インターロイキン−１β−転換酵素（ＩＣＥ）／ＣＥＤ−３ファミリーインヒビターを用いたアポトーシスの阻害
【課題】細胞集団（顆粒球、単核細胞、赤血球、リンパ球および血小板からなる群）の生存を拡大し増大させ治療する方法、移植用の器官の生存能を延長する方法、および生物生産を増大させる方法を提供する。
【解決手段】インターロイキン-1β-転換酵素ICE/CED-3ファミリーインヒビター（核酸、アンチセンス配列、プロテアーゼインヒビター）を用いて、細胞集団のアポトーシスを阻害する方法。これにより、細胞集団の生存を拡大または増大させることができる。
【解決手段】インターロイキン-1β-転換酵素ICE/CED-3ファミリーインヒビター（核酸、アンチセンス配列、プロテアーゼインヒビター）を用いて、細胞集団のアポトーシスを阻害する方法。これにより、細胞集団の生存を拡大または増大させることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞集団の生存を拡大または増大させる方法であって、該方法は、該細胞を、インターロイキン-1β-転換酵素(ICE)/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬の阻害有効量と接触させて、該細胞集団のアポトーシスを阻害し、それにより、該細胞集団の生存を拡大または増大させることを包含する。
【請求項２】
前記細胞が、分化細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞が、前駆細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞が、顆粒球、単核細胞、赤血球、リンパ球および血小板からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記接触が、エクスビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記接触が、インビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試薬が、核酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記細胞を、成長因子と接触させることを包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロテアーゼインヒビターが、式１の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)mCO2R4であり、ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR4は、以下で定義する；
R2は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)pCO2R5であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてR5は、以下で定義する；
R3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
Aは、天然または非天然のアミノ酸である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ハロメチル、CH2ZR6、CH2OCO(アリール)、CH2OCO(ヘテロアリール)、またはCH2OPO(R7)R8であり、ここで、Zは、酸素原子またはイオウ原子である；
R6は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そして
R7およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキルおよび(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択される；そして
XおよびYは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項１４】
前記プロテアーゼインヒビターが、式３の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
ｍは、１または２である；
Aは、R2CO−、R3−O−CO−またはR4SO2−；
次式の基：
さらに、ここで：
R1は、水素原子、アルキルまたはフェニルアルキルである；
R2は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R3は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R4は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R5は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R6は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R7は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R8は、天然および非天然アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸側鎖である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたはハロメチル；
次式の基：
−CH2XR9；
ここで、R9は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そしてXは、酸素原子またはイオウ原子である；
次式の基：
−CH2−O−CO−(アリール)；
次式の基：
−CH2−O−CO−(ヘテロアリール)；
次式の基：
−CH2−O−PO(R10)R11；
ここで、R10およびR11は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項１５】
器官の生存能を延長する方法であって、該方法は、器官の細胞を、インターロイキン-1β-転換酵素(ICE)/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬の阻害有効量と接触させて、それにより、未処理の器官と比較して、この器官の生存能を延長することを包含する。
【請求項１６】
前記器官が、エクスビボで接触する、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記器官が、インビボで接触する、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
前記試薬が、核酸である、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性インヒビターである、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性インヒビターである、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
前記プロテアーゼインヒビターが、式１の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項20に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)mCO2R4であり、ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR4は、以下で定義する；
R2は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)pCO2R5であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてR5は、以下で定義する；
R3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
Aは、天然または非天然のアミノ酸である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ハロメチル、CH2ZR6、CH2OCO(アリール)、CH2OCO(ヘテロアリール)、またはCH2OPO(R7)R8であり、ここで、Zは、酸素原子またはイオウ原子である；
R6は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そして
R7およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキルおよび(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択される；そして
XおよびYは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項２４】
前記プロテアーゼインヒビターが、式３の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項20に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
ｍは、１または２である；
Aは、R2CO−、R3−O−CO−またはR4SO2−；
次式の基：
さらに、ここで：
R1は、水素原子、アルキルまたはフェニルアルキルである；
R2は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R3は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R4は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R5は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R6は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R7は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R8は、天然または非天然アミノ酸からなる群から選択したアミノ酸側鎖である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたはハロメチル；
次式の基：
−CH2XR9；
ここで、R9は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そしてXは、酸素原子またはイオウ原子である；
次式の基：
−CH2−O−CO−(アリール)；
次式の基：
−CH2−O−CO−(ヘテロアリール)；
次式の基：
−CH2−O−PO(R10)R11；
ここで、R10およびR11は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項２５】
インビトロでの生物生産を増大させる方法であって、該方法は、目的の生成物を産生する宿主細胞(host cell)を、ICE/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬と接触させて、それにより、インビトロでの該細胞の生存を増大させることを包含する。
【請求項２６】
前記試薬が、核酸である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項25に記載の方法。
【請求項２９】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性インヒビターである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性インヒビターである、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
前記試薬が、式１の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項25に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)mCO2R4であり、ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR4は、以下で定義する；
R2は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)pCO2R5であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてR5は、以下で定義する；
R3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
Aは、天然または非天然のアミノ酸である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ハロメチル、CH2ZR6、CH2OCO(アリール)、またはCH2OCO(ヘテロアリール)、またはCH2OPO(R7)R8であり、ここで、Zは、酸素原子またはイオウ原子である；
R6は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そして
