ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの安定な活性化合物複合体
本発明は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの安定な活性化合物複合体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの安定な活性化合物複合体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｏ−アセチルサリチル酸（アスピリン（登録商標））の鎮痛作用は、長期にわたり治療的に利用されてきた。かくして、ｏ−アセチルサリチル酸は、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤として、そしてまた、非ステロイド性抗炎症剤として、例えば関節炎、神経痛および筋肉痛の処置に使用されている。
【０００３】
しかしながら、ｏ−アセチルサリチル酸は、限られた程度でしか可溶性でなく、従って生体吸収率が限られている。特に、疼痛の場合、殊に偏頭痛の場合、急速な体内活性化合物濃度の上昇が望ましく、治療効果のために必要である。今日まで、これは、例えば緩衝化発泡錠（buffered effervescent）またはチュアブル錠などの適する投与形によってのみ達成できるものであった。
【０００４】
活性化合物の高血中濃度を迅速に達成する一つの選択肢は、活性化合物自体の溶解速度を高めることである。これは、ｏ−アセチルサリチル酸の塩を使用して達成できる。さらに、長期経口投与の場合、ｏ−アセチルサリチル酸塩が十分に耐容性であることが強調されねばならない。
【０００５】
アセチルサリチル酸の既知の塩は、とりわけ、アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩である。使用される塩基性アミノ酸は、特に、Ｌ−リジン、Ｄ,Ｌ−リジンまたはアルギニンである。ある程度の量のグリシンを添加することも可能である。治療的に使用されるのは、アミノ酸リジンとのアセチルサリチル酸の塩（ＡＳＳ）を含む。ＡＳＳリジン酸塩を含む最も繁用される医薬は、追加的にグリシンを含む非経腸投与用の投与形である。それは、商品名 Aspisol（登録商標）で購入できる（２００５年の中頃まで）。ＡＳＳリジン酸塩とグリシンの混合物が存在するように、グリシンをＡＳＳリジン酸塩に固体の形態で添加する。
【０００６】
現在までのｏ−アセチルサリチル酸塩のある欠点は、それらの不十分な安定性であった。一方で、これらの塩から製造される医薬製剤の貯蔵有効期間の制限が、これに起因して生じる。他方で、必要な場合がある活性化合物の滅菌が、これらの塩の不十分な熱安定性のために加熱滅菌を利用して実施できず、他の方法で、例えば、エチレンオキシドガスの導入により、実施しなければならない。
【０００７】
ｏ−アセチルサリチル酸塩の低い安定性は、本品のｏ−アセチルサリチル酸および当業者に公知の対応するアミノ酸への逆行反応に起因する。次いで、そのアミノ酸がｏ−アセチルサリチル酸と反応し、それはアセチル基の除去（アミド分解（amidolysis））およびサリチル酸の放出を伴う。しかしながら、医薬製剤中の遊離サリチル酸の存在は望ましくなく、従って低い許容し得る値に制限されるべきである（Arch. Pharm. 318, 120, 1985）。
【０００８】
ＷＯ０２／００５７８２およびＷＯ０３／０５９３２３は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩を記載しており、その塩は、高められた安定性を有し、従って保存および／または安定性に関する今日までに知られているｏ−アセチルサリチル酸塩の欠点を有さない。これらの塩は、特別な方法により製造され、Malvern 2600D 機器を使用して標準条件下で粒径分布を測定すると、粒径１６０μｍを超える平均粒径を有し、６０％より高い割合の粒子が１００ないし２００μｍの範囲の粒径を有する。それらは、ある程度の量の添加されたグリシンを含み得る。さらに、ＷＯ０２／００５７８２およびＷＯ０３／０５９３２３は、グリシンの添加は必要ではなく、このタイプの添加はｏ−アセチルサリチル酸塩の特性に対して効果がなく；特に、グリシンの存在は、ｏ−アセチルサリチル酸塩の安定性に対して効果がないと記載している。
【０００９】
驚くべきことに、この度、ｏ−アセチルサリチル酸塩の製造中にグリシンを添加する方法が、ｏ−アセチルサリチル酸塩の特性に対してかなりの効果を有することが判明した。
【００１０】
本発明は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの活性化合物複合体に関する。
【００１１】
本発明による活性化合物複合体は、高い安定性により卓越しており、特徴的な結晶形を有する。これを、添付の図面により、より詳細に図解説明する：
図１：Aspisol（２００５年中頃まで市販品）の結晶の電子顕微鏡写真
図２：実施例１によるｏ−アセチルサリチル酸のＤ,Ｌ−リジン酸塩とグリシンとの本発明による活性化合物複合体の結晶の電子顕微鏡写真
図３：Aspisol（２００５年中頃まで市販品）および実施例１の安定性データ、保存条件：２５℃／６０％相対的大気湿度−測定されるものは、サリチル酸の形成である。
【００１２】
図１は、Aspisol（２００５年中頃まで市販品）の結晶を示し、ここではｏ−アセチルサリチル酸のＤ,Ｌ−リジン酸塩およびグリシンが混合物として隣り合って存在する。これは、グリシンおよびｏ−アセチルサリチル酸のＤ,Ｌ−リジン酸塩を、最後まで、相互に乾燥固体物質として混合する製造方法に起因する。対照的に、図２は、本発明による実施例１の明確に異なる結晶形を反映している。
【００１３】
図３は、Aspisol（２００５年中頃まで市販品）と比較してかなり改善された実施例１の安定性を示す。３０ヶ月後、例えば、サリチル酸の放出は３分の１まで減少する。
【００１４】
