【課題】コロニー刺激因子１受容体の阻害剤で、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗しょう症（卵巣摘出後の骨量減少を含む）及び骨溶解、癌（例えば、肺癌、乳癌）の予防又は治療剤の提供。
【解決手段】下記一般式［Ｉ］で表されるアゼチジン化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゼチジン化合物及びその医薬用途に関する。より詳細には、コロニー刺激因子１受容体（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ＣＳＦ−１Ｒ）の阻害剤、及び、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌の予防または治療のための化合物、並びにその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＳＦ−１Ｒは、受容体型チロシンキナーゼの一種であり、そのリガンドは、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）である。
【０００３】
ＣＳＦ−１Ｒは、通常、単核食細胞系のミエロイド細胞、及び、骨髄中のそれら前駆細胞に発現している。ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、単球・マクロファージ系細胞の分化、増殖、生存、遊走を刺激する。
また、マクロファージはインターロイキンやリンフォカインなどの炎症性メディエーターを産生し、各種免疫細胞を分化、増殖及び活性化させる。関節リウマチ、多発性硬化症ではこれら免疫細胞が病態に関与する。さらに、炎症性疾患（例えば、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎）においても、これら免疫細胞が病態に関与する。
内因性Ｍ−ＣＳＦを欠損するＯｐ／ｏｐマウスでは、全身的にマクロファージが減少し、コラーゲン誘発関節炎は改善される。また、ＣＳＦ−１Ｒの特異的阻害剤であるＫｉ２０２２７は、マウスコラーゲン誘発関節炎における腫脹、骨破壊を改善する。さらにＫｉ２０２２７は、多発性硬化症の動物モデルであるラット実験的自己免疫性脳脊髄炎を改善する。さらに、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体は、糖尿病性腎症の動物モデルであるｄｂ／ｄｂマウスの腎臓障害、腎臓機能を改善することが知られている。
【０００４】
ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、破骨細胞前駆細胞から成熟した破骨細胞への分化を促進する。破骨細胞は、骨破壊及び骨吸収を促進し、骨粗しょう症（卵巣摘出後の骨量減少を含む）及び癌に関連する骨溶解において重要な役割を担う。また、Ｏｐ／ｏｐマウスにおいては破骨細胞の減少が認められ、骨密度が増加する。また、Ｏｐ／ｏｐマウスにおいて、移植した癌細胞による骨溶解は正常マウスと比べると改善される。さらに、ＣＳＦ−１Ｒ特異的阻害剤であるＫｉ２０２２７は、ラット転移癌誘発骨吸収を改善する。
【０００５】
ＣＳＦ−１ＲまたはＭ−ＣＳＦの高発現やＣＳＦ−１Ｒの活性化が、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、骨髄異形成症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などで認められている。
癌関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、乳癌、子宮体癌、腎臓癌、肺癌、子宮頸癌などの癌における、血管新生、浸潤、癌進行に関与し、予後悪化に関与する。Ｍ−ＣＳＦは、このＴＡＭの制御に重要な役割を有する。そのため、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、これら癌に対する直接作用またはＴＡＭを介した作用により、抗癌作用を有すると考えられている。
Ｏｐ／ｏｐマウスにおいて、移植した癌細胞の増殖は正常マウスと比べて抑制される。
【０００６】
これらの知見から、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗しょう症（卵巣摘出後の骨量減少を含む）及び骨溶解、癌（例えば、肺癌、乳癌）の予防または治療に有益であると考えられている。
さらに、糖尿病性腎症の予防または治療に有益であると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新規なＣＳＦ−１Ｒ阻害剤を提供することを目的とする。また、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗しょう症（卵巣摘出後の骨量減少を含む）及び骨溶解、癌（例えば、肺癌、乳癌）の予防または治療剤を提供することを目的とする。
さらに、糖尿病性腎症の予防または治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で示されるアゼチジン化合物がＣＳＦ−１Ｒ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は下記態様の発明を提供するものである。
【００１０】
［１］下記一般式［Ｉ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物：
【化１】

［式中、
Ｒ^ａは、
（１）Ｃ_１−６アルキル基、または
（２）ハロゲン原子
であり；
ｎは、０、または１乃至３の整数であり；
Ｒ^ｂは、下記（１）乃至（８）から選ばれる基
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（４）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｏ）_ｎ２−Ｒ^ｂ１
（式中、Ｒ^ｂ１は、水素原子、または
下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
ｎ１は０または１乃至４の整数、
ｎ２は０または１、
ただし、ｎ２が１の場合、ｎ１は１乃至４の整数である。）、
（５）
【化２】

（式中、Ｙ^ｃはＣ_１−４アルキル基もしくは水酸基から選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン、
Ｒ^ｂ２は、下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキル基）、
（６）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ３
（Ｒ^ｂ３は、下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、
（７）−ＮＲ^ｂ４Ｒ^ｂ５（式中、Ｒ^ｂ４およびＲ^ｂ５は、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、または
（８）式：
【化３】

｛式中、
Ｙ^ｂは下記（ｉ）乃至（ｖ）から選ばれる基：
（ｉ） 単結合、
（ｉｉ） Ｃ_１−４アルキル基に置換されてもよいＣ_１−６アルキレン、
（ｉｉｉ）
【化４】

（式中、Ｙ^ｂ１およびＹ^ｂ２は同一または異なって、単結合、または
Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基から選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン）、
（ｉｖ） −Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ４−Ｃ（＝Ｏ）−、または
（ｖ） −Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｎ４、およびｎ５は１乃至４の整数を示し；
環Ｔは、
（ｉ）非芳香族単環複素環基（非芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、
（ｉｉ）芳香族単環複素環基（芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、または、
（ｉｉｉ）Ｃ_６−１０アリール基、
であり；
Ｒ^ｇは、同一または異なって、下記（ｉ）乃至（ｖｉｉ）から選ばれる基：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル基（Ｃ_１−６アルキルは、同一または異なった１乃至５個の−ＯＲ^ｇ１または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｇ１で示される置換基を有していてもよい）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｇ２、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｇ３、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｇ４Ｒ^ｇ５、
（ｖｉ）−ＯＲ^ｇ６、または、
（ｖｉｉ）−ＳＯ_２−Ｒ^ｇ７であり、
Ｒ^ｇ１、Ｒ^ｇ２、Ｒ^ｇ４、Ｒ^ｇ５、Ｒ^ｇ６およびＲ^ｇ７は、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基、
Ｒ^ｇ３は水酸基で置換していてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
ｐは、０、または１乃至４の整数である。｝
で示される基であり；
Ｒ^ｃは、水素原子または水酸基であり；
Ｒ^ｄは、下記（１）乃至（４）から選ばれる基：
（１）−ＯＲ^ｄ１（式中、Ｒ^ｄ１は水素原子または同一または異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、
（２）ハロゲン原子、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｄ２（式中、Ｒ^ｄ２は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、または
（４）同一または異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
ｍは、０、または１乃至４の整数であり；
Ｒ^ｅは、下記（１）または（２）から選ばれる基：
（１）Ｃ_１−１２アルキル基、または
（２）式：
【化５】

｛式中、
Ｙ^ｅは、Ｃ_１−４アルキル基で置換されてもよいＣ_１−６アルキレンであり；
環Ｕは、下記（ｉ）乃至（ｖ）から選ばれる基：
（ｉ） Ｃ_６−１０アリール基、
（ｉｉ） Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ_８−１１スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式シクロアルケニル基、
（ｉｖ） 芳香族単環複素環基（芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、または、
（ｖ）縮合環式複素環基（縮合環式複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が８乃至１０個である。）であり；
Ｒ^ｓは、同一または異なって、下記（ｉ）乃至（ｖｉ）から選ばれる基：
（ｉ） 同一または異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（ｉｉ） Ｃ_３−６シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）−ＯＲ^Ｓ１（式中、Ｒ^Ｓ１は水素原子または同一または異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−１２アルキル基）、
（ｉｖ） ハロゲン原子、
（ｖ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^Ｓ２（式中、Ｒ^Ｓ２は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、または、
（ｖｉ） −ＳＲ^Ｓ３（式中、Ｒ^Ｓ３は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）であり；
ｑは０、または１乃至４の整数である｝で示される基であり；
グループＡは下記の（ａ）乃至（ｅ）からなる群から選ばれる：
（ａ） ハロゲン原子、
（ｂ） −ＯＲ^Ａ１（式中、Ｒ^Ａ１は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
（ｃ） −ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３（式中、Ｒ^Ａ２及びＲ^Ａ３は、同一もしくは異なって、水素原子または同一もしくは異なって、それぞれ
（ｃ１）水酸基、および／または
（ｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^Ａ４（式中、Ｒ^Ａ４は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）
で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基)、
（ｄ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^Ａ５（式中、Ｒ^Ａ５は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
および、
（ｅ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ７（式中、Ｒ^Ａ６及びＲ^Ａ７は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子または
（ｅ１）水酸基、および／または
（ｅ２）−ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ａ９（式中、Ｒ^Ａ８及びＲ^Ａ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子またはＣ_１−６アルキル基）
で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）。］。
【００１１】
［２］上記［１］の式［Ｉ］におけるＲ^ｂが、
（１）グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（２）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｏ）_ｎ２−Ｒ^ｂ１、
（３）式：
【化６】

、
（４）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ３、
（５）−ＮＲ^ｂ４Ｒ^ｂ５、または
（６）式：
【化７】

（各記号およびグループＡは上記［１］におけるものと同義である。）
で示される基である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
【００１２】
［３］下記一般式［ＩＩ］で表される、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化８】

（式中、各記号は上記［１］と同義である。）
【００１３】
［４］下記一般式［ＩＩＩ］で表される、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化９】

（式中、各記号は上記［１］と同義である。）
【００１４】
［５］下記一般式［ＩＩ−Ｃ］で表される、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１０】

（式中、各記号は上記［１］と同義である。）
【００１５】
［６］下記一般式［ＩＩＩ−Ｂ］で表される、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１１】

（式中、各記号は上記［１］と同義である。）
【００１６】
［７］下記一般式［ＩＶ−Ａ］で表される、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１２】

（式中、各記号は上記［１］と同義である。）
【００１７】
［８］下記式からなる群から選択される、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。









