗浄した。粗物質をアセトニトリルでスラリーにし、沸騰するまで加熱し、冷却し、生成物を吸引濾過によって再び単離した。この物質をさらなるアセトニトリル、エチルエーテルで洗浄し、最後に石油エーテルで洗浄し、風乾した。マスタードイエローの粉末の収量は、７．７ｇであった（４３％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：１９１。
【０１７８】
（４−（３，５−ジアミノピラゾール−３−イル）−６−チオメチルピリミジン（２１’）の調製）
【０１７９】
【化３６】
４−（１，１−ジシアノメチル）−６−チオメチルピリミジン（２０’、２４．４ｇ；１２８．３ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（７．０ｍＬ、７．１９ｇ；１４０ｍｍｏｌ）とともに、窒素雰囲気下、２−プロパノール２５０ｍＬ中で７２時間還流させた。反応物を冷却し、沈殿を吸引濾過によって単離し、冷たい２−プロパノールでさらに洗浄し、最後にＭＴＢＥで洗浄し、風乾した。ベージュ色の固体の収量は、２５．６ｇであった（８２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２２３。
【０１８０】
（３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（２２’）の調製）
【０１８１】
【化３７】
４−（３，５−ジアミノピラゾロ−３−イル）−６−チオメチルピリミジン（２１’、２１ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクロレイン（１５．３ｍＬ、１５４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）および氷酢酸１０ｍＬとともに、２−プロパノール２５０ｍＬ中で８５℃で８時間加熱した。発生したジメチルアミンを除去しやすくするために、フラスコの上部に窒素ガスをゆっくりと流した。反応物を冷却し、暗色沈殿を吸引濾過によって単離した。この沈殿を２−プロパノールおよびアセトニトリルで洗浄した。粗物質を氷酢酸から再結晶させ、物質を１１．２ｇ（１回目）、７．２ｇ（２回目）得た（７５％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２５９。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９（ｄｄ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、２，５７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
（３−（６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１７’）の調製）
【０１８３】
【化３８】
３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（２２’、７．２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７０ｍＬに懸濁させるか、または溶解し、０℃で攪拌しつつ、ｍＣＰＢＡ（８．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬと混合したものを３０分かけて滴下した。加え終わったら、反応物を周囲温度でさらに１時間攪拌した。沈殿を吸引濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄し、風乾した。固体５．１ｇを単離した（収率６６．７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２７５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．２０（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
（３−（６−４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１８ａ）の合成）
【０１８５】
【化３９】
Ｎ２雰囲気下、４−フルオロベンジルアルコール（３７．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １．０ｍｌに溶解した。次いで、水素化ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、固体の３−（６（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１７’）（２９．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物に水を加えて反応を停止させた。生成物を溶液で砕き、濾過によって集めた。粗残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンを用いて分配した。このフラスコを振り、得られた層を分離した（ヘキサンをピペットで抜き取った）。アセトニトリル層を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物８．７ｍｇ（２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ、Ｈ）、８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｈ）、６．２３（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３３７．５。
【０１８６】
方法Ｂ．スキームＸ
【０１８７】
【化４０】
（ａ）Ｂｒ２、ＨＯＡｃ、０℃（ｂ）１，１，３，３−テトラメトキシプロパン、濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、７０℃（ｃ）Ｂ２Ｐｉｎ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃（ｄ）４，６−ジクロロピリミジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＦ、１００℃（ｅ）（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−アミン、ＮＭＰ、２４０℃
（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成）
【０１８８】
【化４１】
０〜５℃で、３−アミノピラゾール（１２０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２２ｍＬ）溶液を、Ｂｒ２のＡｃＯＨ溶液（２２ｍＬ）に２時間かけてゆっくりと加えた。反応が完結したらすぐに、Ｂｒ２溶液（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＣＣｌ４（８ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、さらにＣＣｌ４（８ｍＬ）で洗浄した。このようにして得られた固体を水（４０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを約７．５に調整し（ＮａＨＣＯ３水溶液を用いた）、沈殿した固体を濾過し、水（８ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、ｐＨを約８に調整し（Ｎａ２ＣＯ３水溶液）、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出し、塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、所望の化合物を黄色固体として得た。粗化合物をＣＣｌ４（２０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、アセトン（５ｍＬ）およびＣＣｌ４（８ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物を淡黄色固体として得た（１７．２ｇ、収率８８％）。ＴＬＣ ｓｙｓｔｅｍ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）。Ｒｆ値：０．５。（Ｍ＋Ｈ）：１６２．３。
【０１８９】
（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３ｆ）の合成）
【０１９０】
【化４２】
上述のようにして得たアミノ−ブロモ−ピラゾール溶液をＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）に溶解し、室温で、この溶液を濃ＨＣｌ（１３．６ｍＬ）で処理し、テトラメトキシプロパン（３１ｍＬ）で処理した。得られた濁った溶液を２時間で７１℃まで加熱し、この間に、反応混合物は懸濁物に変わり、固体が分離し始めた。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過によって集め、ＥｔＯＨ（最小限の容積）で洗浄し、乾燥して所望の化合物を得た。粗化合物（Ｃ）をさらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した（２６．８ｇ、７４．１％）。（Ｍ＋Ｈ）：１９８．０。
【０１９１】
（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３ｇ）の調製）
【０１９２】
【化４３】
化合物１３ｆ（２７．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに室温でＢ２Ｐｉｎ２（１２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にＡｒを４５分間流し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再びＡｒを３０分間流した。得られた混合物を１５時間で１００℃まで加熱した。この反応混合物を濃縮し、粘性の塊を得て、これをｆｌｕｏｒｏｓｉｌ栓に入れ、ペンタンで洗浄し、次いで６０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄した。関連するフラクションを濃縮して粗化合物１３ｇを淡黄色固体として得た。粗化合物１３ｇをペンタン（２５ｍＬ）とともに−４０℃で３０分間撹拌し、濾過し、冷たいペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、十分に純度の高い化合物を得た（３．５ｇ、５１．４％）。ＴＬＣ ｓｙｓｔｅｍ：酢酸エチル：石油エーテル（２：３）Ｒｆ値：０．４。（Ｍ＋Ｈ）：２４６．３。
【０１９３】
（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７ｆ）の合成）
【０１９４】
【化４４】
化合物１３ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに室温で４，６−ジクロロピリミジン（１４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２．７ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にＡｒを４５分間流し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再びＡｒを３０分間流し、１時間かけて１００℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を加え、混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を合わせ、水で洗浄し（２００ｍＬ×３回）、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗化合物を褐色残渣として得た。粗化合物７ｆをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製した。生成物を固体として得た（３５０ｍｇ、１０．６％）。ＴＬＣ ｓｙｓｔｅｍ：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（７：３）。Ｒｆ値：０．５６。ｍｐ：２６０〜２７０℃。
【０１９５】
（（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８ｆ）の調製）
【０１９６】
【化４５】
密閉管中、７ｆ（０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−アミン（２．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を撹拌し、１５分かけて２４０℃まで加熱した（マイクロ波反応器で）。この溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。Ｒｔ：２．９分。（Ｍ＋Ｈ）：３６３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−δ６）：９．４０（ｓ、Ｈ）、８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、Ｈ）、７．７７（ｓ、Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、ｂｒ、Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【０１９７】
方法Ｃ。スキームＸＩ
【０１９８】
【化４６】
（ａ）２−クロロ−４−アミノピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＫＯＡｃ、ジオキサン−水、１２０℃（ｂ）４−フルオロベンゾイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、５０℃
（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−アミン（７ｇ）の調製）
【０１９９】
【化４７】
１，４−ジオキサン １０ｍｌおよび４Ｎ ＫＯＡｃ ８ｍｌ（５．９ｇ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３ｇ、３．６８ｇ）および２−クロロ−４−アミノピリジン（３．６８ｇ）との懸濁物に窒素を３０分間流した。次いで、この懸濁物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６７ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２０分間加熱した。冷却し、沈殿した固体を濾過し、さらに精製することなく使用した（１．０ｇ、収率３１％）。
【０２００】
（４−フルオロ−Ｎ−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド（９ｇ））
【０２０１】
【化４８】
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−アミン（８ｇ）のＴＨＦ懸濁物に、Ｅｔ３Ｎおよび４−フルオロベンゾイルクロリドを加えた。ＬＳ／ＭＳによって、所望の生成物が主要なピークであることが示されるまで、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水性溶媒で反応させた後、残渣をＤＭＳＯ １ｍＬに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を固体として得た（１０ｍｇ）。ＲＴ：２．３４分。（Ｍ＋Ｈ）：３３４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（３００、ＤＭＳＯ−δ６）：１１．２４（ｓ、Ｈ）、９．３６（ｄｄ、Ｈ）、９．０９（ｓ、Ｈ）、８．９７（ｓ、Ｈ）、８．９０−８．８９（ｍ、Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０２】
（実施例３：Ｒ４が水素ではない、本発明の化合物）
スキームＸＩＩ
【０２０３】
【化４９】
（（Ｓ）−４−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−２−オール（６ｄ）の調製）
【０２０４】
【化５０】
粗物質である（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１４ａ、スキームＶＩＩに示されるように調製）（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液１ｍＬを加えた。密閉したフラスコ中、この溶液を８０℃で８時間撹拌した。反応物を濃ＨＣｌ（１１Ｍ）で酸性にした。次いで、これを冷却し、減圧下でＤＭＦを除去した。この粗物質をＣ１８シリカを用い、アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶出液として用いたＨＰＬＣで精製した。生成物のＴＦＡ塩を淡黄色物質として得た（６．４ｍｇ、２２．８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ １１．２５（ｍ，Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，３Ｈ）。
【０２０５】
（（Ｓ）−４−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル（６ｅ）の調製）
【０２０６】
【化５１】
（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１４ａ）（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １ｍＬに溶解し、混合物をシアン化カリウム（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とともに８０℃で３時間撹拌した。この粗生成物をＣ１８シリカを用い、アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶出液として用いたＨＰＬＣで精製した。この生成物のＴＦＡ塩を淡黄色粉末として得た（４．５ｍｇ、１６．４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３。
【０２０７】
（実施例４：本発明の２，４−二置換された６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジンの調製）
方法Ａ。スキームＸＩＩ
【０２０８】
【化５２】
（４−クロロ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（７ａ）の調製）
【０２０９】
【化５３】
１０ａ（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１３ａ（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を、ジオキサン（１５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）と混合し、この混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で１０分間加熱した。この混合物を水で希釈し、濾過し、固体を少量のＤＣＭで洗浄し、７ａ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率５０％）をオフホワイト色固体として得た。
【０２１０】
（（Ｓ）−Ｎ４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８ａａ）の調製）
【０２１１】
【化５４】
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミンＨＣｌ塩をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。ＤＣＭで繰り返し抽出した後、濃縮して遊離塩基を得て、本反応で使用するために、この遊離塩基を直接、ＮＭＰ（６ｍＬ）に入れた。この溶液に、７ａ（２４０ｍｇ）を加え、密閉したバイアル中、得られた溶液にマイクロ波を照射し、２２０℃で１５分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で繰り返し洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）で精製し、８ａａを淡黄色固体として得た（２７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０２１２】
（（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド（９ａａ）の調製）
【０２１３】
【化５５】
８ａａ（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、酸である３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピオン酸（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）と混合し、これにマイクロ波を照射し、１２０℃で２０分間加熱した。この溶液を濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物９ａａ（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ １．９分；（Ｍ＋１）：５０７．４。
【０２１４】
方法Ｂ。スキームＸＩＩＩ
【０２１５】
【化５６】
（ａ）２−チオメチル−４，６−ジクロロピリミジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＦ、１００℃（ｂ）（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エタンアミン、ＮＭＰ、２２０℃（ｃ）ｍＣＰＢＡ、ＤＭＦ（ｄ）２−モルホリノ−エタノール、ＮａＨ、ＴＨＦ
（化合物７ｈの調製）
すでに記載した鈴木カップリング法によって、中間体１３ｇおよび４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンから、化合物７ｈを調製した（１．３０ｇ）。
【０２１６】
【化５７】
（（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルチオ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８ｈ）の調製）
【０２１７】
【化５８】
マイクロ波用容器中、３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７ｈ、１．３０ｇ）および（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エタンアミン（１．４７ｇ）のＮＭＰ溶液７ｍｌを２２０℃で２０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって、主要なピークが所望の生成物であることが示された。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４ＯＡｃとに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ、１：１）で精製した（１．０９ｇ、収率５８．６％）。
【０２１８】
（（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１４ｈ）の合成）
【０２１９】
【化５９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルチオ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８ｈ）のＤＭＦ溶液３０ｍｌに、室温で３−クロロ過酸化安息香酸を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳによって、ＳＭが消失しており、生成物に変換していることが示された（９５％）。反応混合物に酢酸エチルおよび塩水を加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、所望の粗生成物（１．１２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２０】
