イソオキサゾール誘導体
本発明は、式（Ｉ）（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本明細書に記載されたとおりである）示される新規のイソオキサゾール誘導体ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。本発明の活性化合物はＧＡＢＡ Ａα５受容体に対する親和性及び選択性を有する。さらに、本発明は式（Ｉ）の活性化合物の製造、それらを含む医薬組成物、及びそれらの医薬としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に対する親和性及び選択性を有するイソオキサゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、以下及び特許請求の範囲に記載されたとおりである］で示されるイソオキサゾール誘導体に関する。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２つの主要なクラス：（１）リガンド開口型イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ Ｂ受容体に分けられる。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主にα、β及びγサブユニットからなる。
【０００４】
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の総数２１種のサブユニットがクローン化され、配列決定されている。サブユニットの３つの型（α、β及びγ）は、哺乳類の脳細胞から得られる天然ＧＡＢＡ Ａ受容体の生物化学的、電気生理学及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する、組み換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合サイトが、α及びγサブユニット間に存在することの強い証拠がある。組み換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多数の作用を模倣するが、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる。
【０００５】
McNamara及びSkeltonにより、Psychobiology, 1993, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストβ−ＣＣＭは、Morrisの水迷路における空間学習を強化することが示されている。しかしながら、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、けいれん誘発性又はけいれん性であり、これがヒトにおける認識促進剤としてのそれらの使用を妨げている。加えて、これらの化合物はＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニットの中で非選択的であるが、一方で、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性が比較的ないＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分的又は完全逆アゴニストは、けいれん誘発作用が減少しているか又はこれがない、認識を促進することに有用である医薬を提供するために使用することができる。ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性がないわけではないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ Ａα５逆アゴニストの使用がまた可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに選択的且つＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位における活性が相対的にない、逆アゴニストが好ましい。
【０００６】
ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の処置との間の関連を確立するために、Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13、Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44、Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9、Autism 2007, 11(2): 135-47、Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41、Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13、Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell 2008, 135, 549-60のような文献が刊行されてきた。
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル、上述の化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製造、ならびにＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防における上述の化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａα５の逆アゴニストである。
【０００８】
本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルは、単独で又は他の薬剤と組み合わされて、認識促進剤として、あるいは急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のために用いることができる。
【０００９】
特に断りのない限り、以下の定義は本明細書において本発明を記述するために用いられている様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義することを説明する。
【００１０】
以下の一般用語の定義は、問題の用語が単独で又は組み合わされて現れるかにかかわらず適用される。
【００１１】
本出願において用いられている命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的な命名の生成のための、Beilstein InstituteのコンピュータシステムであるAutoNom（商標）2000に基づいている。本明細書において示されている化学構造は、ISIS（商標）/Draw version 2.5を用いて作成した。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価（open valency）は、水素原子の存在を示す。
【００１２】
用語「置換されている」は、そうでないことが特に定められない限り、特定の基又は部分が、１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができることを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、且つ様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が非置換であるか又は可能な置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１つ以上」は、１つの置換基から可能な最大数の置換、即ち１つの水素から全ての水素が置換基により置換されることを意味する。そうでないことが特に定められない限り、１、２、３、４又は５個の置換基が好ましい。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素が好ましい。
【００１４】
用語「低級−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基を指す。好ましい低級−アルキル基は、メチル及びｎ−ブチルである。
【００１５】
用語「低級−アルコキシ」は、Ｒが上記と同義の低級−アルキル基である、基−Ｏ−Ｒを指す。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基のような、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の飽和環式炭化水素基を表す。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１、２又は３個の環へテロ原子を含む、一価の３〜７員の飽和又は部分不飽和の単環式の環を表す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。好ましいものは、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個の環へテロ原子を含む、４〜６員ヘテロシクリルである。Ｓは、場合により２個のオキソ基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、ピロリジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（oxazepanyl）又はジヒドロ−オキサゾリルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基である。好ましいヘテロシクリルには、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルがある。特に好ましいヘテロシクリルは、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルである。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、且つ少なくとも１個の芳香環、又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、一価の芳香族炭素環の環系を表す。アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基である。好ましいアリールは、フェニルである。アリールはまた、例えば下記及び特許請求の範囲に定義されたとおりに置換されることができる。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル又はイソキノリニルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基のような、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族の５〜６員の単環式の環又は９〜１０員の二環式の環を表す。ヘテロアリールはまた、例えば下記及び特許請求の範囲に定義されたとおりに置換されることができる。好ましいヘテロアリール基は、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【００２０】
用語「ハロゲンで置換されている低級−アルキル」は、ハロゲンで一置換又は多置換されている、低級−アルキル基を表す。ハロゲン基で置換された低級−アルキルの例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ又はＣＦ２Ｈ−ＣＦ２ならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基である。
【００２１】
用語「ヒドロキシで置換されている低級−アルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上記と同義の低級−アルキル基を指す。ヒドロキシで置換された低級−アルキルの例は、１つ以上のヒドロキシ基で、特に１、２又は３個のヒドロキシ基で、好ましくは１又は２個のヒドロキシ基で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容される塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理的に適合した、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸のような鉱酸との；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸のような有機酸との塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、そのような塩を表す。例えばＣＯＯＨ基のような酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、さらに塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容される塩」はまた、そのような塩を表す。
【００２３】
用語「薬学的に許容されるエステル」は、カルボキシル基がエステルへと変換した、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級−アルキル、ヒドロキシで置換された低級−アルキル、低級−アルコキシで置換された低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−又はジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアリール−低級−アルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容されるエステル」はさらに、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、生物に非毒性の無機又は有機酸で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換した、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２４】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり、ここで、Ｒ６は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ１は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換されている低級−アルキル、ヒドロキシで置換されている低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−ＮＨ２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）及びＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、ＳＯ２−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は個別に好ましく、またその薬学的に許容される塩は個別に好ましく、またその薬学的に許容されるエステルは個別に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【００２７】
さらに、本明細書において開示されているとおりの特定の残基Ｒ１〜Ｒ５に関する全ての実施態様が、本明細書において開示されているとおりの他の残基Ｒ１〜Ｒ５に関する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。