【００１８】
［９］上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【００１９】
［１０］上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、コロニー刺激因子１受容体阻害剤。
【００２０】
［１１］上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌の治療又は予防剤。
【００２１】
［１２−１］自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、または乾癬から選択される、上記［１１］に記載の治療又は予防剤。
［１２−２］自己免疫疾患が関節リウマチである、［１２−１］に記載の治療又は予防剤。
［１２−３］関節リウマチの治療剤が関節の構造的損傷の防止剤である、［１２−２］に記載の治療剤。
【００２２】
［１３］炎症性疾患が、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、または糖尿病性腎炎から選択される、上記［１１］に記載の治療又は予防剤。
【００２３】
［１４］癌が、固型癌（前立腺癌、乳癌など）または血液癌（骨髄異形成症、骨髄性白血病など）から選択される、上記［１１］に記載の治療又は予防剤。
【００２４】
本発明は、さらに下記の態様の発明を提供するものである。
【００２５】
［１５］上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗しょう症、骨溶解、または癌の治療又は予防剤。
【００２６】
［１６］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるコロニー刺激因子１受容体阻害方法。
【００２７】
［１７−１］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬）、炎症性疾患（例えば、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎）、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌（例えば、前立腺癌、乳癌などの固型癌、および骨髄異形成症、骨髄性白血病などの血液癌）の治療又は予防方法。
［１７−２］自己免疫疾患が関節リウマチである、［１７−１］に記載の治療又は予防方法。
［１７−３］関節リウマチの治療方法が関節の構造的損傷の防止方法である、［１７−２］に記載の治療方法。
【００２８】
［１８］コロニー刺激因子１受容体阻害剤を製造するための、上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【００２９】
［１９−１］自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬）、炎症性疾患（例えば、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎）、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌（例えば、前立腺癌、乳癌などの固型癌、および骨髄異形成症、骨髄性白血病などの血液癌）の治療又は予防剤を製造するための、上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［１９−２］自己免疫疾患が関節リウマチである、［１９−１］に記載の使用。
［１９−３］関節リウマチの治療剤が関節の構造的損傷の防止剤である、［１９−２］に記載の使用。
【００３０】
［２０］下記：
（１）上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、および
（２）他の関節リウマチ治療剤及び／又は予防剤、骨粗しょう症治療剤及び／又は予防剤、糖尿病性腎症の治療剤及び／又は予防剤、および、癌治療剤及び／又は予防剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤
を含む、組み合わせ医薬。
【００３１】
［２１］他の関節リウマチ治療剤及び／又は予防剤が、レフルノミド、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、タクロリムス、および、インフリキシマブからなる群から選ばれる、上記［２０］に記載の組み合わせ医薬。
【００３２】
［２２］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［２０］または［２１］に記載の組み合わせ医薬を投与することを含む、当該哺乳動物におけるコロニー刺激因子１受容体阻害方法。
【００３３】
［２３］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［２０］または［２１］に記載の組み合わせ医薬を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌の治療又は予防方法。
【００３４】
［２４］コロニー刺激因子１受容体阻害剤を製造するための、（１）上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、および（２）他の関節リウマチ治療剤及び／又は予防剤、骨粗しょう症治療剤及び／又は予防剤、糖尿病性腎症の治療剤及び／又は予防剤、および癌治療剤及び／又は予防剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤の使用。
【００３５】
［２５］自己免疫疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌の治療又は予防剤を製造するための、（１）上記［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、および（２）他の関節リウマチ治療剤及び／又は予防剤、骨粗しょう症治療剤及び／又は予防剤、糖尿病性腎症の治療剤及び／又は予防剤、および癌治療剤及び／又は予防剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤の使用。
【００３６】
［２６］上記［９］に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を自己免疫疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌から選ばれる疾患の治療及び／又は予防の用途に使用することができることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
【００３７】
［２７］上記［２０］に記載の組み合わせ医薬、及び該組み合わせ医薬を関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗しょう症、骨溶解、癌、または糖尿病性腎症から選ばれる疾患の治療及び／又は予防の用途に使用することができることを記載した該組み合わせ医薬に関する記載物を含む、商業パッケージ。
【００３８】
〔定義〕
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な各々独立した位置に置換されている場合と置換されていない場合（無置換）の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
例えば、「グループＡより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」とは、Ｃ_１−６アルキル基の１つ以上の置換可能な位置が、グループＡより選択される同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されている場合と置換されていない場合（無置換）の両方を含む。
【００３９】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ_１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。
【００４１】
「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基等である。
【００４２】
「Ｃ_１−１２アルキル基」とは、炭素数１乃至１２個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、５−メチル−ヘキシル基、４，４−ジメチルペンチル基等である。
【００４３】
「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個を有し、１個以上の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、アリル基、メチルプロペニル基（１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基等）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メチルブテニル基（１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基等）、ペンテニル基、メチルペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。好ましくは、ビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、メチルプロペニル基等である。
【００４４】
「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、炭素数２乃至６個を有し、１個以上の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、プロピニル基（１−プロピニル基、２−プロピニル基）、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくは、エチニル基、１−プロピニル基等である。
【００４５】
「Ｃ_１−６アルキレン」とは、直鎖Ｃ_１−６アルキル由来の２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン等である。
【００４６】
「Ｃ_２−６アルケニレン」とは、上記「Ｃ_２−６アルケニル基」由来の２価の基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等が挙げられる。好ましくは、ビニレン等である。
【００４７】
「Ｃ_６−１０アリール基」とは、炭素数６乃至１０個を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
【００４８】
「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至１０個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。特に、Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）が好ましい。
【００４９】
「Ｃ_８−１１スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式シクロアルケニル基」とはスピロ［４，４］ノナニル基、スピロ［４，４］ノン−１−エニル基、スピロ［４，５］デカニル基、スピロ［４，５］デカ−６−エニル基、スピロ［５，５］ウンデカニル基、スピロ［５，５］ウンデカ−１−エニル基等である。
【００５０】
「芳香族単環複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である単環の芳香族複素環基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基（１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基（１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基）、トリアゾリル基（１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基）、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。好ましくは、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基（１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基）、トリアゾリル基（１，２，４−トリアゾリル基）、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等である。
【００５１】
「非芳香族単環複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である単環の飽和または部分不飽和の複素環基を意味し、例えば、オキシラニル基、チオラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピロリジノ基（１−ピロリジニル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基（１−ピペリジニル基）、モルホリニル基、モルホリノ基（４−モルホリニル基）、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基（４−チオモルホリニル基）、ピペラジニル基、ピペラジノ基（１−ピペラジニル基）、テトラヒドロ−１，３−オキサジニル基、ホモモルホリン、ホモピペラジン等が挙げられる。
該基は、１乃至２個のオキソ基を有していてもよい。また、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。また、該基がヘテロ原子として窒素原子を含む場合、該窒素原子はＮ−オキシド化されていてもよく、または四級化されていてもよい。
特に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピロリジノ基、オキサゾリジニル基、２−オキソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、２−オキソイミダゾリジニル基、２−オキソピペリジニル基、２−オキソピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、２−オキソモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、２−オキソピペラジノ基、３−オキソピペラジノ基、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−オキサジニル基等が好ましい。
【００５２】
「縮合環式複素環基」とは炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が８乃至１０個である縮合環であり、キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル等が挙げられる。
【００５３】
一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と略する場合がある。）の各基についての好適な態様を以下に説明する。
【００５４】
Ｒ^ａは、
（１）Ｃ_１−６アルキル基、または
（２）ハロゲン原子
である。
Ｒ^ａの好ましい具体例としては、
（１）メチル基、
（２）フッ素原子、塩素原子
等が挙げられる。
ｎは、０、または１乃至３の整数であり、
ｎの好ましい具体例としては、
０、または１乃至２の整数
等が挙げられる。
【００５５】
Ｒ^ｂの好ましい具体例は、下記（１）乃至（８）から選ばれる基：
（１）水素原子、
（２）フッ素原子または塩素原子、
（３）下記の基から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソヘキシル基：
（ａ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、（該アルキルは水酸基で置換していてもよい）、好ましくはジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ基、
（４）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｏ）_ｎ２−Ｒ^ｂ１（式中、ｎ１は０、１または２、ｎ２は０または１、Ｒ^ｂ１は水素原子または下記の基から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）−ＯＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、好ましくは水酸基、メチルオキシ基、
（ｃ）−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３（Ｒ^Ａ２及びＲ^Ａ３は同一もしくは異なって、水素原子、または水酸基、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、好ましくはＮ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ基、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^Ａ５（Ｒ^Ａ５は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、好ましくはカルボキシル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ７（Ｒ^Ａ６及びＲ^Ａ７は同一もしくは異なって、水素原子、または水酸基または−ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ａ９（Ｒ^Ａ８及びＲ^Ａ９は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、好ましくは２−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基）、
（５）
【化１３】

（式中、Ｙ^ｃはＣ_１−４アルキル基に置換されてもよいＣ_１−６アルキレン、好ましくはメチルメチレンまたはメチレン、
Ｒ^ｂ２は、下記の基から選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキル基：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基またはＣ_１−６アルキルオキシ基、好ましくは水酸基またはメチルオキシ基）、
（６）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ^ｂ３（Ｒ^ｂ３は水酸基またはＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、好ましくはＲ^ｂ３が２−ヒドロキシ−３−メチルオキシカルボニルプロピル基、
（７）−ＮＲ^ｂ４Ｒ^ｂ５（Ｒ^ｂ４およびＲ^ｂ５は同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、好ましくはアミノ基、
（８）式
【化１４】

（式中、Ｙ^ｂは下記（ｉ）乃至（ｖ）から選ばれる基：
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）Ｃ_１−４アルキル基に置換されてもよいＣ_１−６アルキレン、好ましくはメチレン、メチルメチレン、プロピレン、
（ｉｉｉ）
【化１５】

（Ｙ^ｂ１は単結合、またはメチレン、Ｙ^ｂ２はエチレン、または水酸基に置換されているプロピレン）、
（ｉｖ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ４−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ４は１、２または３）、
（ｖ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ５は２）、
環Ｔは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、ホモモルホリン、ホモピペラジン、およびアゼチジニルから選ばれる非芳香族単環複素環基、
Ｒ^ｇは、同一または異なって、下記（ｉ）乃至（ｖｉ）から選ばれる基：
（ｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
（ｉｉ）水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル基）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｇ２（Ｒ^ｇ２は水素原子またはメチル基）、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｇ３（Ｒ^ｇ３は水酸基で置換されているメチル基）、
（ｖ）−ＯＲ^ｇ６（Ｒ^ｇ６は水素原子またはメチル基）、
（ｖｉ）−ＳＯ_２−Ｒ^ｇ７（Ｒ^ｇ７はメチル基）、
ｐは０または１乃至２の整数）、
で示される基である。
【００５６】
Ｒ^ｃは水素原子または水酸基（好ましくは水素原子）である。
【００５７】
Ｒ^ｄは、
（１）−ＯＲ^ｄ１（Ｒ^ｄ１は水素原子またはハロゲン原子から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基））、
（２）ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｄ２（Ｒ^ｄ２はメチル基）、または
（４）１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基）、さらに好ましくはＲ^ｄはメチルオキシ基である。
【００５８】
ｍは０または１である。
【００５９】
Ｒ^ｅは、
Ｃ_１−１２アルキル基（好ましくは、５−メチルヘキシル基）、または
式
【化１６】

