ＴＡＡＲリガンドとしての２−アゼチジンメタンアミン及び２−ピロリジンメタンアミン
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、場合によりハロゲンで置換されている、低級アルキルもしくはベンジル、又は低級アルコキシであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；Ｒ３は、水素又はフッ素であり；Ａｒは、フェニルであり；ｎは、０又は１であり；ｏは、０、１又は２である］で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩に関する。式（Ｉ）で示される化合物がトレースアミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害の処置に使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩に関する。
【０００３】
本発明は、全てのラセミ混合物、対応する全ての鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害の処置に使用できる。
【０００５】
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び保存は、それらの分解及び放出後の再取り込みと同様に、厳密に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病理学的な条件下において、脳機能の変化の要因であることが知られている［２〜５］。第二の種類の内在性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的生体アミンと有意に重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、それらは古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
【０００６】
それらの調整不全は、統合失調症及びうつ病のようなあらゆる精神疾患と［７］、ならびに注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害のような他の状態［８、９］と関連づけられてきた。
【０００７】
長い間、ＴＡに特異的な受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられていた［１０、１１］。このため、ＴＡの薬理学的効果は、古典的生体アミンの周知の機構、つまりそれらの放出を促すこと、それらの再取り込みを阻害すること又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことのずれかにより媒介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかのメンバー、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）が最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトには９種のＴＡＡＲ遺伝子が存在し（３種の偽遺伝子を含む）、マウスには１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを含まず（例外が一つだけあり、ＴＡＡＲ２はイントロンを１つ含む）、同じ染色体セグメント上で互いに隣り合うように位置している。受容体遺伝子の系統的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が三つの異なるサブファミリーを形成することを示唆する［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡはＧαを経由してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡ調整不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因論に寄与することが示され、そのためＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置において高い可能性を有している。
【０００８】
従って、微量アミン関連受容体に関する知識を増やすことに対して広範な興味がある。
【０００９】
【表１】
【００１０】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規な化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの生産、そして同様に、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害などの疾病の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００１１】
本発明の化合物を使用する適応症は、好ましくはうつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
本明細書で使用される用語「低級アルコキシ」は、上記と同義の飽和した直鎖又は分岐鎖を意味し、これは、酸素原子を介して結合している。
【００１４】
本明細書で使用される用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基を意味し、ここで、１つ以上の水素原子はハロゲンにより置換されており、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等である。
【００１５】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル又はナフタレン−１−イルから選択される芳香族基を意味する。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１７】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１８】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、ｎが、１であるもの（ピロリジン）である：
【００１９】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩である。
【００２０】
そのような構造の例は、
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン又は
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミンである。
【００２１】
好ましい化合物は、さらに、ｎが、０であるもの（アゼチジン）である：
【００２２】
【化３】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩である。
【００２３】
そのような構造の例は、
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−フェニル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミンである。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知の方法、例えば以下に記載される方法によって調製することができ、該方法は、
ａ）式（ＩＩ）：
【００２５】
【化４】
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００２６】
【化５】
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【００２７】
【化６】
で示される化合物とし、そして式（ＩＶ）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ−１）：
【００２８】
【化７】
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とするか、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【００２９】
【化８】
で示される化合物を、式Ｒ１’−ＣＨＯで示されるアルデヒドと反応させて、式（ＩＶ−１）：
【００３０】
【化９】
で示される化合物とし、そして式（ＩＶ−１）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ−２）：
【００３１】
【化１０】
［式中、Ｒ１’は、低級アルキル又は水素であり、そして他の定義は上記と同義である］で示される化合物とするか、あるいは
ｃ）式（ＩＩ−１）：
【００３２】
【化１１】
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【００３３】
【化１２】
で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）：
【００３４】
【化１３】
で示される化合物として、式（ＩＸ）で示される化合物を還元し、そして脱保護して、式（Ｉ）：
【００３５】
【化１４】
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とし、
そして、所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する方法である。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、上に記載した方法の変形及び以下のスキーム１〜３にしたがって調製できる。出発物質は、市販されているか、あるいは化学文献において公知であるか、又は当該技術分野において周知の方法にしたがって調製できる。
【００３７】
【化１５】
【００３８】
式（Ｉ−１）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示されるアニリン及び式（ＩＩＩ）（ｎ＝１）で示されるＮ−保護ピロリジン−２−カルバルデヒド又は式（ＩＩＩ）（ｎ＝０）で示されるＮ−保護２−ホルミルアゼチジンを用い、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下における還元的アミノ化、そしてこれに続く、中間体（ＩＶ）に対する通常の脱保護工程により調製され得る。
【００３９】
【化１６】
【００４０】
式（Ｉ−２）及び（Ｉ−３）で示される化合物は、第二の還元的アミノ化工程により、中間体（ＩＶ）から出発して、例えばアルデヒド（Ｖ）、エノールエーテル（ＶＩ）又はアルデヒドアセタール（ＶＩＩ）のような試薬を、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下で使用し、続けてピロリジン又はアゼチジンに対して通常のＮ−脱保護を行う。
【００４１】
【化１７】
【００４２】
スキーム３は、アミド（ＩＸ）を形成し、続けてボラン又はリチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤によりアミド結合を還元し、そして通常の保護基の除去することによる、式（Ｉ）で示される化合物の調製を記載している。
