インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのピラゾール化合物
【化１】
本発明は、式（I）の化合物を含む医薬組成物、並びにαVβ6インテグリンを有意に阻害することなく、αVβ3及び／又はαVβ5インテグリンを選択的に阻害し又はそれに拮抗する方法に関する。
本発明は、式（I）の化合物を含む医薬組成物、並びにαVβ6インテグリンを有意に阻害することなく、αVβ3及び／又はαVβ5インテグリンを選択的に阻害し又はそれに拮抗する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
［式中、
M1は、ヘテロアリール、アシル、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R1は、−CH（R2）−、−N（R3）−、−O−、−S−、−SO−、−S（O）2−、−NHS（O）2−、−S（O）2NH−及び−C（O）−からなる群から選択され；
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し；
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、及びアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R4は、炭素又は窒素であり；
R5は、水素、ハロ、所望により置換されたヒドロカルビル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に単環式又は二環式環系を形成し；
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビル、若しくはヘテロシクロであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5と一緒に単環式又は二環式環系を形成し；
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し；
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C（O）−、−S−、−S（O）− CH（OH）−、−S（O）2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され；
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、又は所望により置換されていないリンカーであり；
X3は、複素環であり；
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される；］
に対応する化合物又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項２】
M1が、ヘテロアリール；mが1−4である−（CH2）mCN；mが1−4であり、そしてM2が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアリールアミノからなる群から選択される−（CH2）mCOM2；及び所望により置換されたアルキル又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Z1が、水素、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；そして
X2が、1〜3個の炭素原子を含み、炭素−炭素不飽和結合を持つ又は持たない炭素鎖である；
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
X1が、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N−、又は−CH2−であり；
R2が、H、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
R3が、水素であり；
R4が、炭素又は窒素であり；
R5が、水素及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R6が、水素、電子対、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R7が、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
X3が、以下の式：
【化２】
からなる群から選択され、
式中：
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、Rxがアルキル又はアリールである−N−SO2Rx、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X5、X6、及びX8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から独立に選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、及び−NX8からなる群から選択され；そして
X9は、＝O、又は−OHである；
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R4、R5、及びR6が、単環式又は二環式環を形成する、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
前記化合物が、以下の式：
【化３】
の構造を有し、式中：
M1は、フェニル、メチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、トリフルオロエチル、及びシアノエチルからなる群から選択され；
nは、1−3であり；
R10は、単環式又は二環式アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は1−5個の異種原子を所望により含有するヘテロアリールであり、全て所望により置換され；
X3は、以下の式：
【化４】
からなる群から選択され；
X4は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、アミノ、又はヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X5、X6、及びX8は、独立に水素、又は所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−S−、−O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、又は−NX8である；
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R10が、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである−（CH2）mCORからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている、請求項5に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
前記化合物が、“S”異性体である、請求項6に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
前記化合物又は医薬として許容可能な塩又はこれらのプロドラッグが：
【化５】
a）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化６】
b）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−フェニル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化７】
c）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化８】
d）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（4−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化９】
e）3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化１０】
f）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−ブチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化１１】
g）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−ベンジル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化１２】
h）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化１３】
i）4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝−3−（2−フェニル−1，3−チアゾール−5−イル）ブタン酸；
【化１４】
j）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（1−メチル−5−｛2−［6−（メチルアミノ）ピリジン−2−イル］エトキシ｝−1H−ピラゾール−3−イル）ブタン酸；
【化１５】
k）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−（4−クロロフェニル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化１６】
l）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（1−メチル−5−｛［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］チオ｝−1H−ピラゾール−3−イル）ブタン酸；
【化１７】
m）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（1−メチル−5−｛［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］スルホニル｝−1H−ピラゾール−3−イル）ブタン酸；
【化１８】
n）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−［2−（1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化１９】
o）（S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２０】
p）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２１】
q）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−［2−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化２２】
r）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２３】
s）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２４】
t）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−（4−シアノフェニル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２５】
u）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−｛2−［6−（メチルアミノ）ピリジン−2−イル］エトキシ｝−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化２６】
v）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−［5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化２７】
w）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２８】
x）3−（2−シクロプロピル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２９】
y）4−｛1−［4−（アミノスルホニル）フェニル］−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）ブタン酸；
【化３０】
z）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−（1−メチル−5−｛2−［6−（メチルアミノ）ピリジン−2−イル］エトキシ｝−1H−ピラゾール−3−イル）ブタン酸；
【化３１】
aa）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−｛［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］チオ｝−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化３２】
bb）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−（2−ヒドロキシエチル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化３３】
cc）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−｛［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］スルホニル｝−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化３４】
dd）4−｛1−（2−シアノエチル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）ブタン酸；
【化３５】
ee）4−｛1−（2−ヒドロキシエチル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）ブタン酸；及び
【化３６】
ff）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−（カルボキシメチル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
αVβ3又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態の、このような治療を必要とする哺乳動物における治療又は予防のための方法であって、患者に治療上有効な量の請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
治療される状態が、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長、血管新生、骨粗鬆症、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞の遊走、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症（athroscelorosis）、黄斑変性症、網膜症、及び関節炎からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
［式中、
M1は、ヘテロアリール、アシル、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R1は、−CH（R2）−、−N（R3）−、−O−、−S−、−SO−、−S（O）2−、−NHS（O）2−、−S（O）2NH−及び−C（O）−からなる群から選択され；
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し；