〔式中、Ｙ^ｅはメチレン；
環Ｕは、
（ｉ）Ｃ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、
（ｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ_８−１１スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式シクロアルケニル基（好ましくは、スピロ〔４．４〕ノナ−１−エニル基）、
（ｉｖ）ピリジルまたはチエニルから選ばれる芳香族単環複素環基、または
（ｖ）ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル等の縮合環式複素環基〕；
Ｒ^ｓは、同一または異なって、下記（ｉ）乃至（ｖｉ）から選ばれる基：
（ｉ）１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基）、
（ｉｉ）Ｃ_３−６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル基）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｒ^ｓ１（Ｒ^ｓ１は１乃至５個のハロゲン原子で置換していてもよいＣ_１−６アルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基、またはメチル基）、
（ｉｖ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｓ２（Ｒ^ｓ２はＣ_１−６アルキル基、好ましくはメチル基）、
（ｖｉ）−ＳＲ^ｓ３（Ｒ^ｓ３はＣ_１−６アルキル基、好ましくはメチル基）；
ｑは０または１乃至２の整数（好ましくは１）；
である。
【００６０】
一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい態様として、以下の式で表される化合物が挙げられる。
【化１７】

（式中の各記号は、前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
【００６１】
ここで、一般式［ＩＩ］で表される化合物として、好ましくは一般式［ＩＩ−Ａ］、［ＩＩ−Ｂ］、［ＩＩ−Ｃ］、［ＩＩ−Ｄ］、［ＩＩ−Ｅ］および［ＩＩ−Ｆ］で表される化合物である。
【化１８】

（式中の各記号は、前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
ｎが０（ゼロ）である好ましい化合物として下記の化合物が挙げられる。
【化１９】

（式中の各記号は、前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
【００６２】
上記式［ＩＩ−Ａ］、［ＩＩ−Ｂ］、［ＩＩ−Ｃ］、［ＩＩ−Ｄ］、［ＩＩ−Ｅ］および［ＩＩ−Ｆ］で示される化合物において、特に好ましい化合物は下記記号の意義を有するものである。
Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル基）、またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子または塩素原子）、ｎは０または１；
Ｙ^ｂは（ｉ）単結合、
（ｉｉ）Ｃ_１−４アルキル基に置換されてもよいＣ_１−６アルキレン、好ましくはメチレン、メチルメチレン、プロピレン、
（ｉｉｉ）
【化２０】

（Ｙ^ｂ１は単結合、またはメチレン、Ｙ^ｂ２はエチレン、水酸基置換プロピレン）、
（ｉｖ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ４−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ４は１、２または３）、
（ｖ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ５は２）；
環Ｔは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、およびアゼチジニルから選ばれる非芳香族単環複素環基；
Ｒ^ｇは（ｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
（ｉｉ）水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル基）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｇ１（Ｒ^ｇ１は水素原子またはメチル基）、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｇ３（Ｒ^ｇ３は水酸基に置換されたメチル基）、
（ｖ）−ＯＲ^ｇ６（Ｒ^ｇ６は水素原子またはメチル基）、または
（ｖｉ）−ＳＯ_２−Ｒ^ｇ７（Ｒ^ｇ７はメチル基）、
ｐは０または１乃至２の整数；
Ｒ^ｃは水素原子；
Ｒ^ｄは−ＯＲ^ｄ１{Ｒ^ｄ１は水素原子またはハロゲン原子から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）}、さらに好ましくはＲ^ｄはメチルオキシ基；
Ｒ^ｓは（ｉ）１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基）、
（ｉｉ）Ｃ_３−６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル基）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｒ^ｓ１（Ｒ^ｓ１は１乃至５個のハロゲン原子で置換していてもよいＣ_１−６アルキル基、好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基）、
（ｉｖ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
ｑは０、１、２である。
【００６３】
ここで、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物として、好ましくは、一般式［ＩＩＩ−Ａ］、［ＩＩＩ−Ｂ］および［ＩＩＩ−Ｃ］で表される化合物である。
【化２１】

（式中の各記号は、前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
ｎが０（ゼロ）である好ましい化合物として下記の化合物が挙げられる。
【化２２】

（式中の各記号は、前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
【００６４】
上記式［ＩＩＩ−Ａ］、［ＩＩＩ−Ｂ］および［ＩＩＩ−Ｃ］で示される化合物において、特に好ましい化合物は下記記号の意義を有するものである。
Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル基）、またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子または塩素原子）、ｎは０または１；
Ｒ^ｃは水素原子；
Ｒ^ｄは−ＯＲ^ｄ１｛Ｒ^ｄ１は水素原子またはハロゲン原子から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）｝、さらに好ましくはＲ^ｄはメチルオキシ基；
Ｒ^ｓは（ｉ）１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基）、
（ｉｉ）Ｃ_３−６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル基）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｒ^ｓ１（Ｒ^ｓ１は１乃至５個のハロゲン原子で置換していてもよいＣ_１−６アルキル基、好ましくはメチル基、またはトリフルオロメチル基）、
（ｉｖ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
ｑは０または１；
Ｙ^ｃはメチレン、またはエチレン；
Ｒ^ｂ２は下記の基から選ばれる１乃至５個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキル基：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基またはＣ_１−６アルキルオキシ基、好ましくは水酸基またはメチルオキシ基、で示される基である。
【００６５】
一般式［Ｉ］で表される化合物の好ましい態様として、以下の式で表される化合物が挙げられる。
【化２３】

（式中の各記号は、前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
ｎが０（ゼロ）である好ましい化合物として下記の化合物が挙げられる。
【化２４】

（式中の各記号は、前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
【００６６】
上記式［ＩＶ］、［ＩＶ−Ａ］および［ＩＶ−Ｂ］で示される化合物において、特に好ましい化合物は下記記号の意義を有するものである。
Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル基）、またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子または塩素原子）、ｎは０または１；
Ｒ^ｃは水素原子；
Ｒ^ｄは−ＯＲ^ｄ１｛Ｒ^ｄ１は水素原子またはハロゲン原子から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）｝、さらに好ましくはＲ^ｄはメチルオキシ基；
Ｒ^ｓは（ｉ）１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基）、
（ｉｉ）Ｃ_３−６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル基）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｒ^ｓ１（Ｒ^ｓ１は１乃至５個のハロゲン原子で置換していてもよいＣ_１−６アルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基、メチル基）、
（ｉｖ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
ｑは０または１；
Ｒ^ｂ１は水酸基、またはカルボキシル基から選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；
ｎ１は０；
ｎ２は０
である。
【００６７】
本発明の化合物を表記する際には、ピリジン環、ベンゼン環、Ｔ環、Ｕ環等に結合する結合鎖が環の周囲を横切って表示される場合は、該環を構成する原子で、結合可能ないずれかの原子と結合していることを意図する。
例えば、
【化２５】

上記表記は下記態様を表すが、これらに限定されるものではない。
【化２６】

【００６８】
一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、本発明化合物ともいう）の医薬上許容される塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
自体公知の方法に従って、一般式［Ｉ］で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
【００６９】
「溶媒和物」とは、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましい。例えば、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、一般式［Ｉ］で表される化合物の半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、或いは一般式［Ｉ］で表される化合物のナトリウム塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。
自体公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
【００７０】
また、一般式［Ｉ］で表される化合物においては、種々の「異性体」が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。また、軸不斉が存在する場合は、これらに基づく立体異性体が存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【００７１】
また、一般式［Ｉ］で表される化合物は、１つ以上の同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で標識されていてもよい。また、一般式［Ｉ］で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式［Ｉ］で表される化合物に包含される。
【００７２】
一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物である。
【００７３】
本発明においては、一般式［Ｉ］で表される化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、又は、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体、及び、塩も考えられる。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基等が挙げられる。また、ナトリウム塩化した３−カルボキシベンゾイル基、２−カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、ベンジル基、フェニル基、ｏ−トリル基、モルホリノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル基、ドコサノイル基、ピバロイルメチルオキシ基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
【００７４】
「医薬組成物」としては、１つ以上の医薬活性成分と１つ以上の医薬上許容される担体との混合物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤等の加工された製剤などが挙げられる。
【００７５】
本発明医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において自体公知の方法に従って、例えば一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１乃至１００重量％、好ましくは０．１乃至７０重量％である。
該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【００７６】
本発明医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的又は非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の関節リウマチ患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、１日あたり、通常約１ｍｇ乃至１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
【００７７】
一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、コロニー刺激因子１受容体を阻害することから、以下の疾患の治療剤または予防剤の有効成分として用いることができる：
（ａ）関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬などの自己免疫疾患
（ｂ）炎症性大腸炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎などの炎症性疾患
（ｃ）骨粗しょう症（卵巣摘出後の骨量減少を含む）及び骨溶解、
（ｄ）癌（例えば前立腺癌、乳癌などの固型癌、または骨髄異形成症、骨髄性白血病などの血液癌）。
「関節リウマチ」には「関節の構造的損傷」が含まれ、「関節リウマチの治療」には「関節の構造的損傷の防止」が含まれる。
【００７８】
「コロニー刺激因子１受容体を阻害する」とは、コロニー刺激因子１受容体としての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、コロニー刺激因子１受容体の機能を特異的に阻害することを意味する。「コロニー刺激因子１受容体を阻害する」として、好ましくは、「ヒトコロニー刺激因子１受容体を阻害する」である。「コロニー刺激因子１受容体阻害剤」として、好ましくは、「ヒトコロニー刺激因子１受容体阻害剤」である。
【００７９】
上記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせた組み合わせ医薬として使用（以下、併用ともいう）することができる。
【００８０】
上記組み合わせ医薬中の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて別々に投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットとしてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
【００８１】
併用薬剤としては、例えば、
（１）関節リウマチの治療剤及び／又は予防剤
（２）骨粗しょう症の治療剤及び／又は予防剤
（３）癌の治療剤及び／又は予防剤
（４）糖尿病性腎症の治療剤及び／又は予防剤
等が挙げられ、これら１乃至３剤と一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物とを組み合わせて用いることができる。
【００８２】
「関節リウマチの治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、レフルノミド、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、タクロリムス、インフリキシマブなどが挙げられる。
【００８３】
次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本発明化合物を製造するに際し、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う；官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する；各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造方法を実施してもよい。
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法を行えばよく、単離精製は、必要に応じて結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
各工程で得られる化合物は、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
【００８４】
なお、製造方法 実施例中、略号は以下の通りである。
ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、
メタンスルホニル基（Ｍｓ）、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）
トリメチルシリル基（ＴＭＳ）
トリエチルシリル基（ＴＥＳ）
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）

リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール 一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
【００８５】
製造方法１
【化２７】