本発明によるとｏ−アセチルサリチル酸塩の形成に適する塩基性アミノ酸は、Ｌ−もしくはＤ−配置で、または、Ｄ−およびＬ−形態の混合物として存在できる。本発明によると、用語「アミノ酸」は、特に、天然産生のＬ−アミノ酸を表すが、例えば水和物などの溶媒和物、ホモログ、異性体およびこれらの誘導体も含む。言及し得る異性体の例は、エナンチオマーである。誘導体は、例えば、保護基を施されたアミノ酸であり得る。言及し得る塩基性アミノ酸の典型例は：リジン、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸である。ｏ−アセチルサリチル酸のリジンとの塩は、好ましいものとして言及し得る。
【００１５】
本発明による用語「活性化合物複合体」は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの結晶からなる生成物を意味し、その結晶は密に相互成長したものである。個々の成分ｏ−アセチルサリチル酸塩およびグリシンの結晶混合物は存在しない。
【００１６】
本発明による結晶中のグリシン含有量は、活性化合物複合体を基準として、８ないし１２、好ましくは９ないし１１、特に好ましくは１０重量パーセントである。
【００１７】
本発明の有利な特性は、本発明による活性化合物複合体の粒径とは無関係に観察される。従って、本発明による活性化合物複合体の粒径分布は、例えば、好ましくは１００μｍより小さい、特に好ましくは７０μｍより小さい平均粒径を有し得る。
【００１８】
製造：
本発明によると、反応物、即ち、ｏ−アセチルサリチル酸および適当なアミノ酸の溶液を、可能な限り迅速に大気圧下で、好ましくは２０分より短い時間で、４０℃以下、好ましくは２０ないし３５℃の温度で混和し、温度が４０℃を超えないような方法で混合し、均一な相をもたらす。必要であれば、かくして製造された均一な混合物に種結晶を添加し、混合物を−５ないし１０℃、好ましくは０ないし５℃に冷却し、溶液をこの温度で２ないし８時間、好ましくは３ないし５時間撹拌する。冷却したアセトンおよび必要量のグリシン（必要であれば冷却したもの）を添加する。結晶化を完了させるために、懸濁液を上記の条件下に少なくとも１時間維持すべきである。本発明によると好ましいのは、上述の条件下で１ないし１０時間の結晶化時間であり、１ないし８時間の期間が特に好ましい。本発明によると、結晶化過程中の温度を比較的狭い限度内に維持するのが非常に重要である。温度は５℃を超えてはならず、好ましくは３℃より低く、特に好ましくは０ないし２℃に維持すべきである。使用する種結晶は、所望の生成物の結晶であり得る。結晶化は、好ましくは大気圧下で実施する。
【００１９】
次いで、常套の方法で、例えば濾過または遠心分離により結晶を単離する。その固体を有機溶媒で繰り返し洗浄する。ここで、本発明によると、好ましいのは、例えばエタノールなどのアルコール類および／またはアセトンなどのケトン類またはアルコール類および／またはケトン類の混合物、例えばエタノールとアセトンの混合物であり、あるいは、異なるそのような溶媒の使用である。
【００２０】
次いで、固体を減圧下で乾燥する。ここで、温度は５０℃より低く、好ましくは４０℃より低く、特に好ましくは３５℃より低く維持するべきである。１００ｍｂａｒより低い、好ましくは５０ｍｂａｒより低い圧力を固体に適用すべきである。乾燥は、常套の条件下、例えば乾燥機器中で実施できる。
【００２１】
これらの反応物に適する溶媒は、水および水と混和性の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、特にエタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類またはアセトンなどのケトン類、または、上述の溶媒の混合物である。好ましいのは、水、エタノールまたは両者の混合物である。
【００２２】
ｏ−アセチルサリチル酸は、好ましくはエタノールに溶解し、アミノ酸、好ましくはリジン、特に好ましくはＤ,Ｌ−リジン一水和物を水に溶解して添加する。
【００２３】
ｏ−アセチルサリチル酸のモル数を基準として、わずかに過剰の塩基性アミノ酸が存在するような量で反応物を用いる。好ましくは、本発明によると、ｏ−アセチルサリチル酸のアミノ酸に対するモル比１：１.０５ないし１：１.５であり、ｏ−アセチルサリチル酸のアミノ酸に対する比１：１.０５ないし１：１.２が特に好ましい。
【００２４】
本発明によると、ｏ−アセチルサリチル酸の溶液は、１ないし１０重量％、好ましくは５ないし１０重量％、特に好ましくは６ないし８重量％のｏ−アセチルサリチル酸含有量を有するべきである。塩基性アミノ酸の溶液は、１０ないし４０重量％、好ましくは１５ないし３５重量％、特に好ましくは２０ないし３０重量％のアミノ酸含有量を有するべきである。
【００２５】
本発明によると、グリシンは、反応物の反応混合物に水または水混和性有機溶媒中の溶液として添加でき、ここで、上記の溶媒は、有機溶媒としての使用に適する。
【００２６】
しかしながら、本発明によると、グリシンは、懸濁液の形態で添加することもできる。グリシン懸濁液は、常套の方法で製造できる。本発明によると好ましいのは、水とアルコール、例えばエタノールの溶媒混合物からグリシン懸濁液を製造することである。
【００２７】
本発明による方法では、ある程度の撹拌エネルギーを結晶化の間に維持することも重要である。出発物質の均一な混合物の撹拌は、穏やかでなければならない。適用する撹拌エネルギーは、反応媒体１ｌにつき０.１Ｗを超えるべきではない。本発明によると、好ましいのは、反応媒体１ｌにつき０.０４ないし０.０６Ｗの撹拌エネルギーの適用である。適する撹拌機は、適当な方法で調節できる全ての常套の撹拌器具、例えばフロースポイラー（flow spoiler）を備えた混合容器などである。
【００２８】
本発明による方法全体を、無菌条件下で実施することも可能である。この目的で必要とされる上記の方法の改変、例えば、出発物質および使用する器具の滅菌に関するものは、当業者によく知られている。
【００２９】
医薬：
本発明は、また、非毒性、不活性の医薬的に許容し得る補助剤に加えて本発明による活性化合物複合体を含む医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法も含む。
【００３０】
活性化合物複合体は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それを適する方法で、例えば経口または非経腸で投与し得る。これらの投与経路のために、活性化合物複合体を適する投与形で投与し得る。
【００３１】
