Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法
Ｒ−パントラクトンと縮合させてＤ−パントテネートを得るのにそのまま使用できるＮａ−β−アラニネートを、β−アミノ−プロピオニトリルから製造する方法であって、アルコール溶液としてＮａ−β−アラニネートを得る工程の改良が、β−アミノ−プロピオニトリルの加水分解を水中で行い、その後、溶媒を水からアルコールに交換し、それにより、最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となるようにすることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、β−アミノ−プロピオニトリルからＮａ−β−アラニネートを製造する方法に関する。
【０００２】
Ｎａ−β−アラニネートは、アラニネートをＬ−またはＤＬ−パントラクトンと反応させることによってそれぞれＮａ−またはＣａ−Ｄ−またはＤＬ−パントテネートを製造する際の中間体である。
【０００３】
米国特許第４，２５８，２１０号明細書には、ベータ−アミノプロピオニトリルから結晶性ナトリウムＤ−パントテネートを製造する方法が記載されている。その方法では、ベータ−アミノプロピオニトリルを水酸化ナトリウム水溶液により鹸化してナトリウムベータ−アラニネート溶液を生成させ、二段乾燥法により水分含量１％の乾燥ナトリウムベータ−アラニネートを得、その乾燥ナトリウムベータ−アラニネートを低級アルカノール溶媒に溶解し、Ｌ−パントラクトンと反応させて結晶性ナトリウムＤ−パントテネートを得る。しかしながら、ヒトが消費するのに適した純度のナトリウムＤ−パントテネートを得るには、さらなる結晶化が必要であることが判明している。
【０００４】
従来法のナトリウムベータ−アラニネートに含まれる主な不純物は、無機イオンは別にして、ベータ−アミノプロピオニトリルの水酸化ナトリウム水溶液による鹸化の際に生じるもの、すなわち、ナトリウム塩の形態のジ−（２−カルボキシエチル）−アミン（イミノ−ジ−プロピオン酸（ＩＤＰＡ）とも称する）およびベータ−アラニル−ベータ−アラニン（それぞれ、ＩおよびＩＩ）である。アミンＩはパントラクトンと反応しないが、ジペプチドＩＩはＬ−パントラクトンと反応してＤ（＋）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）−β−アラニル−β−アラニン（ＩＩＩ）を生成する。
【０００５】
ヒトが消費するための高純度のＤ−カルシウムパントテネートの需要が増加していることを考慮すれば、上記方法をさらに改良するニーズ、および、非常に経済的な、すなわち、さらなる結晶化を行う必要がなく、収率の高い高純度結晶質ナトリウムおよびカルシウムＤ−パントテネート合成法を開発するニーズが存在する。
【０００６】
したがって、本発明は、Ｒ−パントラクトンと縮合させてＤ−パントテネートを得るのにそのまま使用できるＮａ−β−アラニネートを、β−アミノ−プロピオニトリルから製造する改良された方法であって、アルコール溶液としてＮａ−β−アラニネートを得る工程の改良が、
（ａ）アルカリ性水性媒体またはアルコール／水混合物中で、β−アミノ−プロピオニトリルを加水分解し、その後、
（ｂ）最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となる方法で、溶媒をアルコールに交換すること
を含む方法に関する。鹸化は、水、または水と１種もしくは複数のアルコールとの混合物中で行うことができる。必要ならば、添加溶剤を使用するもしくは使用しない蒸留をそれ自体知られた方法で行うことによって、水を除去することができる。「交換」という用語は、元の１種もしくは複数の溶媒の一部または全部を除去することを含むものとする。これは、Ｌ−パントラクトンと直接反応させて高純度のナトリウムＤ−パントテネート（これも、また、カルシウムＤ−パントテネートに変換することができ、後者はヒト用食品での使用、または医薬品としての使用における仕様要求を満たす）を得ることができるナトリウムベータ−アラニネートのアルコール溶液が最終的に得られること意味する。これは、より具体的には、例えばカルシウムパントエートの含量が０．８０％（ｗ／ｗ）未満で、かつカルシウムパント−β−アラニル−β−アラニネート（ＩＩＩのカルシウム塩）の含量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
【０００７】
より具体的には、本発明の改良方法は、
（ａ）β−アミノ−プロピオニトリルを過剰の水酸化ナトリウム水溶液またはアルコール／水溶液に６０〜９５℃の温度で加え、必要ならばその混合物をさらに加熱し、水を除去する工程；
（ｂ）過剰の水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより、β−アラニンが過剰になるのを避けつつ、中和して、所望の濃度の溶液を直接得る工程；
（ｃ）水を除去する工程、および
（ｄ）ナトリウム−β−アラニネートをＣ１〜８−アルコールに溶解して、所望の濃度のナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を得る工程
を含む。
【０００８】
β−アミノ−プロピオニトリルは、攪拌しながら、過剰の水酸化ナトリウム水溶液（例えば、約３３ｗ／ｗ％溶液）に添加することが有利である。β−アミノ−プロピオニトリルを添加する好ましい温度範囲は、９０〜９５℃である。生成するアンモニアは、鉱酸水溶液により外部スクラバー中に公知の方法で吸収させることができる。
【０００９】
β−アミノ−プロピオニトリルと水酸化ナトリウムの好ましいモル量は、１：１．０１〜１０の範囲であり、より好ましくは１：１．０１〜２．０、最も好ましくは１：１．０３〜１．１の範囲である。反応終了後、反応混合物をさらに加熱、例えば、還流させて、水の少なくとも一部を蒸留により除去してもよい。この操作中に内部温度は上昇するであろう。反応は、必要ならば不活性ガス雰囲気中、大気圧下、または加圧下で行ってもよい。
【００１０】
残った反応混合物中の過剰な水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより中和する。従来技術の方法では、このβ−アラニンを購入していた。しかしながら、本発明では、工程（ｂ）の過剰な水酸化ナトリウムの中和に用いるβ−アラニンを、本方法それ自体の中で、本発明の工程（ａ）で得られたナトリウムβ−アラニネートの一部をイオン交換することにより得る。この副工程により、経済性の面でプロセス全体がより魅力的になる。多くの適切なイオン交換樹脂が商業的に入手でき、この目的のために使用することができる。
【００１１】
適当な寸法のカラム中で、樹脂にβ−アラニネートを通液し、脱イオン水で樹脂を洗浄した後、樹脂を鉱酸水溶液で再生する。言うまでもなく、中和用のβ−アラニンは、また、当量の酸、好ましくは鉱酸水溶液を加えることにより、そのナトリウム塩から得ることができる。
【００１２】
本方法の中和工程では、過剰なβ−アラニンの使用は避けるべきである。これは、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、滴定を行うことにより達成することができる。６０％のナトリウムβ−アラニネート水溶液を得ることが好ましい。
【００１３】
残留する水のナトリウムβ−アラニネート溶液からの除去は、常圧または減圧下で、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、添加溶剤を用いる共沸蒸留、すなわち米国特許第４，２５８，２１０号明細書に記載されている方法により行うことができる。この特定の二段水分除去法を使用する場合には、第１の工程において、流下薄膜型蒸発器を使用し、残留水分量が５〜１５％（ｗ／ｗ）になるまで減圧下で蒸発させ、そして、第２の工程において、薄膜型蒸発器を使用し、残留水分量が０．５％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは０．２０％（ｗ／ｗ）以下になるまで、さらに低い圧力下で蒸発させることが有利である。第２の蒸発工程は、窒素ストリッピングを行うことにより達成することができる。
【００１４】
