治療製剤
1種以上のエポチロンを薬学的に許容しうる担体と共に含む製剤、特にエポチロンの経口投与に適したかかる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の説明
本出願は、2002年10月9日出願の米国仮出願第60/417,536号、及び2002年11月14日出願の同第60/426,585号に対して35 U.S.C. 119(e)による優先権を主張する。それらの明細書のそれぞれの記載は全体で本願明細書に含まれるものとする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、治療物質の製剤と送達に関する。特に、本発明は、過剰増殖疾患、特に癌を治療するための製剤及び方法に関する。本発明は、薬理学と薬化学の技術に関連する。
【０００３】
背景
エポチロンとして知られるポリケチドの種類は、パクリタキセルに類似した作用機序を有する潜在的な治療化合物の供給源として出現した(Bollag, et al. 1995; Service 1996; Winkler and Axelsen 1996; Bollag 1997; Cowden and Paterson 1997)。エポチロンやエポチロン類似体に対する関心は、ある種のエポチロンがパクリタキセルに対して耐性を生じた腫瘍に対して活性であり(Harris, et al. 1999a)且つ望ましくない副作用の可能性が減少する(Muhlradt and Sasse 1997)という所見によって発展した。治療効力が研究されているエポチロンやエポチロン類似体は、特に、エポチロンB 1 (Oza, et al. 2000)や“アザエポチロンB”としても知られるその半合成エポチロンB類似体、BMS-247550 2 (Colevas, et al. 2001; Lee, et al. 2001; McDaid, et al. 2002; Yamaguchi, et al. 2002)、及びBMS 310705 3である。
【０００４】
【化１】
【０００５】
“エポチロンD”としても知られるデスオキシエポチロンB 4は、治療効力が研究されている有望な抗腫瘍特性を有する他のエポチロン誘導体、即ち、パクリタキセルである(Su, et al. 1997; Chou, et al. 1998a; Chou, et al. 1998b; Harris, et al. 1999b; Chou, et al. 2001; Danishefsky, et al. 2001b; Martin and Thomas 2001; Danishefsky, et al. 2002)。この化合物は、また、おそらくは非常に反応性のエポキシド部分が欠けているために、12,13-エポキシドを有するエポチロン、例えば、エポチロンB又はBMS-247550より少ない毒性を示した。
【０００６】
【化２】
【０００７】
通常、薬理学者や医師は、患者のコンプライアンスや投与の容易さを強化するために治療製剤が良好な経口利用可能性を有することを好むものである(DeMario and Ratain 1998)。BMS 247550とBMS 310705については、マウスにおいて経口活性を示す製剤が記載されている(Lee 2002a; b)。しかしながら、これらの化合物は、エポチロンDにおいて見られるラクトン酸素とオレフィンの構造的な組み合わせを欠いている。
1匹のマウスに経口送達された(50 mg/kgの用量で)エポチロンDのポリエチレングリコール400:エタノール(10:1)製剤の唯一の報告からは腫瘍サイズに対する識別可能な効果が示されなかった(Chou, et al. 1998b)。残念なことに、エポチロンDの水溶解性は不十分であり、現在のエポチロンD製剤は、溶解性を高めるために商品名CREMOPHOR(登録商標)(BASF Aktiengesellschaft)として販売されているヒマシ油誘導体可溶化剤を含んでいる。これらの製剤は、静脈内送達にのみ適切である。現在のエポチロンD製剤は臨床使用や治療使用に許容しうるが、CREMOPHOR(登録商標)は患者の不快感と毒性を伴っている。静脈内送達のためにエポチロンBのCREMAPHOR(登録商標)を含まない製剤が記載されている(Van Hoogevest 1999)。それ故、CREMOPHOR(登録商標)を必要とせず、なお更に好ましくは、経口的に送達し得る強化されたエポチロンD製剤を提供することが好ましい。
【０００８】
発明の概要
一態様においては、本発明は、ヒトにおいて、好ましくは哺乳動物において、典型的には、しかし必ずではない過剰増殖疾患を治療するための医薬組成物を提供する。一実施態様においては、本発明は、エポチロン及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。担体の実施態様は、以下に更に詳細に記載される。エポチロンは治療的に有効な濃度で準備され、医薬組成物は経口投与によってエポチロンの治療的に有効な量を送達するのに有効である。
【０００９】
本発明によって提供される医薬組成物の具体的実施態様においては、本発明の医薬組成物は、少なくとも1種のシクロデキストリンを含み、更に具体的な実施態様においては、シクロデキストリンは、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、なお更に具体的な実施態様においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。本発明の他の実施態様においては、シクロデキストリンはスルホアルキルシクロデキストリンであり、更に具体的な実施態様においては、スルホアルキルシクロデキストリンはスルホプロピル-β-シクロデキストリンである。
【００１０】
本発明の他の実施態様において、エポチロンとシクロデキストリンは、凍結乾燥された形状で準備され、ある実施態様においては、凍結乾燥物“ケーク”である。
他の実施態様においては、本発明の化合物及び組成物は、他の治療剤又手順と組合わせて用いられる。具体的な実施態様においては、その他の治療剤は、他の抗増殖剤、抗増殖化合物の抗増殖活性を増強する薬剤(例えば、Hsp90阻害剤)、抗増殖剤の望まれていない副作用を緩和する薬剤を含んでいる。
【００１１】
本発明の他の態様においては、提供される医薬組成物は癌を治療するために用いられる。具体的な実施態様においては、エポチロンを含む組成物は、エポチロンに感受性のある癌を治療するために用いられる。
他の実施態様においては、提供される医薬組成物は、細胞過剰増殖(例えば、乾癬、再狭窄、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症等)によって特徴づけられる非癌疾患を治療するために用いられる。
他の態様においては、かかる治療を必要としているる患者にエポチロンの治療的に有効な用量レベルを与えるのに有効な医薬組成物を提供する。具体的な実施態様においては、組成物は、約1mg/m2〜約200mg/m2の用量レベルを与えるのに有効である。
【００１２】
発明の詳細な説明
一態様においては、本発明は、ヒトにおいて、好ましくは哺乳動物において、典型的には、しかし必ずではなく、過剰増殖疾患を治療するための医薬組成物(簡単に“組成物”と呼ぶ)を提供する。一実施態様においては、本発明は、エポチロンと薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。担体の実施態様は、以下に更に詳細に記載される。エポチロンは治療的に有効な濃度で準備され、医薬組成物は経口投与によってエポチロンの治療的に有効な量を送達するのに有効である。ある実施態様においては、医薬組成物は、経口投与に適した物理的形状、例えば、ソフトゲルキャップで準備される。
【００１３】
本明細書に用いられる用語“エポチロン”は、あらゆるエポチロン、例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、4-デスメチルエポチロンD、アザエポチロンB、21-アミノエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロ-26-トリフルオロエポチロンD、11-ヒドロキシエポチロンD、19-オキサゾリルエポチロンD、10,11-デヒドロエポチロンD、19-オキサゾリル-10,11-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、26-トリフルオロ-9,10-デヒドロエポチロンB又はD、その類似体や誘導体を意味するがこれらに限定されないように用いられる。従って、本発明の医薬組成物に用いられるエポチロンは、あらゆるエポチロン、更に詳しくは、有効な治療特性を有するあらゆるエポチロンであり得る(Hoefle, et al. 1993; Nicolaou, et al.1998; Reichenbach, et al. 1998; Danishefsky, et al. 1999a; Danishefsky, et al. 1999b; Hoefle, et al. 1999; Nicolaou, et al. 1999a; Nicolaou, et al. 1999b; Vite, et al. 1999a; Vite, et al. 1999b; Vite, et al. 1999d; c; Hoefle, et al. 2000a; Hoefle, et al. 2000b; Danishefsky, et al. 2001a; Danishefsky, et al. 2001b; Santi, et al. 2001; Avery 2002; Danishefsky, et al. 2002; Nicolaou, et al. 2002a; Nicolaou, et al. 2002b; Wessjohann and Scheid 2002; White, et al. 2002)。
【００１４】
かかるエポチロンは、全化学合成法、部分的化学合成法、又は化学的生合成法のあらゆる組み合わせと有機化学、薬化学、生物工学の技術において当業者に既知の材料を用いて得ることができる(Hoefle, et al. 1993; Hoefle and Kiffe 1997; Hofle and Kiffe 1997; Schinzer, et al. 1997; 1998; Hofle and Sefkow 1998; Mulzer and Mantoulidis 1998; Nicolaou, et al. 1998; Reichenbach, et al. 1998; Schinzer, et al. 1998; Wessjohann and Gabriel 1998; Wessjohann and Kalesse 1998; Altmann, et al. 1999; Danishefsky, et al. 1999a; Danishefsky, et al. 1999b; Hoefle, et al. 1999; Hofmann, et al. 1999; Kim and Borzilleri 1999; Kim and Johnson 1999; Klar, et al. 1999a; b; Mulzer and Mantoulidis 1999; Nicolaou, et al. 1999a; Nicolaou, et al. 1999b; Schupp, et al. 1999; Vite, et al. 1999a; Vite, et al. 1999b; Vite, et al. 1999d; c; Beyer and Mueller 2000; Borzilleri, et al. 2000; Buchmann, et al. 2000; Cabral 2000; Georg, et al. 2000; Gustafsson and Betlach 2000; Hoefle, et al. 2000a; Hoefle, et al. 2000b; Hofle, et al. 2000; Julien, et al. 2000; Kim and Johnson 2000; Li, et al. 2000; Mulzer, et al. 2000; Arslanian, et al. 2001; Danishefsky, et al. 2001a; Danishefsky, et al. 2001b; Kim and Johnson 2001; Klar, et al. 2001; Kumar, et al. 2001; Lee 2001; Li, et al. 2001); (Mulzer and Martin 2001; Santi, et al. 2001; Strohhaecker 2001; Vite, et al. 2001; Avery 2002; Danishefsky, et al. 2002; Dimarco, et al. 2002; Hoefle and Glaser 2002; Julien, et al. 2002; Khosla and Pfeifer 2002; Koch and Loiseleur 2002; Kuesters and Unternaehrer 2002; Li, et al. 2002; Nicolaou, et al. 2002a; Nicolaou, et al. 2002b; Santi, et al. 2002a; Santi, et al. 2002b; Santi, et al. 2002c; Smith, et al. 2002; Wessjohann and Scheid 2002; Wessjohann, et al. 2002; White, et al. 2002)。有効な治療特性を有するエポチロンの個々の例としては、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、4-デスメチルエポチロンD、アザエポチロンB、21-アミノエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロ-26-トリフルオロエポチロンD、11-ヒドロキシエポチロンD、19-オキサゾリルエポチロンD、10,11-デヒドロエポチロンD、19-オキサゾリル-10,11-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、その類似体や誘導体を含むがこれらに限定されるものではない。
