アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物
本発明は、活性成分として、アムロジピンおよびロサルタン、並びにデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる２種以上の成分の混合物である崩壊剤を含む心血管疾患の予防または治療用固形薬剤学的組成物に関するもので、このような本発明の組成物は、高くて安定したアムロジピンとロサルタンの溶出率を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低いｐＨ条件下でも、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）とロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）の、高くて安定した溶出率を維持することのできる、アムロジピン及びロサルタンを含む心血管疾患の予防または治療用固形薬剤学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中、心不全、心筋梗塞などの冠状動脈疾患及び心血管疾患のような合併症の危険を減らす高血圧の治療において、単に血圧水準自体を低下させることよりも血圧を一定基準上の正常範囲内に維持することがより重要である。それ故に、高血圧治療剤は、高血圧の長期に亘って効果的でなければならない。さらに、異なる薬理学的活性を持つ二つ以上の薬物の組み合わせを用いる先進治療法は、予防または治療効果を向上させることができ、単一薬物の長期服用により生じる副作用を減少させることができる。
【０００３】
主な高血圧治療薬物として、利尿剤、交感神経抑制剤及び血管拡張剤が挙げられる。血管拡張剤は最も広範囲で処方される高血圧治療薬として薬理学的作用に応じてＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素、ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤及びカルシウムチャンネル遮断剤を含む複数の群に分かれる。
【０００４】
アムロジピンは、−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチルの一般名である。アムロジピンベシル酸塩は、現在、ノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）という商品名で販売されている。アムロジピンは、長期的に作用するカルシウムチャンネル遮断剤であって、狭心症、高血圧及びうっ血性心臓麻痺のような心血管疾患の治療に有用である。
【０００５】
ロサルタンは、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールの一般名であり、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３等に記載されている。ロサルタンカリウムは、現在、コザール（Ｃｏｚａａｒ）という商品名で販売されている。ロサルタンは、主に、アンジオテンシンＩＩとその受容体との相互作用を遮断して、高血圧、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(狭心症)、糖尿病性神経障害及び緑内障を治療し、かつ、心筋梗塞後心不全の進行を予防することに用いられる。
【０００６】
本発明者らは異なる薬理学的活性を有するアムロジピン及びロサルタンの複合製剤が高血圧の治療に有効であることを見出し、このような複合製剤に対する研究に集中した。
【０００７】
しかし、アムロジピン及びロサルタンの両薬物を単純混合して複合製剤を製造する場合、ロサルタンのゲル化（ｇｅｌａｔｉｏｎ）という不都合が生じる。ロサルタンは、精製水に溶解しやすく比較的高いｐＨ（例えば、ｐＨ６．８）において容易に溶出するが、低いｐＨ（例えば、ｐＨ２．０又は、ｐＨ１．２）では、ゲル化によって溶出が非常に遅い。市販されているロサルタン製剤のコザール（Ｃｏｚａａｒ；商品名）が用いられる場合、ｐＨ１．２〜ｐＨ２．０の範囲において初期３０分間で溶出されたロサルタンの量は、３０％に至らない。また、このようなアムロジピン及びロサルタンの複合製剤において、アムロジピンはロサルタンのゲル中に閉じ込められる可能性もある。
【０００８】
一般に、経口投与された製剤は、低いｐＨを持っている胃にて崩壊および溶出するため、製剤中の活性成分が低いｐＨにて低い溶出率を持つ場合、活性成分の生体利用率は深刻に低下し得る。
【０００９】
また、正常成人の胃内ｐＨが１．０乃至３．５の範囲において大きく変動し、食後ロサルタンのＣｍａｘ が約１０％程減少するということから考えてみると、このような胃内ｐＨの変動に対して比較的一定の溶出率が維持できるアムロジピン−ロサルタン製剤に対する開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，６０８，０７５号
【特許文献２】米国特許第５，１３８，０６９号
【特許文献３】米国特許第５，１５３，１９７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、低いｐＨ条件下でもアムロジピン及びロサルタンの高く安定した溶出率を示す等、ｐＨの変化による活性成分の溶出率変化を最小限に示すアムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するために本発明は、活性成分として、アムロジピンおよびロサルタン、並びに、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる２種以上の成分の混合物である崩壊剤を含む心血管疾患の予防または治療用の固形薬剤学的組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によるアムロジピン及びロサルタンの複合剤組成物は、ｐＨの変化による溶解性の変化が小さいので、低いｐＨにおいても高い溶出率を示すメリットを持つ。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例３、４及び比較例１、５で製造された錠剤、及びコザール（商品名）錠に対して測定された人工胃液（ｐＨ１．２）中のロサルタン溶出率を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例３、４及び比較例１、５で製造された錠剤、及びコザール（商品名）錠に対して測定された０．０１ＮＨＣｌ液（ｐＨ ２．０）中のロサルタン溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の前記の目的及び特徴は、添付の図面を参照しながら以下の詳細な説明で明らかになる。
【００１６】
本発明による固形薬剤学的組成物は、アムロジピンおよびロサルタン活性成分、並びに、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンの中から選ばれる２種以上の特定崩壊剤を含むことによって、錠剤の成型化の際十分な構造強度を示しながらも広範囲のｐHにおいて高いアムロジピン及びロサルタンの溶出率を示す。
【００１７】
本発明に用いられるロサルタンは、薬剤学的に許容される多様な形態の塩であってもよい。一実施形態において、ロサルタンの薬剤学的に許容可能な塩はロサルタンカリウムである。
【００１８】
