γセクレターゼ調節物質としての新規置換トリアゾール誘導体
【化１】
本発明は式（Ｉ）の新規置換トリアゾール誘導体に関し、ここでＨｅｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ１およびＬ２は請求項で定義される意味するところを有する。本発明の化合物はγセクレターゼ調節物質として有用である。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
本発明は式（Ｉ）の新規置換トリアゾール誘導体に関し、ここでＨｅｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ１およびＬ２は請求項で定義される意味するところを有する。本発明の化合物はγセクレターゼ調節物質として有用である。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物若しくはその立体異性体［ここで、
Ｈｅｔ１は式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【化２】
Ｒ３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａはＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂはＯ若しくはＳであり；
Ａ１はＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１は、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；または、ハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２は、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジ
イル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐは１若しくは２を表し；
Ｒ２は、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、
１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、
および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；
または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリール
であり、
ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃは独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり］；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【化３】
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａが水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯ若しくはＳであり；
Ａ１がＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１が、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；または、ハロ、シアノ、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐが１若しくは２を表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４
アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃが独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃが独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａが水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ１−４アルキルオキシ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｃが水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯであり；
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｌ１がカルボニル、ＮＲ１０、ＮＲ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＮＲ１１ａＲ１２ａ、１−ピロリジニルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｌ２が、直接結合；Ｏ；ＮＲ１３ａ；若しくはＣ１−３アルカンジイルを表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルは、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
各Ｒ１１ａが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１２ａが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３ａが水素である、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ１−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置き換えられていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐが１若しくは２を表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環である、請求
項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９が水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；ならびにＡ３およびＡ４がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２．２ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、若しくは
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
それらの立体異性体、
またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分としての治療上有効な量の請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
γセクレターゼ活性の調節のための医薬品の製造のための請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物若しくはその立体異性体［ここで、
Ｈｅｔ１は式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【化２】
Ｒ３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａはＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂはＯ若しくはＳであり；
Ａ１はＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１は、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；または、ハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２は、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジ
イル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐは１若しくは２を表し；
Ｒ２は、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、
１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、
および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；
または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリール
であり、
ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃは独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり］；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【化３】
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａが水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯ若しくはＳであり；
Ａ１がＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１が、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；または、ハロ、シアノ、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐが１若しくは２を表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４
アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃが独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃが独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａが水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ１−４アルキルオキシ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｃが水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯであり；
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｌ１がカルボニル、ＮＲ１０、ＮＲ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＮＲ１１ａＲ１２ａ、１−ピロリジニルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｌ２が、直接結合；Ｏ；ＮＲ１３ａ；若しくはＣ１−３アルカンジイルを表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルは、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
各Ｒ１１ａが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１２ａが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３ａが水素である、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ１−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置き換えられていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐが１若しくは２を表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環である、請求
項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９が水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；ならびにＡ３およびＡ４がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２．２ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、若しくは
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
それらの立体異性体、
またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分としての治療上有効な量の請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
γセクレターゼ活性の調節のための医薬品の製造のための請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１３−５１７２４７（Ｐ２０１３−５１７２４７Ａ）
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４８４２３（Ｐ２０１２−５４８４２３）
【出願日】平成２３年１月１２日（２０１１．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０３５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８６０９９
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５１１２５７３７７）ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１２日（２０１１．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０３５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８６０９９
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５１１２５７３７７）ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (7)
【Ｆターム（参考）】
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