【００４３】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の適切な分離又は精製の手法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせによっても達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な説明は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然のことながら用いることができる。式（Ｉ）で示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いることで分離できる。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物の塩
式（Ｉ）で示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換できる。変換は、少なくとも化学量論量の適した酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等と処理することにより成し遂げられる。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解させ、酸を類似の溶媒中で加える。温度は０〜５０℃に保たれる。結果として得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒により溶液から取り出してもよい。
【００４５】
式（Ｉ）で示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等と処理することによって、対応する遊離塩基に変換できる。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に使用され得る付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
【００４７】
本化合物を、以下に与えられる試験にしたがって調べた。
【００４８】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物は製造者の使用説明書に従ってｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター(Invitrogen)にクローンされた。ＰＣＲ生成物は、ｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローンされ、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
【００４９】
ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を基本的にはLindemannら(2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドと共に、Lipofectamine2000(Invitrogen)によって、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/mlのＧ４１８(Sigma, Buchs, Switzerland)を補充した。約１０日の培養期間の後、クローンを単離し、増幅し、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、以降の全ての研究において使用した。
【００５０】
膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの状態にある細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、１０mM ＥＤＴＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離してペレット化した。次にペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸すことで直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）２０mlに懸濁し、Polytron (PT 3000, Kinematica)を用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次にホモジネートを４８０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ ２０mlに再懸濁させ、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce (Rockford, IL)の方法により決定した。次にホモジネートを４８０００xgで１０分間、４℃で遠心分離し、１ml当りＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２ ｇタンパク質、及び（２mM）を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、２００においてPolytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００５１】
結合アッセイは、最終容量１mlにて４℃で、３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値である６０nMと同じ濃度で使用し、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定された。広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）において競合リガンドを試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は重複して行った。全てのインキュベーションは、UniFilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す急速濾過、少なくとも２時間の０．３％ポリエチレンイミンへの予備浸漬、そしてFiltermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）の使用により停止させた。次に、チューブ及びフィルターを、１mlアリコートの冷緩衝液Ｂで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸し、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)で計数した。
【００５２】
好ましい化合物は、下記の表に示されるように、マウスのＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）は＜０．１μMの範囲内にあった。
【００５３】
【表２】
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物及び式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の剤形で経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための、そのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５６】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物及び／又は薬学的に許容され得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製剤方法と同様に、本発明の目的である。
【００５８】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、統合失調症、うつ病、認知障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００５９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然特定の症例それぞれにおける個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人への用量は、一般式（Ｉ）で示される化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は対応する量の、その薬学的に許容され得る塩で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、さらに、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６０】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００６１】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６２】
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００６３】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６４】
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００６５】
実施例１
（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００６６】
【化１８】
【００６７】
１，２−ジクロロエタン（４ml）中の３−フェノキシアニリン（０．３ｇ、１．６２mmol）の溶液に、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（０．３２２ｇ、１．６２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８０ｇ、２．２６mmol）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。次に混合物を室温に冷まし、水（８ml）を加え、酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、明黄色の油状物を得て、これをジクロロメタン（４ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液溶液（４N）を、塩基性のｐＨになるまで加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３０mlで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル）により精製して、無色の油状物を得た（０．２５６ｇ、５９％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００６８】
実施例２
（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００６９】
【化１９】
【００７０】
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００７１】
実施例３
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００７２】
【化２０】
【００７３】