一実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、単位剤形(固体投与形態)を基準に約１０ｍｇ乃至約５００ｍｇ範囲の量で用いられる。別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約２５ｍｇ乃至約２５０ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約５０ｍｇ乃至約２００ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約５０ｍｇ乃至約１００ｍｇ範囲の量で用いられる。
【００１９】
本発明に用いられるアムロジピンは、薬剤学的に許容される多様な形態の塩であってもよい。アムロジピンの薬剤学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ベシル酸塩及びカンシル酸塩が挙げられるが、これらに制限されるものではない。一実施形態において、アムロジピンの薬剤学的に許容可能な塩は、アムロジピンベシル酸塩またはアムロジピンカンシル酸塩である。また、本発明に用いられるアムロジピンはアムロジピンラセミ体、またはＳ-アムロジピンであってもよい。
【００２０】
一実施形態において、アムロジピンは通常、単位剤形(固体投与形態)を基準に約１．２５ｍｇ乃至約２０ｍｇ範囲の量で用いられる。別の実施形態において、アムロジピンは通常、約１．８７５ｍｇ乃至約１５ｍｇ範囲の量で用いられる。また別の実施形態において、アムロジピンは通常、約２．５ｍｇ乃至約１０ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、アムロジピンは通常、約５ｍｇ乃至約１０ｍｇ範囲の量で用いられる。上記記載のアムロジピンの量は、当該固体投与形態に存在する遊離アムロジピンの量のことを指す。
【００２１】
本発明の組成物は、目的とするアムロジピン−ロサルタンの複合固体投与成型に適する、薬剤学的に許容可能な賦形剤を含んでいるが、中でも特に、特徴的に特定賦形剤を含む。これに関して、本発明者らは、用いられる崩壊剤の種類及び数によって、特に低いｐＨにおいてアムロジピンとロサルタンの溶出率が大きく異なってくることを見出した。よって、本発明は最適の溶出率を示すことのできる崩壊剤の特定種類と数を有する固形薬剤学的組成物を提供する。
【００２２】
消化液の中で、固形組成物の崩壊を促して組成物に含入された活性成分の溶出率を向上させる機能を果たす物質のことを「崩壊剤」と称する。ただ、崩壊剤を過剰に用いると、製造、包装、輸送又は保管する工程の間、製剤が、その固形製剤の形状を維持できるほどの高い強度を示すことができなくなる。つまり、望まない構造的な変形を起こさずに固形製剤、特に錠剤の溶解性を向上させるために適切な種類の崩壊剤を適宜の量で用いることは極めて重要である。
【００２３】
一実施形態において、本発明に用いられる崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群において選ばれる2種以上の成分の混合物である。別の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンの混合物である。また別の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムの混合物である。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約２．５重量％乃至約３０重量％の量で用いることができる。また別の実施形態において、崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約５重量％乃至約１５重量％の量で用いることができる。
【００２４】
本発明者らは、前述の３つの成分中2種以上の成分の組み合わせが、アムロジピン−ロサルタン複合製剤の好ましい構造的強度と溶出の態様をもたらすことを見出した。さらに、前述のようなこれらの技術を通して本発明は、崩壊剤の総使用量の減少を達成することによって打錠能を向上させることができる。デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドンを単独で用いる場合には、過量に使用する場合でも、ロサルタンのゲル化に起因する溶出の遅延が効率的に抑制できず、不十分な圧縮力及び高い摩損度によって、経口投与剤形に成型化することがしばしば難しい。
【００２５】
薬剤学的に許容可能な賦形剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム、グリシン、でんぷん及びこれらの混合物のような希釈剤を含むことができる。一実施形態において、希釈剤は、組成物の総重量を基準に約１５重量％乃至約９０重量％範囲の量で用いことができる。また別の実施形態において、希釈剤は、組成物の総重量を基準に約３０重量％乃至約７０重量％範囲の量で用いことができる。
【００２６】
上記希釈剤の外にも、薬剤学的に許容可能な賦形剤は、安定化剤、結合剤及び滑沢剤を含むことができる。
【００２７】
一実施形態において、本発明に用いられる安定化剤は、抗酸化剤であってもよい。抗酸化剤の使用は、ブレンディング工程の間、他の薬剤学的に許容可能な賦形剤との望ましくない反応、及び熱または水分による経時的変形に対して活性成分の安定性を向上させることによって、アムロジピン−ロサルタン複合製剤の安定性を大幅に増加させる。
【００２８】
本発明に用いられる抗酸化剤の具体例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ピロ亜硫酸ナトリウム及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
【００２９】
本発明に用いられる結合剤の具体例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、ハードシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体、リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３０】
本発明に用いられる滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩、タルク、コロイドシリカ、ショ糖脂肪酸エステル、水素添加された植物性オーイル、高融点ワックス、グリセリン脂肪酸エステル、グリセロールジベヘネート（GLYCEROL DIBEHENATE）及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
アムロジピン及びロサルタンを含む本発明の組成物は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞のような心血管疾患に対して優れた予防または治療効果を提供することができる。
【００３２】
本発明の組成物は、経口、口腔及び舌下を含む多様な経口投与の経路を介して錠剤、カプセルまたは多重粒子の形態で投与することができる。一実施形態において、本発明の組成物は、錠剤の形態に製剤され経口投与してもよい。本発明の組成物は、構成成分を混合後、一緒に打錠することによって、錠剤の形状に成型し易くすることができる。
【００３３】
一実施形態において、本発明の組成物から得られたこのような錠剤は、外部のコーティング層を持ってもよい。この場合、錠剤は適切な硬度を持つべきであって、すなわち、任意の外部コーティング層の形成前の測定時に５ｋｐ乃至３０ｋｐ範囲の平均硬度を持たなければならない。