（（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（２−モルホリノエトキシ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（６ｈ））
【０２２１】
【化６０】
２−モルホリノ−エタノール（３２ｍｇ）のＴＨＦ溶液に、Ｈ２ガスの放出が完全におさまるまで、室温でＮａＨ（１０ｍｇ、油中６０％）を加えた。次いで、これにスルホンＫ（２１．５ｍｇ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによって、主要なピークが所望の生成物であることが示されるまで、反応溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルおよび塩水を加えた。有機溶媒で生成物を抽出し、この有機溶媒を除去した。残渣をＤＭＳＯ約１ｍＬに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１２．３ｍｇ、収率５２％）。ＲＴ：２．６８分。（Ｍ＋Ｈ）：４８０．５。
【０２２２】
【表２−１】
【０２２３】
【表２−２】
【０２２４】
【表２−３】
【０２２５】
【表２−４】
【０２２６】
【表２−５】
【０２２７】
【表２−６】
【０２２８】
【表２−７】
（実施例６：ＪＡＫ３阻害アッセイ）
化合物が、以下に示すアッセイを用いてＪＡＫ３を阻害する性能についてスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０．０１％ ＢＳＡを含むキナーゼバッファー中で反応を行った。このアッセイでの基質濃度は、ＡＴＰ ５μＭ（２００ｕＣｉ／μｍｏｌｅ ＡＴＰ）およびポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ １μＭであった。２５℃で、１ｎＭ ＪＡＫ３で反応を行った。
【０２２９】
９６ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、ＪＡＫ３阻害剤の候補物質１．５μｌと、２μＭ ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭ ＡＴＰを含むキナーゼバッファー５０μｌとを加えた。次いで、これを混合し、２ｎＭ ＪＡＫ３酵素を含むキナーゼバッファー５０μｌを加え、反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分間経過した後、０．４ｍＭ ＡＴＰを含有する２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌで反応を停止させた。ＴｏｍＴｅｋ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用い、それぞれのウェルの内容物を全部９６ウェルガラスファイバーフィルタープレートに移した。洗浄した後、シンチレーション液６０μｌを加え、３３Ｐ取り込みをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
【０２３０】
（実施例５：ＪＡＫ２阻害アッセイ）
このアッセイは、ＪＡＫ−２酵素を使用する以外は、以下の実施例６で記載するとおりであった。最終的なポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度は１５μＭであり、最終的なＡＴＰ濃度は１２μＭであった。
【０２３１】
表３Ｉ、３ＩＩ、３ＩＩＩは、特定の例示的な化合物の酵素阻害データ（Ｋｉ）を示す。表３Ｉ、３ＩＩ、３ＩＩＩの化合物番号は、表１に示した化合物の番号と対応している。表３Ｉ、３ＩＩ、３ＩＩＩでは、「Ａ」は、Ｋｉが０．０１μＭ未満であることをあらわし、「Ｂ」は、Ｋｉが０．０１から０．１μＭ以下であることをあらわし、「Ｃ」は、Ｋｉが０．１〜０．５μＭであることをあらわし、「Ｄ」は、Ｋｉが０．５μＭより大きく、５．０μＭより小さいことをあらわし、「Ｅ」は、Ｋｉが５．０μＭよりも大きいことをあらわす。
【０２３２】
【表３−１】
【０２３３】
【表３−２】
【０２３４】
【表３−３】
本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を与えるように変えてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、一例としてあたえた特定の実施形態によって定義されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年１２月１９日に出願された、米国仮特許出願第６１／０１４，８２４号の利益を主張する。上記出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）、特にＪＡＫ２の選択的な阻害剤として有用な化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容され得る組成物、および種々の障害の処置において上述の組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達系において重要な役割をはたす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流に位置する基質としては、シグナル伝達物質、転写アクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質が挙げられる。ＪＡＫ２は、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）の処置に対して大きな潜在能力を有する、十分に有効な標的であり、ＭＰＤとしては、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）が挙げられる。ＪＡＫ２とＭＰＤとが関連しているという最も強力な証拠は、ＰＶ患者においてＶ６１７Ｆ変異率が高いことである。ＰＶ患者の処置は、現時点では最適なものではない。ＰＶ患者を治療する現時点で標準的な方法は、瀉血療法と、ヒドロキシ尿素を用いた非特異的な造血抑制とを組み合わせる方法である。例えば、アナグレリドおよびインターフェロン−αのような、ＰＶを処置するのに使用する他の薬剤は、複数の副作用（例えば、白血病の進行リスク、頭痛、胃腸の不快な症状）を注意深くモニタリングし、誘発することも必要である。
【０００４】
ＪＡＫ３は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶）、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症）、および固体悪性疾患、血液悪性疾患（例えば、白血病、リンパ腫）に介在していると考えられている。
【０００５】
したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する必要性が高い。特に、骨髄増殖性障害および他の関連する増殖性障害を処置するための、ＪＡＫ２の選択的な阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましい。特に、ＪＡＫ３に対して選択性を有することによって、ＪＡＫ３によって特異的に媒介されてしまう望ましくない免疫抑制に対して十分な安全性を与える。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物、その医薬的に許容され得る組成物が、プロテインキナーゼ（特に、ＪＡＫ２）の選択的な阻害剤として有効であることがわかった。このような化合物は、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】
を有するか、またはその医薬的に許容され得る塩であり、式中、環Ａ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２は、本明細書に定義されるとおりである。
【０００８】
上述の化合物、および上述の化合物の医薬的に許容され得る組成物は、種々の骨髄増殖性障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である。骨髄増殖性障害としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患が挙げられる。
【０００９】
さらに、本発明で提供する化合物および組成物は、生物学的現象および病理学的な現象におけるＪＡＫキナーゼの研究、このようなキナーゼが介在する細胞内シグナル伝達経路の研究、新規キナーゼ阻害剤の競争的な評価でも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（定義および一般的な方法論）
本明細書で使用する場合、他の意味であると示されていない限り、以下の定義を適用する。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、および ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版にしたがって特定する。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編集者：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
【００１１】
本明細書で記載するように、本発明の化合物は、場合により、例えば上に一般的に記載されるか、または本発明の特定の分類、副次的な分類、種類によって例示されるように、１個以上の置換基で置換されていてもよい。句「場合により置換され」は、句「置換されているか、または非置換の」と同じ意味で使用することが理解されるであろう。一般的に、用語「置換された」は、その前に用語「場合により」がついていても、ついていなくても、所与の構造中の１個以上の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルと置き換わっていることを指す。他の意味であると示されていない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有していてもよい。所与の構造の２個以上の位置で、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、それぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。
【００１２】
本明細書で記載する場合、用語「場合により置換され」がリストの前についている場合、この用語は、そのリストにある全ての置換可能な基を指す。ある置換基のラジカルまたは置換基構造が特定されていないか、または「場合により置換され」と定義されていない場合、その置換基のラジカルまたは置換基構造は、非置換である。例えば、Ｘがハロゲン；場合により置換されたＣ１〜３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは、場合により置換されたアルキルであるか、または場合により置換されたフェニルであってもよい。同様に、用語「場合により置換され」が、リストの後についている場合、この用語は、他の意味であると示されていない限り、前についているリストにおける全ての置換可能な基を指す。例えば、Ｘが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはＸが場合によりＪＸで置換されたフェニルである場合、Ｃ１〜３アルキルとフェニルの両方とも、場合により、ＪＸで置換されていてもよい。当業者には明らかなことであるが、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３のような基は、置換可能な基ではないため、これらには含まれない。
【００１３】
本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生成する組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書で使用する場合、製造、検出、好ましくは、その回収、精製、および本明細書で開示した１つ以上の目的のための使用を可能にする条件にさらされたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学反応条件が存在しない条件下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間に渡って維持されたときに実質的に変化しない化合物である。
【００１４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、直鎖（すなわち、分枝していない）か、または分枝しており、置換されているか、または置換されておらず、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和部を有する炭化水素鎖を意味する。他の意味であると明記されていない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基としては、限定されないが、直鎖または分枝の、置換されているか、または非置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基のさらなる例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００１５】
用語「脂環式環」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和部を有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対し、結合点が１個である炭化水素を指す。他の意味であると明記されていない限り、用語「脂環式環」はＣ３〜Ｃ８の単環系炭化水素またはＣ８〜Ｃ１２の二環系炭化水素を指し、この二環系の任意の個々の環は、３〜７個の原子を有する。適切な脂環式環基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニルが挙げられる。
【００１６】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、本明細書で使用する場合、１個以上の環原子が、独立して選択されたヘテロ原子であり、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和部を有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対し、結合点が１個である、単環系、二環系、三環系を指す。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基または「ヘテロ環式」基は、３〜１４個の環原子を有し、１個以上の環原子が、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、上述の系のそれぞれの環が、３〜７個の環原子を含有する。
【００１７】
複素環の例としては、限定されないが、以下の単環系（２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル）、以下の二環系（３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン）が挙げられる。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうち、１つ以上を意味する（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、またはヘテロ環の置換可能な窒素を含む、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合））。
【００１９】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が、１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２０】
用語「アリール」は、単独で使用する場合、または、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のような大きな部分の一部分として使用する場合、合計で６〜１４個の環原子を有し、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系のそれぞれの環が、３〜７個の環原子を有し、分子の残りの部分に対し、結合点が１個である、単環系、二環系、三環系の炭素環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」とほぼ同じ意味で使用されてもよい。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用する場合、または、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のような大きな部分の一部分として使用する場合、合計で５〜１４個の環原子を有し、上述の系の少なくとも１個の環は芳香族であり、上述の系の少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含有し、上述の系のそれぞれの環が、３〜７個の環原子を含有し、分子の残りの部分に対する結合点が１個である、単環系、二環系、および三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と同じ意味で使用してもよい。
【００２２】
ヘテロアリール環のさらなる例としては、以下の単環系（２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル）、以下の二環系（ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル））が挙げられる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含有していてもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上にある適切な置換基は、以下のＲ３、Ｒ４、Ｒ８の定義で列挙したものから選択される。他の適切な置換基としては、ハロゲン；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ°で場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ°で場合により置換された、−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ°で場合により置換された、−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ°で場合により置換された、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°が挙げられ、これらのそれぞれ独立したＲ°は、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または同じ置換基上にある２個の独立したＲ°または異なる置換基上にある２個の独立したＲ°と、それぞれのＲ°基が結合する原子とで、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または３〜８員環のシクロアルキル環を形成し、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。脂肪族基Ｒ°上にある任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上述のＲ°のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、非置換である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、または芳香族ではない複素環は、１個以上の置換基を含有していてもよい。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、または芳香族ではない複素環の飽和炭素上にある適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙したものから選択され、さらに、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊が挙げられ、Ｒ＊は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上にある任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上述のＲ＊のＣ１〜４脂肪族基は、非置換である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、芳香族ではない複素環の窒素上にある任意の置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ、Ｒ＋は、水素、場合により置換されたＣ１〜６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員のヘテロアリール環または複素環であるか、または、同じ置換基上にある２個の独立したＲ＋または異なる置換基上にある２個の独立したＲ＋と、それぞれのＲ＋基が結合する原子とで、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または３〜８員環のシクロアルキル環を形成し、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環にある任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上述のＲ＋のＣ１〜４脂肪族基は、非置換である。
【００２６】
上述のように、いくつかの実施形態では、２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、それぞれの変数が結合する原子とで、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、または３〜８員環のシクロアルキル環を形成してもよい。２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、それぞれの変数が結合する原子とが存在する場合に形成される例示的な環としては、限定されないが、（ａ）同じ原子に結合している２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、その原子とで、環（例えば、Ｎ（Ｒ°）２）を形成し、両方のＲ°と、窒素原子とで、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成し、（ｂ）異なる原子に結合している２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、これらの２個の原子とで環（例えば、フェニル基が２個のＯＲ°で置換されている環）
【００２７】
【化２】
を形成し、これらの２個のＲ°と、これらが結合する酸素原子とで、縮合６員環の酸素含有環
【００２８】
【化３】
を形成する。２個の独立したＲ°（またはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他の変数）と、それぞれの変数が結合する原子とが存在する場合に、種々の他の環を形成し、上に詳細に記載した例が、限定する意図をもたないことが理解されるであろう。
【００２９】
いくつかの実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖は、場合により、別の原子または別の基が間に入っていてもよい。これは、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位が、場合により、上述の他の原子または他の基と置き換わっていることを意味する。上述の原子または基の例としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒは、本明細書にて意義されている。他の意味であると明記されていない限り、上述の任意の置き換えによって、化学的に安定な化合物が形成する。鎖の内部と鎖の一端と（すなわち、結合点および／または末端）に、任意の基が入り込んでいてもよい。化学的に安定な化合物を生じる限り、鎖の中にある２個の任意の置き換え部分が、互いに隣接していてもよい。他の意味であると明記されていない限り、末端で置き換えが起こっているか、または末端に基が入りこんでいる場合、置き換わった原子は、末端にあるＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の間に、場合により−Ｏ−が入り込んでいる場合、得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであってもよい。
