カリウムチャネルモジュレーターとしての4−(N−アザシクロアルキル)アニリドの誘導体
本発明は、式Iの化合物
[式中、WおよびZの少なくとも一方はNであり、
部分
は、以下の基AまたはB、すなわち、
(式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である)の一方であり;他の置換基は本明細書で規定する]である、カリウムチャネルモジュレーターを提供する。本発明はまた、薬学的に許容できる担体と、以下のi)およびii)、すなわちi)薬学的に有効な量の式Iの化合物、およびii)薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも一方とを含む組成物を提供する。本発明は、カリウムチャネルの活性の影響を受ける疾患または障害を予防または治療する方法であって、必要な患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法も提供する。
[式中、WおよびZの少なくとも一方はNであり、
部分
は、以下の基AまたはB、すなわち、
(式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である)の一方であり;他の置換基は本明細書で規定する]である、カリウムチャネルモジュレーターを提供する。本発明はまた、薬学的に許容できる担体と、以下のi)およびii)、すなわちi)薬学的に有効な量の式Iの化合物、およびii)薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも一方とを含む組成物を提供する。本発明は、カリウムチャネルの活性の影響を受ける疾患または障害を予防または治療する方法であって、必要な患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(関連出願への相互参照)
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2007年6月13日に出願された米国仮特許出願題60/934,396号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、カリウムチャネルをモジュレートする新規な化合物に関する。この化合物は、カリウムイオンチャネルの活性の影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。そのような状態の1つは発作性疾患である。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
レチガビン(N−[2−アミノ−4−(4−フルオロベンジルアミノ)フェニル]カルバミン酸エチルエステル](特許文献1)は、子供の発作性疾患の有効な治療薬であることがわかっている。非特許文献1。レチガビンは、神経因性疼痛を含めた疼痛の治療においても有用であることがわかっている。非特許文献2。
【0004】
「良性家族性新生児痙攣」として知られているてんかんの形態は、KCNQ2/3チャネルの突然変異と関連付けられている。非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6。その後の研究によって、レチガビン作用の主な部位がKCNQ2/3チャネルであることが確立された。非特許文献7;非特許文献8。レチガビンは、静止膜電位でのチャネルのコンダクタンスを増大させること、ならびにKCNQ2/3チャネルの活性化ゲートを結合することがわかっている。非特許文献9。
【0005】
レチガビンがカリウムチャネルモジュレーターとして認識されたことは、レチガビンに関連する化合物の中で他のカリウムチャネルモジュレーターを探索するきっかけとなった。そのような探索は、特許文献、特に以下の文献でいくつか報告されている。特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、および特許文献7。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許第5,384,330号明細書
【特許文献2】国際公開第2004/058739号パンフレット
【特許文献3】国際公開第2004/80950号パンフレット
【特許文献4】国際公開第2004/82677号パンフレット
【特許文献5】国際公開第2004/96767号パンフレット
【特許文献6】国際公開第2005/087754号パンフレット
【特許文献7】国際公開第2006/029623号パンフレット
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Bialer, M.ら、Epilepsy Research、1999年、第34巻、1〜41頁
【非特許文献2】Blackburn−MunroおよびJensen、Eur. J. Pharmacol.2003年、第460巻、109〜116頁
【非特許文献3】Biervert, C.ら、Science、1998年、第27巻、403〜06頁
【非特許文献4】Singh, N.A.ら、Nat. Genet.1998年、第18巻、25〜29頁
【非特許文献5】Charlier, C.ら、Nat. Genet.1998年、第18巻、53〜55頁
【非特許文献6】Rogawski、Trends in Neurosciences、2000年、第23巻、393〜398頁
【非特許文献7】Wickenden, A.D.ら、Mol. Pharmacol.2000年、第58巻、591〜600頁
【非特許文献8】Main, M.J.ら、Mol. Pharmcol.2000年、第58巻、253〜62頁
【非特許文献9】Wuttke, T.V.ら、Mol. Pharmacol.2005年、第67巻、1009〜1017頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
(発明の簡単な説明)
一実施形態では、本発明は、次式Iの化合物
【0009】
【化1】
[式中、WおよびZの少なくとも一方はNであり、
以下では「アミン環」を示す、部分
【0010】
【化2】
は、以下の基AまたはB、すなわち、
【0011】
【化3】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]、
【0012】
【化4】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]
の一方であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、NH−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CH2)mAr1、フェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、フリル、チエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、シクロアルキル基および前記シクロアルケニル基は、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、イミダゾリル、ピラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジル基は、OH、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく、mは、0、1または2であり;あるいはR1およびR2は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、5または6員縮合環を形成しており、この環は、飽和でも不飽和でも芳香族でもよく、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、そしてハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;R’は、H、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C3アルキル基および前記C1〜C6アルキル基はすべて、OH、ハロゲン、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;X=OまたはSであり;YはOまたはSであり;q=1または0であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、ここで、w=0〜3であり、Ar1は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含んでもよい5〜10員の単環式または二環式芳香族基であり;R6は、水素またはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく;R1、R2、R3、R4、R5、R6またはAr1のすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;さらに、すべてのシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、環外の炭素−炭素二重結合またはカルボニル基で置換されていてもよく;さらに、アルケニル基およびアルキニル基はまた、フェニルまたはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよい]およびすべての薬学的に許容されるその塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。