ａ）（Ｒ）−２−｛［エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４ml）中の３−フェノキシアニリン（０．３ｇ、１．６２mmol）の溶液に、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（０．３２２ｇ、１．６２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８０ｇ、２．２６mmol）を加えた。得られた懸濁液を、５０℃で一晩撹拌した。次に混合物を室温に冷まし、水（８ml）を加え、酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、明黄色の油状物を得て、これをメタノール（８ml）に溶解した。アセトアルデヒド（０．１３４ｇ、３．０５mmol）、塩化亜鉛（０．３３３ｇ、２．４４mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１５ｇ、１．８３mmol）を加え、そして混合物を４０℃で一晩撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（１０ml）を加え、そして酢酸エチルで抽出した（３×３０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、無色の油状物を得た０．４３ｇ（６７％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００７４】
ｂ）エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
ジクロロメタン（３ml）中の（Ｒ）−２−｛［エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．１６２ｇ、０．４１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４N）を、塩基性のｐＨになるまで加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３０mlで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル）により精製して、無色の油状物を得た（０．０４３ｇ、３６％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．５（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００７５】
実施例４
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００７６】
【化２１】
【００７７】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００７８】
実施例５
（３−ブロモ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００７９】
【化２２】
【００８０】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに３−ブロモアニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．１；２８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００８１】
実施例６
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００８２】
【化２３】
【００８３】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．２；２７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００８４】
実施例７
エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
【００８５】
【化２４】
【００８６】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに３−トリフルオロメトキシ−アニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００８７】
実施例８
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００８８】
【化２５】
【００８９】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロ−３−メトキシ−アニリンを、そしてアセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００９０】
実施例９
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００９１】
【化２６】
【００９２】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロ−３−メトキシ−アニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．４（［Ｍ＋Ｈ］）＋．）を同等の収率で得た。
【００９３】
実施例１０
（４−クロロ−フェニル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００９４】
【化２７】
【００９５】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを、そしてアセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００９６】
実施例１１
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００９７】
【化２８】
【００９８】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００９９】
実施例１２
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【０１００】
【化２９】
【０１０１】
ａ）（Ｓ）−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
メタノール（２７ml）中の４−クロロ−３−メトキシアニリン（１．５７ｇ、１０．０mmol）の溶液に、酢酸（３ml）、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（２．４０ｇ、１２．０５mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、２４．１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（３０ml）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、明黄色の油状物を得た（２．３１ｇ、６８％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．０，３４２．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１０２】
ｂ）（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（Ｓ）−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６８ｇ、２．０mmol）の溶液に、２−メトキシプロペン（０．２１６ｇ、３．０mmol）、トリフルオロ酢酸（０．２２８ｇ、２．０mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、３．０mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ml）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジイソプロピルエチルアミン（１ml）を加えて、遊離塩基を遊離させ、そして混合物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／ヘプタン１：１）により精製して、明黄色の油状物を得た（０．１８５ｇ、３３％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．５，２８５．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１０３】
実施例１３
（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【０１０４】
【化３０】
【０１０５】
工程ａ）において、４−クロロ−３−メトキシアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．１，２８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１０６】
実施例１４
ベンジル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【０１０７】
【化３１】
【０１０８】
工程ａ）において、４−クロロ−３−メトキシアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリンを、そして工程ｂ）において２−メトキシプロペンの代わりにベンズアルデヒドジメチルアセタールを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．３，３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１０９】
実施例１５
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン
【０１１０】
【化３２】
【０１１１】
ジクロロメタン（８ml）中のＮ−エチル−４−クロロ−アニリン（０．３１ｇ、２．０mmol）の溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチルオキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．４７ｇ、２．０mmol）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−塩化ホスフィン酸（０．７６ｇ、３．０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）により精製して、明黄色の油状物を得て（０．５５ｇ）、これをテトラヒドロフラン（１５ml）に溶解した。ボラン−テトラヒドロフラン−錯体（７．４ml、１M、７．４mmol）を加え、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。冷却後、塩酸水溶液（４N）を５滴加え、そして溶媒を蒸発させた。白色の残留物を塩酸水溶液（４N、１０ml）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を、塩基性のｐＨになるまで加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（２×３０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／ヘプタン１：１）により精製して、明黄色の油状物を得た（０．１３７ｇ、２７％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１１２】