【００３０】
本明細書で記載する場合、複数の環系（以下に示すような）にある１個の環の中心に向かって、置換基から引かれている結合は、この複数の環系にある任意の環の任意の置換位置で置換基が置換していることをあらわす。例えば、構造ａは、構造ｂに示される任意の位置で置換可能なことをあらわす。
【００３１】
【化４】
さらに、任意の環系に縮合した複数の環系（点線であらわされている）に、上述のルールを適用する。例えば、構造ｃにおいて、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方に対する任意の置換基である。
【００３２】
【化５】
しかし、複数の環系にある２個の環が、それぞれの環の中心に向かって引かれた異なる置換基を有する場合、他の意味であると明記されていない限り、それぞれの置換基は、結合している環に対する置換基のみをあらわす。例えば、構造ｄにおいて、Ｙは、場合により、環Ａのみに対する置換基であり、Ｘは、場合により、環Ｂのみに対する置換基である。
【００３３】
【化６】
他の意味であると述べられていない限り、本明細書に図示した構造は、あらゆる異性体（例えば、この構造のエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、二重結合の（Ｚ）異性体および（Ｅ）異性体、（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体）を含むという意味である。したがって、本発明の化合物の１個の立体化学異性体、およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【００３４】
他の意味であると述べられていない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性体形態も、本発明の範囲に含まれる。さらに、他の意味であると述べられていない限り、本明細書に図示した構造は、１個以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在するという点のみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、水素が重水素または三重水素と置き換わった本発明の構造を有する化合物、または炭素が、１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わった本発明の構造を有する化合物も、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイの分析ツールまたはプローブとして、有用である。
【００３５】
（本発明の化合物に関する記載）
本発明は、式Ｉの化合物
【００３６】
【化７】
〔式中、
Ｒ０は、ＮＨ２またはＨのいずれかであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ１、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯＲ１またはＳＯ２Ｒ１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族または３〜６員環の脂環式から選択され、Ｒ１は、場合により、１〜４個のＪＲ１で置換されており；
ＪＲ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、非置換のＣ１〜４脂肪族から選択されるか、または２個のＪＲ１と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ４は、−（Ｕ）ｍ−Ｙであり；
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＵと置き換わっており、Ｕは、場合により、１〜６個のＪＵで置換されており；
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ（ＮＲ９）ＣＯ−、Ｃ＝ＮＯＲ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０の脂環式環であるか；または２個のＲ９基と、これらが結合する原子とで、場合により、３〜７員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上述の脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、Ｒ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＲ”、ＯＣＯＲ”、ＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＯＲ”またはＮＨＣＯＲ”で置換されており；
Ｒ”は、Ｈであるか、または非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ５〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＹで場合により置換されており；
ＪＵは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＵ基または異なる置換基上にある２個のＪＵ基と、それぞれのＪＵ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＹ基または異なる置換基上にある２個のＪＹ基と、それぞれのＪＹ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６脂肪族であり、３個までのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−と置き換わっており；
ｎは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか；または、２個のＲ’基と、これらが結合する原子とで、場合により、３〜６員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、上述の脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊、ＮＨＣＯＲ＊で置換されており、Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは５〜１０員のヘテロシクリルから選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＲＬ基または異なる置換基上にある２個のＲＬ基と、それぞれのＲＬ基が結合する原子とで、３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨまたはＣＦであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、−（Ｔ）ｂ−Ｒ１１であり、Ｒ１０は、場合により、１〜８個のＪＲ１０で置換されているか；
またはＲ４およびＲ１０と、Ｒ４およびＲ１０のそれぞれが結合する原子とで、３〜８員の炭素環または５〜８員の複素環を形成するか、または５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｔは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＴと置き換わっており、Ｔは、場合により、１〜４個のＪＴで置換されており；
ＧＴは、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＲ１１で場合により置換されており；
ＪＴは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＴ基または異なる置換基上にある２個のＪＴ基と、それぞれのＪＴ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＲ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＲ１１基または異なる置換基上にある２個のＪＲ１１基と、それぞれのＪＲ１１基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＲ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＲ１１基または異なる置換基上にある２個のＪＲ１１基と、それぞれのＪＲ１１基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｆ２）−であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であるか；
またはＲ５およびＲ１０と、Ｒ５およびＲ１０のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、５〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｒ６は、−（Ｖ）ｑ−Ｚであり；
Ｖは、Ｃ１〜２脂肪族であり、１個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＶと置き換わっており、Ｖは、場合により、１〜３個のＪＶで置換されており；
ＧＶは、−ＮＨ−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜４脂肪族であり、上述の脂肪族は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＨ、ＯＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＨまたはＮＨＣＯＯＨで置換されており；
ｑは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６の脂環式環、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＺで場合により置換されており；
ＪＶは、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２７）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＲ２７、ＯＣＯＲ２７、ＣＯＮ（Ｒ２７）２、ＮＲ２７ＣＯＲ２７またはＮＲ２７ＣＯＯＲ２７から選択され；
Ｒ２７は、Ｈであるか、または非置換のＣ１〜４脂肪族であるか；
または２個のＲ２７と、これらが結合する原子とで、４個までのＦで場合により置換されたヘテロシクリルを形成し；
ＪＺは、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２７）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＲ２７、ＯＣＯＲ２７、ＣＯＮ（Ｒ２７）２、ＮＲ２７ＣＯＲ２７またはＮＲ２７ＣＯＯＲ２７から選択されるか、または、同じ置換基上にある２個のＪＺ基または異なる置換基上にある２個のＪＺ基と、それぞれのＪＺ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか；
またはＲ５およびＲ６と、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが結合する原子とで、３〜７員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか；
または、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環または複素環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか、またはＲ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、カルボニル基を形成するか；
または、Ｒ６およびＲ８と、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、４〜７員の炭素環、４〜７員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか；
または、Ｒ５およびＲ８と、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、４〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、上述の環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｒ７は、Ｈであるか、または１〜３個のＪＲ７で場合により置換されたＣ１〜２アルキルであり；
ＪＲ７は、それぞれ独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＮから選択され；
環Ａは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒは、場合により、Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、または非置換のＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の基で置換されており；
ｄは、０、１、２、３または４である〕
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＮまたはＮ（Ｒ１）２であり、Ｒ１は、１〜４個のＪＲ１で場合により置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜３脂肪族である。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３またはＳＣＨ２ＣＨ３から選択され、これらの基は、１〜６個のＦで場合により置換されている。
【００４０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２もＲ３もＨである。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｏ（５〜１０員のヘテロシクリル）、Ｓ（５〜１０員のヘテロシクリル）、ＮＨ（５〜１０員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリールまたはフェニル、Ｎ−ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）２またはＮ（ＣＯ）（Ｃ１〜６脂肪族）であり、これらの基は、１〜４個のＪＹで場合により置換されている。
【００４２】
一実施形態では、Ｑは、−Ｎ（Ｒ５）−である。さらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２またはシクロプロピルである。
【００４３】
一実施形態では、環Ａはフェニルであり、環Ａは、ｄ＝１〜３個のＲ８で場合により置換されており、Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４脂肪族、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＣ１〜２脂肪族、−ＯＣＦ３またはオキソであり、Ｒ８は、１〜３個のＦ、−ＯＣ１〜２脂肪族、−ＯＣＦ３またはＣ１〜２脂肪族で場合により置換されている。別の実施形態では、環Ａは、ｄ＝１〜２個のＲ８で場合により置換されたフェニル環であり、Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ８は、１〜３個のＦで場合により置換されている。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ
【００４５】
【化８】
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ０、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２は、上に定義したとおりである。
【００４６】
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、イソプロピルまたはシクロプロピルである。式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００４７】
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ２Ｒまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ＮＲ２から独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜４脂肪族、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＨであり、Ｒ６は、１〜３個のフッ素で場合により置換されている。式ＩＩの別のさらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００４８】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環を形成し、この環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか、または、Ｒ６とＲ７とでカルボニル基を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環を形成する。
【００４９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ
【００５０】
【化９】
を有する化合物を提供する。
【００５１】
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜４脂肪族基であり、Ｒ１０は、１〜３個のＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＮで場合により置換されている。
【００５２】
式ＩＩＩのさらなる実施形態では、Ｘ２は、ＣＨ、ＮまたはＣＦである。
【００５３】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ６およびＲ８と、Ｒ６およびＲ８が結合する原子と、介在原子とで、３〜８員の炭素環、５〜８員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、この環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶ
【００５５】
【化１０】
を有する化合物を提供し、式中、環Ｂは、５〜８員の炭素環、５〜８員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ０、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＸ２は、本明細書に記載したとおりである。式ＩＶのさらなる実施形態では、環Ｂは、１〜４個のＪＺで場合により置換された５員または６員の炭素環または複素環である。
【００５６】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ５およびＲ８と、Ｒ５およびＲ８が結合する原子と、介在原子とで、５〜８員の複素環または５〜６員のヘテロアリールを形成し、この環は、場合により１〜４個のＪＺで置換されている。
【００５７】
別の実施形態では、さらに、本発明は、式Ｖ
【００５８】
【化１１】
を有する化合物を提供し、環Ｃは、１〜３個のＪＺで場合により置換された５〜８員の複素環であり、Ｒ０、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸ２は、上述のとおりであるか、または、環Ｃは、５員のヘテロアリール環である。式Ｖのさらなる実施形態では、環Ｃは、非置換の５員または６員の複素環である。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒ６およびＲ５と、Ｒ６およびＲ５が結合する原子と、介在原子とで、５〜８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し、この環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている。
【００６０】
別の実施形態では、さらに、本発明は、式ＶＩ
【００６１】
【化１２】
の化合物を提供し、式中、環Ｄは、１〜３個のＪＺで場合により置換された３〜８員のヘテロシクリルである。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１つの式を有する化合物を提供し、Ｒ０は、ＮＨ２である。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１つの式を有する化合物を提供し、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【００６４】
式ＶＩの別の実施形態では、環Ｄは、１〜３個のＪＺで場合により置換された、５員または６員の複素環または５員のヘテロアリールである。式ＶＩのさらなる実施形態では、環Ｄは、非置換の５員または６員の複素環である。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を提供し、この化合物は、ＪＡＫ３、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｓｒｃ、ＣＤＫ２から選択される１つ以上のキナーゼを阻害する化合物よりも低いＫｉでＪＡＫ２キナーゼを阻害する（すなわち、より強力である）。別の実施形態では、本発明は、表Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
【表１−１】
【００６７】
【表１−２】
【００６８】
【表１−３】
【００６９】
【表１−４】
【００７０】
【表１−５】
【００７１】
【表１−６】
【００７２】
【表１−７】
【００７３】
【表１−８】
【００７４】
【表１−９】
【００７５】
【表１−１０】
【００７６】
【表１−１１】
【００７７】
【表１−１２】
【００７８】
【表１−１３】
【００７９】
【表１−１４】
【００８０】
【表１−１５】
【００８１】
【表１−１６】
【００８２】
【表１−１７】
【００８３】
【表１−１８】
【００８４】
【表１−１９】
【００８５】
【表１−２０】
（使用、処方物および投与）
（医薬的に許容され得る組成物）
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩを有する化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
さらなる実施形態では、組成物は、化学治療薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎不全の治療薬、貧血を処置するための薬剤、抗ウイルス薬、抗生物質、血液の障害の処置薬、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む。
【００８７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体と、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物に含まれる化合物の量は、生物学的なサンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ（特に、ＪＡＫ２）を測定可能なレベルで阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、この組成物を必要とする患者に投与するために処方化される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方化される。
【００８８】
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００８９】
したがって、本発明の別の局面では、本明細書に記載される任意の化合物を含み、場合により、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬的に許容され得る組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、場合により、１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む。
【００９０】