経口投与には、活性化合物複合体を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出するための既知の投与形、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆、ＦＤＴ（速溶性錠剤（fast-dissolve tablet））、発泡錠、チュアブル錠）、カプセル剤、被覆錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤および液剤が適する。
【００３２】
非経腸投与は、生体吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、生体吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内または腹腔内）実施できる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤または乳剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００３３】
好ましいのは、注射および点滴用の製剤としての投与である。これらは、液剤、懸濁剤または乳剤の形態の注射または点滴用の完成製剤、または、活性化合物複合体が、例えば凍結乾燥剤もしくは滅菌散剤として、注射または点滴用の溶媒とは別に存在し、注射または点滴用の完成された製剤は、溶媒、例えば水と混合することにより、投与の直前に調製できる投与形であり得る。
【００３４】
坐剤または経皮システム（例えば、パッチ、ＥＴＳシステム）、並びにクリーム、軟膏、ゲル、スプレーの形態、または有機もしくは無機溶媒に溶解した形態での局所適用は、さらなる投与の可能性である。
【００３５】
本発明による活性化合物複合体は、それ自体知られている方法で上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤を使用して実施する。これらには、とりわけ、担体（例えば微結晶性セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００３６】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方で、本発明による活性化合物複合体を、２４時間につき全量で約０.５ないし約５００、好ましくは５ないし１００ｍｇ／体重ｋｇで、必要に応じて数個の個別用量の形態で投与し、所望の結果を達成するのが有利であると明らかになった。本発明によると、個別用量は、活性化合物複合体を、好ましくは約１ないし約８０、特に３ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００３７】
用途：
本発明による医薬は、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤として、そしてまた、非ステロイド性抗炎症剤として、例えばリウマチ型の疾患、関節炎の障害、神経痛、筋肉痛および／または偏頭痛の処置のために用いることができる。しかしながら、特に、それらは、心血管および脳血管の疾患の予防および治療において、例えば虚血性心臓病、卒中、安定および不安定狭心症、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞）、バイパス術、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）および／またはステント移植において、血小板凝集阻害剤として用いることもできる。さらなる適用領域は、ＨＩＶ患者における免疫系の刺激および腫瘍の予防（例えば、結腸、食道または肺の癌腫）、認知症症候群（例えばアルツハイマー病）における認知衰退の低速化、胆石形成の間欠および糖尿病の処置である。
【００３８】
さらに、本発明による活性化合物複合体は、吸入されると、抗喘息活性を示す。
【実施例】
【００３９】
実施例：
実施例１：１０％グリシンを含むＤ,Ｌ−リジンアセチルサリチル酸塩
滅菌フィルターを介して、パイロジェンを含まないエタノール５００ｋｇ中のｏ−アセチルサリチル酸４０.０ｋｇの溶液を、無菌かつパイロジェンを含まないフロースポイラーを備えた混合容器に加える。２０ないし３０℃で、短時間のうちに（１５分間より短い）、パイロジェンを含まない水１１０ｋｇ中のＤ,Ｌ−リジン一水和物３６.４ｋｇの濾過滅菌したパイロジェンを含まない溶液を、３５℃の温度を超えないように撹拌および冷却しながら添加する。少なくとも２０ｇの無菌種結晶を添加し、既に結晶化しつつある混合物を、低下した撹拌速度で、２℃に冷却する。次いで、パイロジェンを含まない、温度を調節したアセトン４９０ｋｇ、および、パイロジェンを含まない水２５.０ｋｇおよびエタノール９０ｋｇ中のグリシン８.０ｋｇの無菌の温度を調節した調製懸濁液を添加する。２℃でさらに冷却しながら、懸濁液をさらに１ないし８時間撹拌する。そのとき初めて、無菌条件下にてフィルターまたは遠心分離で結晶性の混合物を単離する。分離器具上で、湿った生成物を、パイロジェンを含まないエタノールおよびアセトンで洗浄し、＜５０ｍｂａｒまでの圧力および４０℃を超えない温度で、無菌条件下で乾燥する。次いで、完成した生成物を、ＰＥインライナー（PE inliner）を備えた容器に満たし、密閉する。得られるものは、残存水分＜０.３％および平均粒径４１μｍを有する表題生成物６０ないし７０ｋｇ（理論値の７５ないし８７％）である。
【００４０】
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）による融点の決定：
PerkinElmer の Pyris-1 装置を使用して、加熱速度２０Ｋ／分でＤＳＣによる融点決定を実施する。使用する保護気体は、乾燥窒素である。Aspisol（登録商標）(２００５年中頃まで市販品）および実施例１による生成物の特徴的なＤＳＣ曲線は、吸熱性ピークおよび続く発熱性ピークの２つのピークを示す。吸熱性ピークは、融解過程によるものであり、一方、発熱性ピークは、溶融相における崩壊および崩壊産物（例えば、アセチルサリチル酸）の部分的結晶化の重複に起因する。
【００４１】
表１：
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、Aspisol（２００５年中頃まで市販品）の結晶の電子顕微鏡写真である。