【００１５】
本発明によって提供される医薬組成物の更に具体的な実施態様においては、本発明の医薬組成物は、少なくとも1種のシクロデキストリンを含んでいる。本明細書において用いられる用語“シクロデキストリン” は、未変性シクロデキストリン(例えば、α,β,γ-シクロデキストリン)と未変性シクロデキストリンの誘導体化した形、例えば、ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン(例えば、ヒドロキシエチル化又はヒドロキシプロピル化シクロデキストリン)、スルホアルキル化シクロデキストリン(例えば、スルホプロピル化又はスルホブチル化シクロデキストリン)、又は他の化学的に誘導体化されたシクロデキストリンの双方を包含することを意味する。具体的な実施態様においては、シクロデキストリンはヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、更に具体的な実施態様においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。担体がヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む更に具体的な実施態様は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの置換度が少なくとも約4.6％、更に詳しくは少なくとも約6.5％の置換度である。本発明の医薬組成物の更に特定の実施態様は、担体は置換度が約4.6％〜約6.5％であるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含んでいるものである。本発明の他の実施態様においては、シクロデキストリンはスルホプロピル-β-シクロデキストリンである。
【００１６】
一実施態様においては、医薬組成物において用いられるエポチロンはエポチロンDである。更に特定の実施態様においては、本発明の医薬組成物はエポチロンDとヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、なお更に具体的な実施態様においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含んでいる。エポチロンDとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む医薬組成物のなお更に特定の実施態様においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの置換度が少なくとも約4.6％、更に詳しくは、置換度が少なくとも約6.5％である。本発明の医薬組成物のなお更に特定の実施態様はエポチロンがエポチロンDであるものであり、担体は置換度が約4.6％〜約6.5％であるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含んでいる。エポチロンDとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む本発明の医薬組成物の中で、更に特定の実施態様はエポチロンDとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの重量比で合わせたものを含んでいる。
【００１７】
本発明の他の実施態様においては、エポチロンとシクロデキストリンは、凍結乾燥した形状で準備され、ある実施態様においては、凍結乾燥物“ケーク”である。そのような実施態様は、調剤技術の当業者によく知られている材料と手法を用いて調製し得る(Gennaro 2000)。一具体的な実施態様においては、エポチロンとヒドロキシアルキルシクロデキストリンをアルコール-水溶液中で合わせ、凍結乾燥される。更に特定の実施態様は、エポチロンDとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンをアルコール-水溶液中で合わせ、その後凍結乾燥されるものを含んでいる。なお更に具体的な実施態様においては、約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを60％ tert-ブタノール-水溶液中で合わせ、その後凍結乾燥される。なお更に特定の実施態様においては、約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを60％ tert-ブタノール-水溶液中で合わせ、その後凍結乾燥して“ケーク”を形成する。
【００１８】
驚くべきことに、上記のように本発明によって提供される凍結乾燥物は、薬学的に有効な担体、特にCREMAPHOR(登録商標)を含む担体よりよく許容されると思われる薬学的に有効な担体において有効な溶解度を有することがわかった。従って、他の態様においては、本発明は、CREMAPHOR(登録商標)のあらゆる相当量を欠いている薬学的に許容しうる担体中で、上記のようにエポチロンとヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンを含む有効な医薬組成物を提供する。本発明の更に具体的な実施態様は、水、エタノール、及び少なくとも1種のグリコールを含む混合液を用いて上記凍結乾燥物の再構成から得られた医薬組成物を含んでいる。本明細書に用いられる用語“グリコール”は、分子(例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(商品名TWEEN 80として販売されている)、関連した含酸素炭化水素を含むことを意味する。種々の鎖長と分子量のグリコール(例えば、ポリエチレングリコール1000、他のTWEEN化合物)がこの定義の範囲内に包含されることは理解される。治療使用の場合、再構成混合液に用いられる水は、注射に適した純度の水である。
【００１９】
ある実施態様においては、凍結乾燥物を再構成するために用いられる混合液は、水、エタノール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN 80)を含んでいる。更に特定の実施態様においては、混合液は、少なくとも約10％の水(％ v/v)、特に少なくとも約40％の水(％ v/v)、更に特に、少なくとも約60％の水(％ v/v)を含んでいる。ある実施態様においては、凍結乾燥物を再構成のための混合液は約60％の水〜約70％の水(％ v/v)、特に約60％の水〜約65％の水(％ v/v)、具体的な実施態様においては、約62.5％の水(％ v/v)を含んでいる。
上記濃度で水を有する再構成混合液のある実施態様においては、混合液は、約25％ (％ v/v)〜約10％ (％ v/v)約、特に約20％ (％ v/v)〜約15％ (％ v/v)の濃度でTWEEN 80を更に含んでいる。一具体的実施例では、TWEEN 80は、約15％ (％ v/v)の濃度で準備される。
【００２０】
ある実施態様においては、上記再構成混合液は上記濃度の水と上記濃度のTWEEN 80を含み、混合液の残量はエタノールである。適切な再構成混合液の例としては、水/エタノール/TWEEN 80濃度(％ v/v): 10/65/25、20/55/25、40/35/25、62.5/12.5/25、60/20/20及び60/25/15が含まれる。他の実施態様においては、再構成混合液は、定量40/10/50 (％ v/v)のプロピレングリコール/エタノール/水である。
上記再構成混合液は、エポチロンと上記ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン又はスルホアルキル-β-シクロデキストリンの組合わせのいずれかを用いて形成されたあらゆる凍結乾燥物と用いるのに適している。更に具体的な実施態様は、エポチロンDを含む凍結乾燥物から得られた組成物を含んでいる。なお更に具体的な実施態様においては、エポチロンはエポチロンDであり、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである凍結乾燥物の再構成から得られた組成物を含んでいる。なお更に具体的な実施態様は、エポチロンはエポチロンDであり、スルホアルキル-β-シクロデキストリンはスルホプロピル-β-シクロデキストリンである凍結乾燥物の再構成から得られた組成物を含んでいる。
【００２１】
本発明のある実施態様は、60％ tert-ブタノール-水溶液中で合わせた約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンから形成された凍結乾燥物と、水/エタノール/TWEEN 80の組合わせ(％ v/v): 10/65/25、20/55/25、40/35/25、62.5/12.5/25、60/20/20、又は60/25/15を含む再構成混合液の再構成から得られた組成物を含んでいる。更に特定の実施態様においては、約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンから形成された凍結乾燥物は60％ tert-ブタノール-水溶液中で合わせた再構成混合液は、水/エタノール/TWEEN 80の組み合わせ(％ v/v): 62.5/12.5/25, 60/20/20、又は60/25/15である。なお更に特定の実施態様は、60％のtert-ブタノール-水溶液中で合わせた約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンから形成された凍結乾燥物と、水/エタノール/TWEEN 80の組み合わせ(％ v/v) 62.5/12.5/25を含む再構成混合液の再構成から得られた組成物である。
【００２２】
いかなる具体的な作用理論にも縛られることを望まないが、治療的に有効な組成物を形成するために本明細書に記載された1種の水性再構成混合液中のヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン凍結乾燥物の組合わせの有効性は、凍結乾燥物中ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンとエポチロンとの間で錯体、更に詳しくは、凍結乾燥物中ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンとエポチロンとの間で包接錯体を形成することと一致する。従つて、ある実施態様においては、本発明は、エポチロンD-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン錯体、更に詳しくは、エポチロンD-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン包接錯体を含んでいる。上記錯体や包接錯体は、凍結乾燥物及び/又は再構成溶液中で形成し得る。
【００２３】
本発明の組成物の治療適用
本願明細書に記載される組成物は、エポチロンの治療的有効量を送達してエポチロン仲介疾患、即ち、エポチロン投与に対する患者、例えば、哺乳動物、更に具体的には、ヒトにエポチロンの投与に有利に応答する疾患を治療するのに有効である。従つて、本発明は、また、エポチロン仲介疾患を治療する方法を含んでいる。エポチロン仲介疾患の例としては、過剰増殖疾患、例えば、頭部、頚部、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺及びパラガングリオーマの腫瘍を含む頭頚部の癌; 肝臓、胆管系、特に肝細胞癌の癌; 腸癌、特に結直腸癌; 卵巣癌を治療する; 小細胞肺癌や非小細胞肺癌; 乳癌肉腫、例えば線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、又は胞状軟部肉腫; 中枢神経系、特に脳癌の新生物; リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、リンホプラスマサイトイドリンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連のリンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B大細胞系リンパ腫、バーキットリンパ腫、又はＴ細胞形成手術の大細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されるものではない。臨床的に、本明細書に記載される組成物の方法と使用の実施により、癌増殖のサイズ又は数が減少する及び/又は関連する症状(該当する場合)が減少する結果となる。病理学的に、本明細書に記載される組成物の方法と使用の実施により、病理学的に関連した応答、例えば、癌細胞増殖の阻止、癌又は腫瘍サイズの減少、更なる転移の防止又は腫瘍脈管形成の阻害が生じる。