【0013】
代替実施形態では、本発明は、次式Iの化合物
【0014】
【化5】
[式中、WおよびZの少なくとも1方はNであり、
以下では「アミン環」を示す、部分
【0015】
【化6】
は、以下の基AまたはB、すなわち、
【0016】
【化7】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0、1または2個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]、
【0017】
【化8】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0、1または2個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]
の一方であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、NH−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CH2)mAr1、フェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、フリル、チエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、シクロアルキル基および前記シクロアルケニル基は、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、イミダゾリル、ピラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジル基は、OH、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく、mは、0、1または2であり;あるいはR1およびR2は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、5または6員縮合環を形成しており、この環は、飽和でも不飽和でも芳香族でもよく、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、またハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルで置換されていてもよいものであり、R’は、H、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C3アルキル基および前記C1〜C6アルキル基はすべて、OH、ハロゲン、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;X=OまたはSであり;YはOまたはSであり;q=1または0であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、ここで、w=0〜3であり、Ar1は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含んでもよい5〜10員の単環式または二環式芳香族基であり;R6は、水素またはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく;R1、R2、R3、R4、R5、R6またはAr1のすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;さらに、すべてのシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、環外の炭素−炭素二重結合またはカルボニル基で置換されていてもよく;さらに、アルケニル基およびアルキニル基はまた、フェニルまたはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよい]およびその薬学的に許容されるすべての塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。
【0018】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、以下のi)およびii)、すなわちi)薬学的に有効な量の式Iの化合物、およびii)薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも一方とを含む組成物を提供する。
【0019】
さらに別の実施形態では、本発明は、カリウムチャネルのモジュレーションの影響を受ける疾患または障害を予防または治療する方法であって、この予防または治療を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【0020】
本発明は、すべての互変異性体および塩、ならびに本発明の化合物のすべての立体異性体形態を包含する。本発明は、1個または複数の原子がその放射性同位体と交換されている、本発明のすべての化合物を包含する。
【0021】
本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5が、NHC(=O)R5、NHC(=O)OR5、NHC(=S)R5、NHC(=S)SR5、NHC(=S)OR5、およびNHC(=O)SR5のそれぞれである上記式Iの化合物を提供または企図する。
【0022】
したがって、一実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)R5である式Iの化合物を提供する。
【0023】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)R5である式Iの化合物を提供する。
【0024】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)SR5である式Iの化合物を提供する。
【0025】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がそれぞれNHC(=O)OR5である式Iの化合物を提供する。
【0026】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)OR5である式Iの化合物を提供する。
【0027】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)SR5である式Iの化合物を提供する。
【0028】
一下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Aであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)R5またはNHC(=S)R5である式Iの化合物を提供する。
【0029】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Aであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)SR5またはNHC(=S)OR5である式Iの化合物を提供する。
【0030】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Aであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)OR5またはNHC(=S)SR5である式Iの化合物を提供する。
【0031】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Bであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)R5またはNHC(=S)R5である式Iの化合物を提供する。
【0032】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Bであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)SR5またはNHC(=S)OR5である式Iの化合物を提供する。
【0033】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Bであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)OR5またはNHC(=S)SR5である式Iの化合物を提供する。
【0034】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA1の化合物を提供する。
【0035】
【化9】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA2の化合物を提供する。
【0036】
【化10】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA3の化合物を提供する。
【0037】
【化11】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA4の化合物を提供する。
【0038】
【化12】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA5の化合物を提供する。
【0039】
【化13】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB1の化合物を提供する。
【0040】