【００２８】
特定の実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換された低級−アルキル、ヒドロキシで置換された低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−ＮＨ２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）及びＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、ＳＯ２−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する］
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨ又はＮ、好ましくはＣＨである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、好ましくは、ハロゲンで置換されている、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールである。より好ましい本発明の化合物は、Ｒ１がｎ−ブチル、フェニル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである化合物である。最も好ましいものは、Ｒ１がフェニル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである化合物である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は低級−アルキルである。好ましい本発明の化合物は、Ｒ２がメチルである化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は水素又は低級−アルキルである。好ましい本発明の化合物は、Ｒ３が水素である化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級−アルキル及びＳＯ２−低級−アルキルからなる群より選択される。好ましい本発明の化合物は、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、メチル及びＳＯ２−メチルからなる群より選択される化合物である。より好ましいものは、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５がＳＯ２−メチルである化合物である。さらに好ましいものは、Ｒ４及びＲ５の両方が同一で水素又はメチルのいずれかである実施態様である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。好ましい本発明の化合物は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する化合物である。最も好ましいものは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する化合物である。
【００３５】
特に、好ましい化合物は、個別の化合物として実施例において記載されている式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩及びその薬学的に許容されるエステルである。さらに、下記の特定の実施例にて見出される置換基は、別々の本発明の好ましい実施態様を個別に形成する。
【００３６】
特に好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（メチルスルホニル）−ヒドラジド、
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸２，２−ジメチル−ヒドラジド及び
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミドからなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３７】
より好ましい、本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド及び
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドからなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３８】
本発明はさらに、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
ａ）式（II）：
【化３】
で示される化合物を、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させるか、又は
ｂ）式（III）：
【化４】
で示される化合物を、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させるか、又は
ｃ）式（II）の化合物を式（III）の化合物へとけん化させ、続いてＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させることを含む方法に関する（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上記と同義である）。
【００３９】
式（II）の化合物の、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５を用いての式（Ｉ）の化合物への反応は、実施例に記載されているとおりの条件下又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、トリメチルアルミニウム存在下で、ジオキサンのような適切な溶媒中、昇温、例えば８５〜９５℃で行うことができる。
【００４０】
式（III）の化合物の、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５を用いての式（Ｉ）の化合物への反応は、実施例に記載されているとおりの条件下又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート存在下で、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、室温で行うことができる。あるいは、反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、昇温、例えば８０℃で行うことができる。さらに、反応は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、室温で行うことができる。
【００４１】
式（II）の化合物の式（III）の化合物へのけん化は、実施例に記載されているとおりの条件下又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、水酸化ナトリウム存在下で、水のような適切な溶媒中、室温で行うことができる。あるいは、反応は、水酸化リチウムの存在下、メタノール、テトラヒドロフラン又は水のような適切な溶媒中、室温で行うことができる。
【００４２】
本発明はまた、上記記載のとおりの方法によって調製した場合の、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、下記の工程：
ａ）式１：
【化５】
で示される化合物を、エタノール及び水のような適切な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式２：
【化６】
で示される化合物を得ること；
ｂ）続いて、式２の化合物を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドのような塩素化試薬と反応させて、式３：
【化７】
で示される化合物を得ること；
ｃ）そして次に、式３の化合物を、式４：
【化８】
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、クロロホルムのような適切な溶媒中で反応させて、式７：
【化９】
で示される化合物を得るか；
ｄ）又はその代わりに、式３の化合物を、式５：
【化１０】
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で反応させて、式７の化合物を得るか；
ｅ）又はその代わりに、式３の化合物を、式６：
【化１１】
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ＤＣＭのような適切な溶媒中で反応させて、式７の化合物を得ることのいずれか；
ｆ）式７の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤と反応させて、式８：
【化１２】
で示される化合物を得てもよいか；
ｇ）又はその代わりに、式７の化合物を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水のような適切な溶媒中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような加水分解試薬と反応させて、式９：
【化１３】
で示される化合物を得てもよいこと；
ｈ）続いて、式９の化合物を、ＴＨＦ又は水のような適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤又は水素化ホウ素ナトリウム存在下でクロロギ酸エチルと反応させ、式８の化合物を得ること；
ｉ）式８の化合物を、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、ＴＨＦのような適切な溶媒中、式１０：
【化１４】
で示される化合物と反応させて、式II-A：
【化１５】
で示される化合物を得てもよいこと；
ｊ）あるいは、式８の化合物を、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、式１１：
【化１６】
で示される化合物と反応させて、式１２：
【化１７】
で示される化合物を得てもよいこと；
ｋ）続いて、式１２の化合物を、酢酸パラジウム（II）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンならびに炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、一酸化炭素雰囲気下で、５０℃のような昇温で、メタノールと反応させ、式II-B：
【化１８】
で示される化合物を得ること；を含む方法によって調製することができる。
【００４４】
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物は標準的方法に従って調製することができる。
【化１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上記と同義である］
【００４５】
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ＝Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ３Ａｌ＝トリメチルアルミニウム
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００４６】
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を例えばジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶かし、適量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離することができる。式（Ｉ）の化合物の、塩基を用いての薬学的に許容される塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である）のような塩基性塩の１／ｎ当量を、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、溶媒を蒸発させるか又は凍結乾燥によって除去することである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルへの変換は、分子内に存在している適切なカルボキシ基を、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）のような縮合剤を用いて、適切なアルコールで処理するか、又は酸性条件下、例えば塩酸、硫酸などのような強鉱酸の存在下での、適切なアルコールとの直接反応によって実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、類似の方法によって、適切な酸を用いてエステルに変換することができる。
【００４８】
それらの調製が実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法に従うか又は上記方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法もしくはその類似の方法によって調製することができる。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解されるであろう。
【００５０】
上記のとおり、本発明の新規な化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、ＧＡＢＡ Ａα５受容体のリガンドであることが見出された。本発明の化合物はしたがって、単独で又は他の薬物と組み合わせて、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドによって調節される疾患の治療又は予防のために用いることができる。これらの疾患は、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中、注意障害ならびに認識促進の必要を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
したがって本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明は同様に、治療上活性な物質としての、特にＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療上活性な物質としての、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進剤として使用するための、上記の化合物を包含する。
【００５３】
他の好ましい実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進のための、上記と同義の化合物の使用を包含する。
【００５５】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、あるいは認識促進剤を調製するための、上記のとおりの化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記のとおりの化合物を含む。
【００５６】
認識障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、ダウン症ならびに神経線維腫症１型の治療又は予防が好ましい。
【００５７】
特に好ましいものは、アルツハイマー病の治療又は予防である。
【００５８】
特に好ましいものは、ダウン症の治療又は予防である。
【００５９】