【００２４】
本発明の方法及び組成物は、併用療法において使用し得る。言い換えれば、発明の化合物や組成物は、1種以上の他の所望の治療手順又は医療手順と同時に、それの前に、又は続いて投与することができる。併用療法における治療や手順の具体的な併用には、治療及び/又は手順の適合性や達成すべき所望の治療効果が考慮される。従つて、本明細書に記載される組成物は、他の治療手段、例えば、手術及び/又は放射線と組合わせることができる。本明細書に記載される組成物は、また、他の腫瘍崩壊剤、例えば、5-フルオロウラシル又は5'-デオキシ-5-フルオロ-N-[(ペンチルオキシ)カルボニル]シチジン(その商品名ZELODA(登録商標) (Roche)として販売されている)と併用して使用し得る。他の抗癌剤の実例としては、(i)アルキル化剤、例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド(Cyclophosphamide)、メルファラン(Melphalan)、イフォスファミド(Ifosfamide); (ii)代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート; (iii)微小管安定化剤、例えば、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ジスコデルモリド;(iv)脈管形成阻害剤;(v)細胞毒性抗生物質、例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ブレオマイシン、マイトマイシンが挙げられるがこれらに限定されるものではない。他の抗癌処置の実例としては、(i)手術; (ii)放射線療法; (iii)光感作療法が挙げられる。
【００２５】
他の実施態様においては、本発明の化合物や組成物は、本発明の化合物又は組成物からの潜在的副作用、例えば、下痢、悪心、嘔吐を緩和するために、薬剤又は処置と併用して用いられる。下痢は、オピオイド(例えば、コデイン、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、ロエラミド)、次サリチル酸ビスマス、オクトレオチドのような抗下痢剤で治療することができる。悪心や嘔吐は、デキサメタゾン、メトクロプラミド、ジフェニルヒドラミン、ロラゼパム、オンダンセトロン、プロクロルペラジン、チエチルベラジン、ドロナビノールのような抗嘔吐剤で治療することができる。
【００２６】
本発明の他の態様においては、本発明の組成物は、細胞過剰増殖によって特徴づけられる非癌疾患を治療するために用いられる。そのような疾患の実例としては、萎縮性胃炎、炎症性溶血性貧血、移植片拒絶、炎症性好中球減少症、水疱性類天疱瘡、小児脂肪便症、脱髄性神経障害、皮膚筋炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎やクローン病)、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、鼻茸、慢性副鼻腔炎、尋常性天疱瘡、原発性腎炎、乾癬、外科的接着、狭窄又は再狭窄、強膜炎、強皮症、湿疹(アトピー性皮膚炎、刺激物皮膚炎、アレルギー性皮膚炎を含む)、歯周疾患(即ち、歯周炎)、多嚢胞腎疾患、Ｉ型糖尿病が挙げられるがこれらに限定されるものではない。他の例としては、脈管炎(例えば、巨細胞動脈炎(側頭動脈炎、高安動脈炎))、結節性多発動脈炎、アレルギー性血管炎や肉芽腫症(チャーグ-ストラウス病)、ポリ血管炎重複症候群、過敏性血管炎(ヘノッホ-シェーンライン紫斑病)、血清病、薬剤誘発脈管炎、伝染性脈管炎、腫瘍性脈管炎、結合組織異常随伴脈管炎、補体系先天性欠損随伴脈管炎、ウェグネル肉芽腫症、川崎病、中枢神経系脈管炎、バージャー病、全身性硬化症; 胃腸管疾患(例えば、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、原発性硬化性胆管炎、特発性(例えば、胆管、食道、十二指腸、小腸又は結腸の狭窄)を含むあらゆる原因の良性狭窄; 呼吸器疾患(例えば喘息、過敏性肺臓炎、石綿肺、圭肺症、又は塵肺症、慢性気管支炎又は慢性閉塞性気道疾患の他の型); 鼻涙管疾患(例えば、特発性含む全ての原因の狭窄); オイスタヒイ管疾患(例えば、特発性を含む全ての原因の狭窄)が挙げられる。
【００２７】
そのような疾患を治療する方法は、罹患している被検者に本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでいる。本方法は、必要に応じて繰り返すことができる。本発明の方法を、3種の説明的非癌疾患に関して、以下に更に詳細に記載する。
一実施態様においては、本発明の化合物は乾癬、皮膚上に蓄積して隆起した鱗片に覆われた病巣を形成したケラチノサイトの細胞増殖によって特徴づけられる症状を治療するために用いられる。本方法は、発明の化合物の治療的に有効な量を乾癬に罹患している被検者に投与することを含んでいる。本方法は、病巣の数又は重篤度を低減させるか又は病巣を取り除くために必要に応じて繰り返すことができる。臨床的には、本方法の実施により、皮膚病巣のサイズ又は数の減少、皮膚の症状(罹患した皮膚の痛み、灼熱感、出血)の減退及び/又は随伴症状(例えば、関節発赤、熱、膨腫、下痢、腹痛)の減少がもたらされる。病理学的には、本方法の実施により、次の少なくとも1つ: ケラチノサイト増殖の阻止、皮膚炎症の減少(例えば、誘引因子や増殖因子、抗原提示、反応性酸素化合物の生産、マトリックスメタロプロテイナーゼに影響を与えることによる)、及び真皮脈管形成の阻止がもたらされる。
【００２８】
他の実施態様においては、本発明の化合物は多発性硬化症、脳における進行性脱髄によって特徴づけられる症状を治療するために用いられる。ミエリンの消失に関係する正確な機序は理解されないが、ミエリン破壊領域において星状膠細胞の増殖と蓄積が増大する。これらの部位では、少なくとも部分的に髄鞘の分解の原因となるマクロファージ様活性やプロテアーゼ活性増大がある。本方法は、本発明の化合物の治療的に有効な量を多発性硬化症に罹患している被検者に投与することを含んでいる。本方法は、星状膠細胞増殖を阻害するために及び/又は運動機能の消失の重篤度を低下させるために及び/又は疾患の慢性進行を予防又は弱化するために必要に応じて繰り返すことができる。臨床的には、本方法の実施により、視覚の症状(視力の喪失、複視)、歩行障害(虚弱、軸の不安定性、感覚喪失、痙性、反射亢進、機敏さの喪失)、上肢機能不全(虚弱、痙性、感覚喪失)、膀胱機能不全(尿意逼迫、失禁、躊躇、不完全に空になること)、うつ病、情動不安定、認識障害の改善がもたらされる。病理学的には、本方法の実施により、次の1つ以上、例えば、ミエリン喪失、血液脳関門の破壊、単核細胞の血管周囲の浸潤、免疫学的異常、神経膠症瘢痕形成や星状膠細胞増殖、メタロプロテイナーゼ生産、及び伝導速度障害の減少がもたらされる。
【００２９】
他の実施態様においては、本発明の組成物は、慢性関節リウマチ、しばしば破壊につながる多システム慢性再発性炎症性疾患や罹患した関節の強直症を治療するために用いられる。慢性関節リウマチは、関節間隙に伸びる絨毛突起を形成する滑膜の著しい肥厚、滑膜細胞ライニングの多層化(滑膜細胞増殖)、白血球による滑膜の浸潤(マクロファージ、リンパ球、形質細胞及びリンパ濾胞;“炎症性滑膜炎”と呼ばれる)、滑膜内で細胞壊死によるフィブリン付着によって特徴付けられる。この過程の結果として形成された組織はパンヌスと呼ばれ、ついには、パンヌスは関節間隙をふさぐように増大する。パンヌスは、滑膜炎の発生に不可欠である脈管形成の過程による新しい血管の広い網状組織を生じる。消化酵素(マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、コラゲナーゼ、ストロメライシン))の放出やパンヌス組織の細胞から炎症過程(例えば、過酸化物、スーパーオキシド、リソソーム酵素、アラカドン酸代謝の産物)の他の伝達物質により軟骨組織の進行性の破壊が生じる。パンヌスは、軟骨組織の浸食や断片化に至る関節軟骨に侵入する。ついには、関係した関節の線維性強直、最終的には骨性強直による軟骨下骨層の浸食がある。
【００３０】
他の実施態様においては、本発明の組成物は、特に閉塞を血管内ステントで治療することができる患者においてアテローム性動脈硬化症及び/又は再狭窄を治療するために用いられる。アテローム性動脈硬化症は、血流を調節する血管緊張を通常制御している、動脈壁における正常な血管平滑筋細胞(“VSMC” )の一部がそれらの性質を変えるとともに“癌のような”挙動を生じる慢性血管損傷である。これらのVSMCは、異常に増殖性の分泌物質(増殖因子、組織分解酵素、他のタンパク質)になり、それらが内部血管ライニングへ侵入し拡散することを可能にし、血流を阻止しするとともに局所的血液凝固によって異常には完全に遮断されやすい血管にする。再狭窄、狭窄の再発又は修正術後の動脈狭窄は、アテローム性動脈硬化症の加速した形である。或いは、本発明の組成物は、ステント上にエポチロンの治療的に有効な量を含み、アテローム性動脈硬化症に罹患している被検者において病気にかかった動脈にステントを送達するコーティングを提供するために使用し得る。ステントを化合物で被覆するための方法は、例えば、米国特許第6,156,373号及び同第6,120、847号に記載されている。臨床的には、本発明の実施により、次の1種以上: (i)動脈血流の増加; (ii)疾患の臨床徴候の重篤度の低下; (iii)再狭窄の速度の低下; (iv)アテローム性動脈硬化症の慢性進行の防止/弱化がもたらされる。病理学的には、本発明の実施により、ステント植込みの部位で次の少なくとも1つ: (i) 炎症反応の減少、(ii) マトリックスメタロプロテイナーゼのVSMC分泌の阻止; (iii) 平滑筋細胞蓄積の阻止; (iv)VSMC表現型脱分化の阻止が生じる。
【００３１】
用量レベルと投与
一実施例においては、本発明の組成物は、エポチロン、特にエポチロンD又はエポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、4-デスメチルエポチロンD、アザエポチロンB、21-アミノエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロ26-トリフルオロエポチロンD、11-ヒドロキシエポチロンD、19-オキサゾリルエポチロンD、10,11-デヒドロエポチロンD、19-オキサゾリル10,11-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、26-トリフルオロ9,10-デヒドロエポチロンD及び26-トリフルオロ9,10-デヒドロエポチロンBからなる群より選ばれたエポチロンの用量レベルを提供するのに有効であり、細胞増殖によって特徴づけられる癌又は非癌疾患に罹患している被検者に投与される用量は、約1mg/m2〜約200mg/m2程度であり、ボーラス(経口又は静脈内投与を含むあらゆる適切な投与経路において)又は連続注入(例えば、1時間、3時間、6時間、24時間、48時間又は72時間)必要に応じて毎週、2週毎、又は3週毎に投与することができる。しかしながら、あらゆる具体的な患者に特定の服用レベルが種々の要因に左右されることは理解される。これらの要因には、用いられる個々の化合物の活性; 被検者の年齢、体重、健康状態、性別、食事; 投与時間と経路、薬剤の排出速度; 薬剤併用が治療において用いられるか; 治療される症状の重篤度が含まれる。
【００３２】
他の実施態様においては、用量レベルは、必要とされるように、また、許容されるように、3週毎に1回約10mg/m2〜約150mg/m2、好ましくは約10mg/m2〜約75mg/m2、更に好ましくは約15mg/m2〜約50mg/m2である。他の実施態様においては、用量レベルは、必要とされるように、また、許容されるように、2週毎に1回、約1mg〜約150mg/m2、好ましくは約10mg/m2〜約75mg/m2、更に好ましくは約25mg/m2〜約50mg/m2である。他の実施態様においては、用量レベルは、必要とされるように、また、許容されるように、毎週1回、約1mg/m2〜約100mg/m2、好ましくは約5mg/m2〜約50mg/m2、更に好ましくは約10mg/m2〜約25mg/m2である。他の実施態様においては、用量レベルは、必要とされるように、また、許容されるように、１日１回、約0.1mg/m2〜約25mg/m2、好ましくは約0.5mg/m2〜約15mg/m2、更に好ましくは約1mg/m2〜約10mg/m2である。
【００３３】
毒性の限度を超えないことを確実にするために、四肢における麻痺、めまい等にそれ自体現れることができる末梢神経疾患を含む副作用がモニタされる。モニタリングは、注入後のある関連した時間に始めなければならない; 一般に、用量が少ないほど、治療とモニタリングとの間の間隔が長い。例えば、注入につき9〜60mg/m2の服用レベルでのモニタリングは、典型的には5日目から始め、15日目まで続ける; しかしながら、90〜120mg/m2のようなより多い用量でのモニタリングは、注入が終わった後の日から開始しなければならない。他の副作用には、悪心や嘔吐、疲労、発疹、脱毛症、起立性低血圧症のようなバイタルサインの変化を含めることができる。骨髄抑制が通常はこの薬剤で見られないが、骨髄抑制もまたモニタされなければならない。骨髄抑制は、貧血症、好中球減少症、血小板減少症等として現れることがある。
