カフ部材及びカフ部材ユニット
【課題】生体の外面に重なるフランジ部を有し、このフランジ部に生体刺入管が挿通されるカフ部材において、生体刺入管からフランジ部に力が加えられても生体組織とフランジ部との界面に応力が殆ど生じないカフ部材及びカフ部材ユニットを提供する。
【解決手段】カフ部材３は、第１のフランジ部１と、第１のフランジ部１に重なる第２のフランジ部２と、フランジ部２を覆うカバー６とを有する。フランジ部１，２には開口１ａ，２ａがフランジ部１，２を厚み方向に貫通するように同軸状に設けられている。開口１ａ，２ａは、同一直径を有する。カバー６の開口６ａの内径は、チューブ４の外径よりも大きい。第１のフランジ部１は連通孔を有した通気性の多孔質合成樹脂よりなり、生体組織との癒着性に優れる。
【解決手段】カフ部材３は、第１のフランジ部１と、第１のフランジ部１に重なる第２のフランジ部２と、フランジ部２を覆うカバー６とを有する。フランジ部１，２には開口１ａ，２ａがフランジ部１，２を厚み方向に貫通するように同軸状に設けられている。開口１ａ，２ａは、同一直径を有する。カバー６の開口６ａの内径は、チューブ４の外径よりも大きい。第１のフランジ部１は連通孔を有した通気性の多孔質合成樹脂よりなり、生体組織との癒着性に優れる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カニューレやカテーテル類を皮下刺入する療法である補助人工心臓による血液循環法、腹膜透析療法、中心静脈栄養法、経カニューレＤＤＳ及び経カテーテルＤＤＳなどの生体皮膚刺入部に有用なカフ部材とカフ部材ユニットに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年発達した補助人工心臓や腹膜透析などの療法で使用されるカニューレやカテーテルは、外界へ開放された脈管へ挿入・留置される尿道カテーテル、経消化管的栄養法及び気道確保術などと異なり、皮下組織を切開した上で刺入を行って生体内に留置する必要がある。生体内への留置が長期間に及ぶ場合、生体内と外界を隔て、生体内への細菌の侵入や体液水分の揮発を防止するためにカフ部材（スキンカフなどともいう）を利用して疑似的に刺入部を密閉することが行われている。従来、補助人工心臓による血液循環法では、主としてポリエステル繊維からなるファブリックベロアを刺入カニューレに巻き付け、刺入部において該ファブリックベロアと皮下組織を縫合することで固定し、カニューレを留置している。腹膜透析療法においても、ポリエステル繊維からなるファブッリクベロアなどをカフ部材としてカテーテルの皮膚刺入位置に固定し、このカフ部材を圧迫するように皮下組織を縫合することでカテーテルを留置している。これらファブリックベロアにはコラーゲンなどを含浸させ、より頑強な癒着を狙ったものもある。また、生体適合性に優れる部材からなるカフ部材を刺入部の皮下組織に固定させる方法もある。
【０００３】
しかしながら、補助人工心臓による血液循環法は、患者体外に設置された脈動ポンプによって血液循環を補助する療法であるため、約１．５Ｈｚに相当する脈動ポンプの振動がカニューレに伝達している。即ち、カニューレの刺入部は、常時、振動による力学的負荷を受けている。更に、患者自身の体位の変化、刺入部の消毒作業時などにカニューレが動くことによっても皮下組織とカフ部材の接着界面にはこれを剥離しようとする応力が生じている。これらの応力負荷によってカフ部材と皮下組織の癒着性が低下することが要因と判断されるトラブルの代表例に、トンネル感染などの感染トラブルがあり、補助人工心臓療法の症例の中でも、これら感染トラブルの経験数は非常に多くなっている。細菌感染による合併症や心不全への影響を考慮すれば、本療法においては感染を防止できるカフ部材の開発が急務であるといえる。
【０００４】
同様に、皮下刺入を行ってカテーテルを長期間留置する腹膜透析療法においても、カフ部材に大きな課題がある。即ち、この療法では、透析液を注排液するためにカテーテルを腹腔内に留置するが、生体がカテーテルを異物と認識することによりカテーテルを排除しようとする作用が働き、皮下組織とカテーテルが癒着せず、表皮がカテーテルに沿って腹腔内へ入り込むダウングロース現象が生じてしまう。このダウングロースのポケットは、消毒液の到達を困難なものとし、表皮炎症やトンネル感染の要因となり、最終的には腹膜炎の誘発にも繋がっている。緑膿菌性の腹膜炎を頻繁に経験した患者においてＳＥＰ（硬化性被繭性腹膜炎）の発症率が高いという報告もあることを考慮すれば、カフ部材の改良による感染防止は腹膜透析療法の大きな課題であるといえる。
【０００５】
このようなことから、上述の如く、コラーゲンを主成分とするカフ部材などが開発されているが、このようなカフ部材の場合、生理食塩水、アルコール、イソジン、血液、体液など液体を吸収することで体積が減少し、カテーテル刺入部に皮下組織を増殖させることが困難であり、その結果、ダウングロースの抑制効果は得られていない。
【０００６】
ＷＯ ２００５／０８４７４２ Ａ１号公報（特許文献１）には、生体外面に重なるフランジ部と、該フランジ部の一方の面から立設された筒状部と、該フランジ部の他方の面に被さるパッドとを備えてなり、フランジ部及び筒状部が、連通性のある多孔性三次元網状構造を有しているカフ部材が記載されている。
【０００７】
特許文献１のカフ部材にあっては、この網状構造の内部に生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着し、毛細血管が構築されることにより、該カフ部材と皮下組織とが頑強に癒着する。また、この際、フランジ部が筒状部の周囲の広い範囲にわたって皮下組織と癒着するため、表皮のダウングロース作用が筒状部に及びにくく、効果的にダウングロースを抑制することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ ２００５／０８４７４２ Ａ１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１のカフ部材は、生体刺入管が揺動した場合、該生体刺入管からフランジ部に加えられる力がパッドを介してフランジ部に広く伝達され、フランジ部と生体組織との界面には、この力によって応力が生じる。本発明は、生体刺入管が揺動してもフランジ部と生体組織との界面に応力が殆ど生じないカフ部材及びカフ部材ユニットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
請求項１のカフ部材は、生体の外面に装着されるカフ部材において、連通孔を有した通気性の多孔質合成樹脂よりなる第１のフランジ部と、多孔質合成樹脂よりなり、該第１のフランジ部に重ね合わされた第２のフランジ部と、該第２のフランジ部に重ね合わされたカバーと、該第１のフランジ部、第２のフランジ部及びカバーを貫通する生体刺入管挿通用の開口とを備えてなり、該カバーの開口の径が該第１及び第２のフランジ部の開口の径よりも大きいことを特徴とするものである。
【００１１】
請求項２のカフ部材は、請求項１において、第２のフランジ部の外径が第１のフランジ部の外径よりも小さく、カバーの外径は、第２のフランジ部の外径よりも大きく第１のフランジ部の外径よりも小さいことを特徴とするものである。
【００１２】
請求項３のカフ部材は、請求項１又は２において、第１のフランジ部の気孔率が８０〜９９％であり、第２のフランジ部の気孔率が５０〜９０％であることを特徴とするものである。
【００１３】
請求項４のカフ部材は、請求項１ないし３のいずれか１項において、前記合成樹脂がポリウレタン樹脂であることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項５のカフ部材は、請求項１ないし４のいずれか１項において、前記カバーの開口の直径が生体刺入管の外径の１．０５〜３倍であることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項６のカフ部材は、請求項１ないし５のいずれか１項において、前記第２のフランジ部が、独立気孔を有した非通気性の多孔質合成樹脂よりなることを特徴とするものである。
【００１６】
請求項７のカフ部材ユニットは、請求項１ないし６のいずれか１項のカフ部材と、該カフ部材の前記開口に挿通された生体刺入管とを備えてなるものである。
【００１７】
請求項８のカフ部材ユニットは、請求項７において、生体刺入管のうち第１のフランジ部の近傍部位に、連通孔を有した多孔質合成樹脂よりなる筒体が装着されていることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のカフ部材及びカフ部材ユニットにあっては、軟質な多孔質合成樹脂よりなる第１及び第２のフランジ部に対して開口径が大きいカバーを重ねており、生体刺入管は、カバーは当たることなく首振り状に揺動する。フランジ部は自在に変形するので、フランジ部と皮下組織との界面に応力が殆ど生じない。