【００３４】
このコーティング層は、フィルムコーティングが形成可能な通常の高分子化合物からなってもよい。このコーティングの含量は、投与の容易さ及び製造効率のため最小限に減少されるべきであって、製剤の総重量に対して約１重量%乃至１０重量%の範囲であってもよい。また、別の実施形態おいて、このコーティングの含量は、製剤の総重量に対して約３重量%乃至５重量%の範囲であってもよい。
【００３５】
以下、本発明を下記実施例に基づいて詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものだけてあって、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
（実施例）
実施例１：複合錠剤の製造−（Ｉ）
−混合部−
ロサルタンカリウム １００．０ｍｇ
カンシル酸アムロジピン ７．８４ｍｇ（アムロジピンとして５ｍｇ）
微結晶セルロース ２５０．０ｍｇ
マンニトール ６３．１６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０ｍｇ
クロスポビドン １５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ
−滑沢剤−
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
ロサルタンカリウム、カンシル酸アムロジピン、微結晶セルロース、マンニトール、
デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよびポリビニルピロリドンを、それぞれ♯２０メッシュを通過させてＶ型混合器で３０分間混合した。次いで、これにステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)を適量添加し５分間混合して、得られた混合物をロータリ打錠器(セジョンパーマテク社、ＭＲＣ−４５)を用いて約２０ｋＮの圧縮力で打錠し、ロサルタン１００ｍｇ−アムロジピン５ｍｇ複合錠剤を製造した。
【００３６】
このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、硬度測定器及び摩損度測定器（エルベカ（Ｅｒｗｅｋａ）社）を用いて(２５ｒｐｍ、１００回自由落下)測定すると、それぞれ１９．７ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００３７】
実施例２：複合錠剤の製造−（ＩＩ）
１５ｍｇのクロスポビドンの代わりに、１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１８．５ｋｐ及び０．０％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００３８】
実施例３：複合錠剤の製造−（ＩＩＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１５．３ｋｐ及び０．２％であり、これにって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００３９】
実施例４：複合錠剤の製造−（ＩＶ）
１５ｍｇのクロスポビドンの代わりに２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いて、デンプングリコール酸ナトリウムを２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．５ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４０】
実施例５：複合錠剤の製造−（Ｖ）
１５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いて、クロスポビドンを２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１７．１ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４１】
実施例６：複合錠剤の製造−（ＶＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ２５ｍｇの量で用いて、クロスカルメロースナトリウムを２５ｍｇの量で追加して用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１１．７ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４２】
実施例７：複合錠剤の製造−（ＶＩＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ４０ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１１．２ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４３】
実施例８：複合錠剤の製造−（ＶＩＩＩ）
ロサルタンカリウムを５０ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って、ロサルタン５０ｍｇ−アムロジピン５ｍｇの複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１６．９ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４４】
比較例１： 複合錠剤の製造−（ＩＸ）
−混合部−
ロサルタンカリウム １００．０ｍｇ
カンシル酸アムロジピン ７．８４ｍｇ（アムロジピンとして５ｍｇ）
微結晶セルロース ２５０．０ｍｇ
マンニトール ６３．１６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ
−滑沢剤−
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
前記のような組成により、実施例１と同様の工程を行って、ロサルタン１００ｍｇ−アムロジピン５ｍｇの複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．３ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４５】
比較例２：複合錠剤の製造−（Ｘ）
デンプングリコール酸ナトリウムを８０ｍｇの量で用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ４．７ｋｐ及び１．２％であり、これによって錠剤の強度が不十分で、かつ、不良であることが分かる。
【００４６】
比較例３：複合錠剤の製造−（ＸＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１２．５ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４７】
比較例４：複合錠剤の製造−（ＸＩＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、４０ｍｇのカルボキシメチルセルロースカルシウムを用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．９ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４８】