特に好ましいものは、神経線維腫症１型の治療又は予防である。
【００６０】
該化合物は、下記に与えられた試験に従って研究した：
【００６１】
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定してトランスフェクトした）又はヒト（一過性にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci／mmol；Roche）の結合に対する競合により測定した。
【００６２】
細胞のペレットは、Krebs−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁させ、氷上で約２０秒、ポリトロンを用いてホモジナイズし、そして６０分間、４℃で遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００rpm）。細胞のペレットを、Krebs−トリス緩衝液に再懸濁させ、ポリトロンを用いて氷上で約１５秒ホモジナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製し、−８０℃で貯蔵した。
【００６３】
放射性リガンド結合アッセイは、細胞膜を１００mL、［３Ｈ］−フルマゼニルをα１、α２、α３サブユニットには１nM、α５サブユニットには０．５nMの濃度で、及び１０〜１０−３ｘ１０−６Mの幅の試験化合物を含有する、２００mLの容量（９６−ウェルプレート）中で実施した。非特異的結合は、１０−５M ジアゼパムにより規定され、典型的には総結合の５％未満に相当した。アッセイ試料は、１時間、４℃で平衡化するまでインキュベートし、Packard採取器を用いて氷冷洗浄緩衝液（５０mM トリス；ｐＨ７．５）で洗浄する濾過により、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に集めた。乾燥させた後、フィルターに保持された放射線を、液体シンチレーション計数によって検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて計算し、２回の測定の平均とした。
【００６４】
付随の実施例の化合物は、上記のアッセイで試験し、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換について１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。最も好ましいものは、Ｋｉ（nM）＜３５を有する化合物である。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して選択的に結合する。
【００６５】
ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への結合親和性を測定する、上記アッセイにより得られた代表的な試験結果を、以下の表１に示す。
【００６６】
【表１】
【００６７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば医薬組成物の形態で、医薬として用いることができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００６９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００７０】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００７１】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００７２】
さらに、医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、治療上価値のある、その他の物質もさらに含有することができる。
【００７３】
投与することができる本発明の化合物の投与量は、広い範囲で変えることができ、且つ当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００７４】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００７５】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【００７６】
【表２】
【００７７】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．品目５を加え３分間混合する；適切なプレス機で固める。
【００７８】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル錠を製造する：
【００７９】
【表３】
【００８０】
製造手順
１．品目１、２及び３を、適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．品目４を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、これにタルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８１】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【００８２】
【表４】
【００８３】
製造手順
坐薬用錬剤は、ガラス又はスチール容器において溶解して、完全に混合し、４５℃に冷却する。その後すぐ、これに微粉末状の活性物質を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００８４】
以下の実施例１〜１１を、本発明の例示のために提供する。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【００８５】
実施例１
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド
【化２０】
ａ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３mL）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２６３mg、１．３９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、６６．７mg、１．５３mmol）を加えた。１５分間室温で撹拌した後、６−クロロニコチン酸メチル（２８６mg、１．６７mmol）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を次に酢酸エチル（１０mL）で希釈し、クエン酸水溶液（１０％、１０mL）、水（１０mL）及び塩化ナトリウム水溶液（飽和、１０mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル １：０〜７：３）による精製で、標記化合物（１９１mg、４２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ｂ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３mmol）、ヒドラジン（３．０９ｇ、６２mmol）及びエタノール（１mL）の混合物を、９０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して白色の残留物を得て、これを、クロロホルムを用いてトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物（７４３mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例２
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化２１】
ａ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
エタノール（４０mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（３．８９ｇ、１２０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１M、３６mL、３６mmol）を加えた。得られた混合物を、２時間加熱還流し、次に室温に冷まして濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（１M、５０mL）の添加に続いて、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）を用いて洗浄した。水相を、塩化水素水溶液（濃）を用いてｐＨ＝１に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で抽出した。有機層を、水（５０mL）及び塩化ナトリウム水溶液（飽和、５０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物（１．６８ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３［Ｍ−Ｈ］−。
【００８８】
ｂ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下でＮ−アミノモルホリン（３６mg、０．３５mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１１４ｇ、０．３５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０８mg、１．６mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １：０〜９７．５：２．５）による精製で、標記化合物（５０mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例３
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ニコチンアミド
【化２２】
実施例２ｂに記載されているように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてＮ−アミノピペリジンを用いて変換し、標記化合物（２７mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例４
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
【化２３】
実施例２ｂに記載されているように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてＮ−アミノピロリン ＨＣｌを用いて変換し、標記化合物（８０mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例５
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド
【化２４】
実施例２ｂに記載されているように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてＮ−アミノチオモルホリン１，１−ジオキシドを用いて変換し、標記化合物（９５mg、６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例６
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（メチルスルホニル）−ヒドラジド
【化２５】
実施例２ｂに記載されているように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてメタンスルホニルヒドラジドを用いて変換し、標記化合物（８５mg、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【００９３】
実施例７
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化２６】
ａ）５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
エタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）中の、５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に、水（４．６mL）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の溶液を、温度を−５℃〜５℃の間に保ちながら、１０分間かけて滴下した。反応混合物を次に室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４N）を加えて混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ｂ）３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２１mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．２８mL、３．５mmol）及びクロロホルム（１１０mL）中の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）の溶液を、１５分の間室温で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４．４mL）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．３６ｇ、３５mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（４．４mL）中のトリエチルアミン（４．８３mL、３５mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。撹拌を１．５時間５０℃で続け、そして次に周囲温度に冷却した。溶液を次に氷水（２００mL）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）によって精製し、標記化合物（５．８３ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ｃ）［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
脱水ＴＨＦ（３４mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）の溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（２０９mg、２．３mmol）を分割して加えた。１時間かけて室温に温まるに任せた後、混合物を０℃に冷却し、水（０．２mL）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２mL）及び水（０．６mL）を注意深く加えた。得られた懸濁液を４時間周囲温度で撹拌し、Hyflo（登録商標）上で濾過した。濾液を次に濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製し、標記化合物（１．４７ｇ、７１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