〔式中、
Ｒ^ｃは水素原子；
Ｘ^ａはハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、好ましくはブロモ、ヨウ素などの脱離基；
Ｘ^ｂはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、好ましくはクロロ、ブロモなどの脱離基、または、水酸基；
Ｍは亜鉛、ホウ素、すずなどを含む金属反応置換基、たとえば、ハロゲノ亜鉛、ボロン酸、トリアルキルすずなど。好ましくはハロゲノ亜鉛、特に好ましくはＺｎＩ、ＺｎＢｒ；
Ｐ^Ｎはアミンの保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；
Ｙは水酸基、ハロゲン等、好ましくは水酸基；
Ｒ^ｂｘは各種反応により置換基Ｒ^ｂに変換できる置換基またはＲ^ｂ；
および、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、ｍおよびｎは前記式［Ｉ］における定義と同義である。〕
【００８６】
上記方製造方法１における各工程は下記のとおり行われる。
【００８７】
第１工程
（１）例えばＸ^ｂがハロゲンやメタンスルホニルオキシ等の脱離基である場合：
化合物［Ｖａ］を溶媒中、塩基存在下で、［Ｖｂ］と結合反応させることにより、化合物［Ｖｃ］を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメチルオキシエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
【００８８】
（２）Ｘ^ｂが水酸基である場合：
化合物［Ｖａ］を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）とトリフェニルホスフィンの存在下で、［Ｖｂ］と光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応させることにより、化合物［Ｖｃ］を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００８９】
第２工程
化合物［Ｖｃ］を溶媒中、金属触媒および配位子の存在下または非存在下で、［Ｖｄ］と根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングさせることにより、化合物［Ｖｅ］を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメチルオキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。反応に用いる金属触媒としては、パラジウム、ニッケルを有するものが挙げられるが、好ましくはパラジウムであり、特に好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
反応に用いる配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメチルオキシビフェニル等のホスフィンが挙げられる。好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメチルオキシビフェニルである。
金属触媒の使用量は化合物［Ｖｃ］１モルに対し、通常約０．００１乃至１モルであり、好ましくは約０．０１乃至０．２モルである。
【００９０】
反応温度は、通常約室温乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至５０℃である。反応時間は、通約３０分乃至２日間で、好ましくは約１乃至２４時間である。
なお、実施例中の室温は１〜４０℃を意味する。
【００９１】
化合物［Ｖｄ］の使用量は、化合物［Ｖｃ］１モルに対し、通常約１乃至５モルであり、好ましくは約１乃至３モルである。
【００９２】
第３工程
常法のアミン脱保護反応で、化合物［Ｖｅ］のＰ^Ｎを除去することにより、化合物［Ｖｆ］を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えばＰ^Ｎがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、水等の単独又は混合溶媒中、ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸で処理をすればよい。
【００９３】
第４工程
常法のアミド結合生成反応で、化合物［Ｖｆ］を溶媒中、縮合剤の存在下、［Ｖｇ］と反応させることにより、化合物［Ｖｈ］を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメチルオキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる縮合剤としては、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が挙げられる。必要に応じて、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール 一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等を加えても良い。本反応における好ましい縮合剤は、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール 一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）の混合である。
【００９４】
第５工程
化合物［Ｖｈ］を溶媒中、各種官能基変換反応により、化合物［Ｉ］を得ることができる。
【００９５】
（１）Ｒ^ｂがＯＲ^ｂ１の場合〔式中、Ｒ^ｂ１は前記式［Ｉ］における定義と同義である。〕：
例えば、化合物［Ｖｈ］（式中、Ｒ^ｂｘが水酸基の場合）から下記エーテル生成反応を行ない、その後、官能基変換をすればよい。たとえば、下記スキームの方法等により製造できる。
〔式中、
Ｘはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、好ましくはクロル、ブロモなどの脱離基
Ｒ^ｇおよびpは前記式［Ｉ］における定義と同義である。〕
【化２８】

【００９６】
（２）例えばＲ^ｂが
【化２９】

の場合や、Ｒ^ｂが
【化３０】

であり、Ｙ^ｂが
【化３１】

等の場合、下記スキームの方法で製造できる。
〔式中、
Ｘはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、好ましくはクロル、ブロモなどの脱離基
Ｒ^ｇおよびpは前記式［Ｉ］における定義と同義である。〕
【化３２】

【００９７】
上記製造方法における反応剤［Ｖｇ］は、下記スキームの方法で製造される。
【化３３】

〔式中、各記号は前記製造方法１における定義と同義である〕
【００９８】
製造方法２
【化３４】

一般式［Ｉ］において、Ｒ^ｃが水酸基である製造方法。
〔他の記号は製造方法１において定義したものと同義である〕
【００９９】
第１ｂ工程
化合物［Ｖｃ］を溶媒中、塩基存在下で、［Ｖｉ］と結合反応させることにより、化合物［Ｖｊ］を得ることができる。例えばＸ^ａがブロモである場合、好ましい反応溶媒としてはテトラヒドロフランであり、好ましい塩基はｎ−ブチルリチウムである。
【０１００】
第２ｂ工程
前記製造方法１の第３工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物［Ｖｊ］のＰ^Ｎを除去することにより、化合物［Ｖｋ］を得ることができる。
【０１０１】
第３ｂ工程
前記製造方法１の第４工程と同様に、常法のアミド結合生成反応で、化合物［Ｖｋ］を溶媒中、縮合剤の存在下、［Ｖｇ］と反応させることにより、化合物［Ｖｌ］を得ることができる。
【０１０２】
第４ｂ工程
前記製造方法１中、上記第５工程と同様の反応条件で、化合物［Ｖｌ］を溶媒中、各種官能基変換反応により、化合物［Ｉａ］を得ることができる。
なお、ピリジン環上の置換基が変換を必要とせず、Ｒ^ｂｘがＲ^ｂの場合は、本工程は省略される。
【０１０３】
製造方法３
【化３５】

〔式中、Ｐ^ｏは水酸基の保護基、好ましくはベンジル系保護基（ベンジル基、エチルベンジル基、メチルオキシベンジル基）であり、他の記号は前記製造方法１における定義と同義である。〕
【０１０４】
第１ｃ工程
前記製造方法１の第１工程と同様に、例えばＸ^ｂがハロゲンやメタンスルホニルオキシ等の脱離基である場合、化合物［Ｖａ］を溶媒中、塩基存在下で、［Ｖｍ］と結合反応させることにより、化合物［Ｖｎ］を得ることができる。
また、Ｘ^ｂが水酸基である場合、化合物［Ｖａ］を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）とトリフェニルホスフィンの存在下で、［Ｖｍ］と光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応させることにより、化合物［Ｖｎ］を得ることができる。
【０１０５】
第２ｃ工程
前記製造方法１の第２工程と同様に化合物［Ｖｎ］を溶媒中、金属触媒および配位子の存在下で、［Ｖｄ］と根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングさせることにより、化合物［Ｖｏ］を得ることができる。
【０１０６】
第３ｃ工程
前記製造方法１の第３工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物［Ｖｏ］のＰ^Ｎを除去することにより、化合物［Ｖｐ］を得ることができる。
【０１０７】
第４ｃ工程
前記製造方法１の第４工程と同様に、常法のアミド結合生成反応で、化合物［Ｖｐ］を溶媒中、縮合剤の存在下、［Ｖｇ］と反応させることにより、化合物［Ｖｑ］を得ることができる。
【０１０８】
第５ｃ工程
常法のフェノール脱保護反応で、化合物［Ｖｑ］のＰ^Ｏを除去することにより、化合物［Ｖｒ］を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。例えばＰ^Ｏがベンジル系保護基である場合、クロロホルム、ＴＨＦ、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応させればよい。
【０１０９】
第６ｃ工程
前記製造方法１の第１工程と同様に、例えばＸ^ｂがハロゲン、メタンスルホニルオキシ等の脱離基である場合、化合物［Ｖｒ］を溶媒中、塩基存在下で、［Ｖｂ］と結合反応させることにより、化合物［Ｖｈ］を得ることができる。
また、Ｘ^ｂが水酸基である場合、化合物［Ｖｒ］を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）とトリフェニルホスフィンの存在下で、［Ｖｂ］と光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応させることにより、化合物［Ｖｈ］を得ることができる。
【０１１０】
第７ｃ工程
前記製造方法１中、第５工程と同様の反応条件で、化合物［Ｖｈ］を溶媒中、各種官能基変換反応により、化合物［Ｉ］を得ることができる。
なお、ピリジン環上の置換基が変換を必要とせず、Ｒ^ｂｘがＲ^ｂの場合は、本工程は省略される。
【発明の効果】
【０１１１】
本発明の化合物［Ｉ］は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌の予防または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
次に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【０１１３】
実施例１：｛３−［４−（４−シクロプロピルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノン
【０１１４】
（１）４−シクロプロピル−ベンズアルデヒド
【化３６】

４−ブロモベンズアルデヒド（９４ｇ）のトルエン（４７０ｍＬ）溶液に窒素気流下、フッ化カリウム（９５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（４８ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．６ｇ）を加えた。反応混合物を窒素気流下１１０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１１５】
（２）（４−シクロプロピル−フェニル）−メタノール
【化３７】

ＮａＢＨ_４（１５ｇ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液に窒素気流下、上記（１）で得られた未精製の４−シクロプロピル−ベンズアルデヒドを０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物に６Ｎ 塩酸（９０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、トルエンで抽出した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留することにより表題化合物（６０ｇ、７９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.17 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.12 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.68 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.57 Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 0.94-0.89 (2H, m), 0.64-0.60 (2H, m).
【０１１６】
（３）１−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−４−ヨード−２−メトキシ−ベンゼン
【化３８】

上記（２）で得られた（４−シクロプロピル−フェニル）−メタノール（４．５ｇ）と４−ヨード−２−メトキシフェノール（７．５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（８．７ｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を室温で２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより表題化合物（５．３ｇ、４６％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.28 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.21-7.18 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.35 Hz), 4.99 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.94-1.87 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
【０１１７】
（４）３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化３９】

亜鉛（３．０ｇ）と塩化リチウム（１．５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液にアルゴン気流下、ジブロモエタン（０．３０ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（０．４４ｍＬ）を７０℃で加えた。混合物を７０℃で１０分間攪拌した。その混合物に１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（９．８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物に上記（３）で得られた１−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−４−ヨード−２−メトキシ−ベンゼン（５．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）で精製することにより表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.29 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.35 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.09 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 8.12 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.84 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74-3.69 (1H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 1.40 (9H, s), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
【０１１８】
（５）３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン 一塩酸塩
【化４０】

上記（４）で得られた全量の３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル（３０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷下、攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（２．６１ｇ、５４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.73 (2H, br s), 7.29 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.09-7.06 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.12 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.23, 1.97 Hz), 5.01 (2H, s), 4.25-4.17 (2H, m), 4.06-4.00 (3H, m), 3.80 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.67-0.63 (2H, m).
【０１１９】
（６）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化４１】

上記（５）で得られた３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン 一塩酸塩（５．０ｇ）、４−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸（２．２ｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（３．３ｇ）とＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２．７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶媒で抽出した。有機層を水、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（４．０ｇ、６２％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.54 (1H, d, J = 4.85 Hz), 7.95 (1H, s), 7.45-7.44 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.99-6.97 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 5.52 (1H, t, J = 5.84 Hz), 4.99 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 9.26 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.73 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 10.26, 6.29 Hz), 4.45 (1H, t, J = 9.04 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 9.92, 6.62 Hz), 3.93-3.85 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
【０１２０】
（７）メタンスルホン酸 ２−｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルメチル エステル
【化４２】