比較例５：複合錠剤の製造−（ＸＩＩＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、２５ｍｇのカルボキシメチルセルロースカルシウムと２５ｍｇのトウモロコシでんぷんの混合物を用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１５．３ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４９】
以上実施例１乃至８及び比較例１乃至５から得られた製剤の組成及び物性(硬度と摩損度)を下記表１に示した。
【００５０】
【表１】
【００５１】
（ａ）ロサルタンカリウム
（ｂ）カンシル酸アムロジピン
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム
（ｄ）クロスポビドン
（ｅ）クロスカルメロースナトリウム
（ｆ）カルボキシメチルセルロースカルシウム
（ｇ）トウモロコシでんぷん
（ｈ）微結晶セルロース
（ｉ）マンニトール
（ｊ）ポリビニルピロリドン
（ｋ）ステアリン酸マグネシウム
試験例１：アムロジピン溶出試験
実施例１乃至８及び比較例１乃至５から得られたアムロジピン-ロサルタン複合製剤のそれぞれに対して、下記の条件で薬物溶出試験を行った。その結果を下記表２に示す。
【００５２】
−試験条件−
溶離液：人工胃液（ｐＨ １．２）９００ｍｌ
溶出試験システム：ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃
−分析条件−
カラム：５μｍ液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルで充填されたステンレス鋼カラム（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
移動相：メタノールと０．０３Ｍリン酸二水素カリウムとの混合物（６００：４００、 ｖ/ｖ）
検出器：紫外分光光度計（３５０ｎｍ）
流速：１．５ ｍｌ／分
注入量：２０μl
【００５３】
【表２】
【００５４】
（１）３０分後のアムロジピン溶出率（％）
（２）６０分後のアムロジピン溶出率（％）
上記表２に示すように、実施例１から実施例８で得られた複合錠剤の、３０分後及び６０分後のアムロジピン溶出率はそれぞれ７５％以上及び９０％以上である一方、比較例１から比較例５で得られた錠剤の場合は遥かに低いアムロジピン溶出率を示した。特に、比較例２から得られた錠剤は４．７ｋＰの低い硬度を持っているにも拘らず、３０分時点で６０％にも及ばない低いアムロジピン溶出率を示した。
【００５５】
試験例２：ロサルタン溶出試験
実施例３及び４、並びに比較例１及び５から得られた複合錠剤及びコザール錠（商品名）１００ｍｇのそれぞれに対して、下記の条件下において薬物溶出試験を行った。その結果を図１及び図２に示す。
【００５６】
−試験条件−
溶離液：人工胃液（ｐＨ １．２）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２．０）９００ｍｌ
溶出試験システム：ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃
−分析条件−
カラム：５μｍ液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルで充填されたステンレス鋼カラム（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
移動相：
移動相Ａ−リン酸緩衝液：アセトニトリル（８５０：１５０、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ−アセトニトリル
濃度勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）システム（表３）
【００５７】
【表３】
【００５８】
検出器：紫外分光光度計（２５０ｎｍ）
流速：１．５ｍｌ／分
注入量：１０μｌ
−結果−
上記溶出試験システム（ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ）は、経口製剤用薬物の溶出率を測定するのに最も広く用いられており、また、用いられた溶離液（人工胃液（ｐＨ１．２）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２．０））は胃腸管のｐＨと類似するｐＨを持つ。
【００５９】
図１及び図２に示すように、実施例３及び実施例４で得られた複合錠剤は、比較例１及び比較例５で得られた錠剤、及びロサルタン単一製剤であるコザール錠(商品名)と比べて非常に高いロサルタン溶出率を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低いｐＨ条件下でも、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）とロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）の、高くて安定した溶出率を維持することのできる、アムロジピン及びロサルタンを含む心血管疾患の予防または治療用固形薬剤学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中、心不全、心筋梗塞などの冠状動脈疾患及び心血管疾患のような合併症の危険を減らす高血圧の治療において、単に血圧水準自体を低下させることよりも血圧を一定基準上の正常範囲内に維持することがより重要である。それ故に、高血圧治療剤は、高血圧の長期に亘って効果的でなければならない。さらに、異なる薬理学的活性を持つ二つ以上の薬物の組み合わせを用いる先進治療法は、予防または治療効果を向上させることができ、単一薬物の長期服用により生じる副作用を減少させることができる。
【０００３】
主な高血圧治療薬物として、利尿剤、交感神経抑制剤及び血管拡張剤が挙げられる。血管拡張剤は最も広範囲で処方される高血圧治療薬として薬理学的作用に応じてＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素、ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤及びカルシウムチャンネル遮断剤を含む複数の群に分かれる。
【０００４】
アムロジピンは、−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチルの一般名である。アムロジピンベシル酸塩は、現在、ノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）という商品名で販売されている。アムロジピンは、長期的に作用するカルシウムチャンネル遮断剤であって、狭心症、高血圧及びうっ血性心臓麻痺のような心血管疾患の治療に有用である。
【０００５】
ロサルタンは、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールの一般名であり、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３等に記載されている。ロサルタンカリウムは、現在、コザール（Ｃｏｚａａｒ）という商品名で販売されている。ロサルタンは、主に、アンジオテンシンＩＩとその受容体との相互作用を遮断して、高血圧、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(狭心症)、糖尿病性神経障害及び緑内障を治療し、かつ、心筋梗塞後心不全の進行を予防することに用いられる。