二段減圧水分除去法の結果として、高純度のナトリウムβ−アラニネート溶解物が得られ、これを、真空解放後、Ｃ１〜８アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノールに溶解して、水分含有量が０．５％以下、好ましくは０．２％（ｗ／ｗ）以下である、１〜４０％（ｗ／ｗ）のナトリウムβ−アラニネートのアルカノール溶液を得る。「溶解した」および「溶解している」という用語は、それぞれ「分散した」および「分散している」を含む。
【００１５】
このようにして得られた、または、得ることができるナトリウムβ−アラニネート溶液は、それ自体、本発明の一態様を示すものであるが、その後、Ｒ−パントラクトンと反応させてナトリウムパントテネートを得ることができる。それは、必要に応じて、さらにパントテン酸またはその塩、好ましくはカルシウム塩に、結晶化工程の追加を必要とせずに変換される。「溶液」および「溶解」という用語は「分散」を含む。
【００１６】
それ自体知られた方法、またはそれに類似した方法で、カルシウムまたはナトリウムＤ−パントテネートがそれぞれ得られ、後者はカルシウムＤ−パントテネートへと変換することができる。
【００１７】
これらの溶液から所望のカルシウムＤ−パントテネートを、高収率で、かつヒト用食品適用物、ヒト用ビタミン調製物または医薬製剤の調製に使用するための仕様を満たす純度で得ることができる。
【００１８】
以上説明した方法、および以下の実施例で得られた／得ることができるナトリウムβ−アラニネート溶液およびカルシウムＤ−パントテネートは、本発明の一態様である。
【００１９】
最後に、ここに記載した方法により得られるカルシウムＤ−パントテネートの、ヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物、並びに医薬製剤の製造における使用もまた、本発明の一態様である。
【００２０】
そのようなヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物、並びに医薬製剤の製造方法は、当業者にはよく知られている。
【００２１】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。特に断らない限り、全てのパーセント表示はｗ／ｗ基準である。
【００２２】
［実施例１］
［β−アミノプロピオニトリルからのＮａ−β−アラニネート］
１３．３４ｋｇの脱イオン水（ＭＷ＝１８．０２、７４０．２９ｍｏｌ、２．６当量）および２５．１２ｋｇのＮａＯＨ水溶液（５０％）（ＮａＯＨ：ＭＷ＝４０．００、３１４．００ｍｏｌ、１．１当量；水：ＭＷ＝１８．０２、６９７．００ｍｏｌ、２．４当量）の混合物を６３Ｌのステンレス鋼製反応槽中で内部温度（ＩＴ）９０℃に加熱した。２０．０２ｇのベータ−アミノプロピオニトリル（ＡＰＮ）（ＭＷ＝７０．０９、９９．０ｗ／ｗ％、２８２．７７ｍｏｌ、１．０当量）を、９０〜９５℃のＩＴで３０分かけてこの予備加熱した混合物に加えた。生成したアンモニアを、１０％硫酸水溶液を充填した外部スクラバーに吸収させた。
【００２３】
ＡＰＮ添加完了後、反応混合物を９０℃のＩＴで４５分間攪拌した。その後、反応混合物を加熱還流させた。還流下、反応混合物から６．５７ｋｇの水が蒸留された。水の還流／蒸留を３．５時間行った後、ＨＰＬＣにより反応混合物を分析した。
【００２４】
結果：β−アラニン：５２．３７ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．６８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０２ｗ／ｗ％。
【００２５】
４６．４５ｋｇの反応混合物が得られた（上記分析で収率９６．７％）。ＩＴが３０℃になるまで反応混合物を冷却し、分割した。４０．８８ｋｇ（８８％）を、直接、中和工程に使用し、５．５７ｋｇ（１２％）を、３．５５ｋｇの脱イオン水で希釈し、ベータ−アラニンを生成するイオン交換工程に使用した。
【００２６】
［実施例２］
［イオン交換によるβ−アラニン］
β−アラニン溶液を生成するため、実施例１で得られた希釈反応混合物（９．０ｋｇ）をイオン交換工程に使用した。
【００２７】
分析（ＨＰＬＣ）：β−アラニン：３２．０１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．２８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％。
【００２８】
使用前に脱イオン水により洗浄した、直径５．３ｃｍの２．５ｍステンレス鋼製カラムに、ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）製のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５を４．５Ｌ充填した（１．７ｍｏｌ／Ｌ、７．６５ｍｏｌ）。Ｎａ−ベータ−Ａｌａ供給溶液を３００ｇ／分の流量でカラムに供給した。
【００２９】
この特定の装置により、この供給溶液を用いて５サイクル実行した。各サイクル後、１０％の硫酸溶液でカラムを再生し、その後、水で洗浄した。
【００３０】
中和用β−アラニンを含有する５サイクル全ての主フラクションを混合したところ、９．７６ｋｇが得られた。ベータ−Ａｌａの回収率：９５．６％。
【００３１】
分析：β−アラニン：２８．２１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．３５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；ナトリウム（イオンクロマトグラフィ［ＩＣ］）：４３８ｐｐｍ。
【００３２】
［実施例３］
［過剰ＮａＯＨの正確な中和］
実施例１に記載したようにして得られた３８．５７ｋｇの非希釈反応溶液の過剰ＮａＯＨを、６３Ｌのステンレス鋼製容器中で、正確に７．１２ｋｇの実施例２で得られたβ−アラニン溶液で中和した。ＩＴ＜２７℃で、３０分かけてベータ−アラニン溶液を加えた。
【００３３】
β−アラニン溶液の必要量は、少量の反応溶液のサンプルを滴定することによって求めた。２．５０％のβ−アラニンによる過剰中和が最適であると考えられた。
【００３４】
β−アラニン溶液を添加後、混合物をさらに１５分間攪拌した。４５．６９ｋｇの中和溶液が得られた。
【００３５】
結果：β−アラニン：４８．２６ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．６７ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％。
【００３６】
その結果、６０．１９％のＮａ−ベータ−Ａｌａ水溶液が得られた。混合物中のβ−アラニン過剰量は０．２２％であった。
【００３７】
［実施例４］
［Ｎａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
実施例３からのＮａ−ベータ−アラニネート溶液を、５．５９ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器は以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
【００３８】
混合物から１．６５ｋｇ／時の水が流下膜で蒸留された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６６．７５ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：２．１１ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；水：１４．６１ｗ／ｗ％。
【００３９】
濃縮液を３．９０ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下のパラメータで運転した。
圧力：１８ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。
【００４０】
Ｎａ−ベータ−Ａｌａから０．５５ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留された。
【００４１】
薄膜型蒸発器からの溶融ナトリウムベータ−アラニネートを、５．７８ｋｇ／時のメタノールで満たされている６３Ｌのステンレス鋼製溶解槽へ直接投入した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程で内部温度が＜２５℃になるようにした。
【００４２】