【化14】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB2の化合物を提供する。
【0041】
【化15】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB3の化合物を提供する。
【0042】
【化16】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB4の化合物を提供する。
【0043】
【化17】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB5の化合物を提供する。
【0044】
【化18】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、WおよびZが両方ともNである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0045】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WがNであり、ZがCである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0046】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WがCであり、ZがNである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0047】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R’が、H、ハロゲン、CF3またはメチルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0048】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WおよびZが両方ともNであり、R’が、H、Fまたはメチルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0049】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WおよびZが両方ともNである、式IB1〜IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0050】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WがNであり、ZがCである、式IB1−IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0051】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WがCであり、ZがNである、式IB1〜IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0052】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R’が、H、ハロゲン、CF3またはメチルである、式IB1〜IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0053】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WおよびZが両方ともNであり、R’が、H、Fまたはメチルである、式IB1〜IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0054】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0055】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり、R1が、H、CF3、またはハロゲンである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0056】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5が、メトキシ、メチルチオ、またはハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルであり、R1が、H、CF3またはハロゲンである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0057】
別の下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0058】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0059】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0060】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0061】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0062】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0063】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり、R1がハロゲンである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0064】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり、R’がハロゲンまたはC1〜C3アルキルであり、R1がハロゲンである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0065】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0066】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0067】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0068】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0069】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0070】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0071】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0072】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0073】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0074】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSでり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0075】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0076】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0077】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5が、メトキシ、メチルチオ、またはハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルである、式IA−1のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0078】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0079】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0080】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0081】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0082】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0083】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0084】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0085】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0086】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0087】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0088】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