実施例１６
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】
工程ａ）において、３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．０，２４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１１５】
実施例１７
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミン
【０１１６】
【化３４】
【０１１７】
ａ）（Ｓ）−２−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
メタノール（１８ml）中の４−クロロ−アニリン（０．５７ｇ、４．５mmol）の溶液に、酢酸（２ml）、（Ｓ）−２−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert．ブチルエステル（１．７４ｇ、９．４mmol）を加え、１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、９．０mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝９：１）により精製して、無色の油状物を得た（０．９９ｇ、７４％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）；２４１．３（（Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋．）。
【０１１８】
ｂ）（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−２−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．２７mmol）をメタノール（３ml）に溶解し、次にアセトアルデヒド（０．０５９ｇ、１．３５mmol）、塩化亜鉛（０．１４７ｇ、１．１mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、０．８１mmol）を加え、そして混合物を４０℃で一晩撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（１０ml）を加え、そして酢酸エチルで抽出した（３×３０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ml）を加えて、遊離塩基を遊離させ、そして混合物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／ヘプタン１：１）により精製して、明黄色のガム状物を得た（０．０２２ｇ、３８％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１１９】
実施例１８
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−フェニル−アミン
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】
工程ａ）において、４−クロロアニリンの代わりにアニリンを使用し、実施例１７に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１２２】
実施例１９
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】
工程ａ）において、４−クロロアニリンの代わりに３−メトキシアニリンを使用し、実施例１７に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１２５】
実施例２０
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミン
【０１２６】
【化３７】
【０１２７】
工程ａ）において、４−クロロアニリンの代わりに３−ブロモアニリンを使用し、実施例１７に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．４；２７１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１２８】
実施例２１
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】
工程ｂ）において、アセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用し、実施例１７に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１３１】
実施例２２
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミン
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】
工程ａ）において、４−クロロ−３−メトキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを、そしてＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールの代わりに（Ｓ）−２−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert．ブチルエステルを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１３４】
実施例２３
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミン
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】
工程ａ）において、４−クロロ−３−メトキシアニリンの代わりに４−ジクロロアニリンを、そしてＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールの代わりに（Ｓ）−２−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert．ブチルエステルを、そして工程ｂ）において、２−メトキシプロペンの代わりにベンズアルデヒドジメチルアセタールを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩に関する。
【０００３】
本発明は、全てのラセミ混合物、対応する全ての鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害の処置に使用できる。
【０００５】
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び保存は、それらの分解及び放出後の再取り込みと同様に、厳密に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病理学的な条件下において、脳機能の変化の要因であることが知られている［２〜５］。第二の種類の内在性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的生体アミンと有意に重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、それらは古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
【０００６】
それらの調整不全は、統合失調症及びうつ病のようなあらゆる精神疾患と［７］、ならびに注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害のような他の状態［８、９］と関連づけられてきた。
【０００７】
長い間、ＴＡに特異的な受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられていた［１０、１１］。このため、ＴＡの薬理学的効果は、古典的生体アミンの周知の機構、つまりそれらの放出を促すこと、それらの再取り込みを阻害すること又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことのずれかにより媒介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかのメンバー、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）が最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトには９種のＴＡＡＲ遺伝子が存在し（３種の偽遺伝子を含む）、マウスには１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを含まず（例外が一つだけあり、ＴＡＡＲ２はイントロンを１つ含む）、同じ染色体セグメント上で互いに隣り合うように位置している。受容体遺伝子の系統的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が三つの異なるサブファミリーを形成することを示唆する［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡはＧαを経由してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡ調整不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因論に寄与することが示され、そのためＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置において高い可能性を有している。
【０００８】
従って、微量アミン関連受容体に関する知識を増やすことに対して広範な興味がある。
【０００９】
【表１】
【００１０】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規な化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの生産、そして同様に、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害などの疾病の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００１１】
本発明の化合物を使用する適応症は、好ましくはうつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
本明細書で使用される用語「低級アルコキシ」は、上記と同義の飽和した直鎖又は分岐鎖を意味し、これは、酸素原子を介して結合している。
【００１４】
本明細書で使用される用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基を意味し、ここで、１つ以上の水素原子はハロゲンにより置換されており、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等である。
