ＰＩＭキナーゼ阻害剤およびその使用方法
ヒトまたは動物の対象において、腫瘍形成に関連するキナーゼ活性を阻害する新規化合物、組成物および方法が提供される。特定の具体的態様において、本化合物および本組成物は、少なくとも１種のセリン／トレオニン・キナーゼまたは受容体チロシンキナーゼの活性を阻害するのに有効である。新規化合物および組成物は、単独でまたは少なくとも１種のセリン／トレオニン・キナーゼまたは受容体チロシンキナーゼが介在する障害、例えば癌を処置するための薬物と組み合わせて使用され得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちＮが２個を超えてはならず；
Ｙは、置換または非置換アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちＮが１個を超えてはならず；
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−Ｒ４、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
Ｘ３がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
Ｘ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
Ｙが、置換または非置換ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項８】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ３がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項９】
Ｚ２がＮであり、Ｚ１およびＺ３がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１０】
Ｚ３がＮであり、Ｚ１およびＺ２がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アミノアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項１３】
式(II)：
【化２】
[式中、
Ｙは、置換または非置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚ３は、ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−Ｒ４、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項１に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式(III)：
【化３】
[式中、
Ｚ３は、ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−Ｒ４、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項１３に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式(IV)：
【化４】
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−Ｒ４、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項１４に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
薬学的に許容される担体と共に、治療有効量の請求項１に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項１７】
さらに、少なくとも１種のさらなる癌処置薬を含む、請求項１４に記載された組成物。
【請求項１８】
細胞において、ＰＩＭキナーゼ活性を阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１に記載された化合物を接触させることを含む方法。
【請求項１９】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組み込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節によって状態を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項１に記載された化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
患者において、ＰＩＭキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、薬理学的に有効な量の請求項１に記載された化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
患者において、癌障害を処置する方法であって、患者に、ＰＩＭキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載された化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
治療薬として使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２３】
癌を処置する医薬の製造に使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちＮが２個を超えてはならず；
Ｙは、置換または非置換アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちＮが１個を超えてはならず；
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−Ｒ４、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
Ｘ３がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
Ｘ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
Ｙが、置換または非置換ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項８】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ３がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項９】
Ｚ２がＮであり、Ｚ１およびＺ３がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１０】
Ｚ３がＮであり、Ｚ１およびＺ２がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アミノアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項１３】
式(II)：
【化２】
[式中、
Ｙは、置換または非置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚ３は、ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−Ｒ４、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項１に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式(III)：
【化３】
[式中、
Ｚ３は、ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−Ｒ４、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項１３に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式(IV)：
【化４】
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−Ｒ４、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項１４に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
薬学的に許容される担体と共に、治療有効量の請求項１に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項１７】
さらに、少なくとも１種のさらなる癌処置薬を含む、請求項１４に記載された組成物。
【請求項１８】
細胞において、ＰＩＭキナーゼ活性を阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１に記載された化合物を接触させることを含む方法。
【請求項１９】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組み込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節によって状態を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項１に記載された化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
患者において、ＰＩＭキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、薬理学的に有効な量の請求項１に記載された化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
患者において、癌障害を処置する方法であって、患者に、ＰＩＭキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載された化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
治療薬として使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物。
【請求項２３】
癌を処置する医薬の製造に使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物。
【公表番号】特表２０１０−５２０２２８（Ｐ２０１０−５２０２２８Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１８９５（Ｐ２００９−５５１８９５）
【出願日】平成２０年３月３日（２００８．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５５７２４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０６６９２
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月３日（２００８．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５５７２４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０６６９２
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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