溶解槽から９．１６ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
【００４３】
分析：β−アラニン：２８．６７ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．４１ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；水：０．１９ｗ／ｗ％。
【００４４】
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で９９．０％であった。
【００４５】
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
【００４６】
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３２１．８ｍｍｏｌ）を４１．９ｇ（３２１．８ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
【００４７】
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
【００４８】
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７９．６４ｇ、１６３．９３ｍｍｏｌ。収率：９６．３％。
【００４９】
［分析：］
カルシウムパントテネート：９８．０９ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．５９ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．０２ｗ／ｗ％
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
【００５０】
［実施例５］
［窒素によるＮａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
この実験では、別のＮａ−ベータ−アラニネート水溶液を使用した。この水分除去のための出発物質は、ベータ−アラニンによる過剰中和率は３．４％であり、分析したところ、β−アラニン：４６．４１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．６９ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０６ｗ／ｗ％を含有した。
【００５１】
この溶液を、５．７５ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
【００５２】
混合物から１．８６ｋｇ／時の水が流下膜で蒸留された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６８．５９ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．９４ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０９ｗ／ｗ％；水：１１．５５ｗ／ｗ％。
【００５３】
濃縮液を３．９０ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：２２ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。薄膜型蒸発器最下部における窒素供給量：３０Ｌ／時。
【００５４】
０．４１ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留除去された。薄膜型蒸発器からの溶融Ｎａ−β−アラニネートは、直接、５．８５ｋｇ／時のメタノールで満たされている６３Ｌステンレス鋼製溶解槽へ投入した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程でＩＴが＜２５℃になるようにした。
【００５５】
溶解槽から９．２７ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−β−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
【００５６】
分析：β−アラニン：２８．８２ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．２８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０４ｗ／ｗ％；水：０．０９ｗ／ｗ％。
【００５７】
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で量論通りであった。
【００５８】
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
【００５９】
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３２３．４ｍｍｏｌ）を４２．１ｇ（３２３．４ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
【００６０】
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
【００６１】
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７６．７８ｇ、１６０．６８ｍｍｏｌ。収率：９２．９％。
【００６２】
［分析：］
カルシウムパントテネート：９９．７３ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．２５ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．０８ｗ／ｗ％
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
【００６３】
［実施例６］
［過剰ＮａＯＨの過剰中和：］
β−アラニン：５１．８０ｗ／ｗ％、ＩＤＰＡ：不明、およびジペプチド：０．１７ｗ／ｗ％を含有する非希釈反応溶液（実施例１と同じ方法で行った加水分解実験で得られたもの）４０．８８ｋｇ中の過剰ＮａＯＨを、６３Ｌのステンレス鋼製容器中で、β−アラニン：２６．９１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：不明、およびジペプチド：０．０３ｗ／ｗ％、ナトリウム（ＩＣ）：３８０ｐｐｍを含有すると分析されたβ−アラニン溶液８．９１ｋｇにより中和した。
【００６４】
ベータ−アラニン溶液をＩＴを＜２７℃として１２０分かけて添加した。
【００６５】
滴定によれば、これはベータ−アラニンの２１．５％の過剰中和であった。
【００６６】
β−アラニン溶液を添加した後、混合物をさらに１５分間攪拌した。４９．４９ｋｇの中和溶液が得られた。
【００６７】
結果：β−アラニン：４７．３７ｗ／ｗ％、ＩＤＰＡ：０．７０ｗ／ｗ％、ジペプチド：０．０２ｗ／ｗ％。
【００６８】
混合物中における過剰のベータ−アラニンは２．０２ｗ／ｗ％であった。
【００６９】
［実施例７］
［過剰中和されたＮａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
実施例６で得られた過剰中和のＮａ−ベータ−アラニネート水溶液を７．２９ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
【００７０】
混合物から２．２３ｋｇ／時の水が流下薄膜型蒸発器で蒸留除去された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して、薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６４．１６ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．３４ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０５ｗ／ｗ％；水：１３．４９ｗ／ｗ％。
【００７１】
濃縮液を５．０６ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下のパラメータで運転した：