ｄ）６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールに代えて［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（６００mg、２．８mmol）を変換し、標記化合物（２１０mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ｅ）６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウムの溶液（トルエン中２M、０．５８mL、１．１mmol）を、ジオキサン（２．５mL）中のＮ−アミノモルホリン（１１１μL、１．２mmol）の溶液に滴下し（発熱）、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次にジオキサン（２．５mL）中の６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を次に９０℃で一晩加熱し、次に室温に冷まし、そして次にセニエット塩溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、これを次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）による精製で、標記化合物（４７mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例８
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化２７】
ａ）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２５０mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）の懸濁液に、室温でピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）を加え、次にクロロホルム（２５０mL）中のペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷まし、そしてクロロホルム（１２０mL）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２２．１ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０mL）中のトリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水、次にクエン酸（１０％ ｗ／ｗ水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）による精製で、標記化合物（１０．９ｇ、４３％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
ｂ）（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１００mL）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５分割して加えた。１時間後、反応混合物を、セニエット塩溶液を滴下してクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、セニエット塩溶液を用いて洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）による精製で、標記化合物（７．５ｇ、９５％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ｃ）６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールに代えて（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．９mmol）を変換し、標記化合物（２１０mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ｄ）６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
実施例７ｅに記載されているように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルに代えて６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６６mmol）を変換し、標記化合物（１２０mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例９
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
【化２８】
実施例８ｄに記載されているように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６６mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてＮ−アミノピロリジンを用いて変換し、標記化合物（４０mg、１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例１０
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸２，２−ジメチル−ヒドラジド
【化２９】
ａ）６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
ＴＨＦ（６mL）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．３mmol）の懸濁液に、水（６mL）中の水酸化リチウム一水和物（２４８mg、９．８mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、４．５mL）を用いてｐＨ４に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を次に水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）による精製で、標記化合物（６５４mg、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ｂ）６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
ＤＭＦ（５mL）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（２３mg、０．３８mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２２mg、０．３８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２３mg、１．７mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール１：０〜９７．５：２．５）による精製で、標記化合物（３８mg、３３％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１１
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化３０】
ａ）３−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン
ＴＨＦ（５０mL）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（５．０ｇ、２６．４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、１．２７ｇ、２９．１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。３，６−ジクロロピリダジン（４．３３ｇ、２９．１mmol）の添加の後、混合物を室温でさらに５時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、抽出し（酢酸エチル／水）、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で、標記化合物（６．６２ｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
ｂ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（８０mL）中の３−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン（２．０ｇ、６．６mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（７１０mg、６．６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３６７mg、０．６mmol）及び酢酸パラジウム（II）（１４９mg、０．６mmol）を加えた。得られた混合物を、５０℃で一晩、一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １：０〜９：１）による精製で、標記化合物（９６０mg、４０％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ｃ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸
実施例１０ａに記載されているように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルに代えて６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（９６０mg、２．９５mmol）を変換し、標記化合物（４１５mg、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０８】
ｄ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（２１５mg、０．６９mmol）の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下で、Ｎ−アミノモルホリン（７８mg、０．７６mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２４４mg、０．７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４６mg、３．４mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １：０〜９７．５：２．５）による精製で、標記化合物（１０１mg、３７％）を白色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に対する親和性及び選択性を有するイソオキサゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、以下及び特許請求の範囲に記載されたとおりである］で示されるイソオキサゾール誘導体に関する。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２つの主要なクラス：（１）リガンド開口型イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ Ｂ受容体に分けられる。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主にα、β及びγサブユニットからなる。
【０００４】
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の総数２１種のサブユニットがクローン化され、配列決定されている。サブユニットの３つの型（α、β及びγ）は、哺乳類の脳細胞から得られる天然ＧＡＢＡ Ａ受容体の生物化学的、電気生理学及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する、組み換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合サイトが、α及びγサブユニット間に存在することの強い証拠がある。組み換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多数の作用を模倣するが、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる。
【０００５】
McNamara及びSkeltonにより、Psychobiology, 1993, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストβ−ＣＣＭは、Morrisの水迷路における空間学習を強化することが示されている。しかしながら、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、けいれん誘発性又はけいれん性であり、これがヒトにおける認識促進剤としてのそれらの使用を妨げている。加えて、これらの化合物はＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニットの中で非選択的であるが、一方で、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性が比較的ないＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分的又は完全逆アゴニストは、けいれん誘発作用が減少しているか又はこれがない、認識を促進することに有用である医薬を提供するために使用することができる。ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性がないわけではないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ Ａα５逆アゴニストの使用がまた可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに選択的且つＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位における活性が相対的にない、逆アゴニストが好ましい。
【０００６】
ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の処置との間の関連を確立するために、Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13、Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44、Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9、Autism 2007, 11(2): 135-47、Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41、Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13、Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell 2008, 135, 549-60のような文献が刊行されてきた。
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル、上述の化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製造、ならびにＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防における上述の化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａα５の逆アゴニストである。
