Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な、新規なＮ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体に関する。別の態様において、本発明は、治療法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な、新規なＮ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体に関する。
【０００２】
別の態様において、本発明は、治療法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、現在、うつ病及びパニック障害を含むいくつかのＣＮＳ障害の治療において効力を提供している。ＳＳＲＩは、一般に、精神科医及び一次診療医により、有効で耐用性が良く、容易に投与できると考えられている。しかし、それにはいくつかの望ましくない特徴も伴う。
【０００４】
したがって、ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性に対するセロトニン再取り込みの比などの、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みに対する活性に関して最適化された薬理学特性を有する化合物に対する強い必要性がなお存在する。
【０００５】
米国特許第５，８８５，９９９号明細書には、中間体Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（中間体８）の合成が記載されている。しかし、この化合物の薬剤への使用については記載されていない。
【０００６】
国際公開第２００７／０９３６０３号パンフレットには、その実施例１０において、すべてＮ−ピペリジン−４−イルメチル−アミド誘導体である８個の中間体の合成が記載されている。これらの化合物の薬剤への使用については記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としての活性を示す新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、
【化１】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは以下に定義される通りである。
【０００９】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、式Ｉの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患、障害又は状態が、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である、上記使用を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、その必要のある動物生体に、治療有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、上記方法に関する。
【００１２】
本発明の他の目的は、当業者には、以下の詳細な説明及び実施例から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【化２】
（式中、
Ｒａは、水素又はアルキルを表し；該アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｂは、アリール基又はヘテロアリール基を表し；該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、スルファニル、チオアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒｃは、水素又はアルキルを表す）、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩、
但し、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；又は
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド
ではない化合物を提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態では、Ｒａは、アルキルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、メチル又はエチルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、アルコキシで置換されたアルキルを表す。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、任意に置換されているフェニルなどの、任意に置換されているアリール基を表す。別の実施形態では、Ｒｂは、フェニルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、又は３−フルオロフェニルのような、フルオロフェニル、クロロフェニル、４−ハロフェニル又は３−ハロフェニルなどのハロフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルのような、ジクロロフェニル又はクロロフルオロフェニルなどのジハロフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、４−メトキシフェニル又は３−メトキシフェニルのような、４−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニル又はメトキシフェニルなどのアルコキシフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルなどのメチレンジオキシで置換されたフェニルを表す。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、任意に置換されているナフチルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、６−メトキシナフタレン−２−イルのような、ヒドロキシナフタレン−２−イルなどのヒドロキシナフチルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、６−メトキシナフタレン−２−イルのような、メトキシナフタレン−２−イルなどのメトキシナフチルなどのアルコキシナフチルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、６−ベンジルオキシナフタレン−２−イルのような、ベンジルオキシナフタレン−２−イルなどのベンジルオキシナフチルを表す。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、任意に置換されているピリジルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、ピリジルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、５−クロロピリジン−２−イルのような、クロロ−ピリジン−２−イルなどのハロピリジル、クロロピリジルを表す。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃは、水素を表す。別の実施形態では、Ｒｃは、メチルなどのアルキルを表す。
【００１９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２１】
別の実施形態では、本発明に従う使用のための化合物は、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２２】
本明細書に記載されている実施形態の２つ以上のいかなる組合せも本発明の範囲内であると考えられている。
【００２３】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。
【００２４】
本発明の文脈において、アルキル基は、１価で飽和の直鎖又は分岐の炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含んでもよく（Ｃ１〜６アルキル）、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。別の実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、二級ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、Ｃ１〜４アルキル基を表す。本発明の別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。
【００２５】
本発明の文脈において、アルケニル基は１つ又は複数の二重結合を含む炭素鎖を示し、ジエン、トリエン及びポリエンを含む。別の実施形態において、本発明のアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含み（Ｃ２〜６アルケニル）、少なくとも１つの二重結合を含む。別の実施形態において、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００２６】
本発明の文脈において、アルキニル基は１つ又は複数の三重結合を含む炭素鎖を示し、ジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい実施形態において、本発明のアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含み（Ｃ２〜６アルキニル）、少なくとも１つの三重結合を含む。別の実施形態において、本発明のアルキニル基は、エチニル；１−、若しくは２−プロピニル；１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００２７】