本発明の特定の化合物が、処置のための遊離形態で存在してもよく、または適切な場合、医薬的に許容され得る誘導体として存在してもよいことも理解されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容され得る誘導体としては、限定されないが、医薬的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要とする患者に投与すると、本発明の他の部分で記載しているような化合物、または、その代謝物または残基を直接的または間接的に提供可能な、任意の他の付加物または誘導体が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「阻害活性のある代謝物質またはその残基」は、代謝物質またはその残基も、ＪＡＫ２キナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００９１】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。
【００９２】
医薬的に許容され得る塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９に医薬的に許容され得る塩を詳細に記載しており、この内容を本明細書に援用する。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、適切な無機酸および有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。医薬的に許容され得る、毒性のない酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸塩）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）で生成するアミノ基の塩、またはイオン交換のような、当該技術分野で使用される他の方法を用いることによって得られるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などである。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。さらに、本発明は、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化したものを包含する。このような四級化から、水または油に可溶性または分散性の生成物を得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる医薬的に許容され得る塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハロゲン化イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を用いて得られる毒性のないアンモニウム塩、四級アンモニウム塩およびアミンカチオン塩が挙げられる。
【００９３】
上述のように、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、医薬的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルをさらに含んでいてもよく、本明細書で使用する場合、望ましい特定の投薬形態に適するような、溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、滑沢剤などのうち任意のもの、またはすべてが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）には、医薬的に許容され得る組成物を処方化するのに用いる種々のキャリアと、これを調製するための既知の技術が開示されている。任意の従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合しない場合（例えば、生体に望ましくない影響を与えるか、または医薬的に許容され得る組成物の任意の他の成分と、他の有害な様式で相互作用することによって適合しない場合）を除き、従来のキャリア媒体の使用は、本発明の範囲内にあると考える。
【００９４】
医薬的に許容され得るキャリアとして利用可能な物質のいくつかの例としては、配合者の判断によって、限定されないが、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、バッファ基質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、ショ糖）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）；セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱因子を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、および他の毒性のない適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム）、および着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤が挙げられ、これらの物質が、組成物中に存在してもよい。
【００９５】
用語「測定可能なレベルで阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物とＪＡＫ２キナーゼとを含むサンプルと、本発明の化合物を含まず、ＪＡＫ２キナーゼを含む等価なサンプルとの間で、キナーゼ活性（特に、ＪＡＫ２キナーゼ活性）が測定可能なレベルで変化することを意味する。
【００９６】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣投与してもよく、または移植した貯蔵器によって投与してもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下、眼球内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを用い、当該技術分野で既知の技術にしたがって配合されてもよい。滅菌注射用製剤は、毒性のない非経口用途で許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁物であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。使用可能な許容され得る賦形剤および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、通常、滅菌固定化油が使用される。
【００９７】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定化油を使用してもよい。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体）は、天然の医薬的に許容され得る油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチル化態様のようなものと同様に、注射液を調製するのに有用である。これらの油溶液または油懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または医薬的に許容され得る投薬形態の処方物（エマルジョンおよび懸濁物を含む）で一般的に使用される同様の分散剤を含有していてもよい。医薬的に許容され得る固体、液体または他の投薬形態を製造するのに一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリディ向上剤を、配合目的のために使用してもよい。
【００９８】
本発明の医薬的に許容され得る組成物は、任意の経口投与用途で許容され得る投薬形態（限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液が挙げられる）で経口投与されてもよい。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。典型的には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も使用される。カプセル形態で経口投与するために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口用途で水性懸濁物が必要な場合、活性成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【００９９】
あるいは、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、直腸に投与するための坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、上述の薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、直腸で融解して薬物を放出する、刺激のない適切な賦形剤とを混合することによって調製することができる。このような物質としては、ココアバター、蜜ロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１００】
本発明の医薬的に許容され得る組成物は、特に、処置標的が、局所適用によって容易に到達できる領域または臓器を含む場合（眼、皮膚または腸管の下部の疾患を含む）、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、これらの領域または臓器のそれぞれに合うように容易に調製される。
【０１０１】
腸管の下部への局所適用は、直腸坐剤処方物（上を参照）または適切な浣腸処方物で行うことができる。局所用経皮パッチを使用してもよい。
【０１０２】
局所適用の場合、医薬的に許容され得る組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む、適切な軟膏になるように配合されてもよい。本発明の化合物を局所投与するためのキャリアとしては、鉱物油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬的に許容され得る組成物は、１つ以上の医薬的に許容され得るキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む、適切なローションまたはクリームになるように配合されてもよい。適切なキャリアとしては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
眼への使用のために、医薬的に許容され得る組成物は、等張性で、ｐＨを調節した滅菌塩水または他の水溶液の微細な懸濁物、または好ましくは、等張性で、ｐＨを調節した滅菌塩水または他の水溶液の溶液として処方化されていてもよく、これらは、ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を含んでいても、含んでいなくてもよい。あるいは、眼への使用のために、医薬的に許容され得る組成物は、ペトロラタムのような軟膏になるように処方化されていてもよい。本発明の医薬的に許容され得る組成物は、経鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、当業者によく知られた医薬処方技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用する、塩水の溶液として調製されてもよい。
【０１０４】
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、経口投与用に処方化される。
【０１０５】
経口投与の液体投薬形態としては、限定されないが、医薬的に許容され得るエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体投薬形態は、活性成分に加えて、当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、着香料および芳香剤も含むことができる。
【０１０６】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方してもよい。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液などの、毒性のない非経口として許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンであってもよい。利用可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、従来より、溶媒または懸濁化剤として利用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の固定化油を使用してもよい。それに加え、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射用剤の調製に使用される。
【０１０７】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルタを介した濾過によって、あるいは滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に使用前に溶解または分散させることが可能な滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。
【０１０８】
本発明の化合物の効果を長く持続させるために、皮下注射または筋肉内注射した後の化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶性物質またはアモルファス物質の液体懸濁物を使用することによって達成することができる。上述の化合物の吸収速度は、その溶解速度によって変わり、言い換えると結晶サイズおよび結晶形態によって変わる。あるいは、油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって、非経口投与された化合物形態の吸収を遅らせる。注射用デポ剤は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマクロカプセル化マトリクスを形成することによって作成される。化合物のポリマーに対する比および利用される特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ剤処方物は、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンで化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１０９】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それゆえ直腸腔または膣腔で溶融して活性化合物を放出するのに適した、刺激のない賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製可能な坐剤である。
【０１１０】
経口投与用固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤を含む。上述のような固体投薬形態では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤を含んでいてもよい。
【０１１１】
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルで充填剤として利用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらの形態は、場合により、乳白剤を含有していてもよく、活性成分のみを、または腸管のある部分で優先的に、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルで充填剤として利用してもよい。
【０１１２】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製できる。上述の固体投薬形態において、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。そのような投薬形態は、通常の慣行でそうであるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤または他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含む。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投薬形態は、緩衝剤も含む。それらは必要に応じて乳白剤を含有し、または腸管のある部分で優先的に、必要に応じて遅延方式で活性成分を放出する組成物でもありうる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物の局所投与用または経皮投与用の投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を、場合により、滅菌条件下で医薬的に許容され得るキャリアおよび必要な保存料またはバッファと混合する。眼科処方物、点耳剤、点眼剤も、本発明の範囲内であると考える。さらに、本発明は、体内への化合物の送達を制御する利点を付与した経皮パッチの使用を考慮している。そのような投薬形態は、適切な溶媒に化合物を溶解または分注させることによって作成してもよい。皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤を使用してもよい。速度は、速度を制御する膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、好ましくは単位投薬形態で処方される。「単位投薬形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置対象の患者に適した薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日総投薬量は、主治医によって、妥当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康、性別および食餌；投与の時間、投与経路、および利用した特定の化合物の排泄率；処置期間；利用した特定の化合物と組み合せて、または同時に使用された薬物、および医学界で周知の同様の因子を含む、各種の因子によって変わるであろう。
【０１１５】
単回投薬形態での組成物を製造するために、キャリア材料と組み合わせることが可能な本発明の化合物の量は、処置対象の宿主および特定の投与態様によって変わる。好ましくは、本発明の組成物は、阻害剤を、投薬量が０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日になるような量で、上述の組成物を摂取する患者に対して投与することができるように配合すべきである。
【０１１６】
処置または予防する特定の条件または疾患に依存し、その状況を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬が、本発明の組成物に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬は、「処置される疾患または状態に適した」ものであることが知られている。
【０１１７】
例えば、他の化学治療薬または抗増殖薬を、本発明の化合物を組み合わせ、骨髄増殖性疾患および癌を処置してもよい。例として記載した化合物を使用し、骨髄増殖性障害および癌を処置した。既知の化学治療薬および抗増殖薬の例としては、限定されないが、メシル酸イマチニブ（「グリーベック」）、タキソール、アザシチジン、シタラビン（「ａｒａ−Ｃ」）、ヒドロキシ尿素（「イソヒドロキシカルバミド」または「Ｄｒｏｘｉａ」とも呼ばれている）、ボルテゾミド（「Ｖｅｌｃａｄｅ」）、サリドマイド、レナリドマイド、エタネルセプト、血球減少、インターフェロン、デサチニブ、イマニチブ、ニロチニブ、リン酸フルダラビン、メルファラン、２−クロロデオキシアデノシン、フルオロウラシル、ブスルファン、トポテカン、エトポシド、シクロホスファミド、アドリアマイシン、アントラサイクリン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、プレドニゾンが挙げられる。
【０１１８】
さらに、本発明の阻害剤の他の例を、以下のものと組み合わせてもよいが、以下のものに限定されない。抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、スルファラジン（ｓｕｌｆａｌａｚｉｎｅ）；免疫調整薬および免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、スルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール；肝疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、抗ウイルス薬；血液の障害の処置薬、例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子；心血管疾患を処置するための薬剤、例えば、抗血小板凝集薬（例えば、アナグレライド）、抗血栓症薬（例えば、アスピリンまたはヘパリン）；抗生物質、例えば、オフロキサシンまたはリファンピン；ホルモン、例えば、顆粒球コロニー刺激因子；骨の疾患の処置薬、例えば、パミドロネートまたはゾレドロン酸；貧血を処置するための薬剤、例えば、エリスロポエチン；免疫不全疾患の処置薬、例えば、γ−グロブリン。
【０１１９】
本発明の組成物中に存在する、さらなる治療薬の量は、活性薬剤としてその治療薬のみを含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本発明で開示した組成物に含まれるさらなる治療薬の量は、治療活性薬としてその治療薬のみを含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％である。
【０１２０】
（化合物および組成物の使用）
一実施形態では、本発明は、患者においてＪＡＫ２キナーゼの活性を選択的に阻害する方法であって、本発明の化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、患者において、ＪＡＫ２が介在する状態または疾患を処置するか、またはその重篤度を軽減する方法を含む。用語「ＪＡＫ２が介在する」は、本明細書で使用する場合、特に、ＪＡＫ２が所定の役割をはたすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。別の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性障害の処置方法、または重篤度を軽減する方法であって、本発明の化合物または組成物またはこれらの医薬的に許容され得る塩を患者に投与することを含む。
【０１２２】
処置または予防する特定の条件または疾患に依存し、その状況を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬が、本発明の組成物に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を処置または予防するのに一般的に投与されるさらなる治療薬は、「処置される疾患または状態に適した」ものであることが知られている。
【０１２３】
さらなる実施形態では、この方法は、化学治療薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、腎不全の処置薬、糖尿病を処置するための薬剤、抗生物質、貧血を処置するための薬剤、免疫不全疾患の処置薬から選択されるさらなる治療薬を患者に投与することをさらに含み、上述のさらなる治療薬は、単一の投薬形態として上述の組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、上述の組成物とは別個に投与され、上述のさらなる治療薬は処置される疾患に適したものである、方法である。
【０１２４】
例えば、他の癌または抗増殖薬を、本発明の化合物と組み合わせ、癌および増殖性疾患を処置してもよい。
【０１２５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物または組成物を用いた処置を、他の治療または処置と組み合わせてもよい。他の治療または処置としては、限定されないが、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板での輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析が挙げられる。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明の化合物または組成物を用い、骨髄増殖性障害を処置してもよい。一実施形態では、骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または慢性特発性骨髄線維症である。別の実施形態では、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患、異型ＣＭＬまたは若年性骨髄単球性白血病である。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、上述の生物学的なサンプルにおいてＪＡＫ２キナーゼ活性を選択的に阻害する方法であって、生物学的なサンプルと、本発明の化合物または組成物とを接触させる工程を含む、方法を提供する。