一般に、薬物動態学は良好である。薬物動態学は用量依存的でなく、用量に関するAUCの依存性は9〜150mg/m2の直線であった。エポチロンDの半減期の平均値は9.6 ± 2.2時間であり、分布容量(Vz)は172 ± 74 lであり、良好な薬剤浸透を意味する。これは平均でパクリタキセルの値よりいくらか高く、140 ± 70 lである。これらのファーマコキネティックパラメータは、第一注入と比較して第二注入については変化しない。
【００３４】
薬剤の有効性は、間期細胞の微小管の束形成を測定することによりモニタすることができる。これは、微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル又はエポチロンの有効性の合理的な指標と考えられる。束形成は、免疫蛍光法又はウエスタンブロッティングで容易に測定することができる。典型的な定量においては、全血は患者から採取され、単核細胞(PBMC's)は束形成の評価のために単離される。用量が18mg/m2程度であり、これが用量とともに増加する場合、かなりの量の束形成が得られる。120mg/m2では、ほとんどの微小管が束形成される。
【００３５】
実施例
次の実施例は、本発明を実施する際の当該技術において当業者を援助するために本発明のある種の態様を示すものである。実施例は、いかなる方法でも本発明の範囲を決して制限しない。
実施例1
エポチロンD-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン凍結乾燥物の形成
10ミリグラム(“mg”)のエポチロンDと0.4グラム(“g”)のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(“HPβCD”)の組合わせを60％ tert-ブタノール水に溶解して1ミリリットル(“ml”)の溶液を調製した。60％tert-ブタノール水に溶解した10mgのエポチロンDと10mgのマンニトールを有する第二溶液を調製した。60％ tert-ブタノール水中の10mgのエポチロンDと10mgのマンニトールの第三溶液も調製した。10mg/mlのエポチロンDを含有する製剤溶液を、凍結乾燥法のために法装置を用いて冷凍乾燥して優れた凍結乾燥ケークを形成した。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含有するケークは、その他の2つのケークよりより硬くて、軟らかくなく見えた。
【００３６】
実施例2
エポチロンD-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン凍結乾燥物の再構成及び生理食塩水における溶解度
セクション0に記載されているように調製された凍結乾燥物の溶解度を、周囲温度(即ち、間に約20℃〜約25℃)で種々の再構成溶媒について求めた。約1mgのエポチロンDをガラス試験管に入れた。100マイクロリットル(“μl”)-、900μl-、9.0ml-容量溶液を調製するために再構成溶媒を試験管に連続添加した。再構成組成物を各々添加した後、その溶液を30秒間激しく振盪した。凍結乾燥物を溶解した際に、生理食塩水による希釈時の溶解度を求めた。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン用いて調製した凍結乾燥物だけが望ましい溶解度(即ち、約1mg/mlより大きい溶解度)を示した。種々の再構成溶媒の結果を表1に示す。(“WfI”は水であり、“PG”はプロピレングリコールであり、“EtOH”はエタノールであり、“PEG400”はポリエチレングリコール400である。記号“D”は、溶解を示し; 文字“P”は、沈殿を示す。)
【００３７】
【表１】
【００３８】
結果から、沈殿せずに100倍程度生理食塩水で希釈され得る3成分溶媒系: WfI/EtOH/Tween 80 = 60/25/15 (％ v/v)で最良の結果を達成することが示される。Tween 80の量が約20容量％を超え、又は約10容量％未満である組成物は、より有利でない希釈性能を示した。
【００３９】
実施例3
エポチロンDの経口活性
3つの試験グループ(各々の5匹のラット)にエポチロンD (10 mg/kg)のi.v.用量、エポチロンDの20mg/kgの経口用量、又はエポチロンDの40mg/kgの経口用量を投与した。投与後24時間かけてラットから血液試料を集めた。20mg/kgと40mg/kgの経口投与量の絶対生体内利用率は、それぞれ7-10％と10-20％の範囲であった。半減期は、i.v.グループについては8時間であり、経口グループについては5.6-6時間であった。予想されるように、i.v.投与においてはCmaxが著しく高くなり、クリアランスは速くなった。
類似した研究においては、3匹のビーグル犬にエポチロンDの2mg/kgi.v.用量を1回投与し、続いて1:10に希釈したi.v.投与と同じ賦形剤(30％プロピレングリコール、20％Chremophor(登録商標)、及び50％エタノール)中の栄養法で投与したエポチロンDの2mg/kgと4mg/kgの経口投与量を1週間隔で投与した。血液試料を投与前に、注入の終わりに、又は投与後48時間を経て経口投与の投与直後に採取した。血液学と血液化学を、動物が各々投与する前に回復したことを確認するためにモニタした。エポチロンDをi.v.投与した犬は有意な過敏性反応を受けたが、経口投与は十分に許容された。
【００４０】
犬からの血漿試料を2ng/ml-500ng/mlの範囲について確証されるLC/MS/MS分析を用いて分析し、データをKineticaバージョン4.1.1を用いて分析した(InnaPhase Corporation、フィラデルフィア、ペンシルバニア州)。薬物動態パラメータをノンコンパートメント分析を用いて算出し、2コンパートメント血管外モデルを用いてモデル化した。2mg/kgと4mg/kgの経口投与量の算出AUCはそれぞれ9.856 ± 3.879 ng*h/mlと15.486 ± 8.060 ng*h/mlであり、経口生体内利用率は> 50％であった。経口投与による平均半減期は9.13時間であり、半減期は4mg/kg用量においてはいくらか長かった(2mg/kg用量の場合、10.9時間と6.4時間)。経口投与による平均クリアランスは、0.27 l/h/kg、Vss = 2.57 l/kg、MRT = 9.81時間であった。クリアランス、Vss、MRT、半減期は、i.v.投与によって観察されたものと基本的に同じであった。
これらのデータからエポチロンDが良好な経口生体内利用率を有することが証明され、癌患者又は他の過剰増殖症状又は疾患に罹患している患者に対して経口投与が可能であることが示される。
【００４１】
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【００４９】
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【００５０】
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【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の説明
本出願は、2002年10月9日出願の米国仮出願第60/417,536号、及び2002年11月14日出願の同第60/426,585号に対して35 U.S.C. 119(e)による優先権を主張する。それらの明細書のそれぞれの記載は全体で本願明細書に含まれるものとする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、治療物質の製剤と送達に関する。特に、本発明は、過剰増殖疾患、特に癌を治療するための製剤及び方法に関する。本発明は、薬理学と薬化学の技術に関連する。
【０００３】
背景
エポチロンとして知られるポリケチドの種類は、パクリタキセルに類似した作用機序を有する潜在的な治療化合物の供給源として出現した(Bollag, et al. 1995; Service 1996; Winkler and Axelsen 1996; Bollag 1997; Cowden and Paterson 1997)。エポチロンやエポチロン類似体に対する関心は、ある種のエポチロンがパクリタキセルに対して耐性を生じた腫瘍に対して活性であり(Harris, et al. 1999a)且つ望ましくない副作用の可能性が減少する(Muhlradt and Sasse 1997)という所見によって発展した。治療効力が研究されているエポチロンやエポチロン類似体は、特に、エポチロンB 1 (Oza, et al. 2000)や“アザエポチロンB”としても知られるその半合成エポチロンB類似体、BMS-247550 2 (Colevas, et al. 2001; Lee, et al. 2001; McDaid, et al. 2002; Yamaguchi, et al. 2002)、及びBMS 310705 3である。
【０００４】
【化１】
【０００５】
“エポチロンD”としても知られるデスオキシエポチロンB 4は、治療効力が研究されている有望な抗腫瘍特性を有する他のエポチロン誘導体、即ち、パクリタキセルである(Su, et al. 1997; Chou, et al. 1998a; Chou, et al. 1998b; Harris, et al. 1999b; Chou, et al. 2001; Danishefsky, et al. 2001b; Martin and Thomas 2001; Danishefsky, et al. 2002)。この化合物は、また、おそらくは非常に反応性のエポキシド部分が欠けているために、12,13-エポキシドを有するエポチロン、例えば、エポチロンB又はBMS-247550より少ない毒性を示した。
【０００６】
【化２】
【０００７】
通常、薬理学者や医師は、患者のコンプライアンスや投与の容易さを強化するために治療製剤が良好な経口利用可能性を有することを好むものである(DeMario and Ratain 1998)。BMS 247550とBMS 310705については、マウスにおいて経口活性を示す製剤が記載されている(Lee 2002a; b)。しかしながら、これらの化合物は、エポチロンDにおいて見られるラクトン酸素とオレフィンの構造的な組み合わせを欠いている。
1匹のマウスに経口送達された(50 mg/kgの用量で)エポチロンDのポリエチレングリコール400:エタノール(10:1)製剤の唯一の報告からは腫瘍サイズに対する識別可能な効果が示されなかった(Chou, et al. 1998b)。残念なことに、エポチロンDの水溶解性は不十分であり、現在のエポチロンD製剤は、溶解性を高めるために商品名CREMOPHOR(登録商標)(BASF Aktiengesellschaft)として販売されているヒマシ油誘導体可溶化剤を含んでいる。これらの製剤は、静脈内送達にのみ適切である。現在のエポチロンD製剤は臨床使用や治療使用に許容しうるが、CREMOPHOR(登録商標)は患者の不快感と毒性を伴っている。静脈内送達のためにエポチロンBのCREMAPHOR(登録商標)を含まない製剤が記載されている(Van Hoogevest 1999)。それ故、CREMOPHOR(登録商標)を必要とせず、なお更に好ましくは、経口的に送達し得る強化されたエポチロンD製剤を提供することが好ましい。
【０００８】
発明の概要
一態様においては、本発明は、ヒトにおいて、好ましくは哺乳動物において、典型的には、しかし必ずではない過剰増殖疾患を治療するための医薬組成物を提供する。一実施態様においては、本発明は、エポチロン及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。担体の実施態様は、以下に更に詳細に記載される。エポチロンは治療的に有効な濃度で準備され、医薬組成物は経口投与によってエポチロンの治療的に有効な量を送達するのに有効である。
【０００９】
本発明によって提供される医薬組成物の具体的実施態様においては、本発明の医薬組成物は、少なくとも1種のシクロデキストリンを含み、更に具体的な実施態様においては、シクロデキストリンは、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、なお更に具体的な実施態様においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。本発明の他の実施態様においては、シクロデキストリンはスルホアルキルシクロデキストリンであり、更に具体的な実施態様においては、スルホアルキルシクロデキストリンはスルホプロピル-β-シクロデキストリンである。
【００１０】
本発明の他の実施態様において、エポチロンとシクロデキストリンは、凍結乾燥された形状で準備され、ある実施態様においては、凍結乾燥物“ケーク”である。