0089】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0090】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0091】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0092】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0093】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0094】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0095】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0096】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0097】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0098】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0099】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0100】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0101】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0102】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0103】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0104】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0105】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0106】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0107】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0108】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0109】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0110】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0111】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0112】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0113】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0114】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0115】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0116】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0117】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0118】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC5〜C6アルキル、CH2−C5〜C6シクロアルキル、CH2CH2−N−ピロリジニル、またはCH2CH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0119】
別のさらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC5〜C6アルキル、CH2−C5〜C6シクロアルキル、またはCH2CH2−N−ピロリジニル、またはCH2CH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0120】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンであり;R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり;XがOであり;R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0121】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンまたはハロメチルであり;R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり;XがOであり;R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0122】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンまたはハロメチルであり;R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり;Rがハロゲン、メチル、またはハロメチルであり;XがOであり;R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0123】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC3〜C6アルキル、CH2CH2−シクロペンチル、または以下の基のうちの1つである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0124】
【化19】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンまたはハロメチルであり;R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり;XがOであり;R5が上記の基のうちの1つである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0125】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0126】
別の下位実施形態では、本発明は、R1が、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、またはC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0127】
別の下位実施形態では、本発明は、R1がC(=O)C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、またはOC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0128】
別の下位実施形態では、本発明は、R1がOC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0129】
別の下位実施形態では、本発明は、R1がフェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mピリジル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、または(CH2)mピリミジルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0130】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がC(=O)C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、またはOC(=O)C1〜C6アルキルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0131】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がOC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0132】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がフェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0133】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1またはCH2−Ar1であり、Ar1は無置換フェニル、一置換フェニル、無置換ピリジル、または無置換ピロリルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0134】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がAr1またはCH2−Ar1であり、Ar1は無置換フェニル、一置換フェニル、無置換ピリジル、または無置換ピロリルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0135】