【図２】図２は、実施例１によるｏ−アセチルサリチル酸のＤ,Ｌ−リジン酸塩とグリシンとの本発明による活性化合物複合体の結晶の電子顕微鏡写真である。
【図３】図３：Aspisol（２００５年中頃まで市販品）および実施例１の安定性データである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの安定な活性化合物複合体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｏ−アセチルサリチル酸（アスピリン（登録商標））の鎮痛作用は、長期にわたり治療的に利用されてきた。かくして、ｏ−アセチルサリチル酸は、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤として、そしてまた、非ステロイド性抗炎症剤として、例えば関節炎、神経痛および筋肉痛の処置に使用されている。
【０００３】
しかしながら、ｏ−アセチルサリチル酸は、限られた程度でしか可溶性でなく、従って生体吸収率が限られている。特に、疼痛の場合、殊に偏頭痛の場合、急速な体内活性化合物濃度の上昇が望ましく、治療効果のために必要である。今日まで、これは、例えば緩衝化発泡錠（buffered effervescent）またはチュアブル錠などの適する投与形によってのみ達成できるものであった。
【０００４】
活性化合物の高血中濃度を迅速に達成する一つの選択肢は、活性化合物自体の溶解速度を高めることである。これは、ｏ−アセチルサリチル酸の塩を使用して達成できる。さらに、長期経口投与の場合、ｏ−アセチルサリチル酸塩が十分に耐容性であることが強調されねばならない。
【０００５】
アセチルサリチル酸の既知の塩は、とりわけ、アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩である。使用される塩基性アミノ酸は、特に、Ｌ−リジン、Ｄ,Ｌ−リジンまたはアルギニンである。ある程度の量のグリシンを添加することも可能である。治療的に使用されるのは、アミノ酸リジンとのアセチルサリチル酸の塩（ＡＳＳ）を含む。ＡＳＳリジン酸塩を含む最も繁用される医薬は、追加的にグリシンを含む非経腸投与用の投与形である。それは、商品名 Aspisol（登録商標）で購入できる（２００５年の中頃まで）。ＡＳＳリジン酸塩とグリシンの混合物が存在するように、グリシンをＡＳＳリジン酸塩に固体の形態で添加する。
【０００６】
現在までのｏ−アセチルサリチル酸塩のある欠点は、それらの不十分な安定性であった。一方で、これらの塩から製造される医薬製剤の貯蔵有効期間の制限が、これに起因して生じる。他方で、必要な場合がある活性化合物の滅菌が、これらの塩の不十分な熱安定性のために加熱滅菌を利用して実施できず、他の方法で、例えば、エチレンオキシドガスの導入により、実施しなければならない。
【０００７】
ｏ−アセチルサリチル酸塩の低い安定性は、本品のｏ−アセチルサリチル酸および当業者に公知の対応するアミノ酸への逆行反応に起因する。次いで、そのアミノ酸がｏ−アセチルサリチル酸と反応し、それはアセチル基の除去（アミド分解（amidolysis））およびサリチル酸の放出を伴う。しかしながら、医薬製剤中の遊離サリチル酸の存在は望ましくなく、従って低い許容し得る値に制限されるべきである（Arch. Pharm. 318, 120, 1985）。
【０００８】
ＷＯ０２／００５７８２およびＷＯ０３／０５９３２３は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩を記載しており、その塩は、高められた安定性を有し、従って保存および／または安定性に関する今日までに知られているｏ−アセチルサリチル酸塩の欠点を有さない。これらの塩は、特別な方法により製造され、Malvern 2600D 機器を使用して標準条件下で粒径分布を測定すると、粒径１６０μｍを超える平均粒径を有し、６０％より高い割合の粒子が１００ないし２００μｍの範囲の粒径を有する。それらは、ある程度の量の添加されたグリシンを含み得る。さらに、ＷＯ０２／００５７８２およびＷＯ０３／０５９３２３は、グリシンの添加は必要ではなく、このタイプの添加はｏ−アセチルサリチル酸塩の特性に対して効果がなく；特に、グリシンの存在は、ｏ−アセチルサリチル酸塩の安定性に対して効果がないと記載している。
【０００９】
驚くべきことに、この度、ｏ−アセチルサリチル酸塩の製造中にグリシンを添加する方法が、ｏ−アセチルサリチル酸塩の特性に対してかなりの効果を有することが判明した。
【００１０】
本発明は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの活性化合物複合体に関する。
【００１１】
本発明による活性化合物複合体は、高い安定性により卓越しており、特徴的な結晶形を有する。これを、添付の図面により、より詳細に図解説明する：
図１：Aspisol（２００５年中頃まで市販品）の結晶の電子顕微鏡写真
図２：実施例１によるｏ−アセチルサリチル酸のＤ,Ｌ−リジン酸塩とグリシンとの本発明による活性化合物複合体の結晶の電子顕微鏡写真
図３：Aspisol（２００５年中頃まで市販品）および実施例１の安定性データ、保存条件：２５℃／６０％相対的大気湿度−測定されるものは、サリチル酸の形成である。
【００１２】
図１は、Aspisol（２００５年中頃まで市販品）の結晶を示し、ここではｏ−アセチルサリチル酸のＤ,Ｌ−リジン酸塩およびグリシンが混合物として隣り合って存在する。これは、グリシンおよびｏ−アセチルサリチル酸のＤ,Ｌ−リジン酸塩を、最後まで、相互に乾燥固体物質として混合する製造方法に起因する。対照的に、図２は、本発明による実施例１の明確に異なる結晶形を反映している。
【００１３】
図３は、Aspisol（２００５年中頃まで市販品）と比較してかなり改善された実施例１の安定性を示す。３０ヶ月後、例えば、サリチル酸の放出は３分の１まで減少する。
【００１４】