【０１２８】
用語「生物学的なサンプル」は、本明細書で使用する場合、生体外のサンプルを意味し、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；組織サンプルまたは臓器サンプルまたはその抽出物、哺乳動物から採取した生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、あるいは他の体液または抽出物が挙げられる。
【０１２９】
生物学的なサンプル中のキナーゼ（特に、ＪＡＫ２キナーゼ）の活性阻害は、当業者に既知である各種の目的に有用である。そのような目的の例は、これに限定されるわけではないが、輸血、臓器移植、生体試料貯蔵、および生物学的アッセイを含む。
【０１３０】
本発明の特定の実施形態では、上述の化合物または医薬的に許容され得る組成物の「有効量」は、１つ以上の上述の障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有効な量である。上述の化合物および組成物は、本発明の方法にしたがって、上述の疾患または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路で投与されてもよい。実際の必要量は、被検体の種族、年齢、全体的な状態、感染の重篤度、特定の薬剤、この薬剤の投与形態などに依存して、被検体ごとに異なるであろう。
【０１３１】
本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物を用いた処置を、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板での輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析を含むが、これらに限定されないさらなる処置を適用することに関するさらなる工程と組み合わせてもよい。上述のさらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、投与と同時、または投与した後に投与することができる。
【０１３２】
この方法の代わりとなる実施形態では、本発明の方法は、さらなる治療薬またはさらなる処置を患者に別個に投与するさらなる工程を含む。上述のさらなる治療薬またはさらなる処置を、本発明の組成物を投与する前、投与と連続して、または投与した後に患者に別個に投与する。
【０１３３】
本発明の化合物または医薬組成物を、移植用医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工バルブ、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするために使用してもよい。血管用ステントは、例えば、再狭窄（損傷を受けた後の壁が再び狭くなること）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植用デバイスを用いた患者は、血餅ができるリスクがあるか、または血小板が活性化してしまうリスクがある。これらの望ましくない影響は、本発明の化合物を含む医薬的に許容され得る組成物で、デバイスをあらかじめコーティングしておくことによって防止できるか、または緩和できる。
【０１３４】
適切なコーティング、およびコーティングされた移植用デバイスの一般的な調製法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；第５，３０４，１２１号に記載されている。このコーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。このコーティングを、場合により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせによる適切なトップコートによってさらに覆い、組成物に離型性を付与してもよい。本発明の化合物でコーティングされた移植用デバイスは、本発明の別の実施形態である。さらに、この化合物を、移植用医療デバイス（例えば、ビーズ）にコーティングしてもよく、または、ポリマーまたは他の分子とともに配合し、「薬物デポ剤」を与えることによって、薬物の水溶液を投与するよりも長い期間にわたって薬物を放出するようにしてもよい。
【０１３５】
（化合物の合成および特性決定のための方法論）
本発明の化合物を、一般的に、類似の化合物に関する当業者に既知の方法によって、または以下の実施例に記載した方法によって調製してもよい。例えば、ＷＯ ２００６／０５２９１３ Ａ１に記載されている例を参照（この内容を、本明細書に援用する）。
【０１３６】
実施例に記載したすべての参考文献を本明細書に援用する。本明細書で使用する場合、あらゆる省略語、記号、慣例は、同時期の科学文献で用いられているものと同じである。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ、２ｎｄ Ｅｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７を参照（内容全体を本明細書に援用する）。
【０１３７】
（一般的な分析法）
本明細書で使用する場合、用語「ＲＴ（分）」は、分単位でのＨＰＬＣの保持時間を指し、ＲＴは、化合物と関連がある。他の意味であると示されていない限り、記載した保持時間を得るために使用した方法は、以下のとおりである。
【０１３８】
カラム：Ａｃｅ ５ Ｃ８、１５ｃｍ×内径４．６ｍｍ
勾配：０〜１００％ アセトニトリル／メタノール １：１（２０ｍＭ トリスホスフェート、ｐＨ７．０）。流速：１．５ｍｌ／分。ＵＶ−ｖｉｓ検出。
【０１３９】
（一般的な合成スキームＩ（Ｒ０＝ＮＨ２、Ｒ４≠Ｈ））
【０１４０】
【化１３】
（一般的な合成スキームＩＩＡ（Ｒ０＝Ｈ、Ｒ４≠Ｈ））
【０１４１】
【化１４】
（一般的な合成スキームＩＩＢ（Ｒ０＝Ｈ、Ｒ４≠Ｈ））
【０１４２】
【化１５】
（一般的な合成スキームＩＩＩ（Ｒ０＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ））
【０１４３】
【化１６】
（一般的な合成スキームＩＶ（Ｒ０＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｘ１およびＸ２＝Ｃ））
【０１４４】
【化１７】
上述のスキームＩ〜ＩＶに概略を記載した一般的なアプローチにしたがって、本発明の化合物を合成してもよい。適切な２−置換された４，６−ジクロロピリミジン、または２個のクロロ基のうち、１個が別の脱離基（ＬＧ、例えば、スルホニル、ハロゲン）と置き換わったピリミジンから出発し、マロノニトリルまたはピナコールボレートエステル１３’（それぞれ、スキームＩまたはスキームＩＩ〜ＩＩＩ）を用い、パラジウムによるクロスカップリング反応を行うことができる。同様に、適切に置換されたクロロピリジン（スキームＩＶ）から出発し、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうち、任意の２個がＣである化合物を得ることができる。あるいは、対応するハロゲン化アリールから誘導したボロン酸、ヘテロアリールスタンナンまたはアリールジンケートを上述のクロスカップリング反応で用いることができる。置換マロノニトリル２’をヒドラジンを用いて縮合した後、エナミノン１２’と縮合させて化合物４’（Ｒ０＝ＮＨ２であるすべての化合物群の前駆体）を得る。あるいは、化合物７’、７’’、７’’’または７””（それぞれ、スキームＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶに記載したように得られる）を、Ｒ０＝Ｈであるすべての化合物群の前駆体として使用することができる。前駆体４’と、７’、７”または７”’とを、Ｑに結合している基でさらに置換し、一般式１１’の求核試薬（スキームＩ〜ＩＩＩ）を用い、一般式５’、８’、８’’、８’’’の化合物を得ることができる。ある場合には、さらなる工程によって、代わりにＲ４基を導入し、一般式６’または９’の化合物を得ることができる。
【０１４５】
スキームＩおよびＩＩＡでは、用語「脱離基」または「ＬＧ」は、ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８７（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０６３２０１７６５２）に定義されているとおりであり（この内容を本明細書に援用する）、または、当業者が一般的に知っているとおりの定義である。
【実施例】
【０１４６】
（実施例１：本発明の２，４−ジアミノ ６−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジンの調製）
方法Ａ：
スキームＶ
【０１４７】
【化１８】
（２−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）マロノニトリル（２ａａ）の合成）
【０１４８】
【化１９】
マロノニトリル（２７７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、これに水素化ナトリウム（１８９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生がおさまったら、この反応混合物に４，６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン（１ａａ）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。得られた懸濁物を８０℃で一晩還流させた。この混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。有機層を捨て、水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、２−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）マロノニトリル（２ａａ）（６１７ｍｇ）を得た。
【０１４９】
（４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（３ａａ））
【０１５０】
【化２０】
２ａａ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のｉｓｏ−プロパノール（８ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．０２ｍＬ）を加え、得られた混合物にマイクロ波を１４０℃で１０分間照射した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（３ａａ）を固体状態で単離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：３．５分、２９６．４（Ｍ＋１）、２９４．３（Ｍ−１）。
【０１５１】
（３−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（４ａａ）の合成）
【０１５２】
【化２１】
３ａａ（３４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアクリルアルデヒド（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および酢酸（１４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、１６０℃で１５分間マイクロ波を照射した。固体が生成し、これを濾過によって単離し、表題化合物４ａａを褐色固体として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：２．９分、３３２．４（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（６ａａの一般的な合成）
【０１５４】
【化２２】
４ａａ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）およびアミンＮＨ２Ｒ（１１ａ）（０．３６ｍｍｏｌ）に溶かし、この溶液に２３０℃で７５分間マイクロ波を照射した。次いで、得られた混合物をＤＭＳＯ １ｍＬで希釈し、調整剤として１％ギ酸アンモニウムを用いたＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、すべてのアミンを単離した。
【０１５５】
方法Ｂ
スキームＶＩ
【０１５６】
【化２３】
（２−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル２ｂの調製）
【０１５７】
【化２４】
２−メチルチオ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｂ）（１０ｇ、５１．２７ｍｍｏｌ）を、マロノニトリル（３．７２ｇ、５６．１４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とともに、乾燥ＴＨＦ １５０ｍＬに懸濁させた。この反応混合物をすばやく攪拌しながら、窒素ガスを５分間流した後、水素化ナトリウム（６０％油懸濁物、６．１５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を注意深く何回かにわけて加えた。注：この反応は発熱反応であり、ＮａＨを加えるとＴＨＦが還流し始める。加えている間、窒素を流し続けた。水素化ナトリウムを加え終わったら、窒素を流すのをやめ、あらかじめ約７０℃に加熱しておいた油浴に反応混合物を入れた。窒素雰囲気下、この反応混合物を２時間加熱するか、または反応が完結するまで加熱した（色は、黄色からオレンジ色がかった褐色に変化する）。この反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液３０ｍＬを注意深く加えて反応を停止させ、ガスの発生がおさまったら、溶媒の大部分を減圧下で除去した。濃縮した混合物を攪拌しながら０．２５Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、この橙色がかった褐色沈殿を吸引濾過で集め、水で洗浄し、真空乾燥した。丸底フラスコにアセトニトリル（２５０ｍＬ）を入れ、このフラスコに粗ケーキを移し、１時間激しく攪拌した。この沈殿を吸引濾過で単離し、アセトニトリルで洗浄し、ＤＣＭで注意深く洗浄した。次いで、このケーキをアセトニトリルに再び懸濁させ、約６０℃まで加熱し、攪拌しながら冷却し、吸引濾過で再び単離し、真空乾燥した。淡黄色固体８．８１ｇを得た（収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）２２５、２２７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．２３（ｓ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５８】
（４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン３ｂの調製）
【０１５９】
【化２５】
２−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（２ｂ）（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン（６８．４μＬ、６９．８ｍｇ；２．１８ｍｍｏｌ）とともにジエチレングリコールジメチルエーテル１５ｍＬに溶解し、反応混合物をマイクロ波用容器に入れ、密閉した。この反応物を１５０℃で１０分間加熱し（３００ワット）、冷却した。減圧下で溶媒を除去し、この粗物質をアセトンに懸濁させ、還流する寸前まで加熱し、攪拌した。次いで、室温まで冷却しながら攪拌を続けた。この沈殿を吸引濾過によって単離し、さらなるアセトンで洗浄し、風乾した。この生成物（３ｂ）をマスタード色の粉末として得て（２４０ｍｇ、収率４２％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）２５７、２５９。
【０１６０】
（３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン４ｂの調製）
【０１６１】
【化２６】
マイクロ波用容器中で、４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（３ｂ）（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル１５ｍＬに溶解するか、または懸濁させ、１，３−テトラメトキシプロパン（３２５μＬ、３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、１１Ｍ ＨＣｌ数滴を加えた。この容器を密閉し、マイクロ波の出力を３００ワットに設定し、マイクロ波で１６０℃で１０分間加熱した。この反応物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をメタノールとアセトニトリルの１：１混合物で微粉化し、吸引濾過し、沈殿を単離した。真空下で濾液が油状物になるまで濾液の体積を減らし、粉末になるまでアセトニトリルで微粉化した。この粉末を吸引濾過で単離し、風乾した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２９３。生成物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０１６２】
（（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン５ｂｂの調製）
【０１６３】
【化２７】
３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（４ｂ）（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン（９８８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、遊離塩基として加えた）とともにＮＭＰ ５ｍＬに溶解した。反応混合物をマイクロ波で２２０℃で１５分間加熱する処理を３回行った。ＬＣ／ＭＳで反応の進行を監視した。反応が完結したら、この物質を激しく攪拌しつつ、粘性油状物質が分離してくるまで１Ｎ ＨＣｌを加えることによって反応を停止させた。この粗混合物を遠心分離処理し、この粘性油状物を分離した。この油状の塊を丸底フラスコに移し、メタノールを加えた。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体をアセトニトリルに懸濁させ、５０℃まで加熱し、激しく攪拌した。次いで、冷却し、得られた沈殿を吸引濾過した。減圧下で濾液が油状物になるまで濾液の体積を減らし、最小限の量のメタノールに再び溶解させ、Ｃ１８シリカを用い、アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶出液として用いるＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを凍結乾燥した後、ベージュ色の固体を得た（１３６ｍｇ、収率１９．４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４。
【０１６４】
（（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン１４ｂの調製）
【０１６５】
【化２８】
ＤＭＦ５ｍＬ中、（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１３６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、７５％メタ過安息香酸（１６６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）とともに室温で４５分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したと判断できたら、以下のように処理した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩基で再び抽出し、次いで、水で抽出し、最後に塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。粗スルホン（１２７ｍｇ、８６．４％）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：４４６。
【０１６６】
（６ｂの一般的な合成）
【０１６７】
【化２９】
メチルスルホン１４ｂ（０．０６ｍｍｏｌ）および所望のアミン（１５ｂ、過剰量）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液にマイクロ波を２２０℃で３０分間照射した。次いで、得られた混合物をＤＭＳＯ １ｍＬで希釈し、０．１％ギ酸アンモニウムを調整剤として使用し、ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥した後、すべてのアミンを単離した。
【０１６８】
方法Ｃ：
スキームＶＩＩ
【０１６９】
【化３０】
（（Ｓ）−２−（６−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（１６ｃ）の合成）
【０１７０】
【化３１】
２−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（２ｂ、５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で懸濁した。Ｓ−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（３７０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で加熱した。２０分後、反応混合物を室温で冷却した。揮発物質をすべて減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。粗物質をシリカゲルにあらかじめ吸着させておき、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈシステム（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いたクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１１０ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８．４。
【０１７１】
（（Ｓ）−３−（６−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（５ｂｃ）の調製）
【０１７２】
【化３２】
（１（Ｓ）−２−（６−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（１６ｃ、１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（６．０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、ヒドラジン（１１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で加熱した。１０分後、反応混合物を室温まで冷却した。ＬＣ／ＭＳから、生成物の存在が確認された（ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３６０．５）。同じ容器に、氷酢酸（１３０ｍｇ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアクロレイン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で１０分間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却した。減圧下で揮発物質をすべて除去し、粗残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈシステム（０−１００％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。表題化合物の収量：５５ｍｇ（４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０（ｄｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）。