上記（６）で得られた｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン（４．０ｇ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（４．６ｇ、９９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.66 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.02 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 5.10, 1.16 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.88 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.99-6.97 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.12, 1.86 Hz), 5.42 (2H, s), 4.99-4.95 (3H, m), 4.56 (1H, dd, J = 9.97, 6.49 Hz), 4.47 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 9.97, 6.49 Hz), 3.94-3.86 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.32 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
【０１２１】
（８）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化４３】

（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（０．４２ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．１４ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物に上記（７）で得られたメタンスルホン酸 ２−｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルメチル エステル（０．８０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１２２】
（９）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化４４】

上記（８）で得られた未精製の｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製することにより表題化合物（０．３０ｇ、３８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.57 (1H, d, J = 4.87 Hz), 7.94 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 4.87, 1.16 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 4.99, 3.13 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99-4.94 (3H, m), 4.77 (1H, d, J = 5.10 Hz), 4.62 (2H, s), 4.57-4.53 (2H, m), 4.46 (1H, t, J = 9.74 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 10.09, 6.38 Hz), 3.93-3.85 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.69-3.62 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 9.86, 4.52 Hz), 3.42-3.35 (3H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 0.95-0.93 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
MASS 519(M+1).
【０１２３】
実施例２：｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１２４】
（１）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化４５】

４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸を用いて、前記実施例１（６）と同様にして得られた｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン（０．４５ｇ）とＫ_２ＣＯ_３（０．２１ｇ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）懸濁液にトルエン−４−スルホン酸 （Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル エステル（０．３３ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより表題化合物（０．２７ｇ、４９％）を得た。
【０１２５】
（２）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化４６】

上記（１）で得た｛｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン（０．２７ｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に１Ｎ 塩酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を加えた。析出した固体をろ取し、乾燥することにより表題化合物（０．２３ｇ、９３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.42 (1H, d, J = 5.64 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.62 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.26 Hz), 7.10-7.07 (3H, m), 6.99-6.97 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.46, 1.81 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.99 (2H, s), 4.95 (1H, t, J = 9.27 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.64 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 10.17, 6.55 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.37 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.17, 3.73 Hz), 4.09-3.99 (2H, m), 3.92-3.79 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.47-3.42 (2H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
MASS 505(M+1).
【０１２６】
実施例３：｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロポキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１２７】
（１）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化４７】

（５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール（０．６６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．１２ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物に前記実施例１（７）で得られたメタンスルホン酸 ２−｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルメチル エステル（０．７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１２８】
（２）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロポキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化４８】

上記（１）で得た未精製の｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ 塩酸（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製することにより表題化合物（０．３３ｇ、４４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.57 (1H, d, J = 4.87 Hz), 7.92 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 4.99, 1.51 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 5.10, 3.25 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99-4.94 (3H, m), 4.57-4.53 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 9.51 Hz), 4.28 (3H, t, J = 5.33 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.93-3.85 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.43-3.41 (8H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
MASS 563(M+1).
【０１２９】
実施例４：｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１３０】
（１）１−（４−エチルベンジルオキシ）−４−ヨード−２−メトキシ−ベンゼン
【化４９】

４−ヨード−２−メトキシ−フェノール（９０ｇ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（６０ｇ）および４−エチルベンジルクロリド（５８ｇ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水（９００ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取、減圧乾燥した。この固体のヘプタン（５２０ｍＬ）懸濁液を室温で攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（１１５ｇ、８７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.32 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.23-7.18 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.38 Hz), 5.01 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.61 Hz).
【０１３１】
（２）３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化５０】

亜鉛（２０．７ｇ）と塩化リチウム（１０ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁液にアルゴン気流下ジブロモエタン（２ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（３ｍＬ）を７０℃で加えた。混合物を７０℃で１０分間攪拌した。その混合物に１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（６７ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。その混合物を１時間攪拌した。その混合物に上記（１）で得られた１−（４−エチルベンジルオキシ）−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（５８．１ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロリド（０．４９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより表題化合物（３２．４ｇ、５２％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.29 (2H, d, J = 8.35 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.12 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.09 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 8.12 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.84 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74-3.69 (1H, m), 1.40 (9H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.58 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.54 Hz).
【０１３２】
（３）３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン メタンスルホン酸塩
【化５１】

上記（２）で得られた３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３２．４ｇ）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（６．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３２０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（２４．３ｇ、７７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.79 (1H, br s), 8.51 (1H, br s), 7.35 (2H, d, J = 7.65 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.65 Hz), 7.07-7.02 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.12 Hz), 5.05 (2H, s), 4.30-4.14 (2H, m), 4.13-3.97 (3H, m), 3.81 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.58 Hz), 2.33 (2H, d, J = 3.71 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.54 Hz).
【０１３３】
（４）｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化５２】

上記（３）で得られた３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン メタンスルホン酸塩（６１．３ｇ）、４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（２２．８ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３６ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２９ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、ＴＨＦ、水を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（５１ｇ、７８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 10.89 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.29 Hz), 7.37 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.38 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.72 Hz), 5.01 (2H, s), 4.94 (1H, t, J = 9.59 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 10.14, 6.40 Hz), 4.42 (1H, t, J = 9.48 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 9.92, 6.62 Hz), 3.91-3.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.72 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.61 Hz).
MASS 419(M+1).
【０１３４】
実施例５：｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１３５】
｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化５３】

前記実施例４（４）で得られた｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン（９．６ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（４０ｇ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）懸濁液に２−ブロモエタノール（９．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（８．４ｇ、８０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.38 (1H, d, J = 5.51 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.43 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.94 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.91-6.81 (4H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 9.70 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 10.81, 6.40 Hz), 4.59 (1H, t, J = 9.70 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.59, 6.62 Hz), 4.20 (2H, t, J = 4.52 Hz), 4.03-3.99 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.86-3.80 (1H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.01 (1H, t, J = 6.18 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.57 Hz).
MASS 464(M+1).
【０１３６】
実施例６：｛４−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【０１３７】
（１）メタンスルホン酸 ２−（２−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル エステル
【化５４】

前記実施例５で得られた｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン（８．４９ｇ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．８ｍＬ）とメタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（９．５ｇ、９７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ:8.45 (1H, d, J = 5.73 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.65 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.73, 2.65 Hz), 7.05-6.95 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 5.01 (2H, s), 4.96 (1H, t, J = 9.59 Hz), 4.57-4.52 (3H, m), 4.50-4.40 (3H, m), 4.09-4.04 (1H, m), 3.93-3.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.26 (3H, d, J = 8.16 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.61 Hz).
【０１３８】
（２）｛４−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【化５５】

（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオール 一塩酸塩（２．１ｇ）の１−プロパノール（６０ｍＬ）／水（２．０ｍＬ）混合溶液にＮａ_２ＣＯ_３（４．０ｇ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌した。その混合物に上記（１）で得られたメタンスルホン酸 ２−（２−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル エステル（６．７ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝４０／１〜５／１）で精製することにより表題化合物（４．７ｇ、７０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.41 (1H, d, J = 5.57 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.35 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.44 Hz), 6.97 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 2.09 Hz), 5.00 (2H, s), 4.95 (1H, t, J = 9.39 Hz), 4.84 (2H, d, J = 4.41 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.68 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.91-3.81 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.85 (2H, dd, J = 9.51, 5.80 Hz), 2.79-2.73 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.58 Hz), 2.41 (2H, dd, J = 9.74, 4.17 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.65 Hz).
MASS 548(M+1).
【０１３９】
実施例７：４−［２−（２−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
【０１４０】
４−［２−（２−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
【化５６】

前記実施例６（１）で得られたメタンスルホン酸 ２−（２−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル エステル（０．４ｇ）の１−プロパノール（５．０ｍＬ）溶液に２−ピペラジノン（０．２２ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝８／１〜７／１）で精製し、表題化合物（０．３ｇ、７６％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.38 (1H, d, J = 5.57 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.90-6.82 (4H, m), 5.86 (1H, br s), 5.12 (2H, s), 5.09 (1H, t, J = 9.74 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 10.67, 6.72 Hz), 4.60 (1H, t, J = 9.74 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.67, 6.72 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.33 Hz), 3.90 (3H, s), 3.89-3.81 (1H, m), 3.43-3.40 (2H, m), 3.31 (2H, s), 2.93 (2H, t, J = 5.33 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.45 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.65 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.65 Hz).
MASS 545(M+1).
【０１４１】
実施例８：｛４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【０１４２】
｛４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【化５７】

（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール 一塩酸塩（０．１４ｇ）の１−プロパノール（３．０ｍＬ）溶液に４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物に前記実施例６（１）で得られたメタンスルホン酸 ２−（２−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル エステル（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（０．０５ｇ、５０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.41 (1H, d, J = 5.57 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.35 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.44 Hz), 6.97 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 2.09 Hz), 5.00 (2H, s), 4.95 (1H, t, J = 9.39 Hz), 4.84 (2H, d, J = 4.41 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.68 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.91-3.81 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.85 (2H, dd, J = 9.51, 5.80 Hz), 2.79-2.73 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.58 Hz), 2.41 (2H, dd, J = 9.74, 4.17 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.65 Hz).
MASS 548(M+1).
【０１４３】
実施例９：｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン
【０１４４】
（１）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化５８】

３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン 一塩酸塩を用いて前記実施例４（４）と同様の方法で得られた｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン（０．７８ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に（Ｒ）−（−）−グリシジル ノシラート（０．７０ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．３８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製することにより表題化合物（０．８３ｇ、９４％）を得た。
【０１４５】
（２）｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン
【化５９】

上記（１）で得た｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン（０．４５ｇ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）混合溶液に１−メチルピペラジン（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより表題化合物（０．４３ｇ、８０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.41 (1H, d, J = 5.80 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.10-7.07 (3H, m), 6.99-6.97 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99 (2H, s), 4.98-4.93 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 10.20, 6.49 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.51 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.74, 2.78 Hz), 4.08-3.98 (3H, m), 3.92-3.84 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.46-2.25 (10H, br m), 2.13 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
MASS 587(M+1).
【０１４６】
実施例１０：｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン
【０１４７】
（１）４−ブロモ−１−（４−エチル−ベンジルオキシ）−２−メトキシ−ベンゼン
【化６０】

４−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（７．０ｇ）とエチルベンジルクロリド（５．６ｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（５．７ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（１１ｇ、９９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.33 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.32 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.58, 2.32 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.58 Hz), 5.02 (2H, s), 3.77 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.58 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.65 Hz).
【０１４８】
（２）３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化６１】