R7およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキルおよび(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択される；そして
XおよびYは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項３２】
前記試薬が、式３の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項25に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
ｍは、１または２である；
Aは、R2CO−R3−O−CO−またはR4SO2−；
次式の基：
さらに、ここで：
R1は、水素原子、アルキルまたはフェニルアルキルである；
R2は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R3は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R4は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R5は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R6は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R7は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R8は、天然または非天然アミノ酸からなる群から選択したアミノ酸側鎖である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたはハロメチル；
次式の基：
−CH2XR9；
ここで、R9は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そしてXは、酸素原子またはイオウ原子である；
次式の基：
−CH2−O−CO−(アリール)；
次式の基：
−CH2−O−CO−(ヘテロアリール)；
次式の基：
−CH2−O−PO(R10)R11；
ここで、R10およびR11は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞集団の生存を拡大または増大させる方法であって、該方法は、該細胞を、インターロイキン-1β-転換酵素(ICE)/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬の阻害有効量と接触させて、該細胞集団のアポトーシスを阻害し、それにより、該細胞集団の生存を拡大または増大させることを包含する、方法。
【請求項２】
前記細胞が、分化細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞が、前駆細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞が、顆粒球、単核細胞、赤血球、リンパ球および血小板からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記接触が、エクスビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記接触が、インビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試薬が、核酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記細胞を、成長因子と接触させることを包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
器官の生存能を延長する方法であって、該方法は、器官の細胞を、インターロイキン-1β-転換酵素(ICE)/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬の阻害有効量と接触させて、それにより、未処理の器官と比較して、この器官の生存能を延長することを包含する、方法。
【請求項１４】
前記器官が、エクスビボで接触する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記器官が、インビボで接触する、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
前記試薬が、核酸である、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項13に記載の方法。
【請求項１８】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項13に記載の方法。
【請求項１９】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性インヒビターである、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性インヒビターである、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
インビトロでの生物生産を増大させる方法であって、該方法は、目的の生成物を産生する宿主細胞(host cell)を、ICE/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬と接触させて、それにより、インビトロでの該細胞の生存を増大させることを包含する、方法。
【請求項２２】
前記試薬が、核酸である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性インヒビターである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性インヒビターである、請求項24に記載の方法。
【請求項１】
細胞集団の生存を拡大または増大させる方法であって、該方法は、該細胞を、インターロイキン-1β-転換酵素(ICE)/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬の阻害有効量と接触させて、該細胞集団のアポトーシスを阻害し、それにより、該細胞集団の生存を拡大または増大させることを包含する。
【請求項２】
前記細胞が、分化細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞が、前駆細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞が、顆粒球、単核細胞、赤血球、リンパ球および血小板からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記接触が、エクスビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記接触が、インビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試薬が、核酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記細胞を、成長因子と接触させることを包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロテアーゼインヒビターが、式１の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)mCO2R4であり、ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR4は、以下で定義する；
R2は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)pCO2R5であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてR5は、以下で定義する；
R3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
Aは、天然または非天然のアミノ酸である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ハロメチル、CH2ZR6、CH2OCO(アリール)、CH2OCO(ヘテロアリール)、またはCH2OPO(R7)R8であり、ここで、Zは、酸素原子またはイオウ原子である；
R6は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そして
R7およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキルおよび(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択される；そして
XおよびYは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項１４】
前記プロテアーゼインヒビターが、式３の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
ｍは、１または２である；
Aは、R2CO−、R3−O−CO−またはR4SO2−；
次式の基：
さらに、ここで：
R1は、水素原子、アルキルまたはフェニルアルキルである；
R2は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R3は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R4は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R5は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R6は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R7は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R8は、天然および非天然アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸側鎖である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたはハロメチル；
次式の基：
−CH2XR9；
ここで、R9は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そしてXは、酸素原子またはイオウ原子である；
次式の基：
−CH2−O−CO−(アリール)；
次式の基：
−CH2−O−CO−(ヘテロアリール)；
次式の基：
−CH2−O−PO(R10)R11；
ここで、R10およびR11は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項１５】
器官の生存能を延長する方法であって、該方法は、器官の細胞を、インターロイキン-1β-転換酵素(ICE)/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬の阻害有効量と接触させて、それにより、未処理の器官と比較して、この器官の生存能を延長することを包含する。
【請求項１６】
前記器官が、エクスビボで接触する、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記器官が、インビボで接触する、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
前記試薬が、核酸である、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性インヒビターである、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性インヒビターである、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
前記プロテアーゼインヒビターが、式１の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項20に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)mCO2R4であり、ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR4は、以下で定義する；
R2は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)pCO2R5であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてR5は、以下で定義する；
R3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