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、環状のアルキル基を示し、例えば３〜７個の炭素原子を含み（Ｃ３〜７シクロアルキル）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２８】
アルコキシは、−Ｏ−アルキルであり、アルキルは上記で定義される通りである。
【００２９】
シクロアルコキシは、−Ｏ−シクロアルキルを意味し、シクロアルキルは上記で定義される通りである。
【００３０】
シクロアルキルアルキルは、上記のシクロアルキル及び上記のアルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。
【００３１】
チオアルコキシは、−Ｓ−アルキルであり、アルキルは上記で定義される通りである。
【００３２】
アミノは、ＮＨ２又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２であり、アルキルは上記で定義される通りである。
【００３３】
本発明の文脈において、アリール基は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル若しくは２−ナフチル）又はフルオレニルなどの、炭素環式芳香族環系を示す。
【００３４】
本発明の単環ヘテロアリール基の例としては、芳香族５及び６員の複素環式単環基を含み、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジニルを含むが、これらに限られるわけではない。
【００３５】
本発明の二環ヘテロアリール基の例としては、例えば、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、及びインデニルを含むが、これらに限られるわけではない。
【００３６】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、目的とする投与に対して適切な形態ならばどのような形態で提供されてもよい。適切な形態としては、薬学的（すなわち、生理学的）に許容される塩、及び本発明の化合物のプレ又はプロドラッグ形態を含む。
【００３７】
薬学的に許容される付加塩の例としては、限定されることなく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩を含む。このような塩は、当技術分野で公知で記載されている手順により形成し得る。
【００３８】
本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン塩の例としては、限定されることなく、陰イオン性基を含む本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、塩素、リシニウム、及びアンモニウム塩などを含む。このような陽イオン塩は当技術分野で公知で記載されている手順により形成し得る。
【００３９】
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた、薬学的に許容される塩として認識されている。好ましい「オニウム塩」としては、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩を含む。
【００４０】
本発明の化合物のプレ又はプロドラッグの例としては、本発明による物質の適切なプロドラッグの例を含んで、親化合物の１つ又は複数の反応性基又は誘導体化可能基の位置で修飾されている化合物を含む。特に興味がもたれるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基の位置で修飾されている化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００４１】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に溶解可能の形態又は溶解不可能の形態で提供されてもよい。溶解可能の形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物形態をも含み得る。一般に、溶解可能の形態は、本発明の目的に対しては、溶解不可能の形態と同等であると考えられる。
【００４２】
立体的異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体又はシス−トランス異性体を含む異なる立体異性体の形態で存在し得ることは、当業者には理解されよう。
【００４３】
本発明は、そのような立体異性体すべて及びラセミ混合物も含んでそれらのいかなる混合物も包含する。
【００４４】
ラセミ体は、公知の方法や技法により光学対掌体に分割し得る。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含み）を分割する一方法は、−キラルな酸である化合物の場合−光学活性なアミンを用い、さらに酸で処理することによりジアステレオ的に分割された塩を遊離させることによる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスによるクロマトグラフィーに基づいている。このようにして本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくは樟脳スルホン酸塩）の分別結晶化により、その光学対掌体に分割し得る。
【００４５】
本発明の化合物は、また、本発明の化合物と、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるものなどの、光学活性活性化カルボン酸との反応により、ジアステレオマーアミドを形成させることにより、又は本発明の化合物と光学活性クロロ蟻酸エステルなどとの反応によりジアステレオマーカルバミン酸エステルを形成させることにより分割することもできる。
【００４６】
光学異性体の分割の別の方法は、当技術分野で公知である。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものを含む。
【００４７】
光学活性化合物は、また、光学活性な出発物質又は中間体から調製し得る。
【００４８】
標識化合物
本発明の化合物は、標識形態又は非標識形態で使用し得る。本発明の文脈において、標識化合物は、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された、１個又は複数個の原子を有する。標識化は、前記化合物を容易に定量的に検出可能にする。
【００４９】
本発明の標識化合物は、様々な診断法における、診断ツール、放射性トレーサー又はモニタリング剤として、及び生体内許容体画像用に有用であり得る。
【００５０】
本発明の標識異性体は、好ましくは、ラベルとして少なくとも１個の放射性核種を含む。ポジトロン放出放射性核種はすべて使用の候補である。本発明の文脈において、放射性核種は、好ましくは、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１３Ｆから選択される。
【００５１】
本発明の標識異性体の物理的な検出法は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子画像コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線コンピュータ体軸断層撮影法（ＣＡＴ）又はそれらの組合せから選択され得る。
【００５２】
調製法
本発明の化合物は、例えば、実施例に記載の方法などの、通常の化学合成法により調製し得る。本出願に記載の方法の出発物質は、公知であり又は市販の化学薬品から通常の方法で容易に調製し得る。
【００５３】
また、本発明のある化合物は、通常の方法を用いて、本発明の別の化合物に変換し得る。
【００５４】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の技法により、単離し得る。
【００５５】
生物学的な活性
本発明の化合物は、例えば、国際公開第９７／３０９９７号パンフレット（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されているように、シナプトソームにおけるモノアミンドーパミン、ノルアドレナリン、及びセロトニンの再取り込みを阻害する能力について試験され得る。これらの試験で観察されるバランスのとれた活性に基づいて、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。
【００５６】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒物質使用停止起因の離脱症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除術後痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性維持疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前気分不快障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続的植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドゥラトウレット症候群、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、脳卒中後能力障害の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。好ましい実施形態において、該化合物はうつ病の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。
【００５７】
現時点では、原薬（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、例えば、１日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、例えば、１日当たり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、投与の正確な様式、投与される形態、考慮されている症状、対象及び特に関係する対象の体重、さらに主治医又は主治獣医師の好みや経験に依存すると想定されている。