【０００８】
本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルは、単独で又は他の薬剤と組み合わされて、認識促進剤として、あるいは急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のために用いることができる。
【０００９】
特に断りのない限り、以下の定義は本明細書において本発明を記述するために用いられている様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義することを説明する。
【００１０】
以下の一般用語の定義は、問題の用語が単独で又は組み合わされて現れるかにかかわらず適用される。
【００１１】
本出願において用いられている命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的な命名の生成のための、Beilstein InstituteのコンピュータシステムであるAutoNom（商標）2000に基づいている。本明細書において示されている化学構造は、ISIS（商標）/Draw version 2.5を用いて作成した。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価（open valency）は、水素原子の存在を示す。
【００１２】
用語「置換されている」は、そうでないことが特に定められない限り、特定の基又は部分が、１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができることを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、且つ様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が非置換であるか又は可能な置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１つ以上」は、１つの置換基から可能な最大数の置換、即ち１つの水素から全ての水素が置換基により置換されることを意味する。そうでないことが特に定められない限り、１、２、３、４又は５個の置換基が好ましい。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素が好ましい。
【００１４】
用語「低級−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基を指す。好ましい低級−アルキル基は、メチル及びｎ−ブチルである。
【００１５】
用語「低級−アルコキシ」は、Ｒが上記と同義の低級−アルキル基である、基−Ｏ−Ｒを指す。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基のような、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の飽和環式炭化水素基を表す。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１、２又は３個の環へテロ原子を含む、一価の３〜７員の飽和又は部分不飽和の単環式の環を表す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。好ましいものは、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個の環へテロ原子を含む、４〜６員ヘテロシクリルである。Ｓは、場合により２個のオキソ基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、ピロリジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（oxazepanyl）又はジヒドロ−オキサゾリルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基である。好ましいヘテロシクリルには、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルがある。特に好ましいヘテロシクリルは、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルである。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、且つ少なくとも１個の芳香環、又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、一価の芳香族炭素環の環系を表す。アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基である。好ましいアリールは、フェニルである。アリールはまた、例えば下記及び特許請求の範囲に定義されたとおりに置換されることができる。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル又はイソキノリニルならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基のような、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族の５〜６員の単環式の環又は９〜１０員の二環式の環を表す。ヘテロアリールはまた、例えば下記及び特許請求の範囲に定義されたとおりに置換されることができる。好ましいヘテロアリール基は、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【００２０】
用語「ハロゲンで置換されている低級−アルキル」は、ハロゲンで一置換又は多置換されている、低級−アルキル基を表す。ハロゲン基で置換された低級−アルキルの例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ又はＣＦ２Ｈ−ＣＦ２ならびに本明細書下記の実施例において具体的に例示された基である。
【００２１】
用語「ヒドロキシで置換されている低級−アルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上記と同義の低級−アルキル基を指す。ヒドロキシで置換された低級−アルキルの例は、１つ以上のヒドロキシ基で、特に１、２又は３個のヒドロキシ基で、好ましくは１又は２個のヒドロキシ基で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容される塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理的に適合した、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸のような鉱酸との；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸のような有機酸との塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、そのような塩を表す。例えばＣＯＯＨ基のような酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、さらに塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容される塩」はまた、そのような塩を表す。
【００２３】
用語「薬学的に許容されるエステル」は、カルボキシル基がエステルへと変換した、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級−アルキル、ヒドロキシで置換された低級−アルキル、低級−アルコキシで置換された低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−又はジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアリール−低級−アルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容されるエステル」はさらに、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、生物に非毒性の無機又は有機酸で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換した、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２４】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり、ここで、Ｒ６は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ１は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換されている低級−アルキル、ヒドロキシで置換されている低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−ＮＨ２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）及びＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、ＳＯ２−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は個別に好ましく、またその薬学的に許容される塩は個別に好ましく、またその薬学的に許容されるエステルは個別に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【００２７】
さらに、本明細書において開示されているとおりの特定の残基Ｒ１〜Ｒ５に関する全ての実施態様が、本明細書において開示されているとおりの他の残基Ｒ１〜Ｒ５に関する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。
【００２８】
特定の実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換された低級−アルキル、ヒドロキシで置換された低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−ＮＨ２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）及びＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、ＳＯ２−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する］
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨ又はＮ、好ましくはＣＨである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、好ましくは、ハロゲンで置換されている、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールである。より好ましい本発明の化合物は、Ｒ１がｎ−ブチル、フェニル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである化合物である。最も好ましいものは、Ｒ１がフェニル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである化合物である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は低級−アルキルである。好ましい本発明の化合物は、Ｒ２がメチルである化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は水素又は低級−アルキルである。好ましい本発明の化合物は、Ｒ３が水素である化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級−アルキル及びＳＯ２−低級−アルキルからなる群より選択される。好ましい本発明の化合物は、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、メチル及びＳＯ２−メチルからなる群より選択される化合物である。より好ましいものは、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５がＳＯ２−メチルである化合物である。さらに好ましいものは、Ｒ４及びＲ５の両方が同一で水素又はメチルのいずれかである実施態様である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。好ましい本発明の化合物は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する化合物である。最も好ましいものは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する化合物である。
【００３５】
特に、好ましい化合物は、個別の化合物として実施例において記載されている式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩及びその薬学的に許容されるエステルである。さらに、下記の特定の実施例にて見出される置換基は、別々の本発明の好ましい実施態様を個別に形成する。
【００３６】
特に好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（メチルスルホニル）−ヒドラジド、
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸２，２−ジメチル−ヒドラジド及び
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミドからなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３７】
より好ましい、本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド及び
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドからなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３８】
本発明はさらに、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
ａ）式（II）：
【化３】
で示される化合物を、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させるか、又は
ｂ）式（III）：
【化４】
で示される化合物を、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させるか、又は
ｃ）式（II）の化合物を式（III）の化合物へとけん化させ、続いてＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させることを含む方法に関する（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上記と同義である）。
【００３９】