Aは、天然または非天然のアミノ酸である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ハロメチル、CH2ZR6、CH2OCO(アリール)、CH2OCO(ヘテロアリール)、またはCH2OPO(R7)R8であり、ここで、Zは、酸素原子またはイオウ原子である；
R6は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そして
R7およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキルおよび(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択される；そして
XおよびYは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項２４】
前記プロテアーゼインヒビターが、式３の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項20に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
ｍは、１または２である；
Aは、R2CO−、R3−O−CO−またはR4SO2−；
次式の基：
さらに、ここで：
R1は、水素原子、アルキルまたはフェニルアルキルである；
R2は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R3は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R4は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R5は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R6は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R7は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R8は、天然または非天然アミノ酸からなる群から選択したアミノ酸側鎖である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたはハロメチル；
次式の基：
−CH2XR9；
ここで、R9は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そしてXは、酸素原子またはイオウ原子である；
次式の基：
−CH2−O−CO−(アリール)；
次式の基：
−CH2−O−CO−(ヘテロアリール)；
次式の基：
−CH2−O−PO(R10)R11；
ここで、R10およびR11は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項２５】
インビトロでの生物生産を増大させる方法であって、該方法は、目的の生成物を産生する宿主細胞(host cell)を、ICE/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬と接触させて、それにより、インビトロでの該細胞の生存を増大させることを包含する。
【請求項２６】
前記試薬が、核酸である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項25に記載の方法。
【請求項２９】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性インヒビターである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性インヒビターである、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
前記試薬が、式１の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項25に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)mCO2R4であり、ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR4は、以下で定義する；
R2は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは(CH2)pCO2R5であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてR5は、以下で定義する；
R3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
R5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換)フェニルアルキルである；
Aは、天然または非天然のアミノ酸である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキル、(置換)フェニルアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ハロメチル、CH2ZR6、CH2OCO(アリール)、またはCH2OCO(ヘテロアリール)、またはCH2OPO(R7)R8であり、ここで、Zは、酸素原子またはイオウ原子である；
R6は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そして
R7およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキルおよび(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択される；そして
XおよびYは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、フェニル、(置換)フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【請求項３２】
前記試薬が、式３の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項25に記載の方法：
ここで：
ｎは、１または２である；
ｍは、１または２である；
Aは、R2CO−R3−O−CO−またはR4SO2−；
次式の基：
さらに、ここで：
R1は、水素原子、アルキルまたはフェニルアルキルである；
R2は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R3は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R4は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R5は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R6は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキルである；
R7は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；
R8は、天然または非天然アミノ酸からなる群から選択したアミノ酸側鎖である；
Bは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたはハロメチル；
次式の基：
−CH2XR9；
ここで、R9は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルである；そしてXは、酸素原子またはイオウ原子である；
次式の基：
−CH2−O−CO−(アリール)；
次式の基：
−CH2−O−CO−(ヘテロアリール)；
次式の基：
−CH2−O−PO(R10)R11；
ここで、R10およびR11は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび(置換フェニル)アルキルからなる群から選択される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞集団の生存を拡大または増大させる方法であって、該方法は、該細胞を、インターロイキン-1β-転換酵素(ICE)/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬の阻害有効量と接触させて、該細胞集団のアポトーシスを阻害し、それにより、該細胞集団の生存を拡大または増大させることを包含する、方法。
【請求項２】
前記細胞が、分化細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞が、前駆細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞が、顆粒球、単核細胞、赤血球、リンパ球および血小板からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記接触が、エクスビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記接触が、インビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試薬が、核酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記細胞を、成長因子と接触させることを包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
器官の生存能を延長する方法であって、該方法は、器官の細胞を、インターロイキン-1β-転換酵素(ICE)/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬の阻害有効量と接触させて、それにより、未処理の器官と比較して、この器官の生存能を延長することを包含する、方法。
【請求項１４】
前記器官が、エクスビボで接触する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記器官が、インビボで接触する、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
前記試薬が、核酸である、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項13に記載の方法。
【請求項１８】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項13に記載の方法。
【請求項１９】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性インヒビターである、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性インヒビターである、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
インビトロでの生物生産を増大させる方法であって、該方法は、目的の生成物を産生する宿主細胞(host cell)を、ICE/CED-3ファミリーの少なくとも１個のメンバーの活性を抑制する試薬と接触させて、それにより、インビトロでの該細胞の生存を増大させることを包含する、方法。
【請求項２２】
前記試薬が、核酸である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記試薬が、ICEアンチセンス配列である、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
前記試薬が、プロテアーゼインヒビターである、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
前記プロテアーゼインヒビターが、不可逆性インヒビターである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記プロテアーゼインヒビターが、可逆性インヒビターである、請求項24に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００６−２５７０９６（Ｐ２００６−２５７０９６Ａ）
【公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１３２０３８（Ｐ２００６−１３２０３８）
【出願日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【分割の表示】特願平１０−５１３０４０の分割
【原出願日】平成９年９月１２日（１９９７．９．１２）
【出願人】（５０００６５０３７）アイドゥン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【分割の表示】特願平１０−５１３０４０の分割
【原出願日】平成９年９月１２日（１９９７．９．１２）
【出願人】（５０００６５０３７）アイドゥン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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