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、及びアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R4は、炭素又は窒素であり；
R5は、水素、ハロ、所望により置換されたヒドロカルビル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に単環式又は二環式環系を形成し；
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビル、若しくはヘテロシクロであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5と一緒に単環式又は二環式環系を形成し；
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し；
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C（O）−、−S−、−S（O）− CH（OH）−、−S（O）2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され；
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、又は所望により置換されていないリンカーであり；
X3は、複素環であり；
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される；］
に対応する化合物又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項２】
M1が、ヘテロアリール；mが1−4である−（CH2）mCN；mが1−4であり、そしてM2が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアリールアミノからなる群から選択される−（CH2）mCOM2；及び所望により置換されたアルキル又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Z1が、水素、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；そして
X2が、1〜3個の炭素原子を含み、炭素−炭素不飽和結合を持つ又は持たない炭素鎖である；
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
X1が、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N−、又は−CH2−であり；
R2が、H、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
R3が、水素であり；
R4が、炭素又は窒素であり；
R5が、水素及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R6が、水素、電子対、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R7が、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
X3が、以下の式：
【化２】
からなる群から選択され、
式中：
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、Rxがアルキル又はアリールである−N−SO2Rx、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X5、X6、及びX8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から独立に選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、及び−NX8からなる群から選択され；そして
X9は、＝O、又は−OHである；
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R4、R5、及びR6が、単環式又は二環式環を形成する、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
前記化合物が、以下の式：
【化３】
の構造を有し、式中：
M1は、フェニル、メチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、トリフルオロエチル、及びシアノエチルからなる群から選択され；
nは、1−3であり；
R10は、単環式又は二環式アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は1−5個の異種原子を所望により含有するヘテロアリールであり、全て所望により置換され；
X3は、以下の式：
【化４】
からなる群から選択され；
X4は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、アミノ、又はヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X5、X6、及びX8は、独立に水素、又は所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−S−、−O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、又は−NX8である；
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R10が、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである−（CH2）mCORからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている、請求項5に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
前記化合物が、“S”異性体である、請求項6に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
前記化合物又は医薬として許容可能な塩又はこれらのプロドラッグが：
【化５】
a）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化６】
b）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−フェニル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化７】
c）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化８】
d）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（4−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化９】
e）3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化１０】
f）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−ブチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化１１】
g）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−ベンジル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化１２】
h）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化１３】
i）4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝−3−（2−フェニル−1，3−チアゾール−5−イル）ブタン酸；
【化１４】
j）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（1−メチル−5−｛2−［6−（メチルアミノ）ピリジン−2−イル］エトキシ｝−1H−ピラゾール−3−イル）ブタン酸；
【化１５】
k）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−（4−クロロフェニル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化１６】
l）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（1−メチル−5−｛［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］チオ｝−1H−ピラゾール−3−イル）ブタン酸；
【化１７】
m）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（1−メチル−5−｛［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］スルホニル｝−1H−ピラゾール−3−イル）ブタン酸；
【化１８】
n）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−［2−（1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化１９】
o）（S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２０】
p）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２１】
q）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−［2−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化２２】
r）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２３】
s）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２４】
t）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−（4−シアノフェニル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２５】
u）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−｛2−［6−（メチルアミノ）ピリジン−2−イル］エトキシ｝−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化２６】
v）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−［5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化２７】
w）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２８】
x）3−（2−シクロプロピル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛1−メチル−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化２９】
y）4−｛1−［4−（アミノスルホニル）フェニル］−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）ブタン酸；
【化３０】
z）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−（1−メチル−5−｛2−［6−（メチルアミノ）ピリジン−2−イル］エトキシ｝−1H−ピラゾール−3−イル）ブタン酸；
【化３１】
aa）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−｛［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］チオ｝−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化３２】
bb）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−（2−ヒドロキシエチル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
【化３３】
cc）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［5−｛［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］スルホニル｝−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］ブタン酸；
【化３４】
dd）4−｛1−（2−シアノエチル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）ブタン酸；
【化３５】
ee）4−｛1−（2−ヒドロキシエチル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）ブタン酸；及び
【化３６】
ff）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛1−（カルボキシメチル）−5−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エトキシ］−1H−ピラゾール−3−イル｝ブタン酸；
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
αVβ3又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態の、このような治療を必要とする哺乳動物における治療又は予防のための方法であって、患者に治療上有効な量の請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
治療される状態が、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長、血管新生、骨粗鬆症、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞の遊走、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症（athroscelorosis）、黄斑変性症、網膜症、及び関節炎からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１３２１８（Ｐ２００６−５１３２１８Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６３８３４（Ｐ２００４−５６３８３４）
【出願日】平成１５年１２月１９日（２００３．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０６３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８７６１
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５０２４２７３２３）ファルマシア・コーポレーション (67)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１９日（２００３．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０６３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８７６１
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５０２４２７３２３）ファルマシア・コーポレーション (67)
【Ｆターム（参考）】
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