本発明によるとｏ−アセチルサリチル酸塩の形成に適する塩基性アミノ酸は、Ｌ−もしくはＤ−配置で、または、Ｄ−およびＬ−形態の混合物として存在できる。本発明によると、用語「アミノ酸」は、特に、天然産生のＬ−アミノ酸を表すが、例えば水和物などの溶媒和物、ホモログ、異性体およびこれらの誘導体も含む。言及し得る異性体の例は、エナンチオマーである。誘導体は、例えば、保護基を施されたアミノ酸であり得る。言及し得る塩基性アミノ酸の典型例は：リジン、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸である。ｏ−アセチルサリチル酸のリジンとの塩は、好ましいものとして言及し得る。
【００１５】
本発明による用語「活性化合物複合体」は、ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンの結晶からなる生成物を意味し、その結晶は密に相互成長したものである。個々の成分ｏ−アセチルサリチル酸塩およびグリシンの結晶混合物は存在しない。
【００１６】
本発明による結晶中のグリシン含有量は、活性化合物複合体を基準として、８ないし１２、好ましくは９ないし１１、特に好ましくは１０重量パーセントである。
【００１７】
本発明の有利な特性は、本発明による活性化合物複合体の粒径とは無関係に観察される。従って、本発明による活性化合物複合体の粒径分布は、例えば、好ましくは１００μｍより小さい、特に好ましくは７０μｍより小さい平均粒径を有し得る。
【００１８】
製造：
本発明によると、反応物、即ち、ｏ−アセチルサリチル酸および適当なアミノ酸の溶液を、可能な限り迅速に大気圧下で、好ましくは２０分より短い時間で、４０℃以下、好ましくは２０ないし３５℃の温度で混和し、温度が４０℃を超えないような方法で混合し、均一な相をもたらす。必要であれば、かくして製造された均一な混合物に種結晶を添加し、混合物を−５ないし１０℃、好ましくは０ないし５℃に冷却し、溶液をこの温度で２ないし８時間、好ましくは３ないし５時間撹拌する。冷却したアセトンおよび必要量のグリシン（必要であれば冷却したもの）を添加する。結晶化を完了させるために、懸濁液を上記の条件下に少なくとも１時間維持すべきである。本発明によると好ましいのは、上述の条件下で１ないし１０時間の結晶化時間であり、１ないし８時間の期間が特に好ましい。本発明によると、結晶化過程中の温度を比較的狭い限度内に維持するのが非常に重要である。温度は５℃を超えてはならず、好ましくは３℃より低く、特に好ましくは０ないし２℃に維持すべきである。使用する種結晶は、所望の生成物の結晶であり得る。結晶化は、好ましくは大気圧下で実施する。
【００１９】
次いで、常套の方法で、例えば濾過または遠心分離により結晶を単離する。その固体を有機溶媒で繰り返し洗浄する。ここで、本発明によると、好ましいのは、例えばエタノールなどのアルコール類および／またはアセトンなどのケトン類またはアルコール類および／またはケトン類の混合物、例えばエタノールとアセトンの混合物であり、あるいは、異なるそのような溶媒の使用である。
【００２０】
次いで、固体を減圧下で乾燥する。ここで、温度は５０℃より低く、好ましくは４０℃より低く、特に好ましくは３５℃より低く維持するべきである。１００ｍｂａｒより低い、好ましくは５０ｍｂａｒより低い圧力を固体に適用すべきである。乾燥は、常套の条件下、例えば乾燥機器中で実施できる。
【００２１】
これらの反応物に適する溶媒は、水および水と混和性の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、特にエタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類またはアセトンなどのケトン類、または、上述の溶媒の混合物である。好ましいのは、水、エタノールまたは両者の混合物である。
【００２２】
ｏ−アセチルサリチル酸は、好ましくはエタノールに溶解し、アミノ酸、好ましくはリジン、特に好ましくはＤ,Ｌ−リジン一水和物を水に溶解して添加する。
【００２３】
ｏ−アセチルサリチル酸のモル数を基準として、わずかに過剰の塩基性アミノ酸が存在するような量で反応物を用いる。好ましくは、本発明によると、ｏ−アセチルサリチル酸のアミノ酸に対するモル比１：１.０５ないし１：１.５であり、ｏ−アセチルサリチル酸のアミノ酸に対する比１：１.０５ないし１：１.２が特に好ましい。
【００２４】
本発明によると、ｏ−アセチルサリチル酸の溶液は、１ないし１０重量％、好ましくは５ないし１０重量％、特に好ましくは６ないし８重量％のｏ−アセチルサリチル酸含有量を有するべきである。塩基性アミノ酸の溶液は、１０ないし４０重量％、好ましくは１５ないし３５重量％、特に好ましくは２０ないし３０重量％のアミノ酸含有量を有するべきである。
【００２５】
本発明によると、グリシンは、反応物の反応混合物に水または水混和性有機溶媒中の溶液として添加でき、ここで、上記の溶媒は、有機溶媒としての使用に適する。
【００２６】
しかしながら、本発明によると、グリシンは、懸濁液の形態で添加することもできる。グリシン懸濁液は、常套の方法で製造できる。本発明によると好ましいのは、水とアルコール、例えばエタノールの溶媒混合物からグリシン懸濁液を製造することである。
【００２７】
本発明による方法では、ある程度の撹拌エネルギーを結晶化の間に維持することも重要である。出発物質の均一な混合物の撹拌は、穏やかでなければならない。適用する撹拌エネルギーは、反応媒体１ｌにつき０.１Ｗを超えるべきではない。本発明によると、好ましいのは、反応媒体１ｌにつき０.０４ないし０.０６Ｗの撹拌エネルギーの適用である。適する撹拌機は、適当な方法で調節できる全ての常套の撹拌器具、例えばフロースポイラー（flow spoiler）を備えた混合容器などである。
【００２８】
本発明による方法全体を、無菌条件下で実施することも可能である。この目的で必要とされる上記の方法の改変、例えば、出発物質および使用する器具の滅菌に関するものは、当業者によく知られている。
【００２９】
医薬：
本発明は、また、非毒性、不活性の医薬的に許容し得る補助剤に加えて本発明による活性化合物複合体を含む医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法も含む。
【００３０】
活性化合物複合体は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それを適する方法で、例えば経口または非経腸で投与し得る。これらの投与経路のために、活性化合物複合体を適する投与形で投与し得る。
【００３１】
