説明

PPARα及びPPARγアゴニストとしての新規2−アリールチアゾール化合物

【課題】糖尿病などの疾患の処置に有用であるPPARα及びPPARγアゴニストとしての新規2−アリールチアゾール化合物の提供。
【解決手段】下記一般式(I)


で表される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びそのエステル。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化20】


〔式中、
XはNであり、そしてYはSであるか;又は
XはSであり、そしてYはNであり;
1は、アリール又はヘテロアリールであり;
2は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり;
3、R4、R5及びR6は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルケニル、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ(ここでR3、R4、R5及びR6のうちの少なくとも1つは水素ではない)であるか、或いは
3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつR3及びR4は、一緒になって、−CH=CH−S−、−S−CH=CH−、−CH=CH−O−、−O−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−(CH23-5−、−O−(CH22-3−又は−(CH22-3−O−であり、そしてR5及びR6は、上記と同義であり;
7は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリールオキシ又はアリール低級アルコキシであり;
8は、水素又は低級アルキルであり;
9及びR10は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、フェニル又は〔1,3〕ジオキサン−2−エチルであり;
nは、1、2又は3である〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及び/又は薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項2】
7が低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリールオキシ又はアリール低級アルコキシであり、R9が水素であり、そしてR10が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
XがNであり、そしてYがSである、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項4】
1がアリールである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
1が場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項6】
1が、フェニル、4−イソプロピル−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル又は3,5−ジメトキシ−フェニルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項7】
2が、低級アルキル又は水素である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項8】
2が、メチル又は水素である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項9】
3、R4、R5及びR6が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ(ここで、R3、R4、R5及びR6のうちの1つ又は2つは水素ではない)であるか、或いはR3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつR3及びR4が一緒になって、−CH=CH−S−、−S−CH=CH−、−(CH23-5−、−CH=CH−CH=CH−、−O−CH=CH−又は−O−(CH22-3−であり、そしてR5及びR6が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項10】
3、R4、R5及びR6のうちの1つ又は2つが、互いに独立して、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そして他が水素である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項11】
4がメチルであり、そしてR3、R5及びR6が水素である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項12】
5及びR6が水素であり、そしてR3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつR3及びR4が一緒になって、−CH=CH−S−、−S−CH=CH−、−(CH23-5−、−CH=CH−CH=CH−、−O−CH=CH−又は−O−(CH22-3−である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項13】
5及びR6が水素であり、そしてR3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつR3及びR4が一緒になって、−CH=CH−S−、−(CH23-5−又は−CH=CH−CH=CH−である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項14】
7が、低級アルキル又は低級アルコキシである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項15】
7が、エチル、エトキシ又はイソプロポキシである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
【請求項16】
8が水素である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
【請求項17】
nが1である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項18】
nが2である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項19】
nが3である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項20】
9及びR10が、互いに独立して、水素、低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項21】
9及びR10が水素である、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項22】
〔rac〕−2−エトキシ−3−{4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル}−プロピオン酸、
〔rac〕−2−エトキシ−3−{4−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ〕−3−メチル−フェニル}−プロピオン酸、
〔rac〕−2−エトキシ−3−{3−フルオロ−4−〔2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ〕−フェニル}−プロピオン酸、
〔rac〕−2−エトキシ−3−{2−メチル−4−〔2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エトキシ〕−フェニル}−プロピオン酸、
〔rac〕−3−{4−〔2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ〕−2−メチル−フェニル}−2−エトキシ−プロピオン酸、
(2S)−3−{4−〔2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ〕−2−メチル−フェニル}−2−エトキシ−プロピオン酸、
(2S)−3−{2−クロロ−4−〔2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ〕−フェニル}−2−エトキシ−プロピオン酸、及び
〔rac〕−2−エトキシ−3−(3−フルオロ−4−{2−〔2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イル〕−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸からなる群より選択される請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及び/又は薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項23】
〔rac〕−2−エトキシ−3−(3−フルオロ−4−{3−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−イル〕−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;
〔rac〕−2−エトキシ−3−{5−エトキシ−2−フルオロ−4−〔2−(4−イソプロピル−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ〕−フェニル}−プロピオン酸;
〔rac〕−3−(4−{2−〔2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−チアゾール−4−イル〕−エトキシ}−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−イル)−2−イソプロポキシ−プロピオン酸;
(S)−3−{4−〔2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ〕−2−フルオロ−フェニル}−2−エトキシ−プロピオン酸;
2−エトキシ−3−(2−メチル−4−{1−〔4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル〕−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸;
2−エトキシ−3−(2−メチル−4−{2−メチル−1−〔4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル〕−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;
2−(4−{シクロプロピル−〔4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル〕−メトキシ}−2−メチル−ベンジル)−酪酸;
〔rac〕−2−エトキシ−3−{4−〔2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−プロピオン酸;及び
〔rac〕−2−エトキシ−3−{4−〔4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イルメトキシ〕−ナフタレン−1−イル}−プロピオン酸からなる群より選択される請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物;並びに
薬学的に許容されうるその塩及び/又は薬学的に許容されうるそのエステル

【請求項24】
請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、式(II):
【化21】


(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、X、Y及びnは、請求項1〜23のいずれか1項で定義されており、そしてPGは、保護基である)で示される化合物の保護基を除去することを含む方法。
【請求項25】
請求項24記載の方法により調製される、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
【請求項26】
請求項1〜23のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び/又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項27】
治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
【請求項28】
PPARα及び/又はPPARγアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防において治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
【請求項29】
PPARα及び/又はPPARγアゴニストにより調節される疾患を治療及び/又は予防する方法であって、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項30】
PPARα及び/又はPPARγアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項31】
PPARα及び/又はPPARγアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項32】
疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、内皮性障害、凝血原状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患又は増殖性疾患である、請求項27〜31のいずれか1項記載の使用及び/又は方法。
【請求項33】
本明細書中で実質的に記載される新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用。

【公開番号】特開2010−132671(P2010−132671A)
【公開日】平成22年6月17日(2010.6.17)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2010−6072(P2010−6072)
【出願日】平成22年1月14日(2010.1.14)
【分割の表示】特願2004−532104(P2004−532104)の分割
【原出願日】平成15年8月21日(2003.8.21)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】