【００１９】
本発明のカフ部材は、第１のフランジ部が生体に重なるように用いられる。第１のフランジ部は、連通孔を有した多孔質合成樹脂よりなるため、連通孔の内部に生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着し、毛細血管が構築されることにより、該カフ部材と皮下組織とが頑強に癒着する。
【００２０】
第２のフランジ部は独立気孔を有した非通気性多孔質合成樹脂よりなることが好ましい。第２のフランジ部を独立気孔を有した非通気性多孔質合成樹脂で構成した場合、菌や水などが侵入しにくくなる。第２のフランジ部の開口の内周面と生体刺入管とを接着することにより、開口内周面と生体刺入管との間に菌や水が侵入することが防止される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施の形態に係るカフ部材の構成図である。
【図２】図１のカフ部材の使用例を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下に図面を参照して本発明の実施の形態について説明する。
【００２３】
第１図（ａ）は実施の形態に係るカフ部材の分解斜視図、第１図（ｂ）はこのカフ部材の縦断面図、第２図はこのカフ部材の使用例を示す断面図である。
【００２４】
第１図の通り、カフ部材３は、第１のフランジ部１と、第１のフランジ部１に重なる第２のフランジ部２と、第２のフランジ部２に重なるカバー６とを有する。第２のフランジ部２の外径は、第１のフランジ部１の外径よりも小さい。カバー６の外径は、第２のフランジ部２の外径よりも大きく、第１のフランジ部１の外径よりも小さい。即ち、カバー６の周縁部は第１のフランジ部１の周縁部と第２のフランジ部２の周縁部との間に位置している。
【００２５】
フランジ部１，２には直径が５〜１００ｍｍ程度の円形の開口１ａ，２ａがフランジ部１，２を厚み方向に貫通するように同軸状に設けられている。開口１ａ，２ａは、この実施の形態では同一直径を有する。開口１ａ，２ａは、フランジ部１，２の中心に設けられてもよく、中心からずれて設けられてもよい。カバー６には、開口１ａ，２ａよりも径が大きい開口６ａが設けられている。開口６ａは円形であることが好ましい。開口６ａの直径は、後述のチューブ４の外径の１．０５〜３倍特に１．０５〜１．５０倍程度が好適である。
【００２６】
第１のフランジ部１は、連通孔を有した通気性の多孔質合成樹脂よりなり、生体組織との癒着性に優れる。この実施の形態において、第２のフランジ部２は、独立気孔を有した非通気性の多孔質合成樹脂よりなる。フランジ部１，２同士は、接着剤によって接着されるのが好ましい。この接着は、カフ部材３を生体に装着する前に行ってもよく、第１のフランジ部１を生体に装着した後、第２のフランジ部２を第１のフランジ部１に接着するようにしてもよい。
【００２７】
第１のフランジ部１は円形、楕円形、レンズ形、涙滴形等の平面視形状を有するものが使用可能であるが、通常、皮膚をメスで直線に切開した場合には、楕円形に生体組織が露出されるので、該露出部位を効率良く被覆できる楕円形であることが好ましい。第１のフランジ部１には、第２のフランジ部２が係合する凹所１ｂが設けられているが、凹所１ｂは省略されてもよい。
【００２８】
第１のフランジ部１の厚さは、該フランジ部１の物理的強度以外に、後述する多孔性樹脂材料の平均孔径など複雑な因子が関連するが、通常は０．０５〜２０ｍｍ程度が好適である。
【００２９】
フランジ部１が円形の場合、その直径は１０〜２００ｍｍ程度が好適である。フランジ部１が楕円形、レンズ形、涙滴形等の場合、長径が１０〜２００ｍｍであり、短径が長径の５〜８０％程度であることが好ましい。
【００３０】
第２のフランジ部２の厚さは第１のフランジ部１の厚みの２０〜８０％特に２０〜６０％とりわけ３０〜５０％程度が好ましい。第２のフランジ部２の平均直径は、フランジ部１の平均直径（フランジ部１が円形の場合はその直径、フランジ部１が楕円形又はそれに近似する形状の場合、長径と短径との平均）の２０〜８０％、特に３０〜６０％程度が好ましい。
【００３１】
カバー６は、非透水性の合成樹脂よりなる。カバー６の厚さは０．５〜２．０ｍｍ特に０．５〜１．０ｍｍ程度が好適である。
【００３２】
このカフ部材１と生体刺入管としてのチューブ４とによりカフ部材ユニットが構成される。チューブ４のうち、フランジ部１の直下において生体中に埋入される部分に、フランジ部１と同様の連通孔を有した多孔質合成樹脂よりなる筒体５が装着されることが好ましい。筒体５の長さは、１０〜１００ｍｍ特に１０〜５０ｍｍ程度が好適である。
【００３３】
このカフ部材１を用いてチューブ４を生体に刺入するには、第２図の通り、皮膚を切開して生体組織を露出させる。また、生体組織を切開し、予め筒体５を装着したチューブ４を生体組織に刺入し、次いで、フランジ部１，２及びカバー６を生体組織の外面に重ね合わせる。チューブ４の周囲の生体組織切開部は必要に応じ縫合される。次いで、フランジ部１を患者体表へ固定するための縫合を行う。なお、フランジ部１の周縁部に数個の孔を予め設けておくと、縫合針でフランジ部１を貫通穿孔させる必要がなく楽に縫合が行える。さらに、フランジ部２の開口２ａの内周面とその周囲のチューブ４の外周面とを耐水性及び遮水性を有した接着剤によって接着し、水等の浸入を防止する。
【００３４】
カバー６は、その開口６ａの内周縁がチューブ４から十分に離隔するように、チューブ４と開口６ａとが同軸状となるように配置され、接着剤又は粘着剤によってフランジ部１，２の上面に付着される。カバー６は、フランジ部１を患者体表に縫合した後にフランジ部１，２に対し付着されるのが好ましいが、縫合前に付着してもよい。
【００３５】
このカフ部材３にあっては、連通孔を有したフランジ部１の網状構造内部に生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着し、毛細血管が構築されることで皮下組織との癒着が頑強に得られる。
【００３６】
このカフ部材３にあっては、フランジ部１，２が共に多孔質合成樹脂よりなり、軟質である。また、カバー６の開口６ａの内周縁がチューブ４から十分に離隔している。そのため、チューブ４が第２図の矢印θのように首振り状に揺動した場合、フランジ部１，２はそれに追随して柔軟に変形する。そのため、フランジ部１，２と生体組織や皮膚との界面に応力が殆ど生じない。皮膚とフランジ部１，２（特にフランジ部１）との界面に応力が生じないことにより、皮膚の縮退の防止ないし抑制が期待できる。
【００３７】
このカフ部材３にあっては、連通孔を有した通気性のフランジ部１を独立気孔を有した非通気性のフランジ部２で覆っており、フランジ部１，２を非透水性のカバー６で覆っており、また、フランジ部２の開口２ａとチューブ４とが遮水性の接着剤で接着されているので、フランジ部１及び開口２ａに水や菌が侵入することが防止される。なお、本発明者の研究によると、施術後、経時的に（例えば年単位で）皮膚が縮退し、フランジ部１が部分的に露出してきても、それまでにフランジ部１に皮下組織が浸潤してきているために、感染は防止される。
【００３８】
本発明のカフ部材には複数のチューブ４を通すことも可能である。例えば、補助人工心臓療法では送血管及び脱血管の２本のチューブ４（カニューレ）を患者へ刺入するが、この場合には２個の開口を設け、１個のカフ部材ユニットにて２本のチューブを刺入することができ、患者への侵襲を低減できる可能性もある。送血管と脱血管をそれぞれ独立に２個のカフ部材にて刺入した方が良いか、１個のカフ部材で送血管及び脱血管を同時に刺入する方が良いかは、臨床学的意義、患者の状態、侵襲程度を考慮して当業者によって適宜使い分ければ良いし、あるいは、送血管及び脱血管をこれらよりも太い１本のチューブ内へ挿入し、当該１本のチューブをカフ部材又はカフ部材ユニットを介して生体へ刺入する、いわゆるダブルルーメン式でチューブを挿入することも可能である。もちろん、補助人工心臓療法以外でも１本のチューブ内に人工心臓のポンプ用の電源コード、制御用コード、測定用コード、ＤＤＳ用の細チューブなど複数の線状構造体を一本のチューブ内にまとめてカフ部材又はカフ部材ユニットを介して刺入することも可能である。
【００３９】