【００１５】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル又はナフタレン−１−イルから選択される芳香族基を意味する。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１７】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１８】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、ｎが、１であるもの（ピロリジン）である：
【００１９】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩である。
【００２０】
そのような構造の例は、
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン又は
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミンである。
【００２１】
好ましい化合物は、さらに、ｎが、０であるもの（アゼチジン）である：
【００２２】
【化３】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩である。
【００２３】
そのような構造の例は、
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−フェニル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミンである。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知の方法、例えば以下に記載される方法によって調製することができ、該方法は、
ａ）式（ＩＩ）：
【００２５】
【化４】
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００２６】
【化５】
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【００２７】
【化６】
で示される化合物とし、そして式（ＩＶ）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ−１）：
【００２８】
【化７】
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とするか、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【００２９】
【化８】
で示される化合物を、式Ｒ１’−ＣＨＯで示されるアルデヒドと反応させて、式（ＩＶ−１）：
【００３０】
【化９】
で示される化合物とし、そして式（ＩＶ−１）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ−２）：
【００３１】
【化１０】
［式中、Ｒ１’は、低級アルキル又は水素であり、そして他の定義は上記と同義である］で示される化合物とするか、あるいは
ｃ）式（ＩＩ−１）：
【００３２】
【化１１】
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【００３３】
【化１２】
で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）：
【００３４】
【化１３】
で示される化合物として、式（ＩＸ）で示される化合物を還元し、そして脱保護して、式（Ｉ）：
【００３５】
【化１４】
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とし、
そして、所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する方法である。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、上に記載した方法の変形及び以下のスキーム１〜３にしたがって調製できる。出発物質は、市販されているか、あるいは化学文献において公知であるか、又は当該技術分野において周知の方法にしたがって調製できる。
【００３７】
【化１５】
【００３８】
式（Ｉ−１）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示されるアニリン及び式（ＩＩＩ）（ｎ＝１）で示されるＮ−保護ピロリジン−２−カルバルデヒド又は式（ＩＩＩ）（ｎ＝０）で示されるＮ−保護２−ホルミルアゼチジンを用い、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下における還元的アミノ化、そしてこれに続く、中間体（ＩＶ）に対する通常の脱保護工程により調製され得る。
【００３９】
【化１６】
【００４０】
式（Ｉ−２）及び（Ｉ−３）で示される化合物は、第二の還元的アミノ化工程により、中間体（ＩＶ）から出発して、例えばアルデヒド（Ｖ）、エノールエーテル（ＶＩ）又はアルデヒドアセタール（ＶＩＩ）のような試薬を、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下で使用し、続けてピロリジン又はアゼチジンに対して通常のＮ−脱保護を行う。
【００４１】
【化１７】
【００４２】
スキーム３は、アミド（ＩＸ）を形成し、続けてボラン又はリチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤によりアミド結合を還元し、そして通常の保護基の除去することによる、式（Ｉ）で示される化合物の調製を記載している。
【００４３】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の適切な分離又は精製の手法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせによっても達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な説明は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然のことながら用いることができる。式（Ｉ）で示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いることで分離できる。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物の塩
式（Ｉ）で示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換できる。変換は、少なくとも化学量論量の適した酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等と処理することにより成し遂げられる。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解させ、酸を類似の溶媒中で加える。温度は０〜５０℃に保たれる。結果として得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒により溶液から取り出してもよい。
【００４５】
式（Ｉ）で示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等と処理することによって、対応する遊離塩基に変換できる。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に使用され得る付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
【００４７】
本化合物を、以下に与えられる試験にしたがって調べた。
【００４８】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物は製造者の使用説明書に従ってｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター(Invitrogen)にクローンされた。ＰＣＲ生成物は、ｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローンされ、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
【００４９】
ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を基本的にはLindemannら(2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドと共に、Lipofectamine2000(Invitrogen)によって、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/mlのＧ４１８(Sigma, Buchs, Switzerland)を補充した。約１０日の培養期間の後、クローンを単離し、増幅し、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、以降の全ての研究において使用した。
【００５０】
膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの状態にある細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、１０mM ＥＤＴＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離してペレット化した。次にペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸すことで直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）２０mlに懸濁し、Polytron (PT 3000, Kinematica)を用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次にホモジネートを４８０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ ２０mlに再懸濁させ、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce (Rockford, IL)の方法により決定した。次にホモジネートを４８０００xgで１０分間、４℃で遠心分離し、１ml当りＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２ ｇタンパク質、及び（２mM）を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、２００においてPolytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００５１】