経口投与には、活性化合物複合体を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出するための既知の投与形、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆、ＦＤＴ（速溶性錠剤（fast-dissolve tablet））、発泡錠、チュアブル錠）、カプセル剤、被覆錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤および液剤が適する。
【００３２】
非経腸投与は、生体吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、生体吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内または腹腔内）実施できる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤または乳剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００３３】
好ましいのは、注射および点滴用の製剤としての投与である。これらは、液剤、懸濁剤または乳剤の形態の注射または点滴用の完成製剤、または、活性化合物複合体が、例えば凍結乾燥剤もしくは滅菌散剤として、注射または点滴用の溶媒とは別に存在し、注射または点滴用の完成された製剤は、溶媒、例えば水と混合することにより、投与の直前に調製できる投与形であり得る。
【００３４】
坐剤または経皮システム（例えば、パッチ、ＥＴＳシステム）、並びにクリーム、軟膏、ゲル、スプレーの形態、または有機もしくは無機溶媒に溶解した形態での局所適用は、さらなる投与の可能性である。
【００３５】
本発明による活性化合物複合体は、それ自体知られている方法で上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤を使用して実施する。これらには、とりわけ、担体（例えば微結晶性セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００３６】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方で、本発明による活性化合物複合体を、２４時間につき全量で約０.５ないし約５００、好ましくは５ないし１００ｍｇ／体重ｋｇで、必要に応じて数個の個別用量の形態で投与し、所望の結果を達成するのが有利であると明らかになった。本発明によると、個別用量は、活性化合物複合体を、好ましくは約１ないし約８０、特に３ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００３７】
用途：
本発明による医薬は、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤として、そしてまた、非ステロイド性抗炎症剤として、例えばリウマチ型の疾患、関節炎の障害、神経痛、筋肉痛および／または偏頭痛の処置のために用いることができる。しかしながら、特に、それらは、心血管および脳血管の疾患の予防および治療において、例えば虚血性心臓病、卒中、安定および不安定狭心症、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞）、バイパス術、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）および／またはステント移植において、血小板凝集阻害剤として用いることもできる。さらなる適用領域は、ＨＩＶ患者における免疫系の刺激および腫瘍の予防（例えば、結腸、食道または肺の癌腫）、認知症症候群（例えばアルツハイマー病）における認知衰退の低速化、胆石形成の間欠および糖尿病の処置である。
【００３８】
さらに、本発明による活性化合物複合体は、吸入されると、抗喘息活性を示す。
【実施例】
【００３９】
実施例：
実施例１：１０％グリシンを含むＤ,Ｌ−リジンアセチルサリチル酸塩
滅菌フィルターを介して、パイロジェンを含まないエタノール５００ｋｇ中のｏ−アセチルサリチル酸４０.０ｋｇの溶液を、無菌かつパイロジェンを含まないフロースポイラーを備えた混合容器に加える。２０ないし３０℃で、短時間のうちに（１５分間より短い）、パイロジェンを含まない水１１０ｋｇ中のＤ,Ｌ−リジン一水和物３６.４ｋｇの濾過滅菌したパイロジェンを含まない溶液を、３５℃の温度を超えないように撹拌および冷却しながら添加する。少なくとも２０ｇの無菌種結晶を添加し、既に結晶化しつつある混合物を、低下した撹拌速度で、２℃に冷却する。次いで、パイロジェンを含まない、温度を調節したアセトン４９０ｋｇ、および、パイロジェンを含まない水２５.０ｋｇおよびエタノール９０ｋｇ中のグリシン８.０ｋｇの無菌の温度を調節した調製懸濁液を添加する。２℃でさらに冷却しながら、懸濁液をさらに１ないし８時間撹拌する。そのとき初めて、無菌条件下にてフィルターまたは遠心分離で結晶性の混合物を単離する。分離器具上で、湿った生成物を、パイロジェンを含まないエタノールおよびアセトンで洗浄し、＜５０ｍｂａｒまでの圧力および４０℃を超えない温度で、無菌条件下で乾燥する。次いで、完成した生成物を、ＰＥインライナー（PE inliner）を備えた容器に満たし、密閉する。得られるものは、残存水分＜０.３％および平均粒径４１μｍを有する表題生成物６０ないし７０ｋｇ（理論値の７５ないし８７％）である。
【００４０】
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）による融点の決定：
PerkinElmer の Pyris-1 装置を使用して、加熱速度２０Ｋ／分でＤＳＣによる融点決定を実施する。使用する保護気体は、乾燥窒素である。Aspisol（登録商標）(２００５年中頃まで市販品）および実施例１による生成物の特徴的なＤＳＣ曲線は、吸熱性ピークおよび続く発熱性ピークの２つのピークを示す。吸熱性ピークは、融解過程によるものであり、一方、発熱性ピークは、溶融相における崩壊および崩壊産物（例えば、アセチルサリチル酸）の部分的結晶化の重複に起因する。
【００４１】
表１：
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、Aspisol（２００５年中頃まで市販品）の結晶の電子顕微鏡写真である。