上記実施の形態では、第２のフランジ部２は、第１のフランジ部１の凹所１ｂに嵌合し、フランジ部１，２の上面が面一状となっているが、凹所１ｂは省略されてもよい。また、凹所１ｂを浅くして第２のフランジ部２を凹所１ｂ周囲の第１のフランジ部１の上面から若干突出するようにしてもよい。また、第１のフランジ部１の上面にカバー６を取り囲むように凸条を周設してもよい。
【００４０】
次に、フランジ部１，２及び筒体５並びにカバー６の好適な材料について説明する。
【００４１】
第１のフランジ部１及び筒体５は、連通孔（開気孔）を有した通気性の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなり、具体的には、連通性のある三次元網状構造を有することが好ましく、特に平均孔径が５０〜１，０００μｍ、見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３、気孔率が８０〜９９％特に９０〜９９％程度の多孔性三次元網状構造を有することが好ましい。なお、部分的に平均孔径や見掛け密度が変化するものであっても良く、例えば、一方の面側から他方の面側に向けて平均孔径や見掛け密度が徐々に変化する、所謂、異方性を有していても良い。厚み方向に平均孔径が同一でないカフ部材を使用する場合には、生体組織との接触面側の孔径を大きくし、深部や外面側において小さい孔径とすることが好ましい。この理由としては、生体組織との接触面から浸潤した組織は、通常厚み方向へ１０ｍｍ程度の深度までは安定して到達するが、多孔体内に形成される新生血管が成熟していても深部の細胞は壊死したり分化が不十分となる危険性があるため、１０ｍｍ程度よりも深い部分や、外面側では孔径を小さくして組織の浸潤を抑制することが好ましいのである。
【００４２】
また、生体組織との接触面側には平均孔径を大きく外れる大孔径の孔が存在しても構わない。このような孔としては５００〜２，０００μｍ程度の孔が好ましく、これらが生体組織側の表層近くに存在することでコラーゲンなどの細胞外マトリックスを深部まで均質に含浸させること容易となり、また、組織からの細胞の侵入や毛細血管の構築などに有利に働くこととなる。ただし、このような大孔径の孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造の平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。
【００４３】
多孔性三次元網状構造を有した多孔質体の平均孔径は５０〜１，０００μｍで、乾燥状態における見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３であるが、好ましい平均孔径は２００〜６００μｍ、より好ましくは２００〜５００μｍである。見掛け密度としては０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３範囲内であれば、細胞生着性が良好で、優れた物理的強度を維持し、細胞が侵入、生着し、組織化した際に皮下組織と近似した弾性特性が得られるが、好ましくは０．０５〜０．３ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．０５〜０．２ｇ／ｃｍ３である。
【００４４】
この平均孔径及び見掛け密度の測定方法は次の通りである。
【００４５】
［平均孔径の測定］
両刃カミソリで切断した試料の平面（切断面）を電子顕微鏡（トプコン社製、ＳＭ２００）にて撮影した写真を使用して、同一平面上の個々の孔を三次元網状構造の骨格から包囲された図形として画像処理（画像処理装置はニレコ社のＬＵＺＥＸ ＡＰを使用し、画像取り込みＣＣＤカメラはソニー株式会社のＬＥ Ｎ５０を使用。）し、個々の図形の面積を測定する。これを真円面積とし、対応する円の直径を求め孔径とする。ただし、多孔体形成時の相分離の効果によって、多孔体の骨格部分に穿孔されている微細孔は無視して同一平面上の連通孔のみを測定する。
【００４６】
［見掛け密度の測定］
多孔質構造体を約１０ｍｍ×１０ｍｍ×３ｍｍの直方体に両刃カミソリで切断し、投影機（Ｎｉｋｏｎ，Ｖ−１２）にて測定して得た寸法より体積を求め、その重量を体積で除した値から見かけ密度を求める。
【００４７】
また、平均孔径が同一であっても孔径の分布としては、細胞の侵入に重要な孔径サイズである１５０〜４００μｍの孔の寄与率が高いことが望ましく、孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上、更に好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上であると、細胞が侵入し易く、また、侵入した細胞が接着、成長しやすいため、好ましい。
【００４８】
なお、多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率とは、上述の平均孔径の測定方法における、全孔の数に対する孔径１５０〜４００μｍの孔の数の割合を指す。
【００４９】
このような平均孔径、見掛け密度及び孔径分布の多孔性三次元網状構造であれば、細胞が容易に空孔部分へ浸透し、多孔性三次元網状構造部へ細胞が接着、成長し易く、毛細血管の構築がなされ、刺入部において皮下組織とカテーテルやカニューレとの癒着が頑強で良好なカフ部材を得ることができる。
【００５０】
第２のフランジ部２は、前述の連通孔（開気孔）を有した通気性の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなってもよいが、独立気孔（閉気孔）を有した多孔質合成樹脂よりなることが好ましい。連通孔の場合の平均孔径は、０．１〜１００μｍ程度、特に１〜１０μｍ程度が好ましい。独立気孔の場合の平均孔径は５〜５００μｍ特に３０〜５０μｍ程度が好ましい。第２のフランジ部２の気孔率は３０〜９０％特に５０〜７０％程度が好ましい。第１のフランジ１と第２のフランジ２のＪＩＳ Ｋ６７６７の５０％厚み圧縮硬度（シートを１０ｍｍ／分の速度で面で押して、厚みが半分になった時の荷重）は、第１のフランジは０．１〜１０ｋＰａ、第２のフランジは１〜１００ｋＰａ程度が好ましい。
【００５１】
フランジ部１，２及び筒体５を構成する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、ポリイミド樹脂、アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにそれらの誘導体の１種又は２種以上が例示できるが、好ましくはポリウレタン樹脂であり、中でもセグメント化ポリウレタン樹脂が好適である。
【００５２】
セグメント化ポリウレタン樹脂は、ポリオール、ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成され、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有するため、このようなセグメント化ポリウレタン樹脂を使用した場合に得られる弾性特性は、患者やカテーテル又はカニューレが動いた場合や、消毒作業時等に刺入部周辺の皮膚を動かした場合に皮下組織とカフ部材の界面に生じる応力を減衰させる効果が期待できる。
【００５３】
本発明では、フランジ部１，２及び筒体５は、別材料であってもよいが、生体に対する安全性の試験の手間を軽減するために、同一材料とするのが好ましい。
【００５４】
カバー６の構成材料としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、ポリイミド樹脂、アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにそれらの誘導体などの合成樹脂が例示される。これらの合成樹脂は１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５５】
本発明のカフ部材の多孔性三次元網状構造部には、コラーゲンタイプＩ、コラーゲンタイプII、コラーゲンタイプIII、コラーゲンタイプIV、アテロ型コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸Ｂ、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンよりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更に血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシン、エリスロエポイエチン、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−1β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１７、インターフェロン、抗ウイルス剤、抗菌剤及び抗生物質よりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更に、胚性幹細胞（分化されていても良い。）、血管内皮細胞、中胚葉性細胞、平滑筋細胞、末梢血管細胞、及び中皮細胞よりなる群から選択される１種又は２種以上の細胞が接着されていても良い。