圧力：２９ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。薄膜型蒸発器下部における窒素供給量：４０Ｌ／時。
【００７２】
０．５７ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留除去された。薄膜型蒸発器からの溶融ナトリウムベータ−アラニネートを、直接、７．３９ｋｇ／時のメタノールで満たされている溶解槽へ供給した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程でＩＴが＜２５℃になるようにした。
【００７３】
溶解槽から１１．６９ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
【００７４】
分析：β−アラニン：２７．０２ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．２９ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０７ｗ／ｗ％；水：０．１５ｗ／ｗ％。
【００７５】
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で、９１．５％であった。
【００７６】
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
【００７７】
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３０３．３ｍｍｏｌ）を３９．５ｇ（３０３．３ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
【００７８】
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
【００７９】
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７９．１９ｇ、１６０．０６ｍｍｏｌ。収率：９４．３％。
【００８０】
［分析：］
カルシウムパントテネート：９６．３２ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．１４ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．１６ｗ／ｗ％（実施例４および５に比べ極めて高い）
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
【００８１】
［実施例８］
［完全には分解されていないジペプチドとの反応、１．１当量のＮａＯＨによる中和なし］
水酸化ナトリウムペレット２１．７ｇ（５４０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を４５．１ｇの脱イオン水（２５０３．０ｍｍｏｌ、５．１当量）に室温で溶解させた。ＩＴが９０℃になるまで溶液を加熱した。この温度で３５．０ｇのアミノプロピオニトリル（４９０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の添加を開始した。ＡＰＮの添加は３０分以内に行った。その後、ＩＴ９０℃で反応混合物を１０．５時間攪拌した。
【００８２】
分析：β−アラニン：４８．５４ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．１５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．２１ｗ／ｗ％。
【００８３】
４５．１１ｇの反応混合物（全量９３．５ｇから；２４６．０ｍｍｏｌのＮａ−ベータ−アラニネート）をロータリーエバポレータに供した。残留アンモニアおよび大部分の水を、浴温度６０℃、７００〜６００ｍｂａｒの減圧下で除去した。全量１４７．４ｇのｎ−ブタノールを３回に分けて懸濁水に加えた。各ｎ−ブタノール添加後、ｎ−ブタノール／水をロータリーエバポレータで共沸により除去し、６８．６ｇのワックス状固体を得た。固体を４９．５ｇのメタノールに溶解した。
【００８４】
分析：β−アラニン：１９．１３ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．０５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０７ｗ／ｗ％；水：０．２０ｗ／ｗ％。β−アラニン２５３．９ｍｍｏｌ、収率：１０３．２％。
【００８５】
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１１０．５ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（２３７．４ｍｍｏｌ）を３１．２ｇ（２３７．３ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
【００８６】
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
【００８７】
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：５６．７１ｇ、１１０．００ｍｍｏｌ。収率：８３．２％。
【００８８】
［分析：］
カルシウムパントテネート：９２．７２ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：３．０６ｗ／ｗ％（実施例４、５、７に比べ極めて高い）
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．１９ｗ／ｗ％（実施例４および５に比べ極めて高い）
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、β−アミノ−プロピオニトリルからＮａ−β−アラニネートを製造する方法に関する。
【０００２】
Ｎａ−β−アラニネートは、アラニネートをＬ−またはＤＬ−パントラクトンと反応させることによってそれぞれＮａ−またはＣａ−Ｄ−またはＤＬ−パントテネートを製造する際の中間体である。
【０００３】
米国特許第４，２５８，２１０号明細書には、ベータ−アミノプロピオニトリルから結晶性ナトリウムＤ−パントテネートを製造する方法が記載されている。その方法では、ベータ−アミノプロピオニトリルを水酸化ナトリウム水溶液により鹸化してナトリウムベータ−アラニネート溶液を生成させ、二段乾燥法により水分含量１％の乾燥ナトリウムベータ−アラニネートを得、その乾燥ナトリウムベータ−アラニネートを低級アルカノール溶媒に溶解し、Ｌ−パントラクトンと反応させて結晶性ナトリウムＤ−パントテネートを得る。しかしながら、ヒトが消費するのに適した純度のナトリウムＤ−パントテネートを得るには、さらなる結晶化が必要であることが判明している。
【０００４】
従来法のナトリウムベータ−アラニネートに含まれる主な不純物は、無機イオンは別にして、ベータ−アミノプロピオニトリルの水酸化ナトリウム水溶液による鹸化の際に生じるもの、すなわち、ナトリウム塩の形態のジ−（２−カルボキシエチル）−アミン（イミノ−ジ−プロピオン酸（ＩＤＰＡ）とも称する）およびベータ−アラニル−ベータ−アラニン（それぞれ、ＩおよびＩＩ）である。アミンＩはパントラクトンと反応しないが、ジペプチドＩＩはＬ−パントラクトンと反応してＤ（＋）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）−β−アラニル−β−アラニン（ＩＩＩ）を生成する。
【０００５】
ヒトが消費するための高純度のＤ−カルシウムパントテネートの需要が増加していることを考慮すれば、上記方法をさらに改良するニーズ、および、非常に経済的な、すなわち、さらなる結晶化を行う必要がなく、収率の高い高純度結晶質ナトリウムおよびカルシウムＤ−パントテネート合成法を開発するニーズが存在する。
【０００６】
したがって、本発明は、Ｒ−パントラクトンと縮合させてＤ−パントテネートを得るのにそのまま使用できるＮａ−β−アラニネートを、β−アミノ−プロピオニトリルから製造する改良された方法であって、アルコール溶液としてＮａ−β−アラニネートを得る工程の改良が、
（ａ）アルカリ性水性媒体またはアルコール／水混合物中で、β−アミノ−プロピオニトリルを加水分解し、その後、
（ｂ）最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となる方法で、溶媒をアルコールに交換すること
