説明

PI3キナーゼ阻害剤として用いるためのチアゾロン

置換チアゾロンを用いてPI3キナーゼの活性/機能を阻害する方法が発明される。自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される1以上の病状を、置換チアゾロンの投与により治療する方法も発明される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物において、1またはそれ以上のホスファトイノシチド3−キナーゼ(PI3K)を阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の式(I):
【化1】

[式中:
Rは、C3−6シクロアルキルまたはナフチルであり;あるいは
Rは、
【化2】

(式中、R1は、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NO、−S(=O)−C1−6アルキル、−OH、−CF、−CN、−COH、−OCF、または−CO1−6アルキルであり;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NO、−S(=O)−C1−6アルキル、−OH、−CF、−CN、−COH、−CO1−6アルキル、−CONH、−NH、−OCH(C=O)OH、−OCHCHOCH、−SONH、−CHSOCH、−NH(C=NH)CHであるか;あるいは、R2およびR3は、独立して、式:
【化3】

で示される基である)
であり;あるいは
Rは、
【化4】

(式中、qは1または2であり;R4は、水素、ハロゲン、または−SONHである)
であり;あるいは
Rは、−(CH−NRであり、ここに、nは2または3であり、RおよびRは、独立して、−C1−6アルキルであり;または−NRは、一緒になって、
【化5】

を形成し;あるいは
Rは、
【化6】

であり、
Qは、
【化7】

(式中、R5は、水素、3個までのC1−6アルキルもしくはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、またはC1−6アルキルである):
であり;あるいは
Qは、
【化8】

(式中、YはCHであり;AおよびBは、一緒になって、
【化9】

で示される部であり:
ただし、Yに対してオルト位はNまたはOである)
であり;あるいは
Qは、
【化10】

(式中、YはNまたはCHであり;Jは水素、NH、OHまたは−OC1−6アルキルであり;Lは水素、NH、ハロゲン、−NO、または−OC1−6アルキルである)
である]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項2】
哺乳動物における、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷からなる群から選択される1またはそれ以上の病状の治療方法であって、かかる哺乳動物に治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項3】
癌の治療方法であって、式Iで示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグならびに抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも1つの抗腫瘍薬を同時投与することを含む方法。
【請求項4】
病状が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染症/炎症、髄膜炎および脳炎からなる群から選択される、請求項2記載の方法。
【請求項5】
病状が、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、卒中および虚血状態からなる群から選択される、請求項2記載の方法。
【請求項6】
病状が、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群から選択される、請求項2記載の方法。
【請求項7】
病状が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血再潅流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、および肺気道炎症からなる群から選択される、請求項2記載の方法。
【請求項8】
疾患が癌である、請求項2記載の方法。
【請求項9】
疾患が、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される、請求項2記載の方法。
【請求項10】
哺乳動物がヒトである、請求項2記載の方法。
【請求項11】
PI3キナーゼがPI3αである、請求項1記載の方法。
【請求項12】
PI3キナーゼがPI3γである、請求項1記載の方法。
【請求項13】
化合物が:
2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1−6]ジオキシン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−オキソ−2H−クロメン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−オキソ−2H−クロメン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−オキソ−2H−クロメン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(2,4,6−トリメチル−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−シクロヘキシルイミノ−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1−6]ジオキシン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−シクロヘキシルイミノ−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−o−トリルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1−6]ジオキシン−6−イルメチレン)−2−o−トリルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
5−[2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−4−オキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
2−(2−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(2−メチルスルファニル−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(2−フルオロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−メチルスルファニル−フェニルイミノ)−5−(キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−5−(キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,3−ジメチル−フェニルイミノ)−5−(キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(ナフタレン−1−イルイミノ)−5−(キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(キノリン−6−イルメチレン)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−5−(キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−8キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1−6]ジオキシン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(キノキサリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1−6]ジオキシン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1−6]ジオキシン−6−イルメチレン)−2−(2−ニトロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(2−ニトロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチル−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
3−クロロ−4−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−安息香酸メチルエステル;
2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(2−メタンスルフィニル−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
3−クロロ−4−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−安息香酸;
5−[2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−4−オキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル]−1H−ピリジン−2−オン;
2−(2−メチルスルファニル−フェニルイミノ)−5−(キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチル−フェニルイミノ)−5−(キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(キノリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1−6]ジオキシン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン;
5−(ベンゾチアゾール−6−イルメチレン)−2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
5−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン)−2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
5−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン)−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
5−(ベンゾチアゾール−6−イルメチレン)−2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジリデン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(4−メトキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−2−o−トリルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン;
5−キノリン−6−イルメチレン−2−(2,4,6−トリメチル−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
5−キノリン−6−イルメチレン−2−o−トリルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−メトキシ−フェニルイミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−チアゾール−4−オン;
安息香酸N’−(4−オキソ−5−キノリン−6−イルメチレン−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−ヒドラジド;
2−(2−ジメチルアミノ−ethylイミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(ピペリジン−1−イルアミノ)−チアゾール−4−オン;
2−ベンジルアミノ−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
2−(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イルアミノ)−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
4−{[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−チアゾール−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−チアゾール−4−オン;
フェニル−カルバミン酸N’−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]−ヒドラジド;
安息香酸N’−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]−ヒドラジド;
5−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン−2−(2,3,4−トリフルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−オン;
5−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチレン−2−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジリデン)−チアゾール−4−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
5−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン−2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−オン;
5−[2−(2−メトキシ−6−メチル−フェニルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル]−1H−ピリジン−2−オン;
5−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン−2−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−オン;
2−(2−ブロモ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾール−4−オン;
2−(2−メトキシ−6−メチル−フェニルアミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾール−4−オン;
5−キノリン−6−イルメチレン−2−(2,3,4−トリフルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−(2−オキソ−2H−クロメン−6−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(3−p−トリル−ベンゾ[c]イソキサゾール−5−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1−6]ジオキセピン−7−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
5−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチレン−2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチレン)−チアゾール−4−オン;
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾール−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジリデン)−チアゾール−4−オン;
5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−オン;
2−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾール−4−オン;
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(3,4−ジアミノ−ベンジリデン)−チアゾール−4−オン;
5−[2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−4−オキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン;
2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニルアミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾール−4−オン;
2−(5−アミノ−2−クロロ−フェニルアミノ)−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾール−4−オン;
N−[4−クロロ−3−(4−オキソ−5−キノリン−6−イルメチレン−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−アセトアミジン塩酸塩;
4−{[4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
3−{[4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−2−ピリジニルベンゼンスルホンアミド;
2−({4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−({4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−({3−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−{[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−(2−{[4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−{[4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
2−[(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−メチレン]−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン;
2−[(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−メチレン]−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン;
[2,4−ジクロロ−5−(4−オキソ−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−2−イリデンアミノ)−フェノキシ]−酢酸;
2−[2,4−ジクロロ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルイミノ]−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン;
4−クロロ−3−(4−オキソ−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−2−イリデンアミノ)−安息香酸;
[2,4−ジクロロ−5−(4−オキソ−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−2−イリデンアミノ)−フェノキシ]−酢酸;
および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグから選択される、請求項1記載の方法。
【請求項14】
式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグが、医薬組成物にて投与される、請求項1記載の方法。

【公表番号】特表2009−528383(P2009−528383A)
【公表日】平成21年8月6日(2009.8.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−557505(P2008−557505)
【出願日】平成19年3月2日(2007.3.2)
【国際出願番号】PCT/US2007/063112
【国際公開番号】WO2007/103754
【国際公開日】平成19年9月13日(2007.9.13)
【出願人】(591002957)スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
【Fターム(参考)】