上記（１）で得られた４−ブロモ−１−（４−エチル−ベンジルオキシ）−２−メトキシ−ベンゼン（１．２ｇ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で１．６Ｎ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．８ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その混合物に１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン（０．６４ｇ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製することにより表題化合物（０．８８ｇ、５７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.34 (2H, d, J = 7.88 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.35, 2.09 Hz), 6.22 (1H, s), 5.03 (2H, s), 4.06-3.97 (4H, m), 3.77 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.58 Hz), 1.40 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.54 Hz).
【０１４９】
（３）３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−３−オール 塩酸塩
【化６２】

上記（２）で得られた３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．８８ｇ）の酢酸エチル（４．０ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（４．０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（０．５３ｇ、７１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 9.23 (1H, br s), 9.01 (1H, br s), 7.34 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.14 (1H, s), 7.09-6.99 (2H, m), 6.58 (1H, s), 5.08-5.06 (2H, m), 4.32-4.26 (2H, m), 4.06-4.01 (2H, m), 3.81 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.65 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.54 Hz).
【０１５０】
（４）｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル｝−ピリジン−２−イルメタノン
【化６３】

上記（３）で得られた３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−３−オール 塩酸塩（０．５０ｇ）、２−ピリジンカルボン酸（０．０７０ｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１２ｇ）とＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．０９２ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム／ヘキサン混合溶媒を加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（０．１５ｇ、７４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.64-8.61 (1H, m), 8.01-7.95 (2H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.11 (1H, s), 7.02-7.01 (2H, m), 6.31 (1H, s), 5.03 (2H, s), 4.80 (1H, d, J = 11.59 Hz), 4.68 (1H, d, J = 10.67 Hz), 4.34 (1H, d, J = 11.59 Hz), 4.19 (1H, d, J = 10.67 Hz), 3.78 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.58 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.54 Hz).
MASS 419(M+1).
【０１５１】
実施例１１：［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−｛３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．４］−ノン−１−エン−２−イルメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【０１５２】
（１）［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン
【化６４】

前記実施例５と同様にして得られた｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン（１．５ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水）（０．１５ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１５３】
（２）［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
【化６５】

上記（１）で得られた未精製の［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノンのＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に１Ｎ 塩酸（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより表題化合物（０．７０ｇ、７５％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.87 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 5.57 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.86 Hz), 6.78-6.73 (2H, m), 4.94 (2H, t, J = 9.28 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 10.20, 6.49 Hz), 4.43 (1H, t, J = 9.51 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.87 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.88-3.80 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 4.72 Hz).
【０１５４】
（３）［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−｛３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【化６６】

上記（２）で得られた［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（０．０９０ｇ）と２−ブロモメチルスピロ［４．４］−１−ノネン（０．０５６ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．０４３ｇ）とヨウ化カリウム（０．００１０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（０．０５４ｇ、４３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.42 (1H, d, J = 5.80 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 5.57 (1H, s), 4.98-4.93 (2H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.10 Hz), 4.51 (2H, s), 4.45 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.75 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 5.02 Hz), 2.34 (2H, t, J = 6.49 Hz), 1.74 (2H, t, J = 7.19 Hz), 1.62-1.56 (4H, br m), 1.52-1.43 (4H, br m).
MASS 479(M+1)
【０１５５】
実施例１２：｛３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノン
【０１５６】
（１）メタンスルホン酸 ２−（２−｛３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル エステル
【化６７】

前記実施例１１（３）で得られた［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−｛３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン（０．０４０ｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物に水を加えた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１５７】
（２）｛３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．４］−１−ノネン−２−イルメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル｝−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−メタノン
【化６８】

上記（１）で得られた未精製のメタンスルホン酸 ２−（２−｛３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル エステルのエタノール（３．０ｍＬ）溶液に１−メチルピペラジン（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製することにより表題化合物（０．０３４ｇ、７３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.42 (1H, d, J = 5.80 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.09 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.12 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 5.57 (1H, s), 4.98-4.93 (2H, m), 4.56-4.53 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.45 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.75 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 5.02 Hz), 2.34 (2H, t, J = 6.49 Hz), 1.74 (2H, t, J = 7.19 Hz), 1.62-1.55 (4H, m), 1.52-1.43 (4H, m).
MASS 561(M+1).
【０１５８】
なお、２−ブロモメチル−スピロ［4，4］ノン−1−エンは以下のようにして合成した。
【化６９】

【０１５９】
実施例１３：［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピリジン−２−イル］−｛３−［４−（４−エチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【０１６０】
（１）４−アリルピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
【化７０】

４−クロロピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（０．３７ｇ）とアリルトリブチルすず（ＩＶ）（０．８６ｍＬ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより表題化合物（０．２８ｇ、７３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.66 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.00-7.99 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, br m), 6.00-5.90 (1H, m), 5.23-5.12 (2H, m), 4.49 (2H, q, J = 7.19 Hz), 3.47 (2H, d, J = 6.72 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.19 Hz).
【０１６１】
（２）４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル
【化７１】

上記（１）で得られた４−アリルピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（０．２８ｇ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）／水（３．０ｍＬ）混合溶液に４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．３４ｇ）と４％ 四酸化オスミウム水溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に過剰量の飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製することにより表題化合物（０．２５ｇ、７７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.65 (1H, d, J = 4.85 Hz), 8.03-8.01 (1H, m), 7.38-7.37 (1H, br m), 4.48 (2H, q, J = 7.06 Hz), 4.07-4.00 (1H, br m), 3.75-3.72 (1H, m), 3.56-3.53 (1H, m), 2.91-2.82 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 4.41 Hz), 2.03 (1H, t, J = 5.51 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.06 Hz).
【０１６２】
（３）４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピリジン−２−カルボン酸
【化７２】

上記（２）で得られた４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（０．０４０ｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ 塩酸でｐＨ５に調整した。溶媒を減圧留去することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１６３】
（４）［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピリジン−２−イル］−｛３−［４−（４−エチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【化７３】

上記（３）で得られた未精製の４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピリジン−２−カルボン酸、実施例４と同様にして得られた３−［４−（４−エチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−アゼチジン 塩酸塩（０．０５７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０３６ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．０２９ｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を加えた。析出した固体をろ取、乾燥することにより表題化合物（０．２９ｇ、３５％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.48 (1H, d, J = 4.85 Hz), 7.87 (1H, br s), 7.38 (1H, dd, J = 4.85, 1.54 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.94 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.94 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 5.01 (2H, s), 4.96 (1H, t, J = 9.37 Hz), 4.71 (1H, d, J = 5.29 Hz), 4.66 (1H, t, J = 5.62 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 10.26, 6.73 Hz), 4.45 (1H, t, J = 9.48 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.03, 6.51 Hz), 3.92-3.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.67 (1H, td, J = 9.04, 5.37 Hz), 3.38-3.32 (1H, m), 3.29-3.23 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.67, 3.75 Hz), 2.61-2.59 (3H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.61 Hz).
MASS 476(M+1).
【０１６４】
実施例１４：｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ペンチル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１６５】
（１）４−（３−クロロ−プロピル）−ピリジン
【化７４】

３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オール（３．１ｇ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより表題化合物（２．１ｇ、６１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.52 (2H, dd, J = 4.41, 1.54 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 4.41, 1.54 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.40 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.50 Hz), 2.11 (2H, tt, J = 7.50, 6.40 Hz).
【０１６６】
（２）２−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−マロン酸ジエチルエステル
【化７５】

ＮａＨ（０．４ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ジエチルエステル（０．１６ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物に上記（１）で得られた４−（３−クロロ−プロピル）−ピリジン（１．２ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより表題化合物（１．３ｇ、６０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.49 (2H, dd, J = 4.23, 1.61 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 4.43, 1.61 Hz), 4.25-4.14 (4H, m), 3.34 (1H, t, J = 7.45 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.76 Hz), 1.97-1.91 (2H, m), 1.72-1.66 (2H, m), 1.26 (6H, t, J = 7.05 Hz).
【０１６７】
（３）２−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−プロパン−１、３−ジオール
【化７６】

ＬｉＡｌＨ_４（０．３４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、上記（２）で得られた２−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−マロン酸ジエチルエステル（１．２３ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に０℃で水（０．３４ｍＬ）、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．３４ｍＬ）、水（１ｍＬ）の順に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。セライトとＮａ_２ＳＯ_４を加えた。混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより表題化合物（０．２１ｇ、２４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.48 (2H, dd, J = 4.43, 1.61 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 4.43, 1.61 Hz), 3.82 (2H, dd, J = 10.68, 3.83 Hz), 3.67 (2H, dd, J = 10.68, 7.25 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.76 Hz), 2.29 (2H, br s), 1.83-1.75 (1H, m), 1.73-1.65 (2H, m), 1.36-1.30 (2H, m).
【０１６８】
（４）４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンチル］−ピリジン
【化７７】

上記（３）で得られた２−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−プロパン−１、３−ジオール（０．２０８ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．２１８ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．４０１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより表題化合物（０．４３ｇ、９６％）を得た。
【０１６９】
（５）４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンチル］−ピリジン−１−オキシド
【化７８】

上記（４）で得られた４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンチル］−ピリジン（０．４３ｇ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液にメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．００３０ｇ）と３０％過酸化水素水（０．２１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に二酸化マンガン（ＩＶ）を適量加えた。混合物を１時間攪拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１７０】
（６）４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンチル］−ピリジン−２−カルボニトリル
【化７９】

上記（５）で得られた未精製の４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンチル］−ピリジン １−オキシド（０．４３ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルシアニド（０．１７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより表題化合物（０．４０ｇ、８７％）を得た。
【０１７１】
（７）４−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ペンチル）−ピリジン−２−カルボン酸
【化８０】

上記（６）で得られた４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ペンチル］−ピリジン−２−カルボニトリル（０．０８９ｇ）に６Ｎ 塩酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧溜去することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１７２】
（８）｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−［４−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ペンチル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化８１】

上記（７）で得られた未精製の４−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ペンチル）−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、前記実施例１３（４）と同様の方法で表題化合物（０．０７４ｇ、８０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.44 (1H, dd, J = 4.94, 0.71 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.01 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.26 Hz), 7.20-7.16 (3H, m), 6.88-6.81 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 9.67 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 10.58, 6.35 Hz), 4.60 (1H, t, J = 9.67 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.38, 6.35 Hz), 3.89 (3H, s), 3.86-3.80 (3H, m), 3.69-3.65 (2H, m), 2.71-2.61 (4H, m), 2.27 (2H, br s), 1.79-1.68 (3H, m), 1.37-1.31 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.66 Hz).
MASS 519(M+1).
【０１７３】
実施例１５：［４−（３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−ピリジン−２−イル］−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【０１７４】
（１）４−ブト−３−エニル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化８２】

４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（２．０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡの２．０Ｍ ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（１０．２ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その混合物にアリルブロミド（２．４ｇ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２．５時間、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより表題化合物（０．３４ｇ、１２％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.59 (1H, dd, J = 5.07, 0.66 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.54, 0.66 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 5.07, 1.76 Hz), 5.83-5.73 (1H, m), 5.06-5.01 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.61 Hz), 2.44-2.38 (2H, m).
【０１７５】
（２）４−（３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化８３】