【００５６】
また、本発明のカフ部材は、その多孔性三次元網状構造層を構築する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなる骨格自体にも微細な孔を設けることが可能である。このような微細孔は、骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とし、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を上げることが可能である。ただし、この場合の微細孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造層の平均孔径の計算の概念へ導入されるものではない。
【００５７】
以下に、本発明のカフ部材を構成する熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる多孔性三次元網状構造体の製造方法の一例を挙げるが、本発明のカフ部材の製造方法は何ら以下の方法に限定されるものではない。
【００５８】
熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる多孔性三次元網状構造体を製造するには、まず、ポリウレタン樹脂と、孔形成剤としての後述の水溶性高分子化合物と、ポリウレタン樹脂の良溶媒である有機溶媒とを混合してポリマードープを製造する。具体的には、ポリウレタン樹脂を有機溶媒に混合して均一溶液とした後、この溶液中に水溶性高分子化合物を混合分散させる。有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフランなどがあるが、熱可塑性ポリウレタン樹脂を溶解することができればこの限りではなく、また、有機溶媒を減量するか又は使用せずに熱の作用でポリウレタン樹脂を融解し、ここに孔形成剤を混合することも可能である。
【００５９】
孔形成剤としての水溶性高分子化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースなどが挙げられるが、熱可塑性樹脂と均質に分散してポリマードープを形成するものであればこの限りではない。また、熱可塑性樹脂の種類によっては、水溶性高分子化合物でなく、フタル酸エステル、パラフィンなどの親油性化合物や塩化リチウム、炭酸カルシウムなどの無機塩類を使用することも可能である。また、高分子用の結晶核剤などを利用して凝固時の二次粒子の生成、即ち、多孔体の骨格形成を助長することも可能である。
【００６０】
熱可塑性ポリウレタン樹脂、有機溶媒及び水溶性高分子化合物などより製造されたポリマードープは、次いで熱可塑性ポリウレタン樹脂の貧溶媒を含有する凝固浴中に浸漬し、凝固浴中に有機溶媒及び水溶性高分子化合物を抽出除去する。このように有機溶媒及び水溶性高分子化合物の一部又は全部を除去することにより、ポリウレタン樹脂からなる多孔性三次元網状構造材料を得ることができる。ここで用いる貧溶媒としては、水、低級アルコール、低炭素数のケトン類などが例示できる。凝固したポリウレタン樹脂は、最終的には、水などで洗浄して残留する有機溶媒や孔形成剤を除去すれば良い。
【００６１】
さらに多孔質体は、好ましくは、その多孔構造を構築している骨格基材自体にも微細な孔を設けていることが好ましい。特に、平均孔径が１００〜６５０μｍ、乾燥状態における見かけ密度が０．１０ｇ／ｃｍ３以下の連通性の三次元網状構造を形成しており、かつ、該多孔性三次元網状構造層を構築するポリウレタン樹脂からなる骨格自体が空隙率７０％以上の多孔質体であり、かつ、該骨格自体の表層は微細孔が点在する緻密な層であることが好ましい。このような微細孔は、骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とし、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を上げることが可能である。ただし、この場合の微細孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造部の平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。
【００６２】
ポリウレタン多孔体の構造的特徴、すなわち『三次元網状構造を構築する骨格自体が高空隙率の多孔質であって、かつ、その骨格自体の表層は緻密層で被覆されており、点在的に穿孔する微細孔を介して外界と連通されている』は、以下のような効果を発現する。即ち、ポリウレタン多孔体の骨格自体が多孔質であるために、ここへコラーゲンなどの細胞外マトリックス、アルブミン、酸素、老廃物、水、電解質などが浸潤し、生体組織との間で拡散・交換がされる。一方、細胞成分は骨格内部には存在せず、つまり、細胞の浸潤は骨格表層の緻密層でバリアされる。このようにして、多孔体の骨格部分もが多孔質であって、かつ、細胞（有形成分）が浸潤し得ないために、骨格内部は目詰まりすることなく、多孔体全体へ酸素、栄養分を補給する機能を維持することができ、この結果、良好な組織の浸潤、生着、成熟、血管新生という生体埋入材料として有用な機能が発現される。
【００６３】
このポリウレタン多孔体では、骨格の表面に微細孔は存在しているが、これは細胞が浸潤し得るサイズではなく、あくまで細胞の生着の助けになる凹凸程度のものであることは前述の通りである。この骨格の微細孔は、結果的に生着を補助することを目的とした凹凸の意味合い合わせて持つものの、本質的には、細胞の浸潤後に多孔体全体が、所謂、『目詰まり状態』となった後に、高空隙率の、多孔体の、骨格を栄養分、酸素、水の拡散・交換に最大限に寄与させるための出入口として機能するものである。
【００６４】
上記実施の形態は、本発明の一例であり、本発明は上記実施の形態に限定されるものではない。本発明では、第１のフランジ部１の開口１ａは第２のフランジ部２の開口２ａよりも若干大径であってもよい。また、筒体５をフランジ部１と一体に設けてもよい。
【符号の説明】
【００６５】
１ 第１のフランジ部
２ 第２のフランジ部
３ カフ部材
４ チューブ
５ 筒体
６ カバー
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カニューレやカテーテル類を皮下刺入する療法である補助人工心臓による血液循環法、腹膜透析療法、中心静脈栄養法、経カニューレＤＤＳ及び経カテーテルＤＤＳなどの生体皮膚刺入部に有用なカフ部材とカフ部材ユニットに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年発達した補助人工心臓や腹膜透析などの療法で使用されるカニューレやカテーテルは、外界へ開放された脈管へ挿入・留置される尿道カテーテル、経消化管的栄養法及び気道確保術などと異なり、皮下組織を切開した上で刺入を行って生体内に留置する必要がある。生体内への留置が長期間に及ぶ場合、生体内と外界を隔て、生体内への細菌の侵入や体液水分の揮発を防止するためにカフ部材（スキンカフなどともいう）を利用して疑似的に刺入部を密閉することが行われている。従来、補助人工心臓による血液循環法では、主としてポリエステル繊維からなるファブリックベロアを刺入カニューレに巻き付け、刺入部において該ファブリックベロアと皮下組織を縫合することで固定し、カニューレを留置している。腹膜透析療法においても、ポリエステル繊維からなるファブッリクベロアなどをカフ部材としてカテーテルの皮膚刺入位置に固定し、このカフ部材を圧迫するように皮下組織を縫合することでカテーテルを留置している。これらファブリックベロアにはコラーゲンなどを含浸させ、より頑強な癒着を狙ったものもある。また、生体適合性に優れる部材からなるカフ部材を刺入部の皮下組織に固定させる方法もある。
【０００３】
しかしながら、補助人工心臓による血液循環法は、患者体外に設置された脈動ポンプによって血液循環を補助する療法であるため、約１．５Ｈｚに相当する脈動ポンプの振動がカニューレに伝達している。即ち、カニューレの刺入部は、常時、振動による力学的負荷を受けている。更に、患者自身の体位の変化、刺入部の消毒作業時などにカニューレが動くことによっても皮下組織とカフ部材の接着界面にはこれを剥離しようとする応力が生じている。これらの応力負荷によってカフ部材と皮下組織の癒着性が低下することが要因と判断されるトラブルの代表例に、トンネル感染などの感染トラブルがあり、補助人工心臓療法の症例の中でも、これら感染トラブルの経験数は非常に多くなっている。細菌感染による合併症や心不全への影響を考慮すれば、本療法においては感染を防止できるカフ部材の開発が急務であるといえる。