他の実施態様においては、本発明の化合物及び組成物は、他の治療剤又手順と組合わせて用いられる。具体的な実施態様においては、その他の治療剤は、他の抗増殖剤、抗増殖化合物の抗増殖活性を増強する薬剤(例えば、Hsp90阻害剤)、抗増殖剤の望まれていない副作用を緩和する薬剤を含んでいる。
【００１１】
本発明の他の態様においては、提供される医薬組成物は癌を治療するために用いられる。具体的な実施態様においては、エポチロンを含む組成物は、エポチロンに感受性のある癌を治療するために用いられる。
他の実施態様においては、提供される医薬組成物は、細胞過剰増殖(例えば、乾癬、再狭窄、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症等)によって特徴づけられる非癌疾患を治療するために用いられる。
他の態様においては、かかる治療を必要としているる患者にエポチロンの治療的に有効な用量レベルを与えるのに有効な医薬組成物を提供する。具体的な実施態様においては、組成物は、約1mg/m2〜約200mg/m2の用量レベルを与えるのに有効である。
【００１２】
発明の詳細な説明
一態様においては、本発明は、ヒトにおいて、好ましくは哺乳動物において、典型的には、しかし必ずではなく、過剰増殖疾患を治療するための医薬組成物(簡単に“組成物”と呼ぶ)を提供する。一実施態様においては、本発明は、エポチロンと薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。担体の実施態様は、以下に更に詳細に記載される。エポチロンは治療的に有効な濃度で準備され、医薬組成物は経口投与によってエポチロンの治療的に有効な量を送達するのに有効である。ある実施態様においては、医薬組成物は、経口投与に適した物理的形状、例えば、ソフトゲルキャップで準備される。
【００１３】
本明細書に用いられる用語“エポチロン”は、あらゆるエポチロン、例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、4-デスメチルエポチロンD、アザエポチロンB、21-アミノエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロ-26-トリフルオロエポチロンD、11-ヒドロキシエポチロンD、19-オキサゾリルエポチロンD、10,11-デヒドロエポチロンD、19-オキサゾリル-10,11-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、26-トリフルオロ-9,10-デヒドロエポチロンB又はD、その類似体や誘導体を意味するがこれらに限定されないように用いられる。従って、本発明の医薬組成物に用いられるエポチロンは、あらゆるエポチロン、更に詳しくは、有効な治療特性を有するあらゆるエポチロンであり得る(Hoefle, et al. 1993; Nicolaou, et al.1998; Reichenbach, et al. 1998; Danishefsky, et al. 1999a; Danishefsky, et al. 1999b; Hoefle, et al. 1999; Nicolaou, et al. 1999a; Nicolaou, et al. 1999b; Vite, et al. 1999a; Vite, et al. 1999b; Vite, et al. 1999d; c; Hoefle, et al. 2000a; Hoefle, et al. 2000b; Danishefsky, et al. 2001a; Danishefsky, et al. 2001b; Santi, et al. 2001; Avery 2002; Danishefsky, et al. 2002; Nicolaou, et al. 2002a; Nicolaou, et al. 2002b; Wessjohann and Scheid 2002; White, et al. 2002)。
【００１４】
かかるエポチロンは、全化学合成法、部分的化学合成法、又は化学的生合成法のあらゆる組み合わせと有機化学、薬化学、生物工学の技術において当業者に既知の材料を用いて得ることができる(Hoefle, et al. 1993; Hoefle and Kiffe 1997; Hofle and Kiffe 1997; Schinzer, et al. 1997; 1998; Hofle and Sefkow 1998; Mulzer and Mantoulidis 1998; Nicolaou, et al. 1998; Reichenbach, et al. 1998; Schinzer, et al. 1998; Wessjohann and Gabriel 1998; Wessjohann and Kalesse 1998; Altmann, et al. 1999; Danishefsky, et al. 1999a; Danishefsky, et al. 1999b; Hoefle, et al. 1999; Hofmann, et al. 1999; Kim and Borzilleri 1999; Kim and Johnson 1999; Klar, et al. 1999a; b; Mulzer and Mantoulidis 1999; Nicolaou, et al. 1999a; Nicolaou, et al. 1999b; Schupp, et al. 1999; Vite, et al. 1999a; Vite, et al. 1999b; Vite, et al. 1999d; c; Beyer and Mueller 2000; Borzilleri, et al. 2000; Buchmann, et al. 2000; Cabral 2000; Georg, et al. 2000; Gustafsson and Betlach 2000; Hoefle, et al. 2000a; Hoefle, et al. 2000b; Hofle, et al. 2000; Julien, et al. 2000; Kim and Johnson 2000; Li, et al. 2000; Mulzer, et al. 2000; Arslanian, et al. 2001; Danishefsky, et al. 2001a; Danishefsky, et al. 2001b; Kim and Johnson 2001; Klar, et al. 2001; Kumar, et al. 2001; Lee 2001; Li, et al. 2001); (Mulzer and Martin 2001; Santi, et al. 2001; Strohhaecker 2001; Vite, et al. 2001; Avery 2002; Danishefsky, et al. 2002; Dimarco, et al. 2002; Hoefle and Glaser 2002; Julien, et al. 2002; Khosla and Pfeifer 2002; Koch and Loiseleur 2002; Kuesters and Unternaehrer 2002; Li, et al. 2002; Nicolaou, et al. 2002a; Nicolaou, et al. 2002b; Santi, et al. 2002a; Santi, et al. 2002b; Santi, et al. 2002c; Smith, et al. 2002; Wessjohann and Scheid 2002; Wessjohann, et al. 2002; White, et al. 2002)。有効な治療特性を有するエポチロンの個々の例としては、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、4-デスメチルエポチロンD、アザエポチロンB、21-アミノエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロ-26-トリフルオロエポチロンD、11-ヒドロキシエポチロンD、19-オキサゾリルエポチロンD、10,11-デヒドロエポチロンD、19-オキサゾリル-10,11-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、その類似体や誘導体を含むがこれらに限定されるものではない。
【００１５】
本発明によって提供される医薬組成物の更に具体的な実施態様においては、本発明の医薬組成物は、少なくとも1種のシクロデキストリンを含んでいる。本明細書において用いられる用語“シクロデキストリン” は、未変性シクロデキストリン(例えば、α,β,γ-シクロデキストリン)と未変性シクロデキストリンの誘導体化した形、例えば、ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン(例えば、ヒドロキシエチル化又はヒドロキシプロピル化シクロデキストリン)、スルホアルキル化シクロデキストリン(例えば、スルホプロピル化又はスルホブチル化シクロデキストリン)、又は他の化学的に誘導体化されたシクロデキストリンの双方を包含することを意味する。具体的な実施態様においては、シクロデキストリンはヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、更に具体的な実施態様においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。担体がヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む更に具体的な実施態様は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの置換度が少なくとも約4.6％、更に詳しくは少なくとも約6.5％の置換度である。本発明の医薬組成物の更に特定の実施態様は、担体は置換度が約4.6％〜約6.5％であるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含んでいるものである。本発明の他の実施態様においては、シクロデキストリンはスルホプロピル-β-シクロデキストリンである。
【００１６】
一実施態様においては、医薬組成物において用いられるエポチロンはエポチロンDである。更に特定の実施態様においては、本発明の医薬組成物はエポチロンDとヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン、なお更に具体的な実施態様においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含んでいる。エポチロンDとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む医薬組成物のなお更に特定の実施態様においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの置換度が少なくとも約4.6％、更に詳しくは、置換度が少なくとも約6.5％である。本発明の医薬組成物のなお更に特定の実施態様はエポチロンがエポチロンDであるものであり、担体は置換度が約4.6％〜約6.5％であるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含んでいる。エポチロンDとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む本発明の医薬組成物の中で、更に特定の実施態様はエポチロンDとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの重量比で合わせたものを含んでいる。
【００１７】
本発明の他の実施態様においては、エポチロンとシクロデキストリンは、凍結乾燥した形状で準備され、ある実施態様においては、凍結乾燥物“ケーク”である。そのような実施態様は、調剤技術の当業者によく知られている材料と手法を用いて調製し得る(Gennaro 2000)。一具体的な実施態様においては、エポチロンとヒドロキシアルキルシクロデキストリンをアルコール-水溶液中で合わせ、凍結乾燥される。更に特定の実施態様は、エポチロンDとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンをアルコール-水溶液中で合わせ、その後凍結乾燥されるものを含んでいる。なお更に具体的な実施態様においては、約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを60％ tert-ブタノール-水溶液中で合わせ、その後凍結乾燥される。なお更に特定の実施態様においては、約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを60％ tert-ブタノール-水溶液中で合わせ、その後凍結乾燥して“ケーク”を形成する。
【００１８】