結合アッセイは、最終容量１mlにて４℃で、３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値である６０nMと同じ濃度で使用し、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定された。広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）において競合リガンドを試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は重複して行った。全てのインキュベーションは、UniFilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す急速濾過、少なくとも２時間の０．３％ポリエチレンイミンへの予備浸漬、そしてFiltermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）の使用により停止させた。次に、チューブ及びフィルターを、１mlアリコートの冷緩衝液Ｂで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸し、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)で計数した。
【００５２】
好ましい化合物は、下記の表に示されるように、マウスのＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）は＜０．１μMの範囲内にあった。
【００５３】
【表２】
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物及び式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の剤形で経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための、そのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５６】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物及び／又は薬学的に許容され得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製剤方法と同様に、本発明の目的である。
【００５８】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、統合失調症、うつ病、認知障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００５９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然特定の症例それぞれにおける個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人への用量は、一般式（Ｉ）で示される化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は対応する量の、その薬学的に許容され得る塩で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、さらに、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６０】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００６１】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６２】
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００６３】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６４】
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００６５】
実施例１
（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００６６】
【化１８】
【００６７】
１，２−ジクロロエタン（４ml）中の３−フェノキシアニリン（０．３ｇ、１．６２mmol）の溶液に、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（０．３２２ｇ、１．６２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８０ｇ、２．２６mmol）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。次に混合物を室温に冷まし、水（８ml）を加え、酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、明黄色の油状物を得て、これをジクロロメタン（４ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液溶液（４N）を、塩基性のｐＨになるまで加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３０mlで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル）により精製して、無色の油状物を得た（０．２５６ｇ、５９％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００６８】
実施例２
（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００６９】
【化１９】
【００７０】
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００７１】
実施例３
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００７２】
【化２０】
【００７３】
ａ）（Ｒ）−２−｛［エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４ml）中の３−フェノキシアニリン（０．３ｇ、１．６２mmol）の溶液に、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（０．３２２ｇ、１．６２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８０ｇ、２．２６mmol）を加えた。得られた懸濁液を、５０℃で一晩撹拌した。次に混合物を室温に冷まし、水（８ml）を加え、酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、明黄色の油状物を得て、これをメタノール（８ml）に溶解した。アセトアルデヒド（０．１３４ｇ、３．０５mmol）、塩化亜鉛（０．３３３ｇ、２．４４mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１５ｇ、１．８３mmol）を加え、そして混合物を４０℃で一晩撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（１０ml）を加え、そして酢酸エチルで抽出した（３×３０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、無色の油状物を得た０．４３ｇ（６７％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００７４】
ｂ）エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
ジクロロメタン（３ml）中の（Ｒ）−２−｛［エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．１６２ｇ、０．４１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４N）を、塩基性のｐＨになるまで加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３０mlで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル）により精製して、無色の油状物を得た（０．０４３ｇ、３６％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．５（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【００７５】
実施例４
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００７６】
【化２１】
【００７７】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００７８】
実施例５
（３−ブロモ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００７９】
【化２２】
【００８０】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに３−ブロモアニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．１；２８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００８１】
実施例６
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００８２】
【化２３】
【００８３】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．２；２７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００８４】
実施例７
エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
【００８５】
【化２４】
【００８６】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに３−トリフルオロメトキシ−アニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００８７】
実施例８
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００８８】
【化２５】
【００８９】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロ−３−メトキシ−アニリンを、そしてアセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００９０】
実施例９
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００９１】
【化２６】
【００９２】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロ−３−メトキシ−アニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．４（［Ｍ＋Ｈ］）＋．）を同等の収率で得た。
【００９３】
実施例１０
（４−クロロ−フェニル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００９４】
【化２７】
【００９５】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを、そしてアセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００９６】
実施例１１
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【００９７】
【化２８】