【０１７３】
（実施例２：本発明の４−置換された６−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジンの調製（ピリミジン環の２位で、Ｒ４＝Ｈ））
方法Ａ。スキームＶＩＩＩ
【０１７４】
【化３３】
（４−クロロ−６−チオメチルピリミジン（１９’）の調製）
【０１７５】
【化３４】
ナトリウムチオメトキシド（２８．２ｇ、０．４０３ｍｏｌ）をＴＨＦ３５０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌しつつ、４，６−ジクロロピリミジン（５０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を加えた。加え終わったら、反応物を攪拌し、６０℃で４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を０．２５Ｎ水酸化ナトリウム５００ｍＬに溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、水、塩水で洗浄し、塩水／１Ｎ ＨＣｌ １：１で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を熱した石油エーテルから再結晶化させ、物質約２４ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）：１６１。
【０１７６】
（４−（１，１−ジシアノメチル）−６−チオメチルピリミジン（２０’）の調製）
【０１７７】
【化３５】
窒素雰囲気下、４−クロロ−６−チオメチルピリミジン（１９’、１５ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間かけて、マロノニトリル（８．０ｇ；１２１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６．０ｇ；１０７ｍｍｏｌ）とともに、ＤＭＳＯ ６０ｍＬおよび水１２ｍＬで加熱した。粗反応混合物を冷却し、攪拌しながら、氷酢酸１０ｍＬを含む水１０容積部に注ぎ、３０分間攪拌した。暗黄色の粗沈殿を吸引濾過によって単離し、水で洗浄した。粗物質をアセトニトリルでスラリーにし、沸騰するまで加熱し、冷却し、生成物を吸引濾過によって再び単離した。この物質をさらなるアセトニトリル、エチルエーテルで洗浄し、最後に石油エーテルで洗浄し、風乾した。マスタードイエローの粉末の収量は、７．７ｇであった（４３％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：１９１。
【０１７８】
（４−（３，５−ジアミノピラゾール−３−イル）−６−チオメチルピリミジン（２１’）の調製）
【０１７９】
【化３６】
４−（１，１−ジシアノメチル）−６−チオメチルピリミジン（２０’、２４．４ｇ；１２８．３ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（７．０ｍＬ、７．１９ｇ；１４０ｍｍｏｌ）とともに、窒素雰囲気下、２−プロパノール２５０ｍＬ中で７２時間還流させた。反応物を冷却し、沈殿を吸引濾過によって単離し、冷たい２−プロパノールでさらに洗浄し、最後にＭＴＢＥで洗浄し、風乾した。ベージュ色の固体の収量は、２５．６ｇであった（８２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２２３。
【０１８０】
（３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（２２’）の調製）
【０１８１】
【化３７】
４−（３，５−ジアミノピラゾロ−３−イル）−６−チオメチルピリミジン（２１’、２１ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクロレイン（１５．３ｍＬ、１５４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）および氷酢酸１０ｍＬとともに、２−プロパノール２５０ｍＬ中で８５℃で８時間加熱した。発生したジメチルアミンを除去しやすくするために、フラスコの上部に窒素ガスをゆっくりと流した。反応物を冷却し、暗色沈殿を吸引濾過によって単離した。この沈殿を２−プロパノールおよびアセトニトリルで洗浄した。粗物質を氷酢酸から再結晶させ、物質を１１．２ｇ（１回目）、７．２ｇ（２回目）得た（７５％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２５９。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９（ｄｄ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、２，５７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
（３−（６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１７’）の調製）
【０１８３】
【化３８】
３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（２２’、７．２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７０ｍＬに懸濁させるか、または溶解し、０℃で攪拌しつつ、ｍＣＰＢＡ（８．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬと混合したものを３０分かけて滴下した。加え終わったら、反応物を周囲温度でさらに１時間攪拌した。沈殿を吸引濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄し、風乾した。固体５．１ｇを単離した（収率６６．７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２７５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．２０（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
（３−（６−４−フルオロベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１８ａ）の合成）
【０１８５】
【化３９】
Ｎ２雰囲気下、４−フルオロベンジルアルコール（３７．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １．０ｍｌに溶解した。次いで、水素化ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、固体の３−（６（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１７’）（２９．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物に水を加えて反応を停止させた。生成物を溶液で砕き、濾過によって集めた。粗残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンを用いて分配した。このフラスコを振り、得られた層を分離した（ヘキサンをピペットで抜き取った）。アセトニトリル層を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物８．７ｍｇ（２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ、Ｈ）、８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｈ）、６．２３（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３３７．５。
【０１８６】
方法Ｂ．スキームＸ
【０１８７】
【化４０】
（ａ）Ｂｒ２、ＨＯＡｃ、０℃（ｂ）１，１，３，３−テトラメトキシプロパン、濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、７０℃（ｃ）Ｂ２Ｐｉｎ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃（ｄ）４，６−ジクロロピリミジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＦ、１００℃（ｅ）（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−アミン、ＮＭＰ、２４０℃
（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成）
【０１８８】
【化４１】
０〜５℃で、３−アミノピラゾール（１２０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２２ｍＬ）溶液を、Ｂｒ２のＡｃＯＨ溶液（２２ｍＬ）に２時間かけてゆっくりと加えた。反応が完結したらすぐに、Ｂｒ２溶液（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にＣＣｌ４（８ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、さらにＣＣｌ４（８ｍＬ）で洗浄した。このようにして得られた固体を水（４０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを約７．５に調整し（ＮａＨＣＯ３水溶液を用いた）、沈殿した固体を濾過し、水（８ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、ｐＨを約８に調整し（Ｎａ２ＣＯ３水溶液）、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出し、塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、所望の化合物を黄色固体として得た。粗化合物をＣＣｌ４（２０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、アセトン（５ｍＬ）およびＣＣｌ４（８ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物を淡黄色固体として得た（１７．２ｇ、収率８８％）。ＴＬＣ ｓｙｓｔｅｍ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）。Ｒｆ値：０．５。（Ｍ＋Ｈ）：１６２．３。
【０１８９】
（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３ｆ）の合成）
【０１９０】
【化４２】
上述のようにして得たアミノ−ブロモ−ピラゾール溶液をＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）に溶解し、室温で、この溶液を濃ＨＣｌ（１３．６ｍＬ）で処理し、テトラメトキシプロパン（３１ｍＬ）で処理した。得られた濁った溶液を２時間で７１℃まで加熱し、この間に、反応混合物は懸濁物に変わり、固体が分離し始めた。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過によって集め、ＥｔＯＨ（最小限の容積）で洗浄し、乾燥して所望の化合物を得た。粗化合物（Ｃ）をさらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した（２６．８ｇ、７４．１％）。（Ｍ＋Ｈ）：１９８．０。
【０１９１】
（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３ｇ）の調製）
【０１９２】
【化４３】
化合物１３ｆ（２７．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに室温でＢ２Ｐｉｎ２（１２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にＡｒを４５分間流し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再びＡｒを３０分間流した。得られた混合物を１５時間で１００℃まで加熱した。この反応混合物を濃縮し、粘性の塊を得て、これをｆｌｕｏｒｏｓｉｌ栓に入れ、ペンタンで洗浄し、次いで６０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄した。関連するフラクションを濃縮して粗化合物１３ｇを淡黄色固体として得た。粗化合物１３ｇをペンタン（２５ｍＬ）とともに−４０℃で３０分間撹拌し、濾過し、冷たいペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、十分に純度の高い化合物を得た（３．５ｇ、５１．４％）。ＴＬＣ ｓｙｓｔｅｍ：酢酸エチル：石油エーテル（２：３）Ｒｆ値：０．４。（Ｍ＋Ｈ）：２４６．３。
【０１９３】
（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７ｆ）の合成）
【０１９４】
【化４４】
化合物１３ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに室温で４，６−ジクロロピリミジン（１４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２．７ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にＡｒを４５分間流し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再びＡｒを３０分間流し、１時間かけて１００℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を加え、混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を合わせ、水で洗浄し（２００ｍＬ×３回）、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗化合物を褐色残渣として得た。粗化合物７ｆをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製した。生成物を固体として得た（３５０ｍｇ、１０．６％）。ＴＬＣ ｓｙｓｔｅｍ：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（７：３）。Ｒｆ値：０．５６。ｍｐ：２６０〜２７０℃。
【０１９５】
（（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８ｆ）の調製）
【０１９６】
【化４５】
密閉管中、７ｆ（０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−アミン（２．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を撹拌し、１５分かけて２４０℃まで加熱した（マイクロ波反応器で）。この溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。Ｒｔ：２．９分。（Ｍ＋Ｈ）：３６３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−δ６）：９．４０（ｓ、Ｈ）、８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、Ｈ）、７．７７（ｓ、Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、ｂｒ、Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【０１９７】
方法Ｃ。スキームＸＩ
【０１９８】
【化４６】
（ａ）２−クロロ−４−アミノピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＫＯＡｃ、ジオキサン−水、１２０℃（ｂ）４−フルオロベンゾイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、５０℃
（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−アミン（７ｇ）の調製）
【０１９９】
【化４７】
１，４−ジオキサン １０ｍｌおよび４Ｎ ＫＯＡｃ ８ｍｌ（５．９ｇ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３ｇ、３．６８ｇ）および２−クロロ−４−アミノピリジン（３．６８ｇ）との懸濁物に窒素を３０分間流した。次いで、この懸濁物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６７ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２０分間加熱した。冷却し、沈殿した固体を濾過し、さらに精製することなく使用した（１．０ｇ、収率３１％）。
【０２００】
（４−フルオロ−Ｎ−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド（９ｇ））
【０２０１】
【化４８】
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−アミン（８ｇ）のＴＨＦ懸濁物に、Ｅｔ３Ｎおよび４−フルオロベンゾイルクロリドを加えた。ＬＳ／ＭＳによって、所望の生成物が主要なピークであることが示されるまで、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水性溶媒で反応させた後、残渣をＤＭＳＯ １ｍＬに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を固体として得た（１０ｍｇ）。ＲＴ：２．３４分。（Ｍ＋Ｈ）：３３４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（３００、ＤＭＳＯ−δ６）：１１．２４（ｓ、Ｈ）、９．３６（ｄｄ、Ｈ）、９．０９（ｓ、Ｈ）、８．９７（ｓ、Ｈ）、８．９０−８．８９（ｍ、Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０２】
（実施例３：Ｒ４が水素ではない、本発明の化合物）
スキームＸＩＩ
【０２０３】
【化４９】
（（Ｓ）−４−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−２−オール（６ｄ）の調製）
【０２０４】
【化５０】
粗物質である（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１４ａ、スキームＶＩＩに示されるように調製）（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液１ｍＬを加えた。密閉したフラスコ中、この溶液を８０℃で８時間撹拌した。反応物を濃ＨＣｌ（１１Ｍ）で酸性にした。次いで、これを冷却し、減圧下でＤＭＦを除去した。この粗物質をＣ１８シリカを用い、アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶出液として用いたＨＰＬＣで精製した。生成物のＴＦＡ塩を淡黄色物質として得た（６．４ｍｇ、２２．８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ １１．２５（ｍ，Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，３Ｈ）。
【０２０５】
（（Ｓ）−４−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル（６ｅ）の調製）
【０２０６】
【化５１】
（Ｓ）−３−（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１４ａ）（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １ｍＬに溶解し、混合物をシアン化カリウム（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とともに８０℃で３時間撹拌した。この粗生成物をＣ１８シリカを用い、アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶出液として用いたＨＰＬＣで精製した。この生成物のＴＦＡ塩を淡黄色粉末として得た（４．５ｍｇ、１６．４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３。
【０２０７】
（実施例４：本発明の２，４−二置換された６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジンの調製）
方法Ａ。スキームＸＩＩ
【０２０８】
【化５２】
（４−クロロ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（７ａ）の調製）
【０２０９】
【化５３】
１０ａ（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１３ａ（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を、ジオキサン（１５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）と混合し、この混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で１０分間加熱した。この混合物を水で希釈し、濾過し、固体を少量のＤＣＭで洗浄し、７ａ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率５０％）をオフホワイト色固体として得た。
【０２１０】
（（Ｓ）−Ｎ４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８ａａ）の調製）
【０２１１】
【化５４】
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミンＨＣｌ塩をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。ＤＣＭで繰り返し抽出した後、濃縮して遊離塩基を得て、本反応で使用するために、この遊離塩基を直接、ＮＭＰ（６ｍＬ）に入れた。この溶液に、７ａ（２４０ｍｇ）を加え、密閉したバイアル中、得られた溶液にマイクロ波を照射し、２２０℃で１５分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で繰り返し洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）で精製し、８ａａを淡黄色固体として得た（２７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０２１２】
（（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド（９ａａ）の調製）
【０２１３】
【化５５】
８ａａ（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、酸である３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピオン酸（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）と混合し、これにマイクロ波を照射し、１２０℃で２０分間加熱した。この溶液を濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物９ａａ（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ １．９分；（Ｍ＋１）：５０７．４。
【０２１４】
方法Ｂ。スキームＸＩＩＩ
【０２１５】
【化５６】
（ａ）２−チオメチル−４，６−ジクロロピリミジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＦ、１００℃（ｂ）（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エタンアミン、ＮＭＰ、２２０℃（ｃ）ｍＣＰＢＡ、ＤＭＦ（ｄ）２−モルホリノ−エタノール、ＮａＨ、ＴＨＦ
（化合物７ｈの調製）