驚くべきことに、上記のように本発明によって提供される凍結乾燥物は、薬学的に有効な担体、特にCREMAPHOR(登録商標)を含む担体よりよく許容されると思われる薬学的に有効な担体において有効な溶解度を有することがわかった。従って、他の態様においては、本発明は、CREMAPHOR(登録商標)のあらゆる相当量を欠いている薬学的に許容しうる担体中で、上記のようにエポチロンとヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンを含む有効な医薬組成物を提供する。本発明の更に具体的な実施態様は、水、エタノール、及び少なくとも1種のグリコールを含む混合液を用いて上記凍結乾燥物の再構成から得られた医薬組成物を含んでいる。本明細書に用いられる用語“グリコール”は、分子(例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(商品名TWEEN 80として販売されている)、関連した含酸素炭化水素を含むことを意味する。種々の鎖長と分子量のグリコール(例えば、ポリエチレングリコール1000、他のTWEEN化合物)がこの定義の範囲内に包含されることは理解される。治療使用の場合、再構成混合液に用いられる水は、注射に適した純度の水である。
【００１９】
ある実施態様においては、凍結乾燥物を再構成するために用いられる混合液は、水、エタノール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN 80)を含んでいる。更に特定の実施態様においては、混合液は、少なくとも約10％の水(％ v/v)、特に少なくとも約40％の水(％ v/v)、更に特に、少なくとも約60％の水(％ v/v)を含んでいる。ある実施態様においては、凍結乾燥物を再構成のための混合液は約60％の水〜約70％の水(％ v/v)、特に約60％の水〜約65％の水(％ v/v)、具体的な実施態様においては、約62.5％の水(％ v/v)を含んでいる。
上記濃度で水を有する再構成混合液のある実施態様においては、混合液は、約25％ (％ v/v)〜約10％ (％ v/v)約、特に約20％ (％ v/v)〜約15％ (％ v/v)の濃度でTWEEN 80を更に含んでいる。一具体的実施例では、TWEEN 80は、約15％ (％ v/v)の濃度で準備される。
【００２０】
ある実施態様においては、上記再構成混合液は上記濃度の水と上記濃度のTWEEN 80を含み、混合液の残量はエタノールである。適切な再構成混合液の例としては、水/エタノール/TWEEN 80濃度(％ v/v): 10/65/25、20/55/25、40/35/25、62.5/12.5/25、60/20/20及び60/25/15が含まれる。他の実施態様においては、再構成混合液は、定量40/10/50 (％ v/v)のプロピレングリコール/エタノール/水である。
上記再構成混合液は、エポチロンと上記ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン又はスルホアルキル-β-シクロデキストリンの組合わせのいずれかを用いて形成されたあらゆる凍結乾燥物と用いるのに適している。更に具体的な実施態様は、エポチロンDを含む凍結乾燥物から得られた組成物を含んでいる。なお更に具体的な実施態様においては、エポチロンはエポチロンDであり、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである凍結乾燥物の再構成から得られた組成物を含んでいる。なお更に具体的な実施態様は、エポチロンはエポチロンDであり、スルホアルキル-β-シクロデキストリンはスルホプロピル-β-シクロデキストリンである凍結乾燥物の再構成から得られた組成物を含んでいる。
【００２１】
本発明のある実施態様は、60％ tert-ブタノール-水溶液中で合わせた約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンから形成された凍結乾燥物と、水/エタノール/TWEEN 80の組合わせ(％ v/v): 10/65/25、20/55/25、40/35/25、62.5/12.5/25、60/20/20、又は60/25/15を含む再構成混合液の再構成から得られた組成物を含んでいる。更に特定の実施態様においては、約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンから形成された凍結乾燥物は60％ tert-ブタノール-水溶液中で合わせた再構成混合液は、水/エタノール/TWEEN 80の組み合わせ(％ v/v): 62.5/12.5/25, 60/20/20、又は60/25/15である。なお更に特定の実施態様は、60％のtert-ブタノール-水溶液中で合わせた約10mgのエポチロンDと約0.4gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンから形成された凍結乾燥物と、水/エタノール/TWEEN 80の組み合わせ(％ v/v) 62.5/12.5/25を含む再構成混合液の再構成から得られた組成物である。
【００２２】
いかなる具体的な作用理論にも縛られることを望まないが、治療的に有効な組成物を形成するために本明細書に記載された1種の水性再構成混合液中のヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン凍結乾燥物の組合わせの有効性は、凍結乾燥物中ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンとエポチロンとの間で錯体、更に詳しくは、凍結乾燥物中ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンとエポチロンとの間で包接錯体を形成することと一致する。従つて、ある実施態様においては、本発明は、エポチロンD-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン錯体、更に詳しくは、エポチロンD-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン包接錯体を含んでいる。上記錯体や包接錯体は、凍結乾燥物及び/又は再構成溶液中で形成し得る。
【００２３】
本発明の組成物の治療適用
本願明細書に記載される組成物は、エポチロンの治療的有効量を送達してエポチロン仲介疾患、即ち、エポチロン投与に対する患者、例えば、哺乳動物、更に具体的には、ヒトにエポチロンの投与に有利に応答する疾患を治療するのに有効である。従つて、本発明は、また、エポチロン仲介疾患を治療する方法を含んでいる。エポチロン仲介疾患の例としては、過剰増殖疾患、例えば、頭部、頚部、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺及びパラガングリオーマの腫瘍を含む頭頚部の癌; 肝臓、胆管系、特に肝細胞癌の癌; 腸癌、特に結直腸癌; 卵巣癌を治療する; 小細胞肺癌や非小細胞肺癌; 乳癌肉腫、例えば線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、又は胞状軟部肉腫; 中枢神経系、特に脳癌の新生物; リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、リンホプラスマサイトイドリンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連のリンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B大細胞系リンパ腫、バーキットリンパ腫、又はＴ細胞形成手術の大細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されるものではない。臨床的に、本明細書に記載される組成物の方法と使用の実施により、癌増殖のサイズ又は数が減少する及び/又は関連する症状(該当する場合)が減少する結果となる。病理学的に、本明細書に記載される組成物の方法と使用の実施により、病理学的に関連した応答、例えば、癌細胞増殖の阻止、癌又は腫瘍サイズの減少、更なる転移の防止又は腫瘍脈管形成の阻害が生じる。
【００２４】
本発明の方法及び組成物は、併用療法において使用し得る。言い換えれば、発明の化合物や組成物は、1種以上の他の所望の治療手順又は医療手順と同時に、それの前に、又は続いて投与することができる。併用療法における治療や手順の具体的な併用には、治療及び/又は手順の適合性や達成すべき所望の治療効果が考慮される。従つて、本明細書に記載される組成物は、他の治療手段、例えば、手術及び/又は放射線と組合わせることができる。本明細書に記載される組成物は、また、他の腫瘍崩壊剤、例えば、5-フルオロウラシル又は5'-デオキシ-5-フルオロ-N-[(ペンチルオキシ)カルボニル]シチジン(その商品名ZELODA(登録商標) (Roche)として販売されている)と併用して使用し得る。他の抗癌剤の実例としては、(i)アルキル化剤、例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド(Cyclophosphamide)、メルファラン(Melphalan)、イフォスファミド(Ifosfamide); (ii)代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート; (iii)微小管安定化剤、例えば、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ジスコデルモリド;(iv)脈管形成阻害剤;(v)細胞毒性抗生物質、例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ブレオマイシン、マイトマイシンが挙げられるがこれらに限定されるものではない。他の抗癌処置の実例としては、(i)手術; (ii)放射線療法; (iii)光感作療法が挙げられる。
【００２５】
他の実施態様においては、本発明の化合物や組成物は、本発明の化合物又は組成物からの潜在的副作用、例えば、下痢、悪心、嘔吐を緩和するために、薬剤又は処置と併用して用いられる。下痢は、オピオイド(例えば、コデイン、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、ロエラミド)、次サリチル酸ビスマス、オクトレオチドのような抗下痢剤で治療することができる。悪心や嘔吐は、デキサメタゾン、メトクロプラミド、ジフェニルヒドラミン、ロラゼパム、オンダンセトロン、プロクロルペラジン、チエチルベラジン、ドロナビノールのような抗嘔吐剤で治療することができる。
【００２６】
本発明の他の態様においては、本発明の組成物は、細胞過剰増殖によって特徴づけられる非癌疾患を治療するために用いられる。そのような疾患の実例としては、萎縮性胃炎、炎症性溶血性貧血、移植片拒絶、炎症性好中球減少症、水疱性類天疱瘡、小児脂肪便症、脱髄性神経障害、皮膚筋炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎やクローン病)、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、鼻茸、慢性副鼻腔炎、尋常性天疱瘡、原発性腎炎、乾癬、外科的接着、狭窄又は再狭窄、強膜炎、強皮症、湿疹(アトピー性皮膚炎、刺激物皮膚炎、アレルギー性皮膚炎を含む)、歯周疾患(即ち、歯周炎)、多嚢胞腎疾患、Ｉ型糖尿病が挙げられるがこれらに限定されるものではない。他の例としては、脈管炎(例えば、巨細胞動脈炎(側頭動脈炎、高安動脈炎))、結節性多発動脈炎、アレルギー性血管炎や肉芽腫症(チャーグ-ストラウス病)、ポリ血管炎重複症候群、過敏性血管炎(ヘノッホ-シェーンライン紫斑病)、血清病、薬剤誘発脈管炎、伝染性脈管炎、腫瘍性脈管炎、結合組織異常随伴脈管炎、補体系先天性欠損随伴脈管炎、ウェグネル肉芽腫症、川崎病、中枢神経系脈管炎、バージャー病、全身性硬化症; 胃腸管疾患(例えば、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、原発性硬化性胆管炎、特発性(例えば、胆管、食道、十二指腸、小腸又は結腸の狭窄)を含むあらゆる原因の良性狭窄; 呼吸器疾患(例えば喘息、過敏性肺臓炎、石綿肺、圭肺症、又は塵肺症、慢性気管支炎又は慢性閉塞性気道疾患の他の型); 鼻涙管疾患(例えば、特発性含む全ての原因の狭窄); オイスタヒイ管疾患(例えば、特発性を含む全ての原因の狭窄)が挙げられる。
【００２７】
そのような疾患を治療する方法は、罹患している被検者に本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでいる。本方法は、必要に応じて繰り返すことができる。本発明の方法を、3種の説明的非癌疾患に関して、以下に更に詳細に記載する。
一実施態様においては、本発明の化合物は乾癬、皮膚上に蓄積して隆起した鱗片に覆われた病巣を形成したケラチノサイトの細胞増殖によって特徴づけられる症状を治療するために用いられる。本方法は、発明の化合物の治療的に有効な量を乾癬に罹患している被検者に投与することを含んでいる。本方法は、病巣の数又は重篤度を低減させるか又は病巣を取り除くために必要に応じて繰り返すことができる。臨床的には、本方法の実施により、皮膚病巣のサイズ又は数の減少、皮膚の症状(罹患した皮膚の痛み、灼熱感、出血)の減退及び/又は随伴症状(例えば、関節発赤、熱、膨腫、下痢、腹痛)の減少がもたらされる。病理学的には、本方法の実施により、次の少なくとも1つ: ケラチノサイト増殖の阻止、皮膚炎症の減少(例えば、誘引因子や増殖因子、抗原提示、反応性酸素化合物の生産、マトリックスメタロプロテイナーゼに影響を与えることによる)、及び真皮脈管形成の阻止がもたらされる。
【００２８】