【０００４】
同様に、皮下刺入を行ってカテーテルを長期間留置する腹膜透析療法においても、カフ部材に大きな課題がある。即ち、この療法では、透析液を注排液するためにカテーテルを腹腔内に留置するが、生体がカテーテルを異物と認識することによりカテーテルを排除しようとする作用が働き、皮下組織とカテーテルが癒着せず、表皮がカテーテルに沿って腹腔内へ入り込むダウングロース現象が生じてしまう。このダウングロースのポケットは、消毒液の到達を困難なものとし、表皮炎症やトンネル感染の要因となり、最終的には腹膜炎の誘発にも繋がっている。緑膿菌性の腹膜炎を頻繁に経験した患者においてＳＥＰ（硬化性被繭性腹膜炎）の発症率が高いという報告もあることを考慮すれば、カフ部材の改良による感染防止は腹膜透析療法の大きな課題であるといえる。
【０００５】
このようなことから、上述の如く、コラーゲンを主成分とするカフ部材などが開発されているが、このようなカフ部材の場合、生理食塩水、アルコール、イソジン、血液、体液など液体を吸収することで体積が減少し、カテーテル刺入部に皮下組織を増殖させることが困難であり、その結果、ダウングロースの抑制効果は得られていない。
【０００６】
ＷＯ ２００５／０８４７４２ Ａ１号公報（特許文献１）には、生体外面に重なるフランジ部と、該フランジ部の一方の面から立設された筒状部と、該フランジ部の他方の面に被さるパッドとを備えてなり、フランジ部及び筒状部が、連通性のある多孔性三次元網状構造を有しているカフ部材が記載されている。
【０００７】
特許文献１のカフ部材にあっては、この網状構造の内部に生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着し、毛細血管が構築されることにより、該カフ部材と皮下組織とが頑強に癒着する。また、この際、フランジ部が筒状部の周囲の広い範囲にわたって皮下組織と癒着するため、表皮のダウングロース作用が筒状部に及びにくく、効果的にダウングロースを抑制することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ ２００５／０８４７４２ Ａ１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１のカフ部材は、生体刺入管が揺動した場合、該生体刺入管からフランジ部に加えられる力がパッドを介してフランジ部に広く伝達され、フランジ部と生体組織との界面には、この力によって応力が生じる。本発明は、生体刺入管が揺動してもフランジ部と生体組織との界面に応力が殆ど生じないカフ部材及びカフ部材ユニットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
請求項１のカフ部材は、生体の外面に装着されるカフ部材において、連通孔を有した通気性の多孔質合成樹脂よりなる第１のフランジ部と、多孔質合成樹脂よりなり、該第１のフランジ部に重ね合わされた第２のフランジ部と、該第２のフランジ部に重ね合わされたカバーと、該第１のフランジ部、第２のフランジ部及びカバーを貫通する生体刺入管挿通用の開口とを備えてなり、該カバーの開口の径が該第１及び第２のフランジ部の開口の径よりも大きいことを特徴とするものである。
【００１１】
請求項２のカフ部材は、請求項１において、第２のフランジ部の外径が第１のフランジ部の外径よりも小さく、カバーの外径は、第２のフランジ部の外径よりも大きく第１のフランジ部の外径よりも小さいことを特徴とするものである。
【００１２】
請求項３のカフ部材は、請求項１又は２において、第１のフランジ部の気孔率が８０〜９９％であり、第２のフランジ部の気孔率が５０〜９０％であることを特徴とするものである。
【００１３】
請求項４のカフ部材は、請求項１ないし３のいずれか１項において、前記合成樹脂がポリウレタン樹脂であることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項５のカフ部材は、請求項１ないし４のいずれか１項において、前記カバーの開口の直径が生体刺入管の外径の１．０５〜３倍であることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項６のカフ部材は、請求項１ないし５のいずれか１項において、前記第２のフランジ部が、独立気孔を有した非通気性の多孔質合成樹脂よりなることを特徴とするものである。
【００１６】
請求項７のカフ部材ユニットは、請求項１ないし６のいずれか１項のカフ部材と、該カフ部材の前記開口に挿通された生体刺入管とを備えてなるものである。
【００１７】
請求項８のカフ部材ユニットは、請求項７において、生体刺入管のうち第１のフランジ部の近傍部位に、連通孔を有した多孔質合成樹脂よりなる筒体が装着されていることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のカフ部材及びカフ部材ユニットにあっては、軟質な多孔質合成樹脂よりなる第１及び第２のフランジ部に対して開口径が大きいカバーを重ねており、生体刺入管は、カバーは当たることなく首振り状に揺動する。フランジ部は自在に変形するので、フランジ部と皮下組織との界面に応力が殆ど生じない。
【００１９】
本発明のカフ部材は、第１のフランジ部が生体に重なるように用いられる。第１のフランジ部は、連通孔を有した多孔質合成樹脂よりなるため、連通孔の内部に生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着し、毛細血管が構築されることにより、該カフ部材と皮下組織とが頑強に癒着する。
【００２０】
第２のフランジ部は独立気孔を有した非通気性多孔質合成樹脂よりなることが好ましい。第２のフランジ部を独立気孔を有した非通気性多孔質合成樹脂で構成した場合、菌や水などが侵入しにくくなる。第２のフランジ部の開口の内周面と生体刺入管とを接着することにより、開口内周面と生体刺入管との間に菌や水が侵入することが防止される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施の形態に係るカフ部材の構成図である。
【図２】図１のカフ部材の使用例を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下に図面を参照して本発明の実施の形態について説明する。
【００２３】
第１図（ａ）は実施の形態に係るカフ部材の分解斜視図、第１図（ｂ）はこのカフ部材の縦断面図、第２図はこのカフ部材の使用例を示す断面図である。
【００２４】
第１図の通り、カフ部材３は、第１のフランジ部１と、第１のフランジ部１に重なる第２のフランジ部２と、第２のフランジ部２に重なるカバー６とを有する。第２のフランジ部２の外径は、第１のフランジ部１の外径よりも小さい。カバー６の外径は、第２のフランジ部２の外径よりも大きく、第１のフランジ部１の外径よりも小さい。即ち、カバー６の周縁部は第１のフランジ部１の周縁部と第２のフランジ部２の周縁部との間に位置している。
【００２５】
フランジ部１，２には直径が５〜１００ｍｍ程度の円形の開口１ａ，２ａがフランジ部１，２を厚み方向に貫通するように同軸状に設けられている。開口１ａ，２ａは、この実施の形態では同一直径を有する。開口１ａ，２ａは、フランジ部１，２の中心に設けられてもよく、中心からずれて設けられてもよい。カバー６には、開口１ａ，２ａよりも径が大きい開口６ａが設けられている。開口６ａは円形であることが好ましい。開口６ａの直径は、後述のチューブ４の外径の１．０５〜３倍特に１．０５〜１．５０倍程度が好適である。
【００２６】
第１のフランジ部１は、連通孔を有した通気性の多孔質合成樹脂よりなり、生体組織との癒着性に優れる。この実施の形態において、第２のフランジ部２は、独立気孔を有した非通気性の多孔質合成樹脂よりなる。フランジ部１，２同士は、接着剤によって接着されるのが好ましい。この接着は、カフ部材３を生体に装着する前に行ってもよく、第１のフランジ部１を生体に装着した後、第２のフランジ部２を第１のフランジ部１に接着するようにしてもよい。
【００２７】
第１のフランジ部１は円形、楕円形、レンズ形、涙滴形等の平面視形状を有するものが使用可能であるが、通常、皮膚をメスで直線に切開した場合には、楕円形に生体組織が露出されるので、該露出部位を効率良く被覆できる楕円形であることが好ましい。第１のフランジ部１には、第２のフランジ部２が係合する凹所１ｂが設けられているが、凹所１ｂは省略されてもよい。