上記（１）で得られた４−ブト−３−エニル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１７ｇ）のアセトン（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合溶液に、４−メチルモルホリン N−オキシド（０．３７ｇ）と４％ 四酸化オスミウム水溶液（０．６７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製することにより表題化合物（０．１５ｇ、７２％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.60 (1H, d, J = 5.07 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.54 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.07, 1.76 Hz), 3.73-3.68 (2H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 2.96-2.88 (1H, m), 2.83-2.75 (1H, m), 2.33 (1H, br s), 1.87 (1H, br s), 1.84-1.71 (2H, m).
【０１７６】
（３）［４−（３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−ピリジン−２−イル］−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【化８４】

上記（２）で得られた４−（３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．０６９ｇ）を用いて、実施例１４と同様の方法により表題化合物（０．１３ｇ、９０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.49 (1H, d, J = 4.85 Hz), 7.84 (1H, d, J = 0.88 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 4.96, 1.65 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.94 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 5.01 (2H, s), 4.96 (1H, t, J = 9.48 Hz), 4.59-4.42 (4H, m), 4.07 (1H, dd, J = 10.03, 6.73 Hz), 3.92-3.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.41-3.22 (3H, m), 2.85-2.66 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.82-1.73 (1H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.50 Hz).
MASS 491(M+1).
【０１７７】
実施例１６：［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【０１７８】
（１）ジフルオロピリジン−４−イル酢酸エチルエステル
【化８５】

リフォーマツキー試薬の調製
亜鉛（４．９ｇ）と塩化リチウム（３．２ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモエタン（０．６５ｍＬ）とクロロトリメチルシラン（０．９５ｍＬ）を７０℃で加えた。混合物を７０℃で２０分間、室温で２時間攪拌した。その混合物にブロモジフルオロ酢酸エチル（１１ｍＬ）を０℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間攪拌することによりリフォーマツキー試薬を調製した。
ピリジン Ｎ−オキシド（５．１ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌後、先に調製したリフォーマツキー試薬を室温で１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより表題化合物を得た。
【０１７９】
（２）２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−４−イル−エタノール
【化８６】

上記（１）で得られたジフルオロピリジン−４−イル酢酸エチルエステル（０．５９ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（０．１１ｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（０．０８２ｇ、１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.73 (2H, dd, J = 4.41, 1.62 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 4.52, 1.51 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.26 Hz), 3.88 (2H, td, J = 13.91, 6.26 Hz).
【０１８０】
（３）４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジフルオロエチル］−ピリジン
【化８７】

上記（２）で得られた２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−４−イル−エタノール（０．１５ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．０７６ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．１５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することにより表題化合物を得た。
【０１８１】
（４）４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジフルオロ−エチル］−ピリジン−１−オキシド
【化８８】

上記（３）で得られた４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジフルオロエチル］−ピリジン（０．１４ｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．００１０ｇ）と３０％過酸化水素水（０．１１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物に酸化マンガン（ＩＶ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより未精製の表題化合物を得た。
【０１８２】
（５）４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジフルオロ−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリル
【化８９】

上記（４）で得られた未精製の４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジフルオロ−エチル］−ピリジン １−オキシドから前記実施例１４（６）と同様の方法により、表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.94 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.26 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 5.10, 1.62 Hz), 4.16 (2H, t, J = 13.10 Hz), 0.77 (9H, s), -0.02 (6H, t, J = 3.13 Hz).
【０１８３】
（６）［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
【化９０】

上記（５）で得られた４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジフルオロ−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリルを用いて、前記実施例１４と同様の方法により、表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.78 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.06 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 5.10, 1.62 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.88 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 8.23, 1.97 Hz), 5.76 (1H, t, J = 6.26 Hz), 5.01-4.97 (3H, m), 4.58 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 4.48 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.92 (3H, td, J = 13.62, 6.34 Hz), 3.78 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.65 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.54 Hz).
MASS 483(M+1).
【０１８４】
結晶化例
上記実施例１と同様にして｛３−［４−（４−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］アゼチジン−１−イル｝−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノンを合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル／ヘプタンの混合溶媒を加えた。析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた固体（３２ｇ）のメタノール（１６０ｍＬ）溶液に活性炭（３．２ｇ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱攪拌した。活性炭を濾去した。ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（３２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間加熱攪拌した。この混合物にヘプタン（３２０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を氷冷下で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより粗晶を得た。
得られた粗晶（０．１ｇ）を９５℃のオイルバス中で酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解させた。その溶液をオイルバス中で攪拌しながら室温まで徐々に冷却した。冷却中、固体が析出した。その懸濁液を、室温で一晩攪拌した。析出した固体を濾取した。得られた固体を室温で減圧乾燥することにより結晶（０．０７８ｇ）を得た。
【０１８５】
上記実施例６と同様にして｛｛４−［２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノンを合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１〜７／１）で精製した。溶媒を減圧留去した。残渣（３８ｇ）にエタノール（４００ｍＬ）を加えた。この混合物に活性炭（３．８ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で１時間加熱攪拌した。活性炭を濾去した。ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を８０℃で２時間攪拌した。その懸濁液を室温まで冷却した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより粗晶を得た。得られた粗晶（０．１ｇ）を１２０℃のオイルバス中で酢酸イソブチル（０．３ｍＬ）に溶解させた。その溶液をオイルバス中で攪拌しながら室温まで徐々に冷却した。冷却中、固体が析出した。その懸濁液を、室温で一晩攪拌した。析出した固体を濾取した。得られた固体を室温で減圧乾燥することにより結晶（０．０８９ｇ）を得た。
【０１８６】
上記実施例７と同様にして４−［２−（２−｛３−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オンを合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９６／４）で精製した。溶媒を減圧留去した。残渣（３８ｇ）にエタノール（１９０ｍＬ）を加えた。この混合物に８０℃で水（３８０ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱攪拌した。その混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾取した。得られた固体の酢酸エチル（７３０ｍＬ）懸濁液を７０℃で２時間加熱攪拌した。その懸濁液を室温まで冷却した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより粗晶を得た。得られた粗晶（０．１ｇ）を７５℃のオイルバス中でＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解させた。その溶液をオイルバス中で攪拌しながら室温まで徐々に冷却した。冷却中、固体が析出した。その懸濁液を、室温で一晩攪拌した。析出した固体を濾取した。得られた固体を室温で減圧乾燥することにより結晶（０．０６３ｇ）を得た。
【０１８７】
上記実施例１乃至１６と同様にして、表１−１乃至表１−４２の化合物を得た。
【表１−１】

【表１−２】

【表１−３】

【表１−４】

【表１−５】

【表１−６】

【表１−７】

【表１−８】

【表１−９】

【表１−１０】

【表１−１１】

【表１−１２】

【表１−１３】

【表１−１４】

【表１−１５】

【表１−１６】

【表１−１７】

【表１−１８】

【表１−１９】

【表１−２０】

【表１−２１】

【表１−２２】

【表１−２３】

【表１−２４】

【表１−２５】

【表１−２６】

【表１−２７】

【表１−２８】

【表１−２９】

【表１−３０】

【表１−３１】

【表１−３２】

【表１−３３】

【表１−３４】

【表１−３５】

【表１−３６】

【表１−３７】

【表１−３８】

【表１−３９】

【表１−４０】

【表１−４１】

【表１−４２】

【０１８８】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３、ＣＤ_３ＯＤ又はＤＭＳＯ−Ｄ_６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
表中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｑ：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｂｒｍ：ブロードマルチプレット（ｂｒｏａｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
【０１８９】
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。

製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース １０ｍｇ
３）乳糖 １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 １０ｇ
２）乳糖 ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ｇ
４）カルメロースカルシウム ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０１９０】
試験例１：インビトロにおけるＣＳＦ−１Ｒ活性阻害作用
被験化合物のＣＳＦ−１Ｒ活性阻害作用は以下のキナーゼ反応を行い評価した。
野生型ヒトＣＳＦ−１Ｒ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｄｏｍａｉｎ（ｈＣＳＦ−１Ｒ，ジーンバンク（Ｇｅｎｂａｎｋ）登録番号ＮＭ＿００５２１１）の作製では，ｈＣＳＦ−１Ｒ ｃＤＮＡクローン（ｈｕｍａｎ ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｅ（ｈＣＳＦ−１Ｒ／ｐＣＭＶ６−ＸＬ４）−ＯＲＩＧＥＮＥ）を基に，ポリメラーゼ連鎖反応でＮ末端にＨｉｓ−Ｔａｇ配列を付加した改変ｈＣＳＦ−１ＲｃＤＮＡを作成し，トランスファーベクター（ｐＶＬ１３９３−ＢＤ社）に挿入した。得られた組み換え構築体を大腸菌（ＤＨ５α−ＴＯＹＯＢＯ社）に形質転換した。組み換えクローンを同定し，プラスミドＤＮＡを単離し，ＤＮＡ塩基配列を分析した。予想塩基配列を持つクローンを発現作業用に選択した。
【０１９１】
ｈＣＳＦ−１Ｒ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｄｏｍａｉｎ発現のために，改変ｈＣＳＦ−１Ｒ ｃＤＮＡを含むｐＶＬ１３９３トランスファーベクターを直鎖ＢＤ ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ ＤＮＡ（ＢＤ社）とともにＳｆ９昆虫細胞に移入した。昆虫細胞の培養上清を遠心分離し，リコンビナントバキュロウイルスを採取した。
得られたリコンビナントバキュロウイルスをヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ Ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）卵由来細胞（ｅｘｐｒｅｓ ＳＦ＋細胞）に感染させ，ウイルス力価を増幅させた。
最終感染用リコンビナントウイルス液はＢａｃＰＡＫ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｒａｐｉｄ Ｔｉｔｅｒ Ｋｉｔ （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いてウイルス力価を決定した。Ｅｘｐｒｅｓ ＳＦ＋細胞を１．５ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で播種し，最終感染用リコンビナントバキュロウイルス液を感染多重度（ＭＯＩ）＝０．１となるように添加して２７度で７２時間培養した。培養後，遠心分離により感染細胞を採取した。感染細胞懸濁液を超音波処理により破砕した。Ｈｉｓ−Ｔａｇ付加タンパク質をコバルトアフィニティレジン（ＴＡＬＯＮ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ，Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて分離した。５０ｍｍｏｌ／Ｌ ２−アミノ−２（ハイドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（Ｔｒｉｓ ＨＣｌ）（ｐＨ７．５）， １５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化ナトリウム， ５％ グリセロール， ５ｍｍｏｌ／Ｌ ２−メルカプトエタノール，０．０３％ ブリッジ ３５（Ｓｉｇｍａ），５ｍｍｏｌ／Ｌ １，３−ジアザ−２，４−シクロペンタジエン（Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）を用いてゲルを洗浄した。５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）， １５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化ナトリウム，５％ グリセロール，５ｍｍｏｌ／Ｌ ２−メルカプトエタノール，０．０３％ ブリッジ ３５，１００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｉｍｉｄａｚｏｌｅを用いて結合タンパク質を溶離した。Ｈｉｓ−Ｔａｇ付加タンパク質を含有する溶離画分をプールし，５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５），１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化ナトリウム，５％ グリセロール，０．０３％ ブリッジ ３５に対して透析し，−８０度に保存した。
【０１９２】
キナーゼ反応には９６穴ハーフエリア白プレート（プレート，Ｃｏｒｎｉｎｇ社 ３６４２）を使用した。プレートにキナーゼ緩衝液（２０ ｍｍｏｌ／Ｌ ３−モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ７．０），１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム，１ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイトール，０．０１％ ウシ血清アルブミン）で希釈した２０μｇ／ｍＬ ポリ（ＧＴ）−ビオチン，５００μｍｏｌ／Ｌ ＡＴＰ溶液，５％ジメチルスルホキシドを含むキナーゼ緩衝液を用いて調製した被験物質溶液をそれぞれ１０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。さらに，キナーゼ緩衝液により希釈した８．３３ｎｇ／ｍＬ ｈＣＳＦ−１Ｒ酵素を３０μＬ／ｗｅｌｌの容量で添加して反応を開始した。ブランクウェルとしてＡＴＰのみを加えないウェルを用意した。反応開始からプレートを室温により３０分間静置した。プレートにユーロピウムクリプテート付加抗リン酸化チロシン抗体（０．９２μｇ／ｍＬ）とストレプトアビジン付加ＸＬ６６５（２．５μｇ／ｍＬ）試薬を含んだ検出用緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１００ｍＭ ＥＤＴＡ，２００ｍｍｏｌ／Ｌ フッ化カリウム，０．０５％ ウシ血清アルブミン，０．１％ トライトンＸ−１００）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。検出用緩衝液の添加から２時間後，各ウェルの蛍光カウントを蛍光マイクロプレートリーダーを用いて測定した。蛍光カウントとしては、３３７ｎｍで励起させた６２０ｎｍの蛍光カウント，６２０ｎｍの蛍光により励起された６６５ｎｍの蛍光カウントを測定した。
【０１９３】
測定した蛍光カウントから各ウェルのＲａｔｉｏ（６６５ｎｍでの蛍光カウント／６２０ｎｍでの蛍光カウントｘ１００００）を算出した。各ウェルのＲａｔｉｏからブランクウェルのＲａｔｉｏの平均を差し引いた値をデータとした。被験物質のＩＣ５０値は，溶媒対照を１００％としたときの％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ値を算出し，５０％を挟む２用量の％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ値から算出した。
【０１９４】
得られた結果を以下の表２−１乃至表２−７に示す。なお、表中、化合物の阻害活性はＩＣ_５０（μｍｏｌ／Ｌ）が０．１μｍｏｌ／Ｌ未満を＋＋＋、０．１μｍｏｌ／Ｌ以上１μｍｏｌ／Ｌ未満を＋＋、１μｍｏｌ／Ｌ以上を＋として表記した。また、ＣＳＦ−１Ｒ ＩＣ_５０（μＭ）欄における％は、溶媒対照の抑制率を１００％としたときの記載した被験物質濃度における抑制率を示す。
【表２−１】