他の実施態様においては、本発明の化合物は多発性硬化症、脳における進行性脱髄によって特徴づけられる症状を治療するために用いられる。ミエリンの消失に関係する正確な機序は理解されないが、ミエリン破壊領域において星状膠細胞の増殖と蓄積が増大する。これらの部位では、少なくとも部分的に髄鞘の分解の原因となるマクロファージ様活性やプロテアーゼ活性増大がある。本方法は、本発明の化合物の治療的に有効な量を多発性硬化症に罹患している被検者に投与することを含んでいる。本方法は、星状膠細胞増殖を阻害するために及び/又は運動機能の消失の重篤度を低下させるために及び/又は疾患の慢性進行を予防又は弱化するために必要に応じて繰り返すことができる。臨床的には、本方法の実施により、視覚の症状(視力の喪失、複視)、歩行障害(虚弱、軸の不安定性、感覚喪失、痙性、反射亢進、機敏さの喪失)、上肢機能不全(虚弱、痙性、感覚喪失)、膀胱機能不全(尿意逼迫、失禁、躊躇、不完全に空になること)、うつ病、情動不安定、認識障害の改善がもたらされる。病理学的には、本方法の実施により、次の1つ以上、例えば、ミエリン喪失、血液脳関門の破壊、単核細胞の血管周囲の浸潤、免疫学的異常、神経膠症瘢痕形成や星状膠細胞増殖、メタロプロテイナーゼ生産、及び伝導速度障害の減少がもたらされる。
【００２９】
他の実施態様においては、本発明の組成物は、慢性関節リウマチ、しばしば破壊につながる多システム慢性再発性炎症性疾患や罹患した関節の強直症を治療するために用いられる。慢性関節リウマチは、関節間隙に伸びる絨毛突起を形成する滑膜の著しい肥厚、滑膜細胞ライニングの多層化(滑膜細胞増殖)、白血球による滑膜の浸潤(マクロファージ、リンパ球、形質細胞及びリンパ濾胞;“炎症性滑膜炎”と呼ばれる)、滑膜内で細胞壊死によるフィブリン付着によって特徴付けられる。この過程の結果として形成された組織はパンヌスと呼ばれ、ついには、パンヌスは関節間隙をふさぐように増大する。パンヌスは、滑膜炎の発生に不可欠である脈管形成の過程による新しい血管の広い網状組織を生じる。消化酵素(マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、コラゲナーゼ、ストロメライシン))の放出やパンヌス組織の細胞から炎症過程(例えば、過酸化物、スーパーオキシド、リソソーム酵素、アラカドン酸代謝の産物)の他の伝達物質により軟骨組織の進行性の破壊が生じる。パンヌスは、軟骨組織の浸食や断片化に至る関節軟骨に侵入する。ついには、関係した関節の線維性強直、最終的には骨性強直による軟骨下骨層の浸食がある。
【００３０】
他の実施態様においては、本発明の組成物は、特に閉塞を血管内ステントで治療することができる患者においてアテローム性動脈硬化症及び/又は再狭窄を治療するために用いられる。アテローム性動脈硬化症は、血流を調節する血管緊張を通常制御している、動脈壁における正常な血管平滑筋細胞(“VSMC” )の一部がそれらの性質を変えるとともに“癌のような”挙動を生じる慢性血管損傷である。これらのVSMCは、異常に増殖性の分泌物質(増殖因子、組織分解酵素、他のタンパク質)になり、それらが内部血管ライニングへ侵入し拡散することを可能にし、血流を阻止しするとともに局所的血液凝固によって異常には完全に遮断されやすい血管にする。再狭窄、狭窄の再発又は修正術後の動脈狭窄は、アテローム性動脈硬化症の加速した形である。或いは、本発明の組成物は、ステント上にエポチロンの治療的に有効な量を含み、アテローム性動脈硬化症に罹患している被検者において病気にかかった動脈にステントを送達するコーティングを提供するために使用し得る。ステントを化合物で被覆するための方法は、例えば、米国特許第6,156,373号及び同第6,120、847号に記載されている。臨床的には、本発明の実施により、次の1種以上: (i)動脈血流の増加; (ii)疾患の臨床徴候の重篤度の低下; (iii)再狭窄の速度の低下; (iv)アテローム性動脈硬化症の慢性進行の防止/弱化がもたらされる。病理学的には、本発明の実施により、ステント植込みの部位で次の少なくとも1つ: (i) 炎症反応の減少、(ii) マトリックスメタロプロテイナーゼのVSMC分泌の阻止; (iii) 平滑筋細胞蓄積の阻止; (iv)VSMC表現型脱分化の阻止が生じる。
【００３１】
用量レベルと投与
一実施例においては、本発明の組成物は、エポチロン、特にエポチロンD又はエポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、4-デスメチルエポチロンD、アザエポチロンB、21-アミノエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロ26-トリフルオロエポチロンD、11-ヒドロキシエポチロンD、19-オキサゾリルエポチロンD、10,11-デヒドロエポチロンD、19-オキサゾリル10,11-デヒドロエポチロンD、9,10-デヒドロエポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、26-トリフルオロ9,10-デヒドロエポチロンD及び26-トリフルオロ9,10-デヒドロエポチロンBからなる群より選ばれたエポチロンの用量レベルを提供するのに有効であり、細胞増殖によって特徴づけられる癌又は非癌疾患に罹患している被検者に投与される用量は、約1mg/m2〜約200mg/m2程度であり、ボーラス(経口又は静脈内投与を含むあらゆる適切な投与経路において)又は連続注入(例えば、1時間、3時間、6時間、24時間、48時間又は72時間)必要に応じて毎週、2週毎、又は3週毎に投与することができる。しかしながら、あらゆる具体的な患者に特定の服用レベルが種々の要因に左右されることは理解される。これらの要因には、用いられる個々の化合物の活性; 被検者の年齢、体重、健康状態、性別、食事; 投与時間と経路、薬剤の排出速度; 薬剤併用が治療において用いられるか; 治療される症状の重篤度が含まれる。
【００３２】
他の実施態様においては、用量レベルは、必要とされるように、また、許容されるように、3週毎に1回約10mg/m2〜約150mg/m2、好ましくは約10mg/m2〜約75mg/m2、更に好ましくは約15mg/m2〜約50mg/m2である。他の実施態様においては、用量レベルは、必要とされるように、また、許容されるように、2週毎に1回、約1mg〜約150mg/m2、好ましくは約10mg/m2〜約75mg/m2、更に好ましくは約25mg/m2〜約50mg/m2である。他の実施態様においては、用量レベルは、必要とされるように、また、許容されるように、毎週1回、約1mg/m2〜約100mg/m2、好ましくは約5mg/m2〜約50mg/m2、更に好ましくは約10mg/m2〜約25mg/m2である。他の実施態様においては、用量レベルは、必要とされるように、また、許容されるように、１日１回、約0.1mg/m2〜約25mg/m2、好ましくは約0.5mg/m2〜約15mg/m2、更に好ましくは約1mg/m2〜約10mg/m2である。
【００３３】
毒性の限度を超えないことを確実にするために、四肢における麻痺、めまい等にそれ自体現れることができる末梢神経疾患を含む副作用がモニタされる。モニタリングは、注入後のある関連した時間に始めなければならない; 一般に、用量が少ないほど、治療とモニタリングとの間の間隔が長い。例えば、注入につき9〜60mg/m2の服用レベルでのモニタリングは、典型的には5日目から始め、15日目まで続ける; しかしながら、90〜120mg/m2のようなより多い用量でのモニタリングは、注入が終わった後の日から開始しなければならない。他の副作用には、悪心や嘔吐、疲労、発疹、脱毛症、起立性低血圧症のようなバイタルサインの変化を含めることができる。骨髄抑制が通常はこの薬剤で見られないが、骨髄抑制もまたモニタされなければならない。骨髄抑制は、貧血症、好中球減少症、血小板減少症等として現れることがある。
一般に、薬物動態学は良好である。薬物動態学は用量依存的でなく、用量に関するAUCの依存性は9〜150mg/m2の直線であった。エポチロンDの半減期の平均値は9.6 ± 2.2時間であり、分布容量(Vz)は172 ± 74 lであり、良好な薬剤浸透を意味する。これは平均でパクリタキセルの値よりいくらか高く、140 ± 70 lである。これらのファーマコキネティックパラメータは、第一注入と比較して第二注入については変化しない。
【００３４】
薬剤の有効性は、間期細胞の微小管の束形成を測定することによりモニタすることができる。これは、微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル又はエポチロンの有効性の合理的な指標と考えられる。束形成は、免疫蛍光法又はウエスタンブロッティングで容易に測定することができる。典型的な定量においては、全血は患者から採取され、単核細胞(PBMC's)は束形成の評価のために単離される。用量が18mg/m2程度であり、これが用量とともに増加する場合、かなりの量の束形成が得られる。120mg/m2では、ほとんどの微小管が束形成される。
【００３５】
実施例
次の実施例は、本発明を実施する際の当該技術において当業者を援助するために本発明のある種の態様を示すものである。実施例は、いかなる方法でも本発明の範囲を決して制限しない。
実施例1
エポチロンD-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン凍結乾燥物の形成
10ミリグラム(“mg”)のエポチロンDと0.4グラム(“g”)のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(“HPβCD”)の組合わせを60％ tert-ブタノール水に溶解して1ミリリットル(“ml”)の溶液を調製した。60％tert-ブタノール水に溶解した10mgのエポチロンDと10mgのマンニトールを有する第二溶液を調製した。60％ tert-ブタノール水中の10mgのエポチロンDと10mgのマンニトールの第三溶液も調製した。10mg/mlのエポチロンDを含有する製剤溶液を、凍結乾燥法のために法装置を用いて冷凍乾燥して優れた凍結乾燥ケークを形成した。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含有するケークは、その他の2つのケークよりより硬くて、軟らかくなく見えた。
【００３６】
実施例2
エポチロンD-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン凍結乾燥物の再構成及び生理食塩水における溶解度
セクション0に記載されているように調製された凍結乾燥物の溶解度を、周囲温度(即ち、間に約20℃〜約25℃)で種々の再構成溶媒について求めた。約1mgのエポチロンDをガラス試験管に入れた。100マイクロリットル(“μl”)-、900μl-、9.0ml-容量溶液を調製するために再構成溶媒を試験管に連続添加した。再構成組成物を各々添加した後、その溶液を30秒間激しく振盪した。凍結乾燥物を溶解した際に、生理食塩水による希釈時の溶解度を求めた。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン用いて調製した凍結乾燥物だけが望ましい溶解度(即ち、約1mg/mlより大きい溶解度)を示した。種々の再構成溶媒の結果を表1に示す。(“WfI”は水であり、“PG”はプロピレングリコールであり、“EtOH”はエタノールであり、“PEG400”はポリエチレングリコール400である。記号“D”は、溶解を示し; 文字“P”は、沈殿を示す。)
【００３７】
【表１】
【００３８】
結果から、沈殿せずに100倍程度生理食塩水で希釈され得る3成分溶媒系: WfI/EtOH/Tween 80 = 60/25/15 (％ v/v)で最良の結果を達成することが示される。Tween 80の量が約20容量％を超え、又は約10容量％未満である組成物は、より有利でない希釈性能を示した。
【００３９】
実施例3
エポチロンDの経口活性
3つの試験グループ(各々の5匹のラット)にエポチロンD (10 mg/kg)のi.v.用量、エポチロンDの20mg/kgの経口用量、又はエポチロンDの40mg/kgの経口用量を投与した。投与後24時間かけてラットから血液試料を集めた。20mg/kgと40mg/kgの経口投与量の絶対生体内利用率は、それぞれ7-10％と10-20％の範囲であった。半減期は、i.v.グループについては8時間であり、経口グループについては5.6-6時間であった。予想されるように、i.v.投与においてはCmaxが著しく高くなり、クリアランスは速くなった。
類似した研究においては、3匹のビーグル犬にエポチロンDの2mg/kgi.v.用量を1回投与し、続いて1:10に希釈したi.v.投与と同じ賦形剤(30％プロピレングリコール、20％Chremophor(登録商標)、及び50％エタノール)中の栄養法で投与したエポチロンDの2mg/kgと4mg/kgの経口投与量を1週間隔で投与した。血液試料を投与前に、注入の終わりに、又は投与後48時間を経て経口投与の投与直後に採取した。血液学と血液化学を、動物が各々投与する前に回復したことを確認するためにモニタした。エポチロンDをi.v.投与した犬は有意な過敏性反応を受けたが、経口投与は十分に許容された。
【００４０】