【０００６】
本発明者らは異なる薬理学的活性を有するアムロジピン及びロサルタンの複合製剤が高血圧の治療に有効であることを見出し、このような複合製剤に対する研究に集中した。
【０００７】
しかし、アムロジピン及びロサルタンの両薬物を単純混合して複合製剤を製造する場合、ロサルタンのゲル化（ｇｅｌａｔｉｏｎ）という不都合が生じる。ロサルタンは、精製水に溶解しやすく比較的高いｐＨ（例えば、ｐＨ６．８）において容易に溶出するが、低いｐＨ（例えば、ｐＨ２．０又は、ｐＨ１．２）では、ゲル化によって溶出が非常に遅い。市販されているロサルタン製剤のコザール（Ｃｏｚａａｒ；商品名）が用いられる場合、ｐＨ１．２〜ｐＨ２．０の範囲において初期３０分間で溶出されたロサルタンの量は、３０％に至らない。また、このようなアムロジピン及びロサルタンの複合製剤において、アムロジピンはロサルタンのゲル中に閉じ込められる可能性もある。
【０００８】
一般に、経口投与された製剤は、低いｐＨを持っている胃にて崩壊および溶出するため、製剤中の活性成分が低いｐＨにて低い溶出率を持つ場合、活性成分の生体利用率は深刻に低下し得る。
【０００９】
また、正常成人の胃内ｐＨが１．０乃至３．５の範囲において大きく変動し、食後ロサルタンのＣｍａｘ が約１０％程減少するということから考えてみると、このような胃内ｐＨの変動に対して比較的一定の溶出率が維持できるアムロジピン−ロサルタン製剤に対する開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，６０８，０７５号
【特許文献２】米国特許第５，１３８，０６９号
【特許文献３】米国特許第５，１５３，１９７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、低いｐＨ条件下でもアムロジピン及びロサルタンの高く安定した溶出率を示す等、ｐＨの変化による活性成分の溶出率変化を最小限に示すアムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するために本発明は、活性成分として、アムロジピンおよびロサルタン、並びに、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる２種以上の成分の混合物である崩壊剤を含む心血管疾患の予防または治療用の固形薬剤学的組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によるアムロジピン及びロサルタンの複合剤組成物は、ｐＨの変化による溶解性の変化が小さいので、低いｐＨにおいても高い溶出率を示すメリットを持つ。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例３、４及び比較例１、５で製造された錠剤、及びコザール（商品名）錠に対して測定された人工胃液（ｐＨ１．２）中のロサルタン溶出率を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例３、４及び比較例１、５で製造された錠剤、及びコザール（商品名）錠に対して測定された０．０１ＮＨＣｌ液（ｐＨ ２．０）中のロサルタン溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の前記の目的及び特徴は、添付の図面を参照しながら以下の詳細な説明で明らかになる。
【００１６】
本発明による固形薬剤学的組成物は、アムロジピンおよびロサルタン活性成分、並びに、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンの中から選ばれる２種以上の特定崩壊剤を含むことによって、錠剤の成型化の際十分な構造強度を示しながらも広範囲のｐHにおいて高いアムロジピン及びロサルタンの溶出率を示す。
【００１７】
本発明に用いられるロサルタンは、薬剤学的に許容される多様な形態の塩であってもよい。一実施形態において、ロサルタンの薬剤学的に許容可能な塩はロサルタンカリウムである。
【００１８】
一実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、単位剤形(固体投与形態)を基準に約１０ｍｇ乃至約５００ｍｇ範囲の量で用いられる。別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約２５ｍｇ乃至約２５０ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約５０ｍｇ乃至約２００ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約５０ｍｇ乃至約１００ｍｇ範囲の量で用いられる。
【００１９】
本発明に用いられるアムロジピンは、薬剤学的に許容される多様な形態の塩であってもよい。アムロジピンの薬剤学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ベシル酸塩及びカンシル酸塩が挙げられるが、これらに制限されるものではない。一実施形態において、アムロジピンの薬剤学的に許容可能な塩は、アムロジピンベシル酸塩またはアムロジピンカンシル酸塩である。また、本発明に用いられるアムロジピンはアムロジピンラセミ体、またはＳ-アムロジピンであってもよい。
【００２０】
一実施形態において、アムロジピンは通常、単位剤形(固体投与形態)を基準に約１．２５ｍｇ乃至約２０ｍｇ範囲の量で用いられる。別の実施形態において、アムロジピンは通常、約１．８７５ｍｇ乃至約１５ｍｇ範囲の量で用いられる。また別の実施形態において、アムロジピンは通常、約２．５ｍｇ乃至約１０ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、アムロジピンは通常、約５ｍｇ乃至約１０ｍｇ範囲の量で用いられる。上記記載のアムロジピンの量は、当該固体投与形態に存在する遊離アムロジピンの量のことを指す。
【００２１】
本発明の組成物は、目的とするアムロジピン−ロサルタンの複合固体投与成型に適する、薬剤学的に許容可能な賦形剤を含んでいるが、中でも特に、特徴的に特定賦形剤を含む。これに関して、本発明者らは、用いられる崩壊剤の種類及び数によって、特に低いｐＨにおいてアムロジピンとロサルタンの溶出率が大きく異なってくることを見出した。よって、本発明は最適の溶出率を示すことのできる崩壊剤の特定種類と数を有する固形薬剤学的組成物を提供する。
【００２２】
消化液の中で、固形組成物の崩壊を促して組成物に含入された活性成分の溶出率を向上させる機能を果たす物質のことを「崩壊剤」と称する。ただ、崩壊剤を過剰に用いると、製造、包装、輸送又は保管する工程の間、製剤が、その固形製剤の形状を維持できるほどの高い強度を示すことができなくなる。つまり、望まない構造的な変形を起こさずに固形製剤、特に錠剤の溶解性を向上させるために適切な種類の崩壊剤を適宜の量で用いることは極めて重要である。
【００２３】