別の下位実施形態では、本発明は、R1およびR2が縮合フェニル基を形成しており、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAまたはIBの化合物を提供または企図する。
【0136】
別の下位実施形態では、本発明は、R1およびR2が縮合ピリジル基を形成しており、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAまたはIBの化合物を提供または企図する。
【0137】
別の下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲン、C1〜C6アルキル、モノハロC1〜C6アルキル、CN、ジハロC1〜C6アルキル、CF3、CN、またはO−C1〜C6アルキルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0138】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲン、シアノ、CF3、またはメトキシであり、R2がHまたはメチルであり、R’が、H、ハロゲン、またはメチルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0139】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R’がハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0140】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンであり;R2がHまたはメチルであり;R’が、H、ハロゲン、またはメチルであり;R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0141】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンであり;R2がHまたはメチルであり;R’が、H、ハロゲン、またはメチルであり;R5がCH2−C4−アルキルまたはCH2−C5−アルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0142】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はフェニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである、式Iの化合物を提供する。
【0143】
別の下位実施形態では、本発明は、R1およびR2が、ピロロ、イミダゾロ、オキサゾロ、またはチアゾロを形成している、式Iの化合物を提供する。
【0144】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はイソオキサゾリルまたはイソチアゾリルである、式Iの化合物を提供する。
【0145】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1がキノリルまたはイソキノリルである、式Iの化合物を提供する。
【0146】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はピリミジルまたはプリニルである、式Iの化合物を提供する。
【0147】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はインドリル、イソインドリル、またはベンゾイミダゾリルである、式Iの化合物を提供する。
【0148】
より詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はハロフェニルである、式Iの化合物を提供する。
【0149】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はジハロフェニルまたはジハロピリジルである、式Iの化合物を提供する。
【0150】
別のより詳細な実施形態では、発明は、Ar1がモノハロもしくはジハロチエニル、モノハロもしくはジハロフリル、モノハロもしくはジハロベンゾチエニル、またはモノハロもしくはジハロベンゾフリルである、式Iの化合物を提供または企図する。
【0151】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はo−、m−もしくはp−キシリル、またはo−、m−もしくはp−アニシルである、式Iの化合物を提供または企図する。
【0152】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はm−もしくはp−シアノフェニルまたはm−もしくはp−シアノメチルフェニルである、式Iの化合物を提供または企図する。
【0153】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はC2〜C5アルキルフェニルである、式Iの化合物を提供する。
【0154】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1は3,5−ジクロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである、式Iの化合物を提供する。
【0155】
より詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり;R3およびR4が、H、または無置換であるかもしくはOH、OMeから選択される1もしくは2個の基で置換されているC1〜C6アルキルであり;R1がCN、CH2CN、またはハロゲンであり;qが1であり;XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0156】
別の下位実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R1がF、CH2F、CHF2、CF3、またはCF2CF3であり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0157】
より詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1がフェニルまたはピリジルであり、R1がOC1〜C6アルキルまたはC(=O)C1〜C6アルキルであり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0158】
より詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R1がC(=O)OC1〜C6アルキルまたはOC(=O)C1〜C6アルキルであり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0159】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R1がC2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0160】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1がフェニルまたはピリジルであり、R1がSC1〜C6アルキルであり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0161】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R3およびR4がHまたはC1〜C3アルキルであり、R1がC1〜C6アルキルであり、qが0であり、XがOである、式Iの化合物を提供する。
【0162】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり;R3およびR4がHまたはC1〜C3アルキルであり;R1がC1〜C6アルキルであり;qが1であり;XがOである、式Iの化合物を提供する。
【0163】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R3およびR4がHまたはC1〜C3アルキルであり、R1がCN、CH2CN、またはハロゲンであり、qが1であり、YがOであり、XがOである、式Iの化合物を提供する。
【0164】
別の実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、またはベンゾフリルであり;R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはエチルであり;R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0165】
別の実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり;R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはエチルであり;R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0166】