【００５８】
本発明の化合物は、ミクロモル未満とミクロモルの範囲、すなわち、１未満から約１００μＭの範囲で生物学的活性を示す。
【００５９】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００６０】
治療における使用のための本発明の化合物は、未加工化合物形態で投与され得るが、１種又は複数の佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通常の薬学的補助剤と共に医薬組成物中に、任意選択で生理学的に許容される塩の形態で、活性成分を導入するのが好ましい。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、当技術分野に公知で使用されている、１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び任意選択で、他の治療及び／又は予防のための成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と相性が良く且つその許容者に対して有害でないという点で「許容可能」でなければならない。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した通常経路のいかなる経路でも投与され得る。投与経路の例としては、経口投与、特に、錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末又は液体形態、及び非経口投与、特に、皮膚適用、皮下、筋肉内、又は血管内注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、当業者ならば、所望の製剤に適当な標準的方法及び通常手法を用いて製造し得る。所望ならば、活性成分を徐放するようにした組成物も使用し得る。
【００６３】
製剤及び投与手法に関するさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｑｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．社、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見つけられよう。
【００６４】
実際の用量は、治療中の疾患の性質や重篤度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を得るために本発明の特定の状況に対して用量の増減により変化し得る。しかし、個々の投与当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１〜１００ｍｇ、最も好ましくは、約１〜１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が、治療処置のために適当であると現在想定されている。
【００６５】
活性成分は、１日当たり、１回又は数回の投与で投与され得る。特定の例では、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の低い用量で満足できる結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現時点では、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．と考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【００６６】
治療法
別の態様では、本発明は、ヒトを含む動物生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、その必要のある、ヒトを含む動物生体に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む上記方法を提供する。
【００６７】
現時点では、適切な用量範囲は、毎日０．１〜１０００ｍｇ、毎日１０〜５００ｍｇ、及び例えば、毎日３０〜１００ｍｇであるが、通常通り、投与の正確な様式、投与される形態、投与が対象としている症状、関係する対象及び関係する対象の体重、さらに主治医又は主治獣医師の好みや経験に依存すると想定されている。
【実施例】
【００６８】
本発明は以下の実施例を参照することによりさらに例示されるが、これらは請求されている本発明の範囲を決して制限することを意図したものではない。
【００６９】
調製例
（例１）
２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ナフタレン（１ａ）
６−ブロモナフトール（２５．２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジル（３９．０ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（４６．９ｇ、３９９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．６９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。水及び酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。エタノールからの再結晶によって、２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ナフタレン（２７．８ｇ、７８％）を白色の結晶性化合物として得た。
【００７０】
（例２）
４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ａ）
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモクロロベンゼン（２．０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンを気泡として通した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（２５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を濾過した。有機層をブラインで洗浄し、活性炭と組み合わせた硫酸ナトリウムで乾燥した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、真空濃縮して、橙色の粘着性の油として粗生成物を得た。４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９５ｇ、６５％）を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させて、白色の固体を得た。
【００７１】
以下の表に示すように、４−アミノ−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び様々なアリールハライドから、化合物２ａと同時に、化合物２ｂ〜２ｆを調製した。
【化３】
【表１】
【００７２】
（例３）
４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ）
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６９ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６１ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を混合した。２−ブロモピリジン（０．６０ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２５℃で終夜撹拌した。ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウムを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、白色の固体として４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、４５％）を得た。
【００７３】
（例４）
４−｛［（３−クロロ−フェニル）−プロピオニル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ）
４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化プロピオニル（０．８８ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、黄色の油として４−｛［（３−クロロ−フェニル）−プロピオニル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、８８％）を得た。
【００７４】
以下の表に示すように、化合物４ａと同時に、化合物４ｂ〜４ｇを調製した。
【化４】
【表２】
【００７５】
（例５）
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（５ａ）
４−｛［（３−クロロ−フェニル）−プロピオニル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ）（３．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン、酢酸エチル及びジエチルエーテルで磨砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、トリフルオロ酢酸塩としてＮ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（３．１ｇ、１００％）を得た。融点＝９４〜９６℃。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は２８１．１４３１Ｄａを示す。計算値２８１．１４２０６６Ｄａ、差３．７ｐｐｍ