一実施形態において、本発明に用いられる崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群において選ばれる2種以上の成分の混合物である。別の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンの混合物である。また別の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムの混合物である。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約２．５重量％乃至約３０重量％の量で用いることができる。また別の実施形態において、崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約５重量％乃至約１５重量％の量で用いることができる。
【００２４】
本発明者らは、前述の３つの成分中2種以上の成分の組み合わせが、アムロジピン−ロサルタン複合製剤の好ましい構造的強度と溶出の態様をもたらすことを見出した。さらに、前述のようなこれらの技術を通して本発明は、崩壊剤の総使用量の減少を達成することによって打錠能を向上させることができる。デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドンを単独で用いる場合には、過量に使用する場合でも、ロサルタンのゲル化に起因する溶出の遅延が効率的に抑制できず、不十分な圧縮力及び高い摩損度によって、経口投与剤形に成型化することがしばしば難しい。
【００２５】
薬剤学的に許容可能な賦形剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム、グリシン、でんぷん及びこれらの混合物のような希釈剤を含むことができる。一実施形態において、希釈剤は、組成物の総重量を基準に約１５重量％乃至約９０重量％範囲の量で用いことができる。また別の実施形態において、希釈剤は、組成物の総重量を基準に約３０重量％乃至約７０重量％範囲の量で用いことができる。
【００２６】
上記希釈剤の外にも、薬剤学的に許容可能な賦形剤は、安定化剤、結合剤及び滑沢剤を含むことができる。
【００２７】
一実施形態において、本発明に用いられる安定化剤は、抗酸化剤であってもよい。抗酸化剤の使用は、ブレンディング工程の間、他の薬剤学的に許容可能な賦形剤との望ましくない反応、及び熱または水分による経時的変形に対して活性成分の安定性を向上させることによって、アムロジピン−ロサルタン複合製剤の安定性を大幅に増加させる。
【００２８】
本発明に用いられる抗酸化剤の具体例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ピロ亜硫酸ナトリウム及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
【００２９】
本発明に用いられる結合剤の具体例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、ハードシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体、リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３０】
本発明に用いられる滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩、タルク、コロイドシリカ、ショ糖脂肪酸エステル、水素添加された植物性オーイル、高融点ワックス、グリセリン脂肪酸エステル、グリセロールジベヘネート（GLYCEROL DIBEHENATE）及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
アムロジピン及びロサルタンを含む本発明の組成物は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞のような心血管疾患に対して優れた予防または治療効果を提供することができる。
【００３２】
本発明の組成物は、経口、口腔及び舌下を含む多様な経口投与の経路を介して錠剤、カプセルまたは多重粒子の形態で投与することができる。一実施形態において、本発明の組成物は、錠剤の形態に製剤され経口投与してもよい。本発明の組成物は、構成成分を混合後、一緒に打錠することによって、錠剤の形状に成型し易くすることができる。
【００３３】
一実施形態において、本発明の組成物から得られたこのような錠剤は、外部のコーティング層を持ってもよい。この場合、錠剤は適切な硬度を持つべきであって、すなわち、任意の外部コーティング層の形成前の測定時に５ｋｐ乃至３０ｋｐ範囲の平均硬度を持たなければならない。
【００３４】
このコーティング層は、フィルムコーティングが形成可能な通常の高分子化合物からなってもよい。このコーティングの含量は、投与の容易さ及び製造効率のため最小限に減少されるべきであって、製剤の総重量に対して約１重量%乃至１０重量%の範囲であってもよい。また、別の実施形態おいて、このコーティングの含量は、製剤の総重量に対して約３重量%乃至５重量%の範囲であってもよい。
【００３５】
以下、本発明を下記実施例に基づいて詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものだけてあって、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
（実施例）
実施例１：複合錠剤の製造−（Ｉ）
−混合部−
ロサルタンカリウム １００．０ｍｇ
カンシル酸アムロジピン ７．８４ｍｇ（アムロジピンとして５ｍｇ）
微結晶セルロース ２５０．０ｍｇ
マンニトール ６３．１６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０ｍｇ
クロスポビドン １５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ
−滑沢剤−
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
ロサルタンカリウム、カンシル酸アムロジピン、微結晶セルロース、マンニトール、
デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよびポリビニルピロリドンを、それぞれ♯２０メッシュを通過させてＶ型混合器で３０分間混合した。次いで、これにステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)を適量添加し５分間混合して、得られた混合物をロータリ打錠器(セジョンパーマテク社、ＭＲＣ−４５)を用いて約２０ｋＮの圧縮力で打錠し、ロサルタン１００ｍｇ−アムロジピン５ｍｇ複合錠剤を製造した。
【００３６】
このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、硬度測定器及び摩損度測定器（エルベカ（Ｅｒｗｅｋａ）社）を用いて(２５ｒｐｍ、１００回自由落下)測定すると、それぞれ１９．７ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００３７】
実施例２：複合錠剤の製造−（ＩＩ）
１５ｍｇのクロスポビドンの代わりに、１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１８．５ｋｐ及び０．０％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００３８】