別の実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はイソオキサゾリルまたはイソチアゾリルであり;R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはエチルであり;R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0167】
別の実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6アルキルであり、アルキル基は、OH、OMe、OEt、F、CF3、ClまたはCNからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されている、式Iの化合物を提供する。
【0168】
別の実施形態では、本発明は、R5が(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり、wは1または2であり、R6はHまたはメチルであり、シクロアルキル基は、Me、OH、OMe、OEt、F、CF3、ClまたはCNで置換されている、式Iの化合物を提供する。
【0169】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5が(CH2)w−C5〜C6シクロアルキルまたは(CH2)w−C5〜C6ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0170】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はE立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0171】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はZ立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0172】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH2−CH=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はE立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0173】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH2CH=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はZ立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0174】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−CH2−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はE立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0175】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−CH2−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はZ立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0176】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R5が(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は一置換である、式Iの化合物を提供する。
【0177】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−CH2−C3〜C6シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはCH=CH−C3〜C6シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は一置換である、式Iの化合物を提供する。
【0178】
別の実施形態では、本発明は、R5がC5〜C6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0179】
別の実施形態では、本発明は、qが0であり、R5がCH2−C4−アルキルまたはCH2−C5−アルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0180】
別の実施形態では、本発明は、R5がC2〜C6アルキニルである、式Iの化合物を提供する。
【0181】
別の実施形態では、本発明は、R5がC2〜C6アルケニルである、式Iの化合物を提供する。
【0182】
より詳細な実施形態では、本発明は、XがOであり、R2、R’およびR3がHであり、q=0である、式IA1、IA2、IA3、IA4またはIA5の化合物を提供する。
【0183】
別の実施形態では、本発明は、XがOであり、R2、R’およびR3がHであり、q=0である、式IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供する。
【0184】
より詳細な実施形態では、本発明は、XがOであり、R2およびR’がHであり、R3およびR4がメチルまたはメトキシであり、q=0である、式IA1、IA2、IA3、IA4またはIA5の化合物を提供する。
【0185】
別の実施形態では、本発明は、XがOであり、R2およびR’がHであり、R3およびR4がメチルまたはメトキシであり、q=0である、式IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供する。
【0186】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり;q=1であり;YがOであり;R5がC1〜C6アルキル、CH2−C3〜C6シクロアルキル、CH=CH−C3〜C6シクロアルキル、またはCH=CH−CH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IB1−IB5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0187】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり;q=1であり;YがOであり;R5がC1〜C6アルキル、メトキシ、メチルチオ、またはハロゲンで置換されている、式IB1−IB5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0188】
より詳細な実施形態では、本発明は、XがOであり、R2およびR’がHであり、R3およびR4がメチルまたはメトキシであり、R5がC5〜C6アルキルであり、q=0である、式IA1、IA2、IA3、IA4またはIA5の化合物を提供する。
【0189】
別の実施形態では、本発明は、XがOであり、R2およびR’がHであり、R3およびR4がメチルまたはメトキシであり、R5がC5〜C6アルキルであり、q=0である、式IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0190】
(発明の詳細な説明)
本明細書では、ヘテロシクロアルキルという用語は、1個または複数の環炭素原子が、O、NおよびSから選択される原子と交換されている、飽和した炭素環式部分を意味する。本明細書では、ヘテロシクロアルケニルという用語は、1個または複数の環炭素原子が、O、NおよびSから選択される原子と交換されている、一価不飽和または多価不飽和の炭素環式部分を意味する。本明細書では、ヘテロアリールという用語は、O、Nおよび/またはSに等しい1個または複数の環原子を有する、単環式または二環式の芳香環系を意味する。
【0191】
予想実施例
以下の実施例は、例示するためのものであり、本発明が企図する化合物の範囲を限定しない。
【0192】
【化20】
【0193】
【化21】
【0194】
【化22】
【0195】
【化23】
【0196】
【化24】
【0197】
【化25】
【0198】
【化26】
【0199】
【化27】
【0200】
【化28】
【0201】
【化29】
化合物の調製
潜在的なKCNQチャネル開口薬としての化合物の調製
第I項. 式VIIIの化合物の調製についてスキーム1に概略を示す。
【0202】
スキーム1
【0203】
【化30】
第II項. 式XIの化合物の調製についてスキーム2に概略を示す。
【0204】
スキーム2
【0205】
【化31】
第III項. 式XIVの化合物の調製についてスキーム3に概略を示す。
【0206】
スキーム3
【0207】
【化32】
第IV項. 式XVの化合物の調製についてスキーム4に概略を示す。
【0208】
スキーム4
【0209】
【化33】
第V項. 式XVIの化合物の調製についてスキーム5に概略を示す。
【0210】
スキーム5
【0211】
【化34】
第VI項. 式XXの化合物の調製についてスキーム6に概略を示す。
【0212】
スキーム6
【0213】
【化35】
【実施例】
【0214】
(実施例1)
N−(6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0215】
【化36】