【００７６】
以下の表に示すように、化合物５ａと同時に、化合物５ｂ〜５ｇを調製した。
【化５】
【表３】
【００７７】
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｂ）
融点＝９８〜１００℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は２４７．１８０２Ｄａを示す。計算値２４７．１８１０３８Ｄａ、差−３．４ｐｐｍ
【００７８】
Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｄ）
融点＝１０８〜１１０℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は２４８．１７６２Ｄａを示す。計算値２４８．１７６２８７Ｄａ、差−０．４
【００７９】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｃ）
融点＝１２３〜１２５℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３１５．１０１５Ｄａを示す。計算値３１５．１０３０９４Ｄａ、差−５．１ｐｐｍ
【００８０】
Ｎ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｆ）
融点＝１６８〜１７０℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３２７．２０７７Ｄａを示す。計算値３２７．２０７２５３Ｄａ、差１．４ｐｐｍ
【００８１】
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｅ）
融点＝１３４〜１３６℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は２８２．１３７Ｄａを示す。計算値２８２．１３７３１５Ｄａ、差−１．１ｐｐｍ
【００８２】
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｇ）
融点＝１５１〜１５３℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は４０３．２３６９Ｄａを示す。計算値４０３．２３８５５３Ｄａ、差−４．１ｐｐｍ
【００８３】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｈ）
融点＝１７２〜１７４℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３０１．０８８７Ｄａを示す。計算値３０１．０８７４４４Ｄａ、差４．２ｐｐｍ
【００８４】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｉ）
融点＝１１５〜１１７℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３３１．０９８７Ｄａを示す。計算値３３１．０９８００９Ｄａ、差２．１ｐｐｍ
【００８５】
（例６）
Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（６ａ）
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（３１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素を加え、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮して、トリフルオロ酢酸塩としての白色の固体としてＮ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（１７７ｍｇ、６９％）を得た。
融点＝１０１〜１０３℃。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３１３．１９３２Ｄａを示す。計算値３１３．１９１６０３Ｄａ、差５．１ｐｐｍ
【００８６】
（例７）
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミドフマル酸塩（７ａ）
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（０．１３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。橙色の油をジクロロメタン／メタノールに溶解し、フマル酸を加えた。混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルで共蒸発させた。白色の固体を酢酸エチルとヘプタンの混合物中に懸濁させ、濾収して、Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミドフマル酸塩（３４３ｍｇ、６６％）を得た。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３２９．１１７２Ｄａを示す。計算値３２９．１１８７４４Ｄａ、差−４．７ｐｐｍ
【００８７】
試験例
生体外阻害活性
いくつかの化合物について、国際公開第９７／１６４５１号パンフレットに記載されているように、シナプトソームにおけるモノアミン神経伝達物質ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害能力について試験した。
【００８８】
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））で与えてある。
【００８９】
選択された本発明の化合物による試験により得た試験結果は、次の表から明らかである。
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な、新規なＮ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体に関する。
【０００２】
別の態様において、本発明は、治療法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、現在、うつ病及びパニック障害を含むいくつかのＣＮＳ障害の治療において効力を提供している。ＳＳＲＩは、一般に、精神科医及び一次診療医により、有効で耐用性が良く、容易に投与できると考えられている。しかし、それにはいくつかの望ましくない特徴も伴う。
【０００４】
したがって、ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性に対するセロトニン再取り込みの比などの、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みに対する活性に関して最適化された薬理学特性を有する化合物に対する強い必要性がなお存在する。
【０００５】
米国特許第５，８８５，９９９号明細書には、中間体Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（中間体８）の合成が記載されている。しかし、この化合物の薬剤への使用については記載されていない。
【０００６】
国際公開第２００７／０９３６０３号パンフレットには、その実施例１０において、すべてＮ−ピペリジン−４−イルメチル−アミド誘導体である８個の中間体の合成が記載されている。これらの化合物の薬剤への使用については記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としての活性を示す新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、
【化１】
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは以下に定義される通りである。
【０００９】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、式Ｉの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患、障害又は状態が、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である、上記使用を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、その必要のある動物生体に、治療有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、上記方法に関する。
【００１２】
本発明の他の目的は、当業者には、以下の詳細な説明及び実施例から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【化２】
（式中、
Ｒａは、水素又はアルキルを表し；該アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｂは、アリール基又はヘテロアリール基を表し；該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、スルファニル、チオアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒｃは、水素又はアルキルを表す）、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩、
但し、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；又は
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド
ではない化合物を提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態では、Ｒａは、アルキルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、メチル又はエチルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、アルコキシで置換されたアルキルを表す。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、任意に置換されているフェニルなどの、任意に置換されているアリール基を表す。別の実施形態では、Ｒｂは、フェニルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、又は３−フルオロフェニルのような、フルオロフェニル、クロロフェニル、４−ハロフェニル又は３−ハロフェニルなどのハロフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルのような、ジクロロフェニル又はクロロフルオロフェニルなどのジハロフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、４−メトキシフェニル又は３−メトキシフェニルのような、４−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニル又はメトキシフェニルなどのアルコキシフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルなどのメチレンジオキシで置換されたフェニルを表す。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、任意に置換されているナフチルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、６−メトキシナフタレン−２−イルのような、ヒドロキシナフタレン−２−イルなどのヒドロキシナフチルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、６−メトキシナフタレン−２−イルのような、メトキシナフタレン−２−イルなどのメトキシナフチルなどのアルコキシナフチルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、６−ベンジルオキシナフタレン−２−イルのような、ベンジルオキシナフタレン−２−イルなどのベンジルオキシナフチルを表す。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、任意に置換されているピリジルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、ピリジルを表す。別の実施形態では、Ｒｂは、例えば、５−クロロピリジン−２−イルのような、クロロ−ピリジン−２−イルなどのハロピリジル、クロロピリジルを表す。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃは、水素を表す。別の実施形態では、Ｒｃは、メチルなどのアルキルを表す。
【００１９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２１】
別の実施形態では、本発明に従う使用のための化合物は、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２２】
本明細書に記載されている実施形態の２つ以上のいかなる組合せも本発明の範囲内であると考えられている。
【００２３】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。
【００２４】
本発明の文脈において、アルキル基は、１価で飽和の直鎖又は分岐の炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含んでもよく（Ｃ１〜６アルキル）、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。別の実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、二級ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、Ｃ１〜４アルキル基を表す。本発明の別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。
【００２５】
本発明の文脈において、アルケニル基は１つ又は複数の二重結合を含む炭素鎖を示し、ジエン、トリエン及びポリエンを含む。別の実施形態において、本発明のアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含み（Ｃ２〜６アルケニル）、少なくとも１つの二重結合を含む。別の実施形態において、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００２６】
本発明の文脈において、アルキニル基は１つ又は複数の三重結合を含む炭素鎖を示し、ジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい実施形態において、本発明のアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含み（Ｃ２〜６アルキニル）、少なくとも１つの三重結合を含む。別の実施形態において、本発明のアルキニル基は、エチニル；１−、若しくは２−プロピニル；１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００２７】
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、環状のアルキル基を示し、例えば３〜７個の炭素原子を含み（Ｃ３〜７シクロアルキル）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２８】
アルコキシは、−Ｏ−アルキルであり、アルキルは上記で定義される通りである。
【００２９】
シクロアルコキシは、−Ｏ−シクロアルキルを意味し、シクロアルキルは上記で定義される通りである。
【００３０】
シクロアルキルアルキルは、上記のシクロアルキル及び上記のアルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。
【００３１】
チオアルコキシは、−Ｓ−アルキルであり、アルキルは上記で定義される通りである。
【００３２】
アミノは、ＮＨ２又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２であり、アルキルは上記で定義される通りである。
【００３３】
本発明の文脈において、アリール基は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル若しくは２−ナフチル）又はフルオレニルなどの、炭素環式芳香族環系を示す。
【００３４】
本発明の単環ヘテロアリール基の例としては、芳香族５及び６員の複素環式単環基を含み、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジニルを含むが、これらに限られるわけではない。
【００３５】
本発明の二環ヘテロアリール基の例としては、例えば、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、及びインデニルを含むが、これらに限られるわけではない。
【００３６】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、目的とする投与に対して適切な形態ならばどのような形態で提供されてもよい。適切な形態としては、薬学的（すなわち、生理学的）に許容される塩、及び本発明の化合物のプレ又はプロドラッグ形態を含む。
【００３７】
薬学的に許容される付加塩の例としては、限定されることなく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩を含む。このような塩は、当技術分野で公知で記載されている手順により形成し得る。
【００３８】
本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン塩の例としては、限定されることなく、陰イオン性基を含む本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、塩素、リシニウム、及びアンモニウム塩などを含む。このような陽イオン塩は当技術分野で公知で記載されている手順により形成し得る。
【００３９】
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた、薬学的に許容される塩として認識されている。好ましい「オニウム塩」としては、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩を含む。
【００４０】
本発明の化合物のプレ又はプロドラッグの例としては、本発明による物質の適切なプロドラッグの例を含んで、親化合物の１つ又は複数の反応性基又は誘導体化可能基の位置で修飾されている化合物を含む。特に興味がもたれるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基の位置で修飾されている化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００４１】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に溶解可能の形態又は溶解不可能の形態で提供されてもよい。溶解可能の形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物形態をも含み得る。一般に、溶解可能の形態は、本発明の目的に対しては、溶解不可能の形態と同等であると考えられる。
【００４２】
立体的異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体又はシス−トランス異性体を含む異なる立体異性体の形態で存在し得ることは、当業者には理解されよう。
【００４３】
本発明は、そのような立体異性体すべて及びラセミ混合物も含んでそれらのいかなる混合物も包含する。
【００４４】