を含む方法に関する。鹸化は、水、または水と１種もしくは複数のアルコールとの混合物中で行うことができる。必要ならば、添加溶剤を使用するもしくは使用しない蒸留をそれ自体知られた方法で行うことによって、水を除去することができる。「交換」という用語は、元の１種もしくは複数の溶媒の一部または全部を除去することを含むものとする。これは、Ｌ−パントラクトンと直接反応させて高純度のナトリウムＤ−パントテネート（これも、また、カルシウムＤ−パントテネートに変換することができ、後者はヒト用食品での使用、または医薬品としての使用における仕様要求を満たす）を得ることができるナトリウムベータ−アラニネートのアルコール溶液が最終的に得られること意味する。これは、より具体的には、例えばカルシウムパントエートの含量が０．８０％（ｗ／ｗ）未満で、かつカルシウムパント−β−アラニル−β−アラニネート（ＩＩＩのカルシウム塩）の含量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
【０００７】
より具体的には、本発明の改良方法は、
（ａ）β−アミノ−プロピオニトリルを過剰の水酸化ナトリウム水溶液またはアルコール／水溶液に６０〜９５℃の温度で加え、必要ならばその混合物をさらに加熱し、水を除去する工程；
（ｂ）過剰の水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより、β−アラニンが過剰になるのを避けつつ、中和して、所望の濃度の溶液を直接得る工程；
（ｃ）水を除去する工程、および
（ｄ）ナトリウム−β−アラニネートをＣ１〜８−アルコールに溶解して、所望の濃度のナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を得る工程
を含む。
【０００８】
β−アミノ−プロピオニトリルは、攪拌しながら、過剰の水酸化ナトリウム水溶液（例えば、約３３ｗ／ｗ％溶液）に添加することが有利である。β−アミノ−プロピオニトリルを添加する好ましい温度範囲は、９０〜９５℃である。生成するアンモニアは、鉱酸水溶液により外部スクラバー中に公知の方法で吸収させることができる。
【０００９】
β−アミノ−プロピオニトリルと水酸化ナトリウムの好ましいモル量は、１：１．０１〜１０の範囲であり、より好ましくは１：１．０１〜２．０、最も好ましくは１：１．０３〜１．１の範囲である。反応終了後、反応混合物をさらに加熱、例えば、還流させて、水の少なくとも一部を蒸留により除去してもよい。この操作中に内部温度は上昇するであろう。反応は、必要ならば不活性ガス雰囲気中、大気圧下、または加圧下で行ってもよい。
【００１０】
残った反応混合物中の過剰な水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより中和する。従来技術の方法では、このβ−アラニンを購入していた。しかしながら、本発明では、工程（ｂ）の過剰な水酸化ナトリウムの中和に用いるβ−アラニンを、本方法それ自体の中で、本発明の工程（ａ）で得られたナトリウムβ−アラニネートの一部をイオン交換することにより得る。この副工程により、経済性の面でプロセス全体がより魅力的になる。多くの適切なイオン交換樹脂が商業的に入手でき、この目的のために使用することができる。
【００１１】
適当な寸法のカラム中で、樹脂にβ−アラニネートを通液し、脱イオン水で樹脂を洗浄した後、樹脂を鉱酸水溶液で再生する。言うまでもなく、中和用のβ−アラニンは、また、当量の酸、好ましくは鉱酸水溶液を加えることにより、そのナトリウム塩から得ることができる。
【００１２】
本方法の中和工程では、過剰なβ−アラニンの使用は避けるべきである。これは、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、滴定を行うことにより達成することができる。６０％のナトリウムβ−アラニネート水溶液を得ることが好ましい。
【００１３】
残留する水のナトリウムβ−アラニネート溶液からの除去は、常圧または減圧下で、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、添加溶剤を用いる共沸蒸留、すなわち米国特許第４，２５８，２１０号明細書に記載されている方法により行うことができる。この特定の二段水分除去法を使用する場合には、第１の工程において、流下薄膜型蒸発器を使用し、残留水分量が５〜１５％（ｗ／ｗ）になるまで減圧下で蒸発させ、そして、第２の工程において、薄膜型蒸発器を使用し、残留水分量が０．５％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは０．２０％（ｗ／ｗ）以下になるまで、さらに低い圧力下で蒸発させることが有利である。第２の蒸発工程は、窒素ストリッピングを行うことにより達成することができる。
【００１４】
二段減圧水分除去法の結果として、高純度のナトリウムβ−アラニネート溶解物が得られ、これを、真空解放後、Ｃ１〜８アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノールに溶解して、水分含有量が０．５％以下、好ましくは０．２％（ｗ／ｗ）以下である、１〜４０％（ｗ／ｗ）のナトリウムβ−アラニネートのアルカノール溶液を得る。「溶解した」および「溶解している」という用語は、それぞれ「分散した」および「分散している」を含む。
【００１５】
このようにして得られた、または、得ることができるナトリウムβ−アラニネート溶液は、それ自体、本発明の一態様を示すものであるが、その後、Ｒ−パントラクトンと反応させてナトリウムパントテネートを得ることができる。それは、必要に応じて、さらにパントテン酸またはその塩、好ましくはカルシウム塩に、結晶化工程の追加を必要とせずに変換される。「溶液」および「溶解」という用語は「分散」を含む。
【００１６】
それ自体知られた方法、またはそれに類似した方法で、カルシウムまたはナトリウムＤ−パントテネートがそれぞれ得られ、後者はカルシウムＤ−パントテネートへと変換することができる。
【００１７】
これらの溶液から所望のカルシウムＤ−パントテネートを、高収率で、かつヒト用食品適用物、ヒト用ビタミン調製物または医薬製剤の調製に使用するための仕様を満たす純度で得ることができる。
【００１８】
以上説明した方法、および以下の実施例で得られた／得ることができるナトリウムβ−アラニネート溶液およびカルシウムＤ−パントテネートは、本発明の一態様である。
【００１９】
最後に、ここに記載した方法により得られるカルシウムＤ−パントテネートの、ヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物、並びに医薬製剤の製造における使用もまた、本発明の一態様である。
【００２０】
そのようなヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物、並びに医薬製剤の製造方法は、当業者にはよく知られている。
【００２１】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。特に断らない限り、全てのパーセント表示はｗ／ｗ基準である。
【００２２】
［実施例１］
［β−アミノプロピオニトリルからのＮａ−β−アラニネート］
１３．３４ｋｇの脱イオン水（ＭＷ＝１８．０２、７４０．２９ｍｏｌ、２．６当量）および２５．１２ｋｇのＮａＯＨ水溶液（５０％）（ＮａＯＨ：ＭＷ＝４０．００、３１４．００ｍｏｌ、１．１当量；水：ＭＷ＝１８．０２、６９７．００ｍｏｌ、２．４当量）の混合物を６３Ｌのステンレス鋼製反応槽中で内部温度（ＩＴ）９０℃に加熱した。２０．０２ｇのベータ−アミノプロピオニトリル（ＡＰＮ）（ＭＷ＝７０．０９、９９．０ｗ／ｗ％、２８２．７７ｍｏｌ、１．０当量）を、９０〜９５℃のＩＴで３０分かけてこの予備加熱した混合物に加えた。生成したアンモニアを、１０％硫酸水溶液を充填した外部スクラバーに吸収させた。
【００２３】
ＡＰＮ添加完了後、反応混合物を９０℃のＩＴで４５分間攪拌した。その後、反応混合物を加熱還流させた。還流下、反応混合物から６．５７ｋｇの水が蒸留された。水の還流／蒸留を３．５時間行った後、ＨＰＬＣにより反応混合物を分析した。
【００２４】
結果：β−アラニン：５２．３７ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．６８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０２ｗ／ｗ％。