実施例３：複合錠剤の製造−（ＩＩＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１５．３ｋｐ及び０．２％であり、これにって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００３９】
実施例４：複合錠剤の製造−（ＩＶ）
１５ｍｇのクロスポビドンの代わりに２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いて、デンプングリコール酸ナトリウムを２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．５ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４０】
実施例５：複合錠剤の製造−（Ｖ）
１５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いて、クロスポビドンを２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１７．１ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４１】
実施例６：複合錠剤の製造−（ＶＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ２５ｍｇの量で用いて、クロスカルメロースナトリウムを２５ｍｇの量で追加して用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１１．７ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４２】
実施例７：複合錠剤の製造−（ＶＩＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ４０ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１１．２ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４３】
実施例８：複合錠剤の製造−（ＶＩＩＩ）
ロサルタンカリウムを５０ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って、ロサルタン５０ｍｇ−アムロジピン５ｍｇの複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１６．９ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４４】
比較例１： 複合錠剤の製造−（ＩＸ）
−混合部−
ロサルタンカリウム １００．０ｍｇ
カンシル酸アムロジピン ７．８４ｍｇ（アムロジピンとして５ｍｇ）
微結晶セルロース ２５０．０ｍｇ
マンニトール ６３．１６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ
−滑沢剤−
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
前記のような組成により、実施例１と同様の工程を行って、ロサルタン１００ｍｇ−アムロジピン５ｍｇの複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．３ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４５】
比較例２：複合錠剤の製造−（Ｘ）
デンプングリコール酸ナトリウムを８０ｍｇの量で用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ４．７ｋｐ及び１．２％であり、これによって錠剤の強度が不十分で、かつ、不良であることが分かる。
【００４６】
比較例３：複合錠剤の製造−（ＸＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１２．５ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４７】
比較例４：複合錠剤の製造−（ＸＩＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、４０ｍｇのカルボキシメチルセルロースカルシウムを用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．９ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４８】
比較例５：複合錠剤の製造−（ＸＩＩＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、２５ｍｇのカルボキシメチルセルロースカルシウムと２５ｍｇのトウモロコシでんぷんの混合物を用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１５．３ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
【００４９】
以上実施例１乃至８及び比較例１乃至５から得られた製剤の組成及び物性(硬度と摩損度)を下記表１に示した。
【００５０】
【表１】
【００５１】
（ａ）ロサルタンカリウム
（ｂ）カンシル酸アムロジピン
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム
（ｄ）クロスポビドン
（ｅ）クロスカルメロースナトリウム
（ｆ）カルボキシメチルセルロースカルシウム
（ｇ）トウモロコシでんぷん
（ｈ）微結晶セルロース
（ｉ）マンニトール
（ｊ）ポリビニルピロリドン
（ｋ）ステアリン酸マグネシウム
試験例１：アムロジピン溶出試験
実施例１乃至８及び比較例１乃至５から得られたアムロジピン-ロサルタン複合製剤のそれぞれに対して、下記の条件で薬物溶出試験を行った。その結果を下記表２に示す。
【００５２】
−試験条件−
溶離液：人工胃液（ｐＨ １．２）９００ｍｌ
溶出試験システム：ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃
−分析条件−
カラム：５μｍ液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルで充填されたステンレス鋼カラム（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
移動相：メタノールと０．０３Ｍリン酸二水素カリウムとの混合物（６００：４００、 ｖ/ｖ）
検出器：紫外分光光度計（３５０ｎｍ）
流速：１．５ ｍｌ／分
注入量：２０μl
【００５３】
【表２】
【００５４】
（１）３０分後のアムロジピン溶出率（％）
（２）６０分後のアムロジピン溶出率（％）
上記表２に示すように、実施例１から実施例８で得られた複合錠剤の、３０分後及び６０分後のアムロジピン溶出率はそれぞれ７５％以上及び９０％以上である一方、比較例１から比較例５で得られた錠剤の場合は遥かに低いアムロジピン溶出率を示した。特に、比較例２から得られた錠剤は４．７ｋＰの低い硬度を持っているにも拘らず、３０分時点で６０％にも及ばない低いアムロジピン溶出率を示した。
【００５５】
試験例２：ロサルタン溶出試験
実施例３及び４、並びに比較例１及び５から得られた複合錠剤及びコザール錠（商品名）１００ｍｇのそれぞれに対して、下記の条件下において薬物溶出試験を行った。その結果を図１及び図２に示す。
【００５６】