ステップ1. 2,4−ジメチルニコチン酸1aの合成
【0216】
【化37】
2,4−ジメチルニコチン酸エチル(3.58g、20mmol)およびNaOH(10M、20mL)の水溶液をエタノール(20ml)に混ぜた混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノール(200mL)を加えた後、HCl水溶液(10M)を加えてpHを7に調節した。生じた沈殿(NaCl)を濾別した。
【0217】
濾液を約20mlに濃縮し、メタノール(100mL)再び加えて、残りの塩化ナトリウムを沈殿させた。反応混合物のメタノール溶液からすべてのNaClが除去されるまで沈殿(NaCl)を繰り返した。混合物を濃縮乾燥して、1a(3.01g、19.9mmol、99%)を得た。
【0218】
ステップ2. 2,4−ジメチル−3−アミノピリジン1bの合成
【0219】
【化38】
1a(0.98g、6.5mmol)と塩化チオニル(5mL)の混合物を1時間かけて60℃に加熱した。混合物を濃縮乾燥した。次いで混合物をアセトン(10mL)に溶解させてから、NaN3(0.65g、10mmol)および水(5mL)を加えた。溶液を1時間かけて70℃に加熱した。反応混合物からアセトンを蒸発させ、反応混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、1b(0.585g、4.79mmol、74%)を得た。
【0220】
ステップ3. 6−ブロモ−2,4−ジメチル−3−アミノピリジン1cの合成
【0221】
【化39】
臭素のジクロロメタン(5mL中0.96g)溶液を、1b(0.585、4.79mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に0℃で5分間かけて加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにかけて、3c(0.364g、1.81mmol、38%)を得た。
【0222】
ステップ4. N−(6−ブロモ−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド1dの合成
【0223】
【化40】
1c(0.364g、1.81mmol)およびピリジン(0.158mL、2mmol)をジクロロメタン(5mL)に混ぜた混合物に、塩化t−ブチルアセチル(0.242g、1.8mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、1d(0.361g、1.64mmol、91%)を得た。
【0224】
ステップ5. N−(6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドの合成
【0225】
【化41】
試験管中で、1d(0.299g、1.0mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.20g、1.5mmol)をトルエン(10mL)に混ぜた混合物を、窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.046g、0.05mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.06g、0.15mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.168g、1.5mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題生成物(0.278g、0.79mmol、79%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(s,9H),2.19(s,3H),2.27(s,2H),2.35(s,3H),2.93(t,J=6.2Hz,2H),3.84(t,J=6.2Hz,2H),4.66(s,2H),6.39(s,1H),6.49(bs,1H),7.15−7.19(m,4H)。
【0226】
(実施例2)
N−(6−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0227】
【化42】
試験管中で、1d(0.65g、2.15mmol)、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.348g、2.6mmol)をトルエン(15mL)に混ぜた混合物を、窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.052g、0.055mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.08g、0.2mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.437g、3.9mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.584g、1.58mmol、73%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(s,9H),2.19(s,3H),2.27(s,2H),2.35(s,3H),2.91(t,J=6.2Hz,2H),3.82(t,J=6.2Hz,2H),4.62(s,2H),6.38(s,1H),6.50(bs,1H),6.85−6.92(m,2H),7.09−7.16(m,1H)。
【0228】
(実施例3)
N−(2,4−ジメチル−6−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0229】
【化43】
試験管中で、1d(0.374g、1.25mmol)、6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.301g、1.5mmol)をトルエン(15mL)に混ぜた混合物を、窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.037g、0.04mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.06g、0.15mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.336g、3.0mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.326g、0.78mmol、63%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(s,9H),2.19(s,3H),2.27(s,2H),2.35(s,3H),2.91(t,J=6.2Hz,2H),3.82(t,J=6.2Hz,2H),4.62(s,2H),6.39(s,1H),6.55(bs,1H),6.98(d,J=7.2Hz,2H),7.24(s,1H)。
【0230】
(実施例4)
N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0231】
【化44】
ステップ1. 2−クロロ−4,6−ジメトキシ−5−ニトロピリミジン4aの合成
【0232】
【化45】
硝酸テトラメチルアンモニウム(2.04g、15mmol)のジクロロメタン(40mL)懸濁液に、0℃で15分間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.25g、15mmol)を加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次いで2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジンの溶液(10mL中1.75g、10mmol)を30分間かけて混合物に加えた。混合物を2日間撹拌した。反応混合物を氷浴中に注ぎ、NaHCO3の水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮乾燥して、4a(2.13g、9.73mmol、97%)を得た。
【0233】
ステップ2. 2−(4,6−ジメトキシ−5−ニトロピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン4bの合成
【0234】
【化46】
4a(0.438g、2mmol)および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.293g、2.2mmol)をDMF(3mL)に混ぜた混合物に、0℃で5分間かけて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.304g、2mmol)を加えた。混合物を室温でさらに5分間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにかけて、4b(0.592g、1.87mmol、94%)を得た。
【0235】
ステップ3. 2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメトキシピリミジン−5−アミン4cの合成
【0236】
【化47】
Raney(登録商標)ニッケルを4bのメタノール溶液(50mL中0.57g、1.8mmol)に懸濁させた懸濁液を50psiの水素雰囲気中で12時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、それ以上精製せずに次のステップに使用した(0.51g、1.78mmol、99%)。