【００２８】
第１のフランジ部１の厚さは、該フランジ部１の物理的強度以外に、後述する多孔性樹脂材料の平均孔径など複雑な因子が関連するが、通常は０．０５〜２０ｍｍ程度が好適である。
【００２９】
フランジ部１が円形の場合、その直径は１０〜２００ｍｍ程度が好適である。フランジ部１が楕円形、レンズ形、涙滴形等の場合、長径が１０〜２００ｍｍであり、短径が長径の５〜８０％程度であることが好ましい。
【００３０】
第２のフランジ部２の厚さは第１のフランジ部１の厚みの２０〜８０％特に２０〜６０％とりわけ３０〜５０％程度が好ましい。第２のフランジ部２の平均直径は、フランジ部１の平均直径（フランジ部１が円形の場合はその直径、フランジ部１が楕円形又はそれに近似する形状の場合、長径と短径との平均）の２０〜８０％、特に３０〜６０％程度が好ましい。
【００３１】
カバー６は、非透水性の合成樹脂よりなる。カバー６の厚さは０．５〜２．０ｍｍ特に０．５〜１．０ｍｍ程度が好適である。
【００３２】
このカフ部材１と生体刺入管としてのチューブ４とによりカフ部材ユニットが構成される。チューブ４のうち、フランジ部１の直下において生体中に埋入される部分に、フランジ部１と同様の連通孔を有した多孔質合成樹脂よりなる筒体５が装着されることが好ましい。筒体５の長さは、１０〜１００ｍｍ特に１０〜５０ｍｍ程度が好適である。
【００３３】
このカフ部材１を用いてチューブ４を生体に刺入するには、第２図の通り、皮膚を切開して生体組織を露出させる。また、生体組織を切開し、予め筒体５を装着したチューブ４を生体組織に刺入し、次いで、フランジ部１，２及びカバー６を生体組織の外面に重ね合わせる。チューブ４の周囲の生体組織切開部は必要に応じ縫合される。次いで、フランジ部１を患者体表へ固定するための縫合を行う。なお、フランジ部１の周縁部に数個の孔を予め設けておくと、縫合針でフランジ部１を貫通穿孔させる必要がなく楽に縫合が行える。さらに、フランジ部２の開口２ａの内周面とその周囲のチューブ４の外周面とを耐水性及び遮水性を有した接着剤によって接着し、水等の浸入を防止する。
【００３４】
カバー６は、その開口６ａの内周縁がチューブ４から十分に離隔するように、チューブ４と開口６ａとが同軸状となるように配置され、接着剤又は粘着剤によってフランジ部１，２の上面に付着される。カバー６は、フランジ部１を患者体表に縫合した後にフランジ部１，２に対し付着されるのが好ましいが、縫合前に付着してもよい。
【００３５】
このカフ部材３にあっては、連通孔を有したフランジ部１の網状構造内部に生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着し、毛細血管が構築されることで皮下組織との癒着が頑強に得られる。
【００３６】
このカフ部材３にあっては、フランジ部１，２が共に多孔質合成樹脂よりなり、軟質である。また、カバー６の開口６ａの内周縁がチューブ４から十分に離隔している。そのため、チューブ４が第２図の矢印θのように首振り状に揺動した場合、フランジ部１，２はそれに追随して柔軟に変形する。そのため、フランジ部１，２と生体組織や皮膚との界面に応力が殆ど生じない。皮膚とフランジ部１，２（特にフランジ部１）との界面に応力が生じないことにより、皮膚の縮退の防止ないし抑制が期待できる。
【００３７】
このカフ部材３にあっては、連通孔を有した通気性のフランジ部１を独立気孔を有した非通気性のフランジ部２で覆っており、フランジ部１，２を非透水性のカバー６で覆っており、また、フランジ部２の開口２ａとチューブ４とが遮水性の接着剤で接着されているので、フランジ部１及び開口２ａに水や菌が侵入することが防止される。なお、本発明者の研究によると、施術後、経時的に（例えば年単位で）皮膚が縮退し、フランジ部１が部分的に露出してきても、それまでにフランジ部１に皮下組織が浸潤してきているために、感染は防止される。
【００３８】
本発明のカフ部材には複数のチューブ４を通すことも可能である。例えば、補助人工心臓療法では送血管及び脱血管の２本のチューブ４（カニューレ）を患者へ刺入するが、この場合には２個の開口を設け、１個のカフ部材ユニットにて２本のチューブを刺入することができ、患者への侵襲を低減できる可能性もある。送血管と脱血管をそれぞれ独立に２個のカフ部材にて刺入した方が良いか、１個のカフ部材で送血管及び脱血管を同時に刺入する方が良いかは、臨床学的意義、患者の状態、侵襲程度を考慮して当業者によって適宜使い分ければ良いし、あるいは、送血管及び脱血管をこれらよりも太い１本のチューブ内へ挿入し、当該１本のチューブをカフ部材又はカフ部材ユニットを介して生体へ刺入する、いわゆるダブルルーメン式でチューブを挿入することも可能である。もちろん、補助人工心臓療法以外でも１本のチューブ内に人工心臓のポンプ用の電源コード、制御用コード、測定用コード、ＤＤＳ用の細チューブなど複数の線状構造体を一本のチューブ内にまとめてカフ部材又はカフ部材ユニットを介して刺入することも可能である。
【００３９】
上記実施の形態では、第２のフランジ部２は、第１のフランジ部１の凹所１ｂに嵌合し、フランジ部１，２の上面が面一状となっているが、凹所１ｂは省略されてもよい。また、凹所１ｂを浅くして第２のフランジ部２を凹所１ｂ周囲の第１のフランジ部１の上面から若干突出するようにしてもよい。また、第１のフランジ部１の上面にカバー６を取り囲むように凸条を周設してもよい。
【００４０】
次に、フランジ部１，２及び筒体５並びにカバー６の好適な材料について説明する。
【００４１】
第１のフランジ部１及び筒体５は、連通孔（開気孔）を有した通気性の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなり、具体的には、連通性のある三次元網状構造を有することが好ましく、特に平均孔径が５０〜１，０００μｍ、見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３、気孔率が８０〜９９％特に９０〜９９％程度の多孔性三次元網状構造を有することが好ましい。なお、部分的に平均孔径や見掛け密度が変化するものであっても良く、例えば、一方の面側から他方の面側に向けて平均孔径や見掛け密度が徐々に変化する、所謂、異方性を有していても良い。厚み方向に平均孔径が同一でないカフ部材を使用する場合には、生体組織との接触面側の孔径を大きくし、深部や外面側において小さい孔径とすることが好ましい。この理由としては、生体組織との接触面から浸潤した組織は、通常厚み方向へ１０ｍｍ程度の深度までは安定して到達するが、多孔体内に形成される新生血管が成熟していても深部の細胞は壊死したり分化が不十分となる危険性があるため、１０ｍｍ程度よりも深い部分や、外面側では孔径を小さくして組織の浸潤を抑制することが好ましいのである。
【００４２】
また、生体組織との接触面側には平均孔径を大きく外れる大孔径の孔が存在しても構わない。このような孔としては５００〜２，０００μｍ程度の孔が好ましく、これらが生体組織側の表層近くに存在することでコラーゲンなどの細胞外マトリックスを深部まで均質に含浸させること容易となり、また、組織からの細胞の侵入や毛細血管の構築などに有利に働くこととなる。ただし、このような大孔径の孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造の平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。
【００４３】
多孔性三次元網状構造を有した多孔質体の平均孔径は５０〜１，０００μｍで、乾燥状態における見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３であるが、好ましい平均孔径は２００〜６００μｍ、より好ましくは２００〜５００μｍである。見掛け密度としては０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３範囲内であれば、細胞生着性が良好で、優れた物理的強度を維持し、細胞が侵入、生着し、組織化した際に皮下組織と近似した弾性特性が得られるが、好ましくは０．０５〜０．３ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．０５〜０．２ｇ／ｃｍ３である。
【００４４】
この平均孔径及び見掛け密度の測定方法は次の通りである。
【００４５】
［平均孔径の測定］