−試験条件−
溶離液：人工胃液（ｐＨ １．２）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２．０）９００ｍｌ
溶出試験システム：ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃
−分析条件−
カラム：５μｍ液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルで充填されたステンレス鋼カラム（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
移動相：
移動相Ａ−リン酸緩衝液：アセトニトリル（８５０：１５０、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ−アセトニトリル
濃度勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）システム（表３）
【００５７】
【表３】
【００５８】
検出器：紫外分光光度計（２５０ｎｍ）
流速：１．５ｍｌ／分
注入量：１０μｌ
−結果−
上記溶出試験システム（ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ）は、経口製剤用薬物の溶出率を測定するのに最も広く用いられており、また、用いられた溶離液（人工胃液（ｐＨ１．２）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２．０））は胃腸管のｐＨと類似するｐＨを持つ。
【００５９】
図１及び図２に示すように、実施例３及び実施例４で得られた複合錠剤は、比較例１及び比較例５で得られた錠剤、及びロサルタン単一製剤であるコザール錠(商品名)と比べて非常に高いロサルタン溶出率を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、アムロジピンおよびロサルタン、並びにデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる２種以上の成分の混合物である崩壊剤を含む心血管疾患の予防または治療用固形薬剤学的組成物。
【請求項２】
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンとの混合物であることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項３】
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとの混合物であることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項４】
前記崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約２．５重量％乃至約３０重量％の量で用いられることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項５】
前記崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約５重量％乃至約１５重量％の量で用いられることを特徴とする、請求項４記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項６】
上記心血管疾患は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項１】
活性成分として、アムロジピンおよびロサルタン、並びにデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる２種以上の成分の混合物である崩壊剤を含む心血管疾患の予防または治療用固形薬剤学的組成物。
【請求項２】
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンとの混合物であることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項３】
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとの混合物であることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項４】
前記崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約２．５重量％乃至約３０重量％の量で用いられることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項５】
前記崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約５重量％乃至約１５重量％の量で用いられることを特徴とする、請求項４記載の固形薬剤学的組成物。
【請求項６】
上記心血管疾患は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５１５７７０（Ｐ２０１２−５１５７７０Ａ）
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４７７６３（Ｐ２０１１−５４７７６３）
【出願日】平成２１年１２月２８日（２００９．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００７８２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８５０４７
【国際公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【出願人】（５１０３１６６９３）ハンミ・ホールディングス・シーオー．，エルティーディー． (10)
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＭＩ ＨＯＬＤＩＮＧＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】＃４５， Ｂａｎｇｉ−ｄｏｎｇ， Ｓｏｎｇｐａ−ｇｕ， Ｓｅｏｕｌ １３８−８２８， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２８日（２００９．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００７８２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８５０４７
【国際公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【出願人】（５１０３１６６９３）ハンミ・ホールディングス・シーオー．，エルティーディー． (10)
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＭＩ ＨＯＬＤＩＮＧＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】＃４５， Ｂａｎｇｉ−ｄｏｎｇ， Ｓｏｎｇｐａ−ｇｕ， Ｓｅｏｕｌ １３８−８２８， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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