【図２】図２は、実施例１によるｏ−アセチルサリチル酸のＤ,Ｌ−リジン酸塩とグリシンとの本発明による活性化合物複合体の結晶の電子顕微鏡写真である。
【図３】図３：Aspisol（２００５年中頃まで市販品）および実施例１の安定性データである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンからなる活性化合物複合体。
【請求項２】
活性化合物複合体が８ないし１２重量パーセントのグリシンを含むことを特徴とする、請求項１に記載の活性化合物複合体。
【請求項３】
塩基性アミノ酸としてのリジンを含む、請求項１または請求項２に記載の活性化合物複合体。
【請求項４】
塩基性アミノ酸としてのＤ,Ｌ−リジンを含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の活性化合物複合体。
【請求項５】
活性化合物複合体が１０重量パーセントのグリシンを含み、活性化合物複合体の融解範囲が吸熱性ピーク温度１４８±２℃および発熱性ピーク温度１５３±２℃を有することを特徴とする、請求項４に記載の活性化合物複合体。
【請求項６】
粒径分布が１００μｍより小さい平均粒径を有することを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の活性化合物複合体。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の活性化合物複合体の製造方法であって、ｏ−アセチルサリチル酸および塩基性アミノ酸を迅速に水または水混和性有機溶媒中、４０℃以下の温度で混和し、次いで、均一な混合物を−５ないし１０℃に冷却し、アセトンおよびグリシンを添加し、撹拌を少なくとも１時間継続し、結晶を単離し、結晶化の間に温度が５℃を超えないようにすることを特徴とする方法。
【請求項８】
使用する塩基性アミノ酸がＤ,Ｌ−リジン一水和物であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
活性化合物複合体を基準として８ないし１２重量パーセントのグリシンを用いることを特徴とする、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
グリシンを懸濁液として用いることを特徴とする、請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
アセトンの添加に先立ち、種結晶を添加することを特徴とする、請求項７ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
種結晶の添加後、混合物を０ないし５℃で２ないし８時間撹拌することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応溶液中のｏ−アセチルサリチル酸のアミノ酸に対するモル当量の比が、１：１.０５ないし１：１.２であることを特徴とする、請求項７ないし請求項１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
結晶化の間に、撹拌エネルギーが反応媒体１ｌにつき０.１Ｗを超えないことを特徴とする、請求項７ないし請求項１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
該方法を無菌条件下で実施することを特徴とする、請求項７ないし請求項１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項７ないし請求項１５のいずれかに記載の方法により得ることができる活性化合物複合体。
【請求項１７】
請求項１ないし請求項５または請求項１６のいずれかに記載の少なくとも１種の活性化合物複合体を含む医薬。
【請求項１８】
非経腸投与形であることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
液剤、懸濁剤または乳剤の形態の注射および点滴用製剤であることを特徴とする、請求項１７または請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
活性化合物複合体が、例えば凍結乾燥剤または滅菌散剤として、注射または点滴用の溶媒とは別に存在する投与形であり、注射または点滴用の完成された製剤が、溶媒と混合することにより投与の直前に初めて調製されることを特徴とする、請求項１７または請求項１８に記載の医薬。
【請求項２１】
注射または点滴用の溶媒として水を用いる、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内、腰椎内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内投与用の請求項１７ないし請求項２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２３】
関節炎、神経痛、筋肉痛および／または偏頭痛の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５または請求項１６のいずれかに記載の活性化合物複合体の使用。
【請求項２４】
心筋梗塞、卒中、虚血性心臓病、狭心症、バイパス術、ＰＴＣＡおよび／またはステント移植の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５または請求項１６のいずれかに記載の活性化合物複合体の使用。
【請求項２５】
活性化合物複合体の吸入による喘息の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５または請求項１６のいずれかに記載の活性化合物複合体の使用。
【請求項１】
ｏ−アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸との塩およびグリシンからなる活性化合物複合体。
【請求項２】
活性化合物複合体が８ないし１２重量パーセントのグリシンを含むことを特徴とする、請求項１に記載の活性化合物複合体。
【請求項３】
塩基性アミノ酸としてのリジンを含む、請求項１または請求項２に記載の活性化合物複合体。
【請求項４】