【００２５】
４６．４５ｋｇの反応混合物が得られた（上記分析で収率９６．７％）。ＩＴが３０℃になるまで反応混合物を冷却し、分割した。４０．８８ｋｇ（８８％）を、直接、中和工程に使用し、５．５７ｋｇ（１２％）を、３．５５ｋｇの脱イオン水で希釈し、ベータ−アラニンを生成するイオン交換工程に使用した。
【００２６】
［実施例２］
［イオン交換によるβ−アラニン］
β−アラニン溶液を生成するため、実施例１で得られた希釈反応混合物（９．０ｋｇ）をイオン交換工程に使用した。
【００２７】
分析（ＨＰＬＣ）：β−アラニン：３２．０１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．２８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％。
【００２８】
使用前に脱イオン水により洗浄した、直径５．３ｃｍの２．５ｍステンレス鋼製カラムに、ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）製のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５を４．５Ｌ充填した（１．７ｍｏｌ／Ｌ、７．６５ｍｏｌ）。Ｎａ−ベータ−Ａｌａ供給溶液を３００ｇ／分の流量でカラムに供給した。
【００２９】
この特定の装置により、この供給溶液を用いて５サイクル実行した。各サイクル後、１０％の硫酸溶液でカラムを再生し、その後、水で洗浄した。
【００３０】
中和用β−アラニンを含有する５サイクル全ての主フラクションを混合したところ、９．７６ｋｇが得られた。ベータ−Ａｌａの回収率：９５．６％。
【００３１】
分析：β−アラニン：２８．２１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．３５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；ナトリウム（イオンクロマトグラフィ［ＩＣ］）：４３８ｐｐｍ。
【００３２】
［実施例３］
［過剰ＮａＯＨの正確な中和］
実施例１に記載したようにして得られた３８．５７ｋｇの非希釈反応溶液の過剰ＮａＯＨを、６３Ｌのステンレス鋼製容器中で、正確に７．１２ｋｇの実施例２で得られたβ−アラニン溶液で中和した。ＩＴ＜２７℃で、３０分かけてベータ−アラニン溶液を加えた。
【００３３】
β−アラニン溶液の必要量は、少量の反応溶液のサンプルを滴定することによって求めた。２．５０％のβ−アラニンによる過剰中和が最適であると考えられた。
【００３４】
β−アラニン溶液を添加後、混合物をさらに１５分間攪拌した。４５．６９ｋｇの中和溶液が得られた。
【００３５】
結果：β−アラニン：４８．２６ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．６７ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％。
【００３６】
その結果、６０．１９％のＮａ−ベータ−Ａｌａ水溶液が得られた。混合物中のβ−アラニン過剰量は０．２２％であった。
【００３７】
［実施例４］
［Ｎａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
実施例３からのＮａ−ベータ−アラニネート溶液を、５．５９ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器は以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
【００３８】
混合物から１．６５ｋｇ／時の水が流下膜で蒸留された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６６．７５ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：２．１１ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；水：１４．６１ｗ／ｗ％。
【００３９】
濃縮液を３．９０ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下のパラメータで運転した。
圧力：１８ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。
【００４０】
Ｎａ−ベータ−Ａｌａから０．５５ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留された。
【００４１】
薄膜型蒸発器からの溶融ナトリウムベータ−アラニネートを、５．７８ｋｇ／時のメタノールで満たされている６３Ｌのステンレス鋼製溶解槽へ直接投入した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程で内部温度が＜２５℃になるようにした。
【００４２】
溶解槽から９．１６ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
【００４３】
分析：β−アラニン：２８．６７ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．４１ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；水：０．１９ｗ／ｗ％。
【００４４】
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で９９．０％であった。
【００４５】
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
【００４６】
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３２１．８ｍｍｏｌ）を４１．９ｇ（３２１．８ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
【００４７】
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
【００４８】
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７９．６４ｇ、１６３．９３ｍｍｏｌ。収率：９６．３％。
【００４９】
［分析：］
カルシウムパントテネート：９８．０９ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．５９ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．０２ｗ／ｗ％
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
【００５０】
［実施例５］
［窒素によるＮａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
この実験では、別のＮａ−ベータ−アラニネート水溶液を使用した。この水分除去のための出発物質は、ベータ−アラニンによる過剰中和率は３．４％であり、分析したところ、β−アラニン：４６．４１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．６９ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０６ｗ／ｗ％を含有した。
【００５１】
この溶液を、５．７５ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
【００５２】
混合物から１．８６ｋｇ／時の水が流下膜で蒸留された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６８．５９ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．９４ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０９ｗ／ｗ％；水：１１．５５ｗ／ｗ％。
【００５３】
濃縮液を３．９０ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：２２ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。薄膜型蒸発器最下部における窒素供給量：３０Ｌ／時。