両刃カミソリで切断した試料の平面（切断面）を電子顕微鏡（トプコン社製、ＳＭ２００）にて撮影した写真を使用して、同一平面上の個々の孔を三次元網状構造の骨格から包囲された図形として画像処理（画像処理装置はニレコ社のＬＵＺＥＸ ＡＰを使用し、画像取り込みＣＣＤカメラはソニー株式会社のＬＥ Ｎ５０を使用。）し、個々の図形の面積を測定する。これを真円面積とし、対応する円の直径を求め孔径とする。ただし、多孔体形成時の相分離の効果によって、多孔体の骨格部分に穿孔されている微細孔は無視して同一平面上の連通孔のみを測定する。
【００４６】
［見掛け密度の測定］
多孔質構造体を約１０ｍｍ×１０ｍｍ×３ｍｍの直方体に両刃カミソリで切断し、投影機（Ｎｉｋｏｎ，Ｖ−１２）にて測定して得た寸法より体積を求め、その重量を体積で除した値から見かけ密度を求める。
【００４７】
また、平均孔径が同一であっても孔径の分布としては、細胞の侵入に重要な孔径サイズである１５０〜４００μｍの孔の寄与率が高いことが望ましく、孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上、更に好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上であると、細胞が侵入し易く、また、侵入した細胞が接着、成長しやすいため、好ましい。
【００４８】
なお、多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率とは、上述の平均孔径の測定方法における、全孔の数に対する孔径１５０〜４００μｍの孔の数の割合を指す。
【００４９】
このような平均孔径、見掛け密度及び孔径分布の多孔性三次元網状構造であれば、細胞が容易に空孔部分へ浸透し、多孔性三次元網状構造部へ細胞が接着、成長し易く、毛細血管の構築がなされ、刺入部において皮下組織とカテーテルやカニューレとの癒着が頑強で良好なカフ部材を得ることができる。
【００５０】
第２のフランジ部２は、前述の連通孔（開気孔）を有した通気性の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなってもよいが、独立気孔（閉気孔）を有した多孔質合成樹脂よりなることが好ましい。連通孔の場合の平均孔径は、０．１〜１００μｍ程度、特に１〜１０μｍ程度が好ましい。独立気孔の場合の平均孔径は５〜５００μｍ特に３０〜５０μｍ程度が好ましい。第２のフランジ部２の気孔率は３０〜９０％特に５０〜７０％程度が好ましい。第１のフランジ１と第２のフランジ２のＪＩＳ Ｋ６７６７の５０％厚み圧縮硬度（シートを１０ｍｍ／分の速度で面で押して、厚みが半分になった時の荷重）は、第１のフランジは０．１〜１０ｋＰａ、第２のフランジは１〜１００ｋＰａ程度が好ましい。
【００５１】
フランジ部１，２及び筒体５を構成する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、ポリイミド樹脂、アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにそれらの誘導体の１種又は２種以上が例示できるが、好ましくはポリウレタン樹脂であり、中でもセグメント化ポリウレタン樹脂が好適である。
【００５２】
セグメント化ポリウレタン樹脂は、ポリオール、ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成され、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有するため、このようなセグメント化ポリウレタン樹脂を使用した場合に得られる弾性特性は、患者やカテーテル又はカニューレが動いた場合や、消毒作業時等に刺入部周辺の皮膚を動かした場合に皮下組織とカフ部材の界面に生じる応力を減衰させる効果が期待できる。
【００５３】
本発明では、フランジ部１，２及び筒体５は、別材料であってもよいが、生体に対する安全性の試験の手間を軽減するために、同一材料とするのが好ましい。
【００５４】
カバー６の構成材料としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、ポリイミド樹脂、アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにそれらの誘導体などの合成樹脂が例示される。これらの合成樹脂は１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５５】
本発明のカフ部材の多孔性三次元網状構造部には、コラーゲンタイプＩ、コラーゲンタイプII、コラーゲンタイプIII、コラーゲンタイプIV、アテロ型コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸Ｂ、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンよりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更に血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシン、エリスロエポイエチン、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−1β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１７、インターフェロン、抗ウイルス剤、抗菌剤及び抗生物質よりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更に、胚性幹細胞（分化されていても良い。）、血管内皮細胞、中胚葉性細胞、平滑筋細胞、末梢血管細胞、及び中皮細胞よりなる群から選択される１種又は２種以上の細胞が接着されていても良い。
【００５６】
また、本発明のカフ部材は、その多孔性三次元網状構造層を構築する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなる骨格自体にも微細な孔を設けることが可能である。このような微細孔は、骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とし、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を上げることが可能である。ただし、この場合の微細孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造層の平均孔径の計算の概念へ導入されるものではない。
【００５７】
以下に、本発明のカフ部材を構成する熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる多孔性三次元網状構造体の製造方法の一例を挙げるが、本発明のカフ部材の製造方法は何ら以下の方法に限定されるものではない。
【００５８】
熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる多孔性三次元網状構造体を製造するには、まず、ポリウレタン樹脂と、孔形成剤としての後述の水溶性高分子化合物と、ポリウレタン樹脂の良溶媒である有機溶媒とを混合してポリマードープを製造する。具体的には、ポリウレタン樹脂を有機溶媒に混合して均一溶液とした後、この溶液中に水溶性高分子化合物を混合分散させる。有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフランなどがあるが、熱可塑性ポリウレタン樹脂を溶解することができればこの限りではなく、また、有機溶媒を減量するか又は使用せずに熱の作用でポリウレタン樹脂を融解し、ここに孔形成剤を混合することも可能である。
【００５９】
孔形成剤としての水溶性高分子化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースなどが挙げられるが、熱可塑性樹脂と均質に分散してポリマードープを形成するものであればこの限りではない。また、熱可塑性樹脂の種類によっては、水溶性高分子化合物でなく、フタル酸エステル、パラフィンなどの親油性化合物や塩化リチウム、炭酸カルシウムなどの無機塩類を使用することも可能である。また、高分子用の結晶核剤などを利用して凝固時の二次粒子の生成、即ち、多孔体の骨格形成を助長することも可能である。
【００６０】
熱可塑性ポリウレタン樹脂、有機溶媒及び水溶性高分子化合物などより製造されたポリマードープは、次いで熱可塑性ポリウレタン樹脂の貧溶媒を含有する凝固浴中に浸漬し、凝固浴中に有機溶媒及び水溶性高分子化合物を抽出除去する。このように有機溶媒及び水溶性高分子化合物の一部又は全部を除去することにより、ポリウレタン樹脂からなる多孔性三次元網状構造材料を得ることができる。ここで用いる貧溶媒としては、水、低級アルコール、低炭素数のケトン類などが例示できる。凝固したポリウレタン樹脂は、最終的には、水などで洗浄して残留する有機溶媒や孔形成剤を除去すれば良い。