【００９８】
工程ａ）において、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナールの代わりにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールを、そして３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【００９９】
実施例１２
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【０１００】
【化２９】
【０１０１】
ａ）（Ｓ）−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
メタノール（２７ml）中の４−クロロ−３−メトキシアニリン（１．５７ｇ、１０．０mmol）の溶液に、酢酸（３ml）、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（２．４０ｇ、１２．０５mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、２４．１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（３０ml）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、明黄色の油状物を得た（２．３１ｇ、６８％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．０，３４２．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１０２】
ｂ）（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（Ｓ）−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６８ｇ、２．０mmol）の溶液に、２−メトキシプロペン（０．２１６ｇ、３．０mmol）、トリフルオロ酢酸（０．２２８ｇ、２．０mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、３．０mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ml）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジイソプロピルエチルアミン（１ml）を加えて、遊離塩基を遊離させ、そして混合物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／ヘプタン１：１）により精製して、明黄色の油状物を得た（０．１８５ｇ、３３％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．５，２８５．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１０３】
実施例１３
（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【０１０４】
【化３０】
【０１０５】
工程ａ）において、４−クロロ−３−メトキシアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．１，２８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１０６】
実施例１４
ベンジル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【０１０７】
【化３１】
【０１０８】
工程ａ）において、４−クロロ−３−メトキシアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリンを、そして工程ｂ）において２−メトキシプロペンの代わりにベンズアルデヒドジメチルアセタールを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．３，３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１０９】
実施例１５
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン
【０１１０】
【化３２】
【０１１１】
ジクロロメタン（８ml）中のＮ−エチル−４−クロロ−アニリン（０．３１ｇ、２．０mmol）の溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチルオキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．４７ｇ、２．０mmol）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−塩化ホスフィン酸（０．７６ｇ、３．０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）により精製して、明黄色の油状物を得て（０．５５ｇ）、これをテトラヒドロフラン（１５ml）に溶解した。ボラン−テトラヒドロフラン−錯体（７．４ml、１M、７．４mmol）を加え、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。冷却後、塩酸水溶液（４N）を５滴加え、そして溶媒を蒸発させた。白色の残留物を塩酸水溶液（４N、１０ml）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を、塩基性のｐＨになるまで加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（２×３０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／ヘプタン１：１）により精製して、明黄色の油状物を得た（０．１３７ｇ、２７％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１１２】
実施例１６
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】
工程ａ）において、３−フェノキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用し、実施例３に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．０，２４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１１５】
実施例１７
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミン
【０１１６】
【化３４】
【０１１７】
ａ）（Ｓ）−２−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
メタノール（１８ml）中の４−クロロ−アニリン（０．５７ｇ、４．５mmol）の溶液に、酢酸（２ml）、（Ｓ）−２−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert．ブチルエステル（１．７４ｇ、９．４mmol）を加え、１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、９．０mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝９：１）により精製して、無色の油状物を得た（０．９９ｇ、７４％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）；２４１．３（（Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋．）。
【０１１８】
ｂ）（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−２−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．２７mmol）をメタノール（３ml）に溶解し、次にアセトアルデヒド（０．０５９ｇ、１．３５mmol）、塩化亜鉛（０．１４７ｇ、１．１mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、０．８１mmol）を加え、そして混合物を４０℃で一晩撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（１０ml）を加え、そして酢酸エチルで抽出した（３×３０ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ml）を加えて、遊離塩基を遊離させ、そして混合物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２ Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／ヘプタン１：１）により精製して、明黄色のガム状物を得た（０．０２２ｇ、３８％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０１１９】
実施例１８
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−フェニル−アミン
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】
工程ａ）において、４−クロロアニリンの代わりにアニリンを使用し、実施例１７に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１２２】
実施例１９
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】
工程ａ）において、４−クロロアニリンの代わりに３−メトキシアニリンを使用し、実施例１７に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１２５】
実施例２０
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミン
【０１２６】
【化３７】
【０１２７】
工程ａ）において、４−クロロアニリンの代わりに３−ブロモアニリンを使用し、実施例１７に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．４；２７１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１２８】
実施例２１
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】
工程ｂ）において、アセトアルデヒドの代わりにパラホルムアルデヒドを使用し、実施例１７に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１３１】
実施例２２
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミン
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】