【００５４】
０．４１ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留除去された。薄膜型蒸発器からの溶融Ｎａ−β−アラニネートは、直接、５．８５ｋｇ／時のメタノールで満たされている６３Ｌステンレス鋼製溶解槽へ投入した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程でＩＴが＜２５℃になるようにした。
【００５５】
溶解槽から９．２７ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−β−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
【００５６】
分析：β−アラニン：２８．８２ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．２８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０４ｗ／ｗ％；水：０．０９ｗ／ｗ％。
【００５７】
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で量論通りであった。
【００５８】
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
【００５９】
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３２３．４ｍｍｏｌ）を４２．１ｇ（３２３．４ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
【００６０】
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
【００６１】
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７６．７８ｇ、１６０．６８ｍｍｏｌ。収率：９２．９％。
【００６２】
［分析：］
カルシウムパントテネート：９９．７３ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．２５ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．０８ｗ／ｗ％
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
【００６３】
［実施例６］
［過剰ＮａＯＨの過剰中和：］
β−アラニン：５１．８０ｗ／ｗ％、ＩＤＰＡ：不明、およびジペプチド：０．１７ｗ／ｗ％を含有する非希釈反応溶液（実施例１と同じ方法で行った加水分解実験で得られたもの）４０．８８ｋｇ中の過剰ＮａＯＨを、６３Ｌのステンレス鋼製容器中で、β−アラニン：２６．９１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：不明、およびジペプチド：０．０３ｗ／ｗ％、ナトリウム（ＩＣ）：３８０ｐｐｍを含有すると分析されたβ−アラニン溶液８．９１ｋｇにより中和した。
【００６４】
ベータ−アラニン溶液をＩＴを＜２７℃として１２０分かけて添加した。
【００６５】
滴定によれば、これはベータ−アラニンの２１．５％の過剰中和であった。
【００６６】
β−アラニン溶液を添加した後、混合物をさらに１５分間攪拌した。４９．４９ｋｇの中和溶液が得られた。
【００６７】
結果：β−アラニン：４７．３７ｗ／ｗ％、ＩＤＰＡ：０．７０ｗ／ｗ％、ジペプチド：０．０２ｗ／ｗ％。
【００６８】
混合物中における過剰のベータ−アラニンは２．０２ｗ／ｗ％であった。
【００６９】
［実施例７］
［過剰中和されたＮａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
実施例６で得られた過剰中和のＮａ−ベータ−アラニネート水溶液を７．２９ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
【００７０】
混合物から２．２３ｋｇ／時の水が流下薄膜型蒸発器で蒸留除去された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して、薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６４．１６ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．３４ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０５ｗ／ｗ％；水：１３．４９ｗ／ｗ％。
【００７１】
濃縮液を５．０６ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下のパラメータで運転した：
圧力：２９ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。薄膜型蒸発器下部における窒素供給量：４０Ｌ／時。
【００７２】
０．５７ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留除去された。薄膜型蒸発器からの溶融ナトリウムベータ−アラニネートを、直接、７．３９ｋｇ／時のメタノールで満たされている溶解槽へ供給した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程でＩＴが＜２５℃になるようにした。
【００７３】
溶解槽から１１．６９ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
【００７４】
分析：β−アラニン：２７．０２ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．２９ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０７ｗ／ｗ％；水：０．１５ｗ／ｗ％。
【００７５】
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で、９１．５％であった。
【００７６】
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
【００７７】
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３０３．３ｍｍｏｌ）を３９．５ｇ（３０３．３ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
【００７８】
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
【００７９】
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７９．１９ｇ、１６０．０６ｍｍｏｌ。収率：９４．３％。
【００８０】
［分析：］
カルシウムパントテネート：９６．３２ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．１４ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．１６ｗ／ｗ％（実施例４および５に比べ極めて高い）
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
【００８１】
［実施例８］
［完全には分解されていないジペプチドとの反応、１．１当量のＮａＯＨによる中和なし］
水酸化ナトリウムペレット２１．７ｇ（５４０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を４５．１ｇの脱イオン水（２５０３．０ｍｍｏｌ、５．１当量）に室温で溶解させた。ＩＴが９０℃になるまで溶液を加熱した。この温度で３５．０ｇのアミノプロピオニトリル（４９０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の添加を開始した。ＡＰＮの添加は３０分以内に行った。その後、ＩＴ９０℃で反応混合物を１０．５時間攪拌した。
【００８２】
分析：β−アラニン：４８．５４ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．１５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．２１ｗ／ｗ％。