塩基性アミノ酸としてのＤ,Ｌ−リジンを含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の活性化合物複合体。
【請求項５】
活性化合物複合体が１０重量パーセントのグリシンを含み、活性化合物複合体の融解範囲が吸熱性ピーク温度１４８±２℃および発熱性ピーク温度１５３±２℃を有することを特徴とする、請求項４に記載の活性化合物複合体。
【請求項６】
粒径分布が１００μｍより小さい平均粒径を有することを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の活性化合物複合体。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の活性化合物複合体の製造方法であって、ｏ−アセチルサリチル酸および塩基性アミノ酸を迅速に水または水混和性有機溶媒中、４０℃以下の温度で混和し、次いで、均一な混合物を−５ないし１０℃に冷却し、アセトンおよびグリシンを添加し、撹拌を少なくとも１時間継続し、結晶を単離し、結晶化の間に温度が５℃を超えないようにすることを特徴とする方法。
【請求項８】
使用する塩基性アミノ酸がＤ,Ｌ−リジン一水和物であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
活性化合物複合体を基準として８ないし１２重量パーセントのグリシンを用いることを特徴とする、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
グリシンを懸濁液として用いることを特徴とする、請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
アセトンの添加に先立ち、種結晶を添加することを特徴とする、請求項７ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
種結晶の添加後、混合物を０ないし５℃で２ないし８時間撹拌することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応溶液中のｏ−アセチルサリチル酸のアミノ酸に対するモル当量の比が、１：１.０５ないし１：１.２であることを特徴とする、請求項７ないし請求項１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
結晶化の間に、撹拌エネルギーが反応媒体１ｌにつき０.１Ｗを超えないことを特徴とする、請求項７ないし請求項１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
該方法を無菌条件下で実施することを特徴とする、請求項７ないし請求項１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項７ないし請求項１５のいずれかに記載の方法により得ることができる活性化合物複合体。
【請求項１７】
請求項１ないし請求項５または請求項１６のいずれかに記載の少なくとも１種の活性化合物複合体を含む医薬。
【請求項１８】
非経腸投与形であることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
液剤、懸濁剤または乳剤の形態の注射および点滴用製剤であることを特徴とする、請求項１７または請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
活性化合物複合体が、例えば凍結乾燥剤または滅菌散剤として、注射または点滴用の溶媒とは別に存在する投与形であり、注射または点滴用の完成された製剤が、溶媒と混合することにより投与の直前に初めて調製されることを特徴とする、請求項１７または請求項１８に記載の医薬。
【請求項２１】
注射または点滴用の溶媒として水を用いる、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内、腰椎内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内投与用の請求項１７ないし請求項２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２３】
関節炎、神経痛、筋肉痛および／または偏頭痛の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５または請求項１６のいずれかに記載の活性化合物複合体の使用。
【請求項２４】
心筋梗塞、卒中、虚血性心臓病、狭心症、バイパス術、ＰＴＣＡおよび／またはステント移植の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５または請求項１６のいずれかに記載の活性化合物複合体の使用。
【請求項２５】
活性化合物複合体の吸入による喘息の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５または請求項１６のいずれかに記載の活性化合物複合体の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００８−５４２３１６（Ｐ２００８−５４２３１６Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１３９７０（Ｐ２００８−５１３９７０）
【出願日】平成１８年５月２０日（２００６．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４７９９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２８６００
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２０日（２００６．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４７９９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２８６００
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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