ラセミ体は、公知の方法や技法により光学対掌体に分割し得る。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含み）を分割する一方法は、−キラルな酸である化合物の場合−光学活性なアミンを用い、さらに酸で処理することによりジアステレオ的に分割された塩を遊離させることによる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスによるクロマトグラフィーに基づいている。このようにして本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくは樟脳スルホン酸塩）の分別結晶化により、その光学対掌体に分割し得る。
【００４５】
本発明の化合物は、また、本発明の化合物と、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるものなどの、光学活性活性化カルボン酸との反応により、ジアステレオマーアミドを形成させることにより、又は本発明の化合物と光学活性クロロ蟻酸エステルなどとの反応によりジアステレオマーカルバミン酸エステルを形成させることにより分割することもできる。
【００４６】
光学異性体の分割の別の方法は、当技術分野で公知である。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものを含む。
【００４７】
光学活性化合物は、また、光学活性な出発物質又は中間体から調製し得る。
【００４８】
標識化合物
本発明の化合物は、標識形態又は非標識形態で使用し得る。本発明の文脈において、標識化合物は、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された、１個又は複数個の原子を有する。標識化は、前記化合物を容易に定量的に検出可能にする。
【００４９】
本発明の標識化合物は、様々な診断法における、診断ツール、放射性トレーサー又はモニタリング剤として、及び生体内許容体画像用に有用であり得る。
【００５０】
本発明の標識異性体は、好ましくは、ラベルとして少なくとも１個の放射性核種を含む。ポジトロン放出放射性核種はすべて使用の候補である。本発明の文脈において、放射性核種は、好ましくは、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１３Ｆから選択される。
【００５１】
本発明の標識異性体の物理的な検出法は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子画像コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線コンピュータ体軸断層撮影法（ＣＡＴ）又はそれらの組合せから選択され得る。
【００５２】
調製法
本発明の化合物は、例えば、実施例に記載の方法などの、通常の化学合成法により調製し得る。本出願に記載の方法の出発物質は、公知であり又は市販の化学薬品から通常の方法で容易に調製し得る。
【００５３】
また、本発明のある化合物は、通常の方法を用いて、本発明の別の化合物に変換し得る。
【００５４】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の技法により、単離し得る。
【００５５】
生物学的な活性
本発明の化合物は、例えば、国際公開第９７／３０９９７号パンフレット（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されているように、シナプトソームにおけるモノアミンドーパミン、ノルアドレナリン、及びセロトニンの再取り込みを阻害する能力について試験され得る。これらの試験で観察されるバランスのとれた活性に基づいて、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。
【００５６】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒物質使用停止起因の離脱症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除術後痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性維持疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前気分不快障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続的植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドゥラトウレット症候群、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、脳卒中後能力障害の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。好ましい実施形態において、該化合物はうつ病の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。
【００５７】
現時点では、原薬（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、例えば、１日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、例えば、１日当たり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、投与の正確な様式、投与される形態、考慮されている症状、対象及び特に関係する対象の体重、さらに主治医又は主治獣医師の好みや経験に依存すると想定されている。
【００５８】
本発明の化合物は、ミクロモル未満とミクロモルの範囲、すなわち、１未満から約１００μＭの範囲で生物学的活性を示す。
【００５９】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００６０】
治療における使用のための本発明の化合物は、未加工化合物形態で投与され得るが、１種又は複数の佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通常の薬学的補助剤と共に医薬組成物中に、任意選択で生理学的に許容される塩の形態で、活性成分を導入するのが好ましい。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、当技術分野に公知で使用されている、１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び任意選択で、他の治療及び／又は予防のための成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と相性が良く且つその許容者に対して有害でないという点で「許容可能」でなければならない。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した通常経路のいかなる経路でも投与され得る。投与経路の例としては、経口投与、特に、錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末又は液体形態、及び非経口投与、特に、皮膚適用、皮下、筋肉内、又は血管内注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、当業者ならば、所望の製剤に適当な標準的方法及び通常手法を用いて製造し得る。所望ならば、活性成分を徐放するようにした組成物も使用し得る。
【００６３】
製剤及び投与手法に関するさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｑｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．社、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見つけられよう。
【００６４】
実際の用量は、治療中の疾患の性質や重篤度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を得るために本発明の特定の状況に対して用量の増減により変化し得る。しかし、個々の投与当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１〜１００ｍｇ、最も好ましくは、約１〜１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が、治療処置のために適当であると現在想定されている。
【００６５】
活性成分は、１日当たり、１回又は数回の投与で投与され得る。特定の例では、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の低い用量で満足できる結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現時点では、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．と考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【００６６】
治療法
別の態様では、本発明は、ヒトを含む動物生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、その必要のある、ヒトを含む動物生体に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む上記方法を提供する。
【００６７】
現時点では、適切な用量範囲は、毎日０．１〜１０００ｍｇ、毎日１０〜５００ｍｇ、及び例えば、毎日３０〜１００ｍｇであるが、通常通り、投与の正確な様式、投与される形態、投与が対象としている症状、関係する対象及び関係する対象の体重、さらに主治医又は主治獣医師の好みや経験に依存すると想定されている。
【実施例】
【００６８】
本発明は以下の実施例を参照することによりさらに例示されるが、これらは請求されている本発明の範囲を決して制限することを意図したものではない。
【００６９】
調製例
（例１）
２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ナフタレン（１ａ）