【００８３】
４５．１１ｇの反応混合物（全量９３．５ｇから；２４６．０ｍｍｏｌのＮａ−ベータ−アラニネート）をロータリーエバポレータに供した。残留アンモニアおよび大部分の水を、浴温度６０℃、７００〜６００ｍｂａｒの減圧下で除去した。全量１４７．４ｇのｎ−ブタノールを３回に分けて懸濁水に加えた。各ｎ−ブタノール添加後、ｎ−ブタノール／水をロータリーエバポレータで共沸により除去し、６８．６ｇのワックス状固体を得た。固体を４９．５ｇのメタノールに溶解した。
【００８４】
分析：β−アラニン：１９．１３ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．０５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０７ｗ／ｗ％；水：０．２０ｗ／ｗ％。β−アラニン２５３．９ｍｍｏｌ、収率：１０３．２％。
【００８５】
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１１０．５ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（２３７．４ｍｍｏｌ）を３１．２ｇ（２３７．３ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
【００８６】
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
【００８７】
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：５６．７１ｇ、１１０．００ｍｍｏｌ。収率：８３．２％。
【００８８】
［分析：］
カルシウムパントテネート：９２．７２ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：３．０６ｗ／ｗ％（実施例４、５、７に比べ極めて高い）
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．１９ｗ／ｗ％（実施例４および５に比べ極めて高い）
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ−パントラクトンと縮合させてＤ−パントテネートを得るのにそのまま使用できるＮａ−β−アラニネートを、β−アミノ−プロピオニトリルから製造する方法であって、アルコール溶液としてＮａ−β−アラニネートを得る工程の改良が、
（ａ）アルカリ性水性媒体またはアルコール／水混合物中で、β−アミノ−プロピオニトリルを加水分解し、その後、
（ｂ）最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となるように、溶媒をアルコールに交換すること
を含む方法。
【請求項２】
改良が、
（ａ）β−アミノ−プロピオニトリルを過剰の水酸化ナトリウム水溶液またはアルコール／水溶液に６０〜９５℃の温度で加え、必要ならばその混合物をさらに加熱し、水を除去する工程；
（ｂ）過剰の水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより、β−アラニンが過剰になるのを避けつつ、中和して、所望の濃度の溶液を直接得る工程；
（ｃ）水を除去する工程、および
（ｄ）ナトリウム−β−アラニネートをＣ１〜８−アルコールに溶解して、所望の濃度のナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を得る工程
を含む請求項１に記載の改良方法。
【請求項３】
工程（ｂ）の中和に用いるβ−アラニンを、本方法それ自体の中で、工程（ａ）で得られたナトリウムβ−アラニネートの一部をイオン交換するか、またはそのような一部を当量の酸で酸性化することにより得ることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法によって得られた／得ることができるナトリウム−β−アラニネート溶液。
【請求項５】
請求項１（ｂ）または請求項２（ｄ）で得られたナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を、Ｒ−パントラクトンと反応させてナトリウム−パントテネートを得、必要に応じて、それをパントテン酸またはその塩に、結晶化工程の追加を必要とせずに変換する請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法によって得られた／得ることができるＣａ−パントテネート。
【請求項７】
請求項５に記載の方法によって得られた／得ることができるＣａ−パントテネートの、ヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物および医薬製剤の製造における使用。
【請求項１】
Ｒ−パントラクトンと縮合させてＤ−パントテネートを得るのにそのまま使用できるＮａ−β−アラニネートを、β−アミノ−プロピオニトリルから製造する方法であって、アルコール溶液としてＮａ−β−アラニネートを得る工程の改良が、
（ａ）アルカリ性水性媒体またはアルコール／水混合物中で、β−アミノ−プロピオニトリルを加水分解し、その後、
（ｂ）最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となるように、溶媒をアルコールに交換すること
を含む方法。
【請求項２】
改良が、
（ａ）β−アミノ−プロピオニトリルを過剰の水酸化ナトリウム水溶液またはアルコール／水溶液に６０〜９５℃の温度で加え、必要ならばその混合物をさらに加熱し、水を除去する工程；
（ｂ）過剰の水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより、β−アラニンが過剰になるのを避けつつ、中和して、所望の濃度の溶液を直接得る工程；
（ｃ）水を除去する工程、および
（ｄ）ナトリウム−β−アラニネートをＣ１〜８−アルコールに溶解して、所望の濃度のナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を得る工程
を含む請求項１に記載の改良方法。
【請求項３】
工程（ｂ）の中和に用いるβ−アラニンを、本方法それ自体の中で、工程（ａ）で得られたナトリウムβ−アラニネートの一部をイオン交換するか、またはそのような一部を当量の酸で酸性化することにより得ることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法によって得られた／得ることができるナトリウム−β−アラニネート溶液。
【請求項５】
請求項１（ｂ）または請求項２（ｄ）で得られたナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を、Ｒ−パントラクトンと反応させてナトリウム−パントテネートを得、必要に応じて、それをパントテン酸またはその塩に、結晶化工程の追加を必要とせずに変換する請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法によって得られた／得ることができるＣａ−パントテネート。
【請求項７】
請求項５に記載の方法によって得られた／得ることができるＣａ−パントテネートの、ヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物および医薬製剤の製造における使用。
【公表番号】特表２０１０−５３４７００（Ｐ２０１０−５３４７００Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８６００（Ｐ２０１０−５１８６００）
【出願日】平成２０年７月１５日（２００８．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６０２５
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１５日（２００８．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６０２５
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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