犬からの血漿試料を2ng/ml-500ng/mlの範囲について確証されるLC/MS/MS分析を用いて分析し、データをKineticaバージョン4.1.1を用いて分析した(InnaPhase Corporation、フィラデルフィア、ペンシルバニア州)。薬物動態パラメータをノンコンパートメント分析を用いて算出し、2コンパートメント血管外モデルを用いてモデル化した。2mg/kgと4mg/kgの経口投与量の算出AUCはそれぞれ9.856 ± 3.879 ng*h/mlと15.486 ± 8.060 ng*h/mlであり、経口生体内利用率は> 50％であった。経口投与による平均半減期は9.13時間であり、半減期は4mg/kg用量においてはいくらか長かった(2mg/kg用量の場合、10.9時間と6.4時間)。経口投与による平均クリアランスは、0.27 l/h/kg、Vss = 2.57 l/kg、MRT = 9.81時間であった。クリアランス、Vss、MRT、半減期は、i.v.投与によって観察されたものと基本的に同じであった。
これらのデータからエポチロンDが良好な経口生体内利用率を有することが証明され、癌患者又は他の過剰増殖症状又は疾患に罹患している患者に対して経口投与が可能であることが示される。
【００４１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポチロンを薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物であって、患者に投与する際に該エポチロンが治療的に許容しうる濃度で準備されている、前記医薬組成物。
【請求項２】
組成物が経口投与される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物が少なくとも1種のシクロデキストリンを含む、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、及びスルホプロピル-β-シクロデキストリンからなる群より選ばれる、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項５】
エポチロンが、エポチロンD、エポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、及び9,10-デヒドロエポチロンBからなる群より選ばれる、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項６】
エポチロンがエポチロンDである、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項７】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
シクロデキストリンがスルホプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項９】
エポチロンとシクロデキストリンを含む凍結乾燥した混合物。
【請求項１０】
シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、及びスルホプロピル-β-シクロデキストリンからなる群より選ばれる、請求項9記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１１】
エポチロンが、エポチロンD、エポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、及び9,10-デヒドロエポチロンBからなる群より選ばれる、請求項10記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１２】
エポチロンがエポチロンDである、請求項11記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１３】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項12記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１４】
シクロデキストリンがスルホプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項12記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１５】
請求項1記載の医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が請求項9記載の凍結乾燥物を含むステップ; 及び前記凍結乾燥物を適切な再構成溶媒中で溶解するステップを含む、前記方法。
【請求項１６】
再構成溶媒がアルコールとグリコールの1種以上を含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
アルコールがエタノールであり、ポリエングリコールがプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、及びポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートからなる群より選ばれる、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
グリコールがポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
再構成溶媒が、水を約10％ (v/v)〜約70％ (v/v)で、ポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートを約25％(v/v)〜約10％(v/v)で含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
再構成溶媒が、水、エタノール、及びポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートを約10/65/25、約20/55/25、約40/35/25、約62.5/12.5/25、約60/20/20、及び約60/25/15からなる群より選ばれた容量/容量/容量比で含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
再構成溶媒が、水、エタノール、及びポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートを約60/25/15の容量/容量/容量比で含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
請求項1記載の医薬組成物を含むソフトゲルキャップ。
【請求項１】
エポチロンを薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物であって、患者に投与する際に該エポチロンが治療的に許容しうる濃度で準備されている、前記医薬組成物。
【請求項２】
組成物が経口投与される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物が少なくとも1種のシクロデキストリンを含む、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、及びスルホプロピル-β-シクロデキストリンからなる群より選ばれる、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項５】
エポチロンが、エポチロンD、エポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、及び9,10-デヒドロエポチロンBからなる群より選ばれる、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項６】
エポチロンがエポチロンDである、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項７】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
シクロデキストリンがスルホプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項９】
エポチロンとシクロデキストリンを含む凍結乾燥した混合物。
【請求項１０】
シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、及びスルホプロピル-β-シクロデキストリンからなる群より選ばれる、請求項9記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１１】
エポチロンが、エポチロンD、エポチロンB、9,10-デヒドロエポチロンD、及び9,10-デヒドロエポチロンBからなる群より選ばれる、請求項10記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１２】
エポチロンがエポチロンDである、請求項11記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１３】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項12記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１４】
シクロデキストリンがスルホプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項12記載の凍結乾燥した混合物。
【請求項１５】
請求項1記載の医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が請求項9記載の凍結乾燥物を含むステップ; 及び前記凍結乾燥物を適切な再構成溶媒中で溶解するステップを含む、前記方法。
【請求項１６】
再構成溶媒がアルコールとグリコールの1種以上を含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
アルコールがエタノールであり、ポリエングリコールがプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、及びポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートからなる群より選ばれる、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
グリコールがポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
再構成溶媒が、水を約10％ (v/v)〜約70％ (v/v)で、ポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートを約25％(v/v)〜約10％(v/v)で含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
再構成溶媒が、水、エタノール、及びポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートを約10/65/25、約20/55/25、約40/35/25、約62.5/12.5/25、約60/20/20、及び約60/25/15からなる群より選ばれた容量/容量/容量比で含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
再構成溶媒が、水、エタノール、及びポリエトキシエチレンソルビタンモノオレエートを約60/25/15の容量/容量/容量比で含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
請求項1記載の医薬組成物を含むソフトゲルキャップ。
【公表番号】特表２００６−５０４７４３（Ｐ２００６−５０４７４３Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４３６１８（Ｐ２００４−５４３６１８）
【出願日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３２０５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３２８６６
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５０４２６９１１０）コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド (17)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３２０５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３２８６６
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５０４２６９１１０）コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド (17)
【Ｆターム（参考）】
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