すでに記載した鈴木カップリング法によって、中間体１３ｇおよび４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンから、化合物７ｈを調製した（１．３０ｇ）。
【０２１６】
【化５７】
（（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルチオ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８ｈ）の調製）
【０２１７】
【化５８】
マイクロ波用容器中、３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７ｈ、１．３０ｇ）および（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エタンアミン（１．４７ｇ）のＮＭＰ溶液７ｍｌを２２０℃で２０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって、主要なピークが所望の生成物であることが示された。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４ＯＡｃとに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ、１：１）で精製した（１．０９ｇ、収率５８．６％）。
【０２１８】
（（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１４ｈ）の合成）
【０２１９】
【化５９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルチオ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８ｈ）のＤＭＦ溶液３０ｍｌに、室温で３−クロロ過酸化安息香酸を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳによって、ＳＭが消失しており、生成物に変換していることが示された（９５％）。反応混合物に酢酸エチルおよび塩水を加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、所望の粗生成物（１．１２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２０】
（（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（２−モルホリノエトキシ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（６ｈ））
【０２２１】
【化６０】
２−モルホリノ−エタノール（３２ｍｇ）のＴＨＦ溶液に、Ｈ２ガスの放出が完全におさまるまで、室温でＮａＨ（１０ｍｇ、油中６０％）を加えた。次いで、これにスルホンＫ（２１．５ｍｇ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによって、主要なピークが所望の生成物であることが示されるまで、反応溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルおよび塩水を加えた。有機溶媒で生成物を抽出し、この有機溶媒を除去した。残渣をＤＭＳＯ約１ｍＬに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１２．３ｍｇ、収率５２％）。ＲＴ：２．６８分。（Ｍ＋Ｈ）：４８０．５。
【０２２２】
【表２−１】
【０２２３】
【表２−２】
【０２２４】
【表２−３】
【０２２５】
【表２−４】
【０２２６】
【表２−５】
【０２２７】
【表２−６】
【０２２８】
【表２−７】
（実施例６：ＪＡＫ３阻害アッセイ）
化合物が、以下に示すアッセイを用いてＪＡＫ３を阻害する性能についてスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０．０１％ ＢＳＡを含むキナーゼバッファー中で反応を行った。このアッセイでの基質濃度は、ＡＴＰ ５μＭ（２００ｕＣｉ／μｍｏｌｅ ＡＴＰ）およびポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ １μＭであった。２５℃で、１ｎＭ ＪＡＫ３で反応を行った。
【０２２９】
９６ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、ＪＡＫ３阻害剤の候補物質１．５μｌと、２μＭ ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭ ＡＴＰを含むキナーゼバッファー５０μｌとを加えた。次いで、これを混合し、２ｎＭ ＪＡＫ３酵素を含むキナーゼバッファー５０μｌを加え、反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分間経過した後、０．４ｍＭ ＡＴＰを含有する２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌで反応を停止させた。ＴｏｍＴｅｋ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用い、それぞれのウェルの内容物を全部９６ウェルガラスファイバーフィルタープレートに移した。洗浄した後、シンチレーション液６０μｌを加え、３３Ｐ取り込みをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
【０２３０】
（実施例５：ＪＡＫ２阻害アッセイ）
このアッセイは、ＪＡＫ−２酵素を使用する以外は、以下の実施例６で記載するとおりであった。最終的なポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度は１５μＭであり、最終的なＡＴＰ濃度は１２μＭであった。
【０２３１】
表３Ｉ、３ＩＩ、３ＩＩＩは、特定の例示的な化合物の酵素阻害データ（Ｋｉ）を示す。表３Ｉ、３ＩＩ、３ＩＩＩの化合物番号は、表１に示した化合物の番号と対応している。表３Ｉ、３ＩＩ、３ＩＩＩでは、「Ａ」は、Ｋｉが０．０１μＭ未満であることをあらわし、「Ｂ」は、Ｋｉが０．０１から０．１μＭ以下であることをあらわし、「Ｃ」は、Ｋｉが０．１〜０．５μＭであることをあらわし、「Ｄ」は、Ｋｉが０．５μＭより大きく、５．０μＭより小さいことをあらわし、「Ｅ」は、Ｋｉが５．０μＭよりも大きいことをあらわす。
【０２３２】
【表３−１】
【０２３３】
【表３−２】
【０２３４】
【表３−３】
本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を与えるように変えてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、一例としてあたえた特定の実施形態によって定義されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６１】
化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、式中、
Ｒ０は、ＮＨ２またはＨのいずれかであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ１、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯＲ１またはＳＯ２Ｒ１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族または３〜６員の脂環式環から選択され、Ｒ１は、場合により、１〜６個のＪＲ１で置換されており；
ＪＲ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、非置換のＣ１〜４脂肪族から選択されるか、または２個のＪＲ１と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ４は、−（Ｕ）ｍ−Ｙであり；
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＵと置き換わっており、Ｕは、場合により、１〜４個のＪＵで置換されており；
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ（ＮＲ９）ＣＯ−、−Ｃ＝ＮＯＲ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０の脂環式環であるか；または２個のＲ９基と、これらが結合する原子とで、場合により、３〜７員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、前記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、Ｒ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＲ”、ＯＣＯＲ”、ＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＯＲ”またはＮＨＣＯＲ”で置換されており；
Ｒ”は、Ｈであるか、または非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ５〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＹで場合により置換されており；
ＪＵは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＵ基または異なる置換基上にある２個のＪＵ基と、それぞれのＪＵ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＹ基または異なる置換基上にある２個のＪＹ基と、それぞれのＪＹ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６脂肪族であり、３個までのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−と置き換わっており；
ｎは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか；または、２個のＲ’基と、これらが結合する原子とで、場合により、３〜６員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、前記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊、ＮＨＣＯＲ＊で置換されており、Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは５〜１０員のヘテロシクリルから選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＲＬ基または異なる置換基上にある２個のＲＬ基と、それぞれのＲＬ基が結合する原子とで、３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨまたはＣＦであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、−（Ｔ）ｂ−Ｒ１１であり、Ｒ１０は、場合により、１〜８個のＪＲ１０で置換されているか；
またはＲ４およびＲ１０と、Ｒ４およびＲ１０のそれぞれが結合する原子とで、３〜８員の炭素環または５〜８員の複素環を形成するか、または５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｔは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＴと置き換わっており、Ｔは、場合により、１〜４個のＪＴで置換されており；
ＧＴは、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＲ１１で場合により置換されており；
ＪＴは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＴ基または異なる置換基上にある２個のＪＴ基と、それぞれのＪＴ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＲ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＲ１１基または異なる置換基上にある２個のＪＲ１１基と、それぞれのＪＲ１１基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＲ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＲ１１基または異なる置換基上にある２個のＪＲ１１基と、それぞれのＪＲ１１基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、Ｃ＝ＯまたはＣＦ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であるか；
またはＲ５およびＲ１０と、Ｒ５およびＲ１０のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、５〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｒ６は、−（Ｖ）ｑ−Ｚであり；
Ｖは、Ｃ１〜２脂肪族であり、１個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＶと置き換わっており、Ｖは、場合により、１〜３個のＪＶで置換されており；
ＧＶは、−ＮＨ−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜４脂肪族であり、前記脂肪族は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＨ、ＯＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＨまたはＮＨＣＯＯＨで置換されており；
ｑは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６の脂環式環、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＺで場合により置換されており；
ＪＶは、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２７）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＲ２７、ＯＣＯＲ２７、ＣＯＮ（Ｒ２７）２、ＮＲ２７ＣＯＲ２７またはＮＲ２７ＣＯＯＲ２７から選択され；
Ｒ２７は、Ｈであるか、または非置換のＣ１〜４脂肪族であるか、または２個のＲ２７と、これらが結合する原子とで、４個までのフッ素原子で置換された３〜６員の脂環式環を形成し；
ＪＺは、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２７）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＲ２７、ＯＣＯＲ２７、ＣＯＮ（Ｒ２７）２、ＮＲ２７ＣＯＲ２７またはＮＲ２７ＣＯＯＲ２７から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＺ基または異なる置換基上にある２個のＪＺ基と、それぞれのＪＺ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか；
またはＲ５およびＲ６と、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが結合する原子とで、３〜７員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか；
または、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環または複素環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか、またはＲ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、カルボニル基を形成するか；
または、Ｒ６およびＲ８と、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、４〜７員の炭素環、４〜７員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか；
または、Ｒ５およびＲ８と、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、４〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｒ７は、Ｈであるか、または１〜３個のＪＲ７で場合により置換されたＣ１〜２アルキルであり；
ＪＲ７は、それぞれ独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＮから選択され；
環Ａは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式または９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒは、場合により、Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、または非置換のＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の基で置換されており；
ｄは、０、１、２、３または４である、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１、ＯＲ１またはＳＲ１、ＣＮまたはＮ（Ｒ１）２である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜３脂肪族であり、これらが、１〜６個のＦで場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮであるか、またはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３またはＳＣＨ２ＣＨ３から選択される基であり、該基が、１〜６個のＦで場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が両方ともＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−Ｎ（Ｒ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａがフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式ＩＩ
【化６２】
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２がＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲンであるか、または１〜４個のＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＮで場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２が、Ｎ、ＣＨ、ＣＦであるか、または１〜３個のハロゲンで場合により置換されたＣ（Ｃ１〜２脂肪族）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２が、Ｎ、ＣＨまたはＣＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＩＩＩ
【化６３】
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｄが０である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｄが、１、２または３であり、Ｒ８が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４脂肪族、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）であり、Ｒ８が、１〜３個のＦ、−ＯＣ１〜２脂肪族、−ＯＣＦ３またはＣ１〜２脂肪族で場合により置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｄが、１または２であり、Ｒ８が、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ８が、１〜３個のＦで場合により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ２Ｒまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ＮＲ２から選択され、Ｒ６は、それぞれ、１〜３個のフッ素で場合により置換され得る、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環を形成し、該環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか、または、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、カルボニル基を形成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、非置換の３〜５員の炭素環またはカルボニル基を形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｏ（５〜１０員のヘテロシクリル）、Ｓ（５〜１０員のヘテロシクリル）、ＮＨ（５〜１０員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、該基が、場合により、１〜４個のＪＹで置換されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ８と、Ｒ６およびＲ８が結合する原子と、任意の介在原子とで、３〜８員の炭素環、５〜８員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式ＩＶ
【化６４】
を有し、環Ｂが、５〜８員の炭素環、５〜８員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｂが、１〜３個のＪＺで場合により置換された５員または６員の炭素環または複素環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５およびＲ８と、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、５〜８員の複素環または５〜６員のヘテロアリールを形成し、該環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、式Ｖ
【化６５】
を有し、環Ｃが、５〜８員の複素環または５員のヘテロアリール環である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ｃが、非置換の５員または６員の複素環である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６およびＲ５と、Ｒ６およびＲ５のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、３〜８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、式ＶＩ
【化６６】
を有し、環Ｄが、３〜８員のヘテロシクリルまたは５員のヘテロアリール環である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ２がＮである、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ０がＮＨ２である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ｄが、非置換の５員または６員の複素環である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
表Ｉから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項３８】
抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎疾患を処置するための薬剤、貧血を処置するための薬剤、心血管疾患を処置するための薬剤、抗生物質、抗ウイルス薬、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