式（II）の化合物の、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５を用いての式（Ｉ）の化合物への反応は、実施例に記載されているとおりの条件下又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、トリメチルアルミニウム存在下で、ジオキサンのような適切な溶媒中、昇温、例えば８５〜９５℃で行うことができる。
【００４０】
式（III）の化合物の、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５を用いての式（Ｉ）の化合物への反応は、実施例に記載されているとおりの条件下又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート存在下で、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、室温で行うことができる。あるいは、反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、昇温、例えば８０℃で行うことができる。さらに、反応は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、室温で行うことができる。
【００４１】
式（II）の化合物の式（III）の化合物へのけん化は、実施例に記載されているとおりの条件下又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、水酸化ナトリウム存在下で、水のような適切な溶媒中、室温で行うことができる。あるいは、反応は、水酸化リチウムの存在下、メタノール、テトラヒドロフラン又は水のような適切な溶媒中、室温で行うことができる。
【００４２】
本発明はまた、上記記載のとおりの方法によって調製した場合の、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、下記の工程：
ａ）式１：
【化５】
で示される化合物を、エタノール及び水のような適切な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式２：
【化６】
で示される化合物を得ること；
ｂ）続いて、式２の化合物を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドのような塩素化試薬と反応させて、式３：
【化７】
で示される化合物を得ること；
ｃ）そして次に、式３の化合物を、式４：
【化８】
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、クロロホルムのような適切な溶媒中で反応させて、式７：
【化９】
で示される化合物を得るか；
ｄ）又はその代わりに、式３の化合物を、式５：
【化１０】
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で反応させて、式７の化合物を得るか；
ｅ）又はその代わりに、式３の化合物を、式６：
【化１１】
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ＤＣＭのような適切な溶媒中で反応させて、式７の化合物を得ることのいずれか；
ｆ）式７の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤と反応させて、式８：
【化１２】
で示される化合物を得てもよいか；
ｇ）又はその代わりに、式７の化合物を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水のような適切な溶媒中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような加水分解試薬と反応させて、式９：
【化１３】
で示される化合物を得てもよいこと；
ｈ）続いて、式９の化合物を、ＴＨＦ又は水のような適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤又は水素化ホウ素ナトリウム存在下でクロロギ酸エチルと反応させ、式８の化合物を得ること；
ｉ）式８の化合物を、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、ＴＨＦのような適切な溶媒中、式１０：
【化１４】
で示される化合物と反応させて、式II-A：
【化１５】
で示される化合物を得てもよいこと；
ｊ）あるいは、式８の化合物を、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、式１１：
【化１６】
で示される化合物と反応させて、式１２：
【化１７】
で示される化合物を得てもよいこと；
ｋ）続いて、式１２の化合物を、酢酸パラジウム（II）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンならびに炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、一酸化炭素雰囲気下で、５０℃のような昇温で、メタノールと反応させ、式II-B：
【化１８】
で示される化合物を得ること；を含む方法によって調製することができる。
【００４４】
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物は標準的方法に従って調製することができる。
【化１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上記と同義である］
【００４５】
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ＝Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ３Ａｌ＝トリメチルアルミニウム
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００４６】
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を例えばジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶かし、適量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離することができる。式（Ｉ）の化合物の、塩基を用いての薬学的に許容される塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である）のような塩基性塩の１／ｎ当量を、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、溶媒を蒸発させるか又は凍結乾燥によって除去することである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルへの変換は、分子内に存在している適切なカルボキシ基を、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）のような縮合剤を用いて、適切なアルコールで処理するか、又は酸性条件下、例えば塩酸、硫酸などのような強鉱酸の存在下での、適切なアルコールとの直接反応によって実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、類似の方法によって、適切な酸を用いてエステルに変換することができる。
【００４８】
それらの調製が実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法に従うか又は上記方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法もしくはその類似の方法によって調製することができる。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解されるであろう。
【００５０】
上記のとおり、本発明の新規な化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、ＧＡＢＡ Ａα５受容体のリガンドであることが見出された。本発明の化合物はしたがって、単独で又は他の薬物と組み合わせて、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドによって調節される疾患の治療又は予防のために用いることができる。これらの疾患は、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中、注意障害ならびに認識促進の必要を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
したがって本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明は同様に、治療上活性な物質としての、特にＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療上活性な物質としての、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進剤として使用するための、上記の化合物を包含する。
【００５３】
他の好ましい実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進のための、上記と同義の化合物の使用を包含する。
【００５５】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、あるいは認識促進剤を調製するための、上記のとおりの化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記のとおりの化合物を含む。
【００５６】
認識障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、ダウン症ならびに神経線維腫症１型の治療又は予防が好ましい。
【００５７】
特に好ましいものは、アルツハイマー病の治療又は予防である。
【００５８】
特に好ましいものは、ダウン症の治療又は予防である。
【００５９】
特に好ましいものは、神経線維腫症１型の治療又は予防である。
【００６０】
該化合物は、下記に与えられた試験に従って研究した：
【００６１】
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定してトランスフェクトした）又はヒト（一過性にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci／mmol；Roche）の結合に対する競合により測定した。
【００６２】
細胞のペレットは、Krebs−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁させ、氷上で約２０秒、ポリトロンを用いてホモジナイズし、そして６０分間、４℃で遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００rpm）。細胞のペレットを、Krebs−トリス緩衝液に再懸濁させ、ポリトロンを用いて氷上で約１５秒ホモジナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製し、−８０℃で貯蔵した。
【００６３】
放射性リガンド結合アッセイは、細胞膜を１００mL、［３Ｈ］−フルマゼニルをα１、α２、α３サブユニットには１nM、α５サブユニットには０．５nMの濃度で、及び１０〜１０−３ｘ１０−６Mの幅の試験化合物を含有する、２００mLの容量（９６−ウェルプレート）中で実施した。非特異的結合は、１０−５M ジアゼパムにより規定され、典型的には総結合の５％未満に相当した。アッセイ試料は、１時間、４℃で平衡化するまでインキュベートし、Packard採取器を用いて氷冷洗浄緩衝液（５０mM トリス；ｐＨ７．５）で洗浄する濾過により、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に集めた。乾燥させた後、フィルターに保持された放射線を、液体シンチレーション計数によって検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて計算し、２回の測定の平均とした。
【００６４】
付随の実施例の化合物は、上記のアッセイで試験し、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換について１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。最も好ましいものは、Ｋｉ（nM）＜３５を有する化合物である。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して選択的に結合する。
【００６５】
ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への結合親和性を測定する、上記アッセイにより得られた代表的な試験結果を、以下の表１に示す。
【００６６】
【表１】
【００６７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば医薬組成物の形態で、医薬として用いることができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００６９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００７０】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００７１】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００７２】
さらに、医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、治療上価値のある、その他の物質もさらに含有することができる。
【００７３】
投与することができる本発明の化合物の投与量は、広い範囲で変えることができ、且つ当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００７４】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００７５】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【００７６】
【表２】
【００７７】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．品目５を加え３分間混合する；適切なプレス機で固める。
【００７８】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル錠を製造する：
【００７９】
【表３】
【００８０】
製造手順
１．品目１、２及び３を、適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．品目４を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、これにタルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８１】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【００８２】
【表４】
【００８３】
製造手順
坐薬用錬剤は、ガラス又はスチール容器において溶解して、完全に混合し、４５℃に冷却する。その後すぐ、これに微粉末状の活性物質を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００８４】