工程ａ）において、４−クロロ−３−メトキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを、そしてＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールの代わりに（Ｓ）−２−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert．ブチルエステルを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【０１３４】
実施例２３
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミン
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】
工程ａ）において、４−クロロ−３−メトキシアニリンの代わりに４−ジクロロアニリンを、そしてＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナールの代わりに（Ｓ）−２−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert．ブチルエステルを、そして工程ｂ）において、２−メトキシプロペンの代わりにベンズアルデヒドジメチルアセタールを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４１】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化４２】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に活性な塩。
【請求項３】
化合物が、
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン又は
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
である、請求項２記載の式（ＩＡ）で示される化合物。
【請求項４】
式（ＩＢ）：
【化４３】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に活性な塩。
【請求項５】
化合物が、
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−フェニル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミン
である、請求項４記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化４４】
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４５】
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４６】
で示される化合物とし、そして式（ＩＶ）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ−１）：
【化４７】
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とするか、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化４８】
で示される化合物を、式Ｒ１’−ＣＨＯで示されるアルデヒドと反応させて、式（ＩＶ−１）：
【化４９】
で示される化合物とし、そして式（ＩＶ−１）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ−２）：
【化５０】
［式中、Ｒ１’は、低級アルキル又は水素であり、そして他の定義は上記と同義である］で示される化合物とするか、あるいは
ｃ）式（ＩＩ−１）：
【化５１】
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化５２】
で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化５３】
で示される化合物とし、式（ＩＸ）で示される化合物を還元し、そして脱保護して、式（Ｉ）：
【化５４】
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とし、
そして、所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項７】
請求項６記載の工程又は同等の方法により製造された、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
１種以上の式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項９】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害の処置のための、請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安障害及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、１種以上の請求項１〜５に記載の化合物を含有する、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害の処置のための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１２】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４１】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化４２】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に活性な塩。
【請求項３】
化合物が、
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン又は
（４−クロロ−フェニル）−エチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
である、請求項２記載の式（ＩＡ）で示される化合物。
【請求項４】
式（ＩＢ）：
【化４３】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合によりハロゲン又は低級アルコキシで置換されている、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＯＲであり、ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール又は場合によりハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はフッ素であり；
Ａｒは、フェニルであり；
ｏは、０、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に活性な塩。
【請求項５】
化合物が、
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−フェニル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−エチル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミン
（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミン
である、請求項４記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化４４】
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４５】
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４６】
で示される化合物とし、そして式（ＩＶ）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ−１）：
【化４７】
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とするか、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：
【化４８】
で示される化合物を、式Ｒ１’−ＣＨＯで示されるアルデヒドと反応させて、式（ＩＶ−１）：
【化４９】
で示される化合物とし、そして式（ＩＶ−１）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ−２）：
【化５０】
［式中、Ｒ１’は、低級アルキル又は水素であり、そして他の定義は上記と同義である］で示される化合物とするか、あるいは
ｃ）式（ＩＩ−１）：
【化５１】
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化５２】
で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化５３】
で示される化合物とし、式（ＩＸ）で示される化合物を還元し、そして脱保護して、式（Ｉ）：
【化５４】
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とし、
そして、所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項７】
請求項６記載の工程又は同等の方法により製造された、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
１種以上の式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項９】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害の処置のための、請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安障害及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、１種以上の請求項１〜５に記載の化合物を含有する、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害の処置のための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１２】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２０１０−５３４７０１（Ｐ２０１０−５３４７０１Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８６０８（Ｐ２０１０−５１８６０８）
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９４２９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６０４８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９４２９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６０４８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]