６−ブロモナフトール（２５．２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジル（３９．０ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（４６．９ｇ、３９９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．６９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。水及び酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。エタノールからの再結晶によって、２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ナフタレン（２７．８ｇ、７８％）を白色の結晶性化合物として得た。
【００７０】
（例２）
４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ａ）
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモクロロベンゼン（２．０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンを気泡として通した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（２５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を濾過した。有機層をブラインで洗浄し、活性炭と組み合わせた硫酸ナトリウムで乾燥した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、真空濃縮して、橙色の粘着性の油として粗生成物を得た。４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９５ｇ、６５％）を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させて、白色の固体を得た。
【００７１】
以下の表に示すように、４−アミノ−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び様々なアリールハライドから、化合物２ａと同時に、化合物２ｂ〜２ｆを調製した。
【化３】
【表１】
【００７２】
（例３）
４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ）
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６９ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６１ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を混合した。２−ブロモピリジン（０．６０ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２５℃で終夜撹拌した。ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウムを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、白色の固体として４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、４５％）を得た。
【００７３】
（例４）
４−｛［（３−クロロ−フェニル）−プロピオニル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ）
４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化プロピオニル（０．８８ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、黄色の油として４−｛［（３−クロロ−フェニル）−プロピオニル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、８８％）を得た。
【００７４】
以下の表に示すように、化合物４ａと同時に、化合物４ｂ〜４ｇを調製した。
【化４】
【表２】
【００７５】
（例５）
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（５ａ）
４−｛［（３−クロロ−フェニル）−プロピオニル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ）（３．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン、酢酸エチル及びジエチルエーテルで磨砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、トリフルオロ酢酸塩としてＮ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（３．１ｇ、１００％）を得た。融点＝９４〜９６℃。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は２８１．１４３１Ｄａを示す。計算値２８１．１４２０６６Ｄａ、差３．７ｐｐｍ
【００７６】
以下の表に示すように、化合物５ａと同時に、化合物５ｂ〜５ｇを調製した。
【化５】
【表３】
【００７７】
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｂ）
融点＝９８〜１００℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は２４７．１８０２Ｄａを示す。計算値２４７．１８１０３８Ｄａ、差−３．４ｐｐｍ
【００７８】
Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｄ）
融点＝１０８〜１１０℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は２４８．１７６２Ｄａを示す。計算値２４８．１７６２８７Ｄａ、差−０．４
【００７９】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｃ）
融点＝１２３〜１２５℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３１５．１０１５Ｄａを示す。計算値３１５．１０３０９４Ｄａ、差−５．１ｐｐｍ
【００８０】
Ｎ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｆ）
融点＝１６８〜１７０℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３２７．２０７７Ｄａを示す。計算値３２７．２０７２５３Ｄａ、差１．４ｐｐｍ
【００８１】
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｅ）
融点＝１３４〜１３６℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は２８２．１３７Ｄａを示す。計算値２８２．１３７３１５Ｄａ、差−１．１ｐｐｍ
【００８２】
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｇ）
融点＝１５１〜１５３℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は４０３．２３６９Ｄａを示す。計算値４０３．２３８５５３Ｄａ、差−４．１ｐｐｍ
【００８３】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｈ）
融点＝１７２〜１７４℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３０１．０８８７Ｄａを示す。計算値３０１．０８７４４４Ｄａ、差４．２ｐｐｍ
【００８４】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（５ｉ）
融点＝１１５〜１１７℃
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３３１．０９８７Ｄａを示す。計算値３３１．０９８００９Ｄａ、差２．１ｐｐｍ
【００８５】
（例６）
Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩（６ａ）
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（３１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素を加え、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮して、トリフルオロ酢酸塩としての白色の固体としてＮ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（１７７ｍｇ、６９％）を得た。
融点＝１０１〜１０３℃。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３１３．１９３２Ｄａを示す。計算値３１３．１９１６０３Ｄａ、差５．１ｐｐｍ
【００８６】
（例７）
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミドフマル酸塩（７ａ）
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（０．１３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。橙色の油をジクロロメタン／メタノールに溶解し、フマル酸を加えた。混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルで共蒸発させた。白色の固体を酢酸エチルとヘプタンの混合物中に懸濁させ、濾収して、Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミドフマル酸塩（３４３ｍｇ、６６％）を得た。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は３２９．１１７２Ｄａを示す。計算値３２９．１１８７４４Ｄａ、差−４．７ｐｐｍ