以下の実施例１〜１１を、本発明の例示のために提供する。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【００８５】
実施例１
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド
【化２０】
ａ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３mL）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２６３mg、１．３９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、６６．７mg、１．５３mmol）を加えた。１５分間室温で撹拌した後、６−クロロニコチン酸メチル（２８６mg、１．６７mmol）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を次に酢酸エチル（１０mL）で希釈し、クエン酸水溶液（１０％、１０mL）、水（１０mL）及び塩化ナトリウム水溶液（飽和、１０mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル １：０〜７：３）による精製で、標記化合物（１９１mg、４２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ｂ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３mmol）、ヒドラジン（３．０９ｇ、６２mmol）及びエタノール（１mL）の混合物を、９０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して白色の残留物を得て、これを、クロロホルムを用いてトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物（７４３mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例２
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化２１】
ａ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
エタノール（４０mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（３．８９ｇ、１２０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１M、３６mL、３６mmol）を加えた。得られた混合物を、２時間加熱還流し、次に室温に冷まして濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（１M、５０mL）の添加に続いて、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）を用いて洗浄した。水相を、塩化水素水溶液（濃）を用いてｐＨ＝１に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で抽出した。有機層を、水（５０mL）及び塩化ナトリウム水溶液（飽和、５０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物（１．６８ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３［Ｍ−Ｈ］−。
【００８８】
ｂ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下でＮ−アミノモルホリン（３６mg、０．３５mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１１４ｇ、０．３５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０８mg、１．６mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １：０〜９７．５：２．５）による精製で、標記化合物（５０mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例３
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ニコチンアミド
【化２２】
実施例２ｂに記載されているように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてＮ−アミノピペリジンを用いて変換し、標記化合物（２７mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例４
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
【化２３】
実施例２ｂに記載されているように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてＮ−アミノピロリン ＨＣｌを用いて変換し、標記化合物（８０mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例５
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド
【化２４】
実施例２ｂに記載されているように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてＮ−アミノチオモルホリン１，１−ジオキシドを用いて変換し、標記化合物（９５mg、６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例６
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（メチルスルホニル）−ヒドラジド
【化２５】
実施例２ｂに記載されているように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてメタンスルホニルヒドラジドを用いて変換し、標記化合物（８５mg、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【００９３】
実施例７
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化２６】
ａ）５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
エタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）中の、５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に、水（４．６mL）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の溶液を、温度を−５℃〜５℃の間に保ちながら、１０分間かけて滴下した。反応混合物を次に室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４N）を加えて混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ｂ）３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２１mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．２８mL、３．５mmol）及びクロロホルム（１１０mL）中の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）の溶液を、１５分の間室温で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４．４mL）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．３６ｇ、３５mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（４．４mL）中のトリエチルアミン（４．８３mL、３５mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。撹拌を１．５時間５０℃で続け、そして次に周囲温度に冷却した。溶液を次に氷水（２００mL）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）によって精製し、標記化合物（５．８３ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ｃ）［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
脱水ＴＨＦ（３４mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）の溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（２０９mg、２．３mmol）を分割して加えた。１時間かけて室温に温まるに任せた後、混合物を０℃に冷却し、水（０．２mL）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２mL）及び水（０．６mL）を注意深く加えた。得られた懸濁液を４時間周囲温度で撹拌し、Hyflo（登録商標）上で濾過した。濾液を次に濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製し、標記化合物（１．４７ｇ、７１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
ｄ）６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールに代えて［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（６００mg、２．８mmol）を変換し、標記化合物（２１０mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ｅ）６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウムの溶液（トルエン中２M、０．５８mL、１．１mmol）を、ジオキサン（２．５mL）中のＮ−アミノモルホリン（１１１μL、１．２mmol）の溶液に滴下し（発熱）、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次にジオキサン（２．５mL）中の６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を次に９０℃で一晩加熱し、次に室温に冷まし、そして次にセニエット塩溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、これを次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）による精製で、標記化合物（４７mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例８
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化２７】
ａ）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２５０mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）の懸濁液に、室温でピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）を加え、次にクロロホルム（２５０mL）中のペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷まし、そしてクロロホルム（１２０mL）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２２．１ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０mL）中のトリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水、次にクエン酸（１０％ ｗ／ｗ水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）による精製で、標記化合物（１０．９ｇ、４３％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
ｂ）（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１００mL）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５分割して加えた。１時間後、反応混合物を、セニエット塩溶液を滴下してクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、セニエット塩溶液を用いて洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）による精製で、標記化合物（７．５ｇ、９５％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ｃ）６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールに代えて（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．９mmol）を変換し、標記化合物（２１０mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ｄ）６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
実施例７ｅに記載されているように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルに代えて６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６６mmol）を変換し、標記化合物（１２０mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例９
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
【化２８】
実施例８ｄに記載されているように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６６mmol）を、Ｎ−アミノモルホリンに代えてＮ−アミノピロリジンを用いて変換し、標記化合物（４０mg、１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例１０
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸２，２−ジメチル−ヒドラジド
【化２９】
ａ）６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