【００６１】
さらに多孔質体は、好ましくは、その多孔構造を構築している骨格基材自体にも微細な孔を設けていることが好ましい。特に、平均孔径が１００〜６５０μｍ、乾燥状態における見かけ密度が０．１０ｇ／ｃｍ３以下の連通性の三次元網状構造を形成しており、かつ、該多孔性三次元網状構造層を構築するポリウレタン樹脂からなる骨格自体が空隙率７０％以上の多孔質体であり、かつ、該骨格自体の表層は微細孔が点在する緻密な層であることが好ましい。このような微細孔は、骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とし、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を上げることが可能である。ただし、この場合の微細孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造部の平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。
【００６２】
ポリウレタン多孔体の構造的特徴、すなわち『三次元網状構造を構築する骨格自体が高空隙率の多孔質であって、かつ、その骨格自体の表層は緻密層で被覆されており、点在的に穿孔する微細孔を介して外界と連通されている』は、以下のような効果を発現する。即ち、ポリウレタン多孔体の骨格自体が多孔質であるために、ここへコラーゲンなどの細胞外マトリックス、アルブミン、酸素、老廃物、水、電解質などが浸潤し、生体組織との間で拡散・交換がされる。一方、細胞成分は骨格内部には存在せず、つまり、細胞の浸潤は骨格表層の緻密層でバリアされる。このようにして、多孔体の骨格部分もが多孔質であって、かつ、細胞（有形成分）が浸潤し得ないために、骨格内部は目詰まりすることなく、多孔体全体へ酸素、栄養分を補給する機能を維持することができ、この結果、良好な組織の浸潤、生着、成熟、血管新生という生体埋入材料として有用な機能が発現される。
【００６３】
このポリウレタン多孔体では、骨格の表面に微細孔は存在しているが、これは細胞が浸潤し得るサイズではなく、あくまで細胞の生着の助けになる凹凸程度のものであることは前述の通りである。この骨格の微細孔は、結果的に生着を補助することを目的とした凹凸の意味合い合わせて持つものの、本質的には、細胞の浸潤後に多孔体全体が、所謂、『目詰まり状態』となった後に、高空隙率の、多孔体の、骨格を栄養分、酸素、水の拡散・交換に最大限に寄与させるための出入口として機能するものである。
【００６４】
上記実施の形態は、本発明の一例であり、本発明は上記実施の形態に限定されるものではない。本発明では、第１のフランジ部１の開口１ａは第２のフランジ部２の開口２ａよりも若干大径であってもよい。また、筒体５をフランジ部１と一体に設けてもよい。
【符号の説明】
【００６５】
１ 第１のフランジ部
２ 第２のフランジ部
３ カフ部材
４ チューブ
５ 筒体
６ カバー
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の外面に装着されるカフ部材において、
連通孔を有した通気性の多孔質合成樹脂よりなる第１のフランジ部と、
多孔質合成樹脂よりなり、該第１のフランジ部に重ね合わされた第２のフランジ部と、
該第２のフランジ部に重ね合わされたカバーと、
該第１のフランジ部、第２のフランジ部及びカバーを貫通する生体刺入管挿通用の開口と
を備えてなり、
該カバーの開口の径が該第１及び第２のフランジ部の開口の径よりも大きいことを特徴とするカフ部材。
【請求項２】
請求項１において、第２のフランジ部の外径が第１のフランジ部の外径よりも小さく、カバーの外径は、第２のフランジ部の外径よりも大きく第１のフランジ部の外径よりも小さいことを特徴とするカフ部材。
【請求項３】
請求項１又は２において、第１のフランジ部の気孔率が８０〜９９％であり、第２のフランジ部の気孔率が３０〜９０％であることを特徴とするカフ部材。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、前記合成樹脂がポリウレタン樹脂であることを特徴とするカフ部材。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記カバーの開口の直径が生体刺入管の外径の１．０５〜３倍であることを特徴とするカフ部材。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記第２のフランジ部が、独立気孔を有した非通気性の多孔質合成樹脂よりなることを特徴とするカフ部材。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項のカフ部材と、該カフ部材の前記開口に挿通された生体刺入管とを備えてなるカフ部材ユニット。
【請求項８】
請求項７において、生体刺入管のうち第１のフランジ部の近傍部位に、連通孔を有した多孔質合成樹脂よりなる筒体が装着されていることを特徴とするカフ部材ユニット。
【請求項１】
生体の外面に装着されるカフ部材において、
連通孔を有した通気性の多孔質合成樹脂よりなる第１のフランジ部と、
多孔質合成樹脂よりなり、該第１のフランジ部に重ね合わされた第２のフランジ部と、
該第２のフランジ部に重ね合わされたカバーと、
該第１のフランジ部、第２のフランジ部及びカバーを貫通する生体刺入管挿通用の開口と
を備えてなり、
該カバーの開口の径が該第１及び第２のフランジ部の開口の径よりも大きいことを特徴とするカフ部材。
【請求項２】
請求項１において、第２のフランジ部の外径が第１のフランジ部の外径よりも小さく、カバーの外径は、第２のフランジ部の外径よりも大きく第１のフランジ部の外径よりも小さいことを特徴とするカフ部材。
【請求項３】
請求項１又は２において、第１のフランジ部の気孔率が８０〜９９％であり、第２のフランジ部の気孔率が３０〜９０％であることを特徴とするカフ部材。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、前記合成樹脂がポリウレタン樹脂であることを特徴とするカフ部材。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記カバーの開口の直径が生体刺入管の外径の１．０５〜３倍であることを特徴とするカフ部材。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記第２のフランジ部が、独立気孔を有した非通気性の多孔質合成樹脂よりなることを特徴とするカフ部材。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項のカフ部材と、該カフ部材の前記開口に挿通された生体刺入管とを備えてなるカフ部材ユニット。
【請求項８】
請求項７において、生体刺入管のうち第１のフランジ部の近傍部位に、連通孔を有した多孔質合成樹脂よりなる筒体が装着されていることを特徴とするカフ部材ユニット。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−１６０８２６（Ｐ２０１１−１６０８２６Ａ）
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２３１５４（Ｐ２０１０−２３１５４）
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５１００９４７２４）独立行政法人国立循環器病研究センター (52)
【出願人】（０００００５２７８）株式会社ブリヂストン (11,469)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１０００８６９１１
【弁理士】
【氏名又は名称】重野 剛
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５１００９４７２４）独立行政法人国立循環器病研究センター (52)
【出願人】（０００００５２７８）株式会社ブリヂストン (11,469)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１０００８６９１１
【弁理士】
【氏名又は名称】重野 剛
【Ｆターム（参考）】
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