【００８７】
試験例
生体外阻害活性
いくつかの化合物について、国際公開第９７／１６４５１号パンフレットに記載されているように、シナプトソームにおけるモノアミン神経伝達物質ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害能力について試験した。
【００８８】
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））で与えてある。
【００８９】
選択された本発明の化合物による試験により得た試験結果は、次の表から明らかである。
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
Ｒａは、水素又はアルキルを表し；該アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｂは、アリール基又はヘテロアリール基を表し；該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、スルファニル、チオアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒｃは、水素又はアルキルを表す）、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、該化合物は、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；又は
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド
ではない、上記化合物。
【請求項２】
Ｒａがアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｂが、任意選択で置換されているフェニルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂが、任意選択で置換されているナフチルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｂが任意に置換されているピリジルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｃが水素を表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物若しくは以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド
又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物若しくは以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；又は
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩の、薬剤製造のための使用。
【請求項１１】
ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒物質使用停止起因の離脱症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除術後痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性維持疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前気分不快障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続的植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドゥラトウレット症候群、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、脳卒中後能力障害である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む動物生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、その必要のある動物生体に、治療有効量の請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物若しくは以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；又は
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
Ｒａは、水素又はアルキルを表し；該アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｂは、アリール基又はヘテロアリール基を表し；該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、スルファニル、チオアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒｃは、水素又はアルキルを表す）、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、該化合物は、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；又は
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド
ではない、上記化合物。
【請求項２】
Ｒａがアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｂが、任意選択で置換されているフェニルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂが、任意選択で置換されているナフチルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｂが任意に置換されているピリジルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｃが水素を表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物若しくは以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド
又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物若しくは以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；又は
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩の、薬剤製造のための使用。
【請求項１１】
ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身の医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒物質使用停止起因の離脱症状、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除術後痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経性維持疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前気分不快障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続的植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏症、勃起困難、勃起不全、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドゥラトウレット症候群、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、脳卒中後能力障害である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む動物生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、その必要のある動物生体に、治療有効量の請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物若しくは以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；又は
Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、上記方法。
【公表番号】特表２０１０−５３５１７４（Ｐ２０１０−５３５１７４Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８６６９（Ｐ２０１０−５１８６６９）
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６００３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６２１４
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６００３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６２１４
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
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