ＴＨＦ（６mL）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．３mmol）の懸濁液に、水（６mL）中の水酸化リチウム一水和物（２４８mg、９．８mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、４．５mL）を用いてｐＨ４に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を次に水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）による精製で、標記化合物（６５４mg、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ｂ）６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
ＤＭＦ（５mL）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（２３mg、０．３８mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２２mg、０．３８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２３mg、１．７mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール１：０〜９７．５：２．５）による精製で、標記化合物（３８mg、３３％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１１
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化３０】
ａ）３−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン
ＴＨＦ（５０mL）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（５．０ｇ、２６．４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、１．２７ｇ、２９．１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。３，６−ジクロロピリダジン（４．３３ｇ、２９．１mmol）の添加の後、混合物を室温でさらに５時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、抽出し（酢酸エチル／水）、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で、標記化合物（６．６２ｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
ｂ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（８０mL）中の３−クロロ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン（２．０ｇ、６．６mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（７１０mg、６．６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３６７mg、０．６mmol）及び酢酸パラジウム（II）（１４９mg、０．６mmol）を加えた。得られた混合物を、５０℃で一晩、一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １：０〜９：１）による精製で、標記化合物（９６０mg、４０％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ｃ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸
実施例１０ａに記載されているように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルに代えて６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（９６０mg、２．９５mmol）を変換し、標記化合物（４１５mg、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０８】
ｄ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
ＤＭＦ（５mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（２１５mg、０．６９mmol）の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下で、Ｎ−アミノモルホリン（７８mg、０．７６mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２４４mg、０．７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４６mg、３．４mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １：０〜９７．５：２．５）による精製で、標記化合物（１０１mg、３７％）を白色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３１】
［式中、
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり、ここで、Ｒ６は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ１は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換されている低級−アルキル、ヒドロキシで置換されている低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−ＮＨ２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）及びＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又は、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、ＳＯ２−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンで置換されている、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ｎ−ブチル、フェニル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が低級−アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級−アルキル及びＳＯ２−低級−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、メチル及びＳＯ２−メチルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＳＯ２−メチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ５の両方が、同一で水素又はメチルのいずれかである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
下記：
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（メチルスルホニル）−ヒドラジド、
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸２，２−ジメチル−ヒドラジド及び
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミドからなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項１７】
下記：
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド及び
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドからなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに定義されたとおりの、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（II）：
【化３２】
で示される化合物を、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させるか、又は
ｂ）式（III）：
【化３３】
で示される化合物を、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させるか、又は
ｃ）式（II）の化合物を、式（III）の化合物へとけん化させ、続いてＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させることを含む方法（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上記と同義である）。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法によって得ることができる、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載された式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進のための方法であって、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、あるいは認識促進剤の製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書上記の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３１】
［式中、
Ｘは、ＣＲ６又はＮであり、ここで、Ｒ６は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ１は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換されている低級−アルキル、ヒドロキシで置換されている低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−ＮＨ２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）及びＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又は、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、ＳＯ２−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンで置換されている、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ｎ−ブチル、フェニル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が低級−アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級−アルキル及びＳＯ２−低級−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、メチル及びＳＯ２−メチルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＳＯ２−メチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ５の両方が、同一で水素又はメチルのいずれかである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
下記：
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（メチルスルホニル）−ヒドラジド、
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチン酸２，２−ジメチル−ヒドラジド及び
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミドからなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項１７】
下記：
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−６−（（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−ニコチンアミド及び
６−［（３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドからなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに定義されたとおりの、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（II）：
【化３２】
で示される化合物を、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させるか、又は
ｂ）式（III）：
【化３３】
で示される化合物を、ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させるか、又は
ｃ）式（II）の化合物を、式（III）の化合物へとけん化させ、続いてＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させることを含む方法（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上記と同義である）。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法によって得ることができる、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載された式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進のための方法であって、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症１型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、あるいは認識促進剤の製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書上記の発明。
【公表番号】特表２０１２−５２４７６２（Ｐ２０１２−５２４７６２Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０６５３２（Ｐ２０１２−５０６５３２）
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５５９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５０４２
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５５９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５０４２
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]