【表２−２】

【表２−３】

【表２−４】

【表２−５】

【表２−６】

【表２−７】


上記試験例１から明らかなように、本発明化合物は、ＣＳＦ−１Ｒ活性阻害作用を有する。
【０１９５】
このようなことから、本発明化合物は、ＣＳＦ−１Ｒ活性を抑制する効果を有していることを示している。
従って、本発明化合物は、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗しょう症（卵巣摘出後の骨量減少を含む）及び骨溶解、癌（例えば、肺癌、乳癌）の治療又は予防剤となり得る。
さらに、本発明化合物は糖尿病性腎症の治療又は予防剤となり得る。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物：
【化１】

［式中、
Ｒ^ａは、
（１）Ｃ_１−６アルキル基、または
（２）ハロゲン原子
であり；
ｎは、０、または１乃至３の整数であり；
Ｒ^ｂは、下記（１）乃至（８）から選ばれる基
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（４）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｏ）_ｎ２−Ｒ^ｂ１
（式中、Ｒ^ｂ１は、水素原子、または
下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
ｎ１は０または１乃至４の整数、
ｎ２は０または１、
ただし、ｎ２が１の場合、ｎ１は１乃至４の整数である。）、
（５）
【化２】

（式中、Ｙ^ｃはＣ_１−４アルキル基もしくは水酸基から選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン、
Ｒ^ｂ２は、下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキル基）、
（６）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ３
（Ｒ^ｂ３は、下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、
（７）−ＮＲ^ｂ４Ｒ^ｂ５（式中、Ｒ^ｂ４およびＲ^ｂ５は、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、または
（８）式：
【化３】

｛式中、
Ｙ^ｂは下記（ｉ）乃至（ｖ）から選ばれる基：
（ｉ） 単結合、
（ｉｉ） Ｃ_１−４アルキル基に置換されてもよいＣ_１−６アルキレン、
（ｉｉｉ）
【化４】

（式中、Ｙ^ｂ１およびＹ^ｂ２は同一または異なって、単結合、または
Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基から選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン）、
（ｉｖ） −Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ４−Ｃ（＝Ｏ）−、または
（ｖ） −Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ｎ４、およびｎ５は１乃至４の整数を示し；
環Ｔは、
（ｉ）非芳香族単環複素環基（非芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、
（ｉｉ）芳香族単環複素環基（芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、または、
（ｉｉｉ）Ｃ_６−１０アリール基、
であり；
Ｒ^ｇは、同一または異なって、下記（ｉ）乃至（ｖｉｉ）から選ばれる基：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル基（Ｃ_１−６アルキルは、同一または異なった１乃至５個の−ＯＲ^ｇ１または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｇ１で示される置換基を有していてもよい）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｇ２、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｇ３、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｇ４Ｒ^ｇ５、
（ｖｉ）−ＯＲ^ｇ６、または、
（ｖｉｉ）−ＳＯ_２−Ｒ^ｇ７であり、
Ｒ^ｇ１、Ｒ^ｇ２、Ｒ^ｇ４、Ｒ^ｇ５、Ｒ^ｇ６およびＲ^ｇ７は、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基、
Ｒ^ｇ３は水酸基で置換していてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
ｐは、０、または１乃至４の整数である。｝
で示される基であり；
Ｒ^ｃは、水素原子または水酸基であり；
Ｒ^ｄは、下記（１）乃至（４）から選ばれる基：
（１）−ＯＲ^ｄ１（式中、Ｒ^ｄ１は水素原子または同一または異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、
（２）ハロゲン原子、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｄ２（式中、Ｒ^ｄ２は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、または
（４）同一または異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
ｍは、０、または１乃至４の整数であり；
Ｒ^ｅは、下記（１）または（２）から選ばれる基：
（１）Ｃ_１−１２アルキル基、または
（２）式：
【化５】

｛式中、
Ｙ^ｅは、Ｃ_１−４アルキル基で置換されてもよいＣ_１−６アルキレンであり；
環Ｕは、下記（ｉ）乃至（ｖ）から選ばれる基：
（ｉ） Ｃ_６−１０アリール基、
（ｉｉ） Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ_８−１１スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式シクロアルケニル基、
（ｉｖ） 芳香族単環複素環基（芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である。）、または、
（ｖ）縮合環式複素環基（縮合環式複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が８乃至１０個である。）であり；
Ｒ^ｓは、同一または異なって、下記（ｉ）乃至（ｖｉ）から選ばれる基：
（ｉ） 同一または異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（ｉｉ） Ｃ_３−６シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）−ＯＲ^Ｓ１（式中、Ｒ^Ｓ１は水素原子または同一または異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−１２アルキル基）、
（ｉｖ） ハロゲン原子、
（ｖ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^Ｓ２（式中、Ｒ^Ｓ２は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、または、
（ｖｉ） −ＳＲ^Ｓ３（式中、Ｒ^Ｓ３は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）であり；
ｑは０、または１乃至４の整数である｝で示される基であり；
グループＡは下記の（ａ）乃至（ｅ）からなる群から選ばれる：
（ａ） ハロゲン原子、
（ｂ） −ＯＲ^Ａ１（式中、Ｒ^Ａ１は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
（ｃ） −ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３（式中、Ｒ^Ａ２及びＲ^Ａ３は、同一もしくは異なって、水素原子または同一もしくは異なって、それぞれ
（ｃ１）水酸基、および／または
（ｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^Ａ４（式中、Ｒ^Ａ４は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）
で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基)、
（ｄ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^Ａ５（式中、Ｒ^Ａ５は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
および、
（ｅ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ７（式中、Ｒ^Ａ６及びＲ^Ａ７は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子または
（ｅ１）水酸基、および／または
（ｅ２）−ＮＲ^Ａ８Ｒ^Ａ９（式中、Ｒ^Ａ８及びＲ^Ａ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子またはＣ_１−６アルキル基）
で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）。］。
【請求項２】
Ｒ^ｂが、
（１）グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（２）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｏ）_ｎ２−Ｒ^ｂ１、
（３）式：
【化６】

、
（４）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ３、
（５）−ＮＲ^ｂ４Ｒ^ｂ５、または
（６）式：
【化７】

（各記号およびグループＡは請求項１におけるものと同義である。）
で示される基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
【請求項３】
下記一般式［ＩＩ］で表される、請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化８】

（式中、各記号は請求項１と同義である。）
【請求項４】
下記一般式［ＩＩＩ］で表される、請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化９】

（式中、各記号は請求項１と同義である。）
【請求項５】
下記一般式［ＩＩ−Ｃ］で表される、請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１０】

（式中、各記号は請求項１と同義である。）
【請求項６】
下記一般式［ＩＩＩ−Ｂ］で表される、請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１１】

（式中、各記号は請求項１と同義である。）
【請求項７】
下記一般式［ＩＶ−Ａ］で表される、請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１２】

（式中、各記号は請求項１と同義である。）
【請求項８】
下記式からなる群から選択される、請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。









【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、コロニー刺激因子１受容体阻害剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌の治療又は予防剤。
【請求項１２】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、または乾癬から選択される、請求項１１に記載の治療又は予防剤。
【請求項１３】
自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項１２に記載の治療又は予防剤。
【請求項１４】
関節リウマチの治療剤が関節の構造的損傷の防止剤である、請求項１３に記載の治療剤。
【請求項１５】
炎症性疾患が、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、または糖尿病性腎炎から選択される、請求項１１に記載の治療又は予防剤。
【請求項１６】
癌が、固型癌または血液癌から選択される、請求項１１に記載の治療又は予防剤。

【公開番号】特開２０１０−２８５４３０（Ｐ２０１０−２８５４３０Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１２２５８（Ｐ２０１０−１１２２５８）
【出願日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（０００００４５６９）日本たばこ産業株式会社 (406)
【Ｆターム（参考）】