生物学的なサンプルにおいて、ＪＡＫ２キナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的なサンプルと、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３７または３８に記載の組成物とを接触させる工程を含む、方法。
【請求項４０】
患者においてＪＡＫ２キナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３７もしくは３８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
骨髄増殖性障害を処置するか、または骨髄増殖性障害の重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患または異型ＣＭＬまたは若年性骨髄単球性白血病から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
請求項３８に記載のさらなる治療薬を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる治療薬が、単一の投薬形態として前記組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、該組成物とは別個に投与され、該さらなる治療薬が、処置される前記疾患に適したものである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
さらなる処置を前記患者に施す工程をさらに含み、該さらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、本発明の化合物または組成物の投与と連続して、または本発明の化合物または組成物を投与した後に施すことができる、請求項４３または４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記さらなる処置が、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板での輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化６１】
化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、式中、
Ｒ０は、ＮＨ２またはＨのいずれかであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ１、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯＲ１またはＳＯ２Ｒ１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族または３〜６員の脂環式環から選択され、Ｒ１は、場合により、１〜６個のＪＲ１で置換されており；
ＪＲ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、非置換のＣ１〜４脂肪族から選択されるか、または２個のＪＲ１と、これらが結合している炭素とで、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ４は、−（Ｕ）ｍ−Ｙであり；
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＵと置き換わっており、Ｕは、場合により、１〜４個のＪＵで置換されており；
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ（ＮＲ９）ＣＯ−、−Ｃ＝ＮＯＲ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０の脂環式環であるか；または２個のＲ９基と、これらが結合する原子とで、場合により、３〜７員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、前記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、Ｒ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＲ”、ＯＣＯＲ”、ＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＯＲ”またはＮＨＣＯＲ”で置換されており；
Ｒ”は、Ｈであるか、または非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
ｍは、０または１であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ５〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＹで場合により置換されており；
ＪＵは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＵ基または異なる置換基上にある２個のＪＵ基と、それぞれのＪＵ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＹ基または異なる置換基上にある２個のＪＹ基と、それぞれのＪＹ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６脂肪族であり、３個までのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−と置き換わっており；
ｎは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか；または、２個のＲ’基と、これらが結合する原子とで、場合により、３〜６員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成し、前記脂肪族、脂環式環またはヘテロシクリルは、場合により、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊、ＮＨＣＯＲ＊で置換されており、Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは５〜１０員のヘテロシクリルから選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＲＬ基または異なる置換基上にある２個のＲＬ基と、それぞれのＲＬ基が結合する原子とで、３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨまたはＣＦであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、−（Ｔ）ｂ−Ｒ１１であり、Ｒ１０は、場合により、１〜８個のＪＲ１０で置換されているか；
またはＲ４およびＲ１０と、Ｒ４およびＲ１０のそれぞれが結合する原子とで、３〜８員の炭素環または５〜８員の複素環を形成するか、または５〜６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｔは、Ｃ１〜６脂肪族であり、２個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＴと置き換わっており、Ｔは、場合により、１〜４個のＪＴで置換されており；
ＧＴは、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０の脂環式環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜８個のＪＲ１１で場合により置換されており；
ＪＴは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＴ基または異なる置換基上にある２個のＪＴ基と、それぞれのＪＴ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＲ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＲ１１基または異なる置換基上にある２個のＪＲ１１基と、それぞれのＪＲ１１基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
ＪＲ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０の脂環式環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＲ１１基または異なる置換基上にある２個のＪＲ１１基と、それぞれのＪＲ１１基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、Ｃ＝ＯまたはＣＦ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であるか；
またはＲ５およびＲ１０と、Ｒ５およびＲ１０のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、５〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｒ６は、−（Ｖ）ｑ−Ｚであり；
Ｖは、Ｃ１〜２脂肪族であり、１個までのメチレン単位が、場合により、独立してＧＶと置き換わっており、Ｖは、場合により、１〜３個のＪＶで置換されており；
ＧＶは、−ＮＨ−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ１３ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ１３ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜４脂肪族であり、前記脂肪族は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＨ、ＯＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＨまたはＮＨＣＯＯＨで置換されており；
ｑは、０または１であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６の脂環式環、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＺで場合により置換されており；
ＪＶは、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２７）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＲ２７、ＯＣＯＲ２７、ＣＯＮ（Ｒ２７）２、ＮＲ２７ＣＯＲ２７またはＮＲ２７ＣＯＯＲ２７から選択され；
Ｒ２７は、Ｈであるか、または非置換のＣ１〜４脂肪族であるか、または２個のＲ２７と、これらが結合する原子とで、４個までのフッ素原子で置換された３〜６員の脂環式環を形成し；
ＪＺは、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２７）２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２７、−ＣＯＲ２７、ＯＣＯＲ２７、ＣＯＮ（Ｒ２７）２、ＮＲ２７ＣＯＲ２７またはＮＲ２７ＣＯＯＲ２７から選択されるか；または、同じ置換基上にある２個のＪＺ基または異なる置換基上にある２個のＪＺ基と、それぞれのＪＺ基が結合する原子とで、５〜７員の飽和環、不飽和環または部分的に飽和な環を形成するか；
またはＲ５およびＲ６と、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが結合する原子とで、３〜７員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか；
または、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環または複素環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか、またはＲ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、カルボニル基を形成するか；
または、Ｒ６およびＲ８と、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、４〜７員の炭素環、４〜７員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか；
または、Ｒ５およびＲ８と、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、任意の介在原子とで、４〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、１〜４個のＪＺで置換されており；
Ｒ７は、Ｈであるか、または１〜３個のＪＲ７で場合により置換されたＣ１〜２アルキルであり；
ＪＲ７は、それぞれ独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＮから選択され；
環Ａは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式または９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ、ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒは、場合により、Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、または非置換のＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の基で置換されており；
ｄは、０、１、２、３または４である、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１、ＯＲ１またはＳＲ１、ＣＮまたはＮ（Ｒ１）２である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜３脂肪族であり、これらが、１〜６個のＦで場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮであるか、またはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３またはＳＣＨ２ＣＨ３から選択される基であり、該基が、１〜６個のＦで場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が両方ともＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−Ｎ（Ｒ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａがフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式ＩＩ
【化６２】
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２がＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲンであるか、または１〜４個のＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＮで場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２が、Ｎ、ＣＨ、ＣＦであるか、または１〜３個のハロゲンで場合により置換されたＣ（Ｃ１〜２脂肪族）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２が、Ｎ、ＣＨまたはＣＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＩＩＩ
【化６３】
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｄが０である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｄが、１、２または３であり、Ｒ８が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４脂肪族、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）であり、Ｒ８が、１〜３個のＦ、−ＯＣ１〜２脂肪族、−ＯＣＦ３またはＣ１〜２脂肪族で場合により置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｄが、１または２であり、Ｒ８が、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ８が、１〜３個のＦで場合により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＲ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ２Ｒまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ＮＲ２から選択され、Ｒ６は、それぞれ、１〜３個のフッ素で場合により置換され得る、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、３〜５員の炭素環を形成し、該環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されているか、または、Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、カルボニル基を形成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６およびＲ７と、Ｒ６およびＲ７が結合する原子とで、非置換の３〜５員の炭素環またはカルボニル基を形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員のヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｓ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｏ（５〜１０員のヘテロシクリル）、Ｓ（５〜１０員のヘテロシクリル）、ＮＨ（５〜１０員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、該基が、場合により、１〜４個のＪＹで置換されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ８と、Ｒ６およびＲ８が結合する原子と、任意の介在原子とで、３〜８員の炭素環、５〜８員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式ＩＶ
【化６４】
を有し、環Ｂが、５〜８員の炭素環、５〜８員の複素環、または５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｂが、１〜３個のＪＺで場合により置換された５員または６員の炭素環または複素環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５およびＲ８と、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、５〜８員の複素環または５〜６員のヘテロアリールを形成し、該環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、式Ｖ
【化６５】
を有し、環Ｃが、５〜８員の複素環または５員のヘテロアリール環である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ｃが、非置換の５員または６員の複素環である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６およびＲ５と、Ｒ６およびＲ５のそれぞれが結合する原子と、介在原子とで、３〜８員の複素環または５員のヘテロアリール環を形成し、該環が、場合により、１〜４個のＪＺで置換されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、式ＶＩ
【化６６】
を有し、環Ｄが、３〜８員のヘテロシクリルまたは５員のヘテロアリール環である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ２がＮである、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ０がＮＨ２である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ｄが、非置換の５員または６員の複素環である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
表Ｉから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項３８】
抗炎症薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨の破壊性障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、腎疾患を処置するための薬剤、貧血を処置するための薬剤、心血管疾患を処置するための薬剤、抗生物質、抗ウイルス薬、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
生物学的なサンプルにおいて、ＪＡＫ２キナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的なサンプルと、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３７または３８に記載の組成物とを接触させる工程を含む、方法。
【請求項４０】
患者においてＪＡＫ２キナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３７もしくは３８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
骨髄増殖性障害を処置するか、または骨髄増殖性障害の重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患または異型ＣＭＬまたは若年性骨髄単球性白血病から選択される疾患または状態を処置するか、またはその重篤度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
請求項３８に記載のさらなる治療薬を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる治療薬が、単一の投薬形態として前記組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態の一部分として、該組成物とは別個に投与され、該さらなる治療薬が、処置される前記疾患に適したものである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
さらなる処置を前記患者に施す工程をさらに含み、該さらなる処置を、本発明の化合物または組成物を投与する前、本発明の化合物または組成物の投与と連続して、または本発明の化合物または組成物を投与した後に施すことができる、請求項４３または４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記さらなる処置が、放射線治療、瀉血、血小板アフェレーシス、白血球搬出、血漿搬出、静脈栄養法、赤血球または血小板での輸血、同種異系骨髄移植または自家骨髄移植、自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植、脾臓摘出、全身照射法または透析から選択される、請求項４４に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５０７８８１（Ｐ２０１１−５０７８８１Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９７８１（Ｐ２０１０−５３９７８１）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８５９１３
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８５９１３
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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