【0237】
ステップ4. N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド4dの合成
【0238】
【化48】
4c(0.219g、0.76mmol)およびピリジン(0.06g、0.76mmol)をジクロロメタン(5mL)に混ぜた混合物に、塩化t−ブチルアセチル(0.102g、0.76mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.262g、0.73mmol、96%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10(s,9H),2.20(s,2H),2.90(t,J=5.8Hz,2H),3.92(s,6H),4.01(t,J=5.8Hz,2H),4.87(s,2H),6.14(s,1H),7.15−7.19(m,4H)。
【0239】
(実施例5)
N−(4,6−ジメトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0240】
【化49】
ステップ1. 実施例4を参照のこと
ステップ2. 2−(4,6−ジメトキシ−5−ニトロピリミジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン5bの合成
【0241】
【化50】
4a(0.438g、2mmol)および6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.487g、2.05mmol)をDMF(5mL)に混ぜた混合物に、0℃で5分間かけて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.669g、4.4mmol)を加えた。混合物を室温でさらに5分間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにかけて、5b(0.76g、1.98mmol、99%)を得た。
【0242】
ステップ3. 4,6−ジメトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−5−アミン5cの合成
【0243】
【化51】
Raney(登録商標)ニッケルを5bのメタノール溶液(50mL中0.76g、1.98mmol)に懸濁させた懸濁液を、50psiの水素雰囲気中で12時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、それ以上精製せずに次のステップに使用した(0.69g、1.96mmol、99%)。
【0244】
ステップ4. N−(4,6−ジメトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドの合成
5c(0.69g、1.96mmol)およびピリジン(0.156g、2.0mmol)をジクロロメタン(20mL)に混ぜた混合物に、塩化t−ブチルアセチル(0.269g、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.657g、1.45mmol、72%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10(s,9H),2.20(s,2H),2.95(t,J=5.8Hz,2H),3.92(s,6H),4.04(t,J=5.8Hz,2H),4.92(s,2H),6.18(s,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H)。
【0245】
(実施例6)
N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3,3−
【0246】
【化52】
ステップ1. 2−ヒドロキシ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル6aの合成
【0247】
【化53】
ジアセト酢酸エチル(17.22g、100mmol)、尿素(9.61g、160mmol)、およびHCl(10M、4mL)をエタノール(400mL)に混ぜた混合物を12時間かけて90℃に加熱した。混合物を200mLに濃縮し、次いで−20℃に冷却して、沈殿を生じさせた。混合物を室温で濾過して、6aを固体粒質物(5.32g、2.71mmol、27%)として得た。
【0248】
ステップ2. 2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル6bの合成
【0249】
【化54】
6a(1.47g、7.5mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(1.71g、7.5mmol)、およびN,N−ジメチルアニリン(1.82g、15mmol)をアセトニトリル(30mL)に混ぜた混合物に、オキシ塩化リン(2.8mL、30mmol)を加えた。混合物を5時間還流させた。混合物を氷水中に注ぎ、NaHCO3で中和した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、6b(1.02g、4.75mmol、63%)を得た。
【0250】
ステップ3. 2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル6cの合成
【0251】
【化55】
6b(1.02g、4.75mmol)および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.95g、7.13mmol)をDMSO(5mL)に混ぜた混合物に、0℃で5分間かけて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.086g、7.15mmol)を加えた。混合物を室温でさらに5分間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにかけて、6c(1.43g、4.5mmol、95%)を得た。
【0252】
ステップ4. 2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸6dの合成
【0253】
【化56】
6c(1.43g、4.5mmol)およびNaOHの水溶液(10M、20mL)をエタノール(20mL)に混ぜた混合物を6時間還流させた。混合物に水100mLを加え、次いで混合物をジクロロメタン(100mL)で洗浄した。水相を塩酸でpH=6に中和した。生成物をpH=6で沈殿させた。濾過後、6dが白色粉末(1.10g、3.88mmol、86%)として得られた。
【0254】
ステップ5. 2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−アミン6eの合成
【0255】
【化57】
冷(−20℃)塩化チオニル(5mL)に9d(0.8g、2.82mmol)を加えた。混合物を1時間かけて70℃に加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残渣をTHF(3ml)およびアセトン(3mL)に溶解させ、次いでトリメチルシリルアジド(0.55mL、4.25mmol)を混合物中に加えた。混合物を2時間かけて70℃に加熱した。反応媒質をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、6e(0.028g、0.11mmol、4%)を得た。
【0256】
ステップ6. N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−(3,3−ジメチルブタノイル)−3,3−ジメチルブタンアミド6fの合成
【0257】
【化58】
6e(0.028g、0.11mmol)およびピリジン(0.03g、0.4mmol)をジクロロメタン(2mL)に混ぜた混合物に、塩化t−ブチルアセチル(0.053g、0.4mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、6f(0.031g、0.07mmol、63%)を得た。
【0258】
ステップ7. N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドの合成
【0259】
【化59】
6f(0.031g、0.07mmol)のメタノール(1mL)溶液に水酸化アンモニウムの水溶液(30%、1ml)を加え、20時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.019g、0.054mmol、77%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.11(s,9H),2.23(s,2H),2.30(s,6H),2.91(t,J=6.0Hz,2H),4.04(t,J=6.0Hz,2H),4.89(s,2H),6.68(s,1H),7.17(dd,J=7.8,3.4Hz,4H)。
【0260】
(実施例7)
N−(6−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
ステップ1. N−(6−ブロモ−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミドの合成
【0261】
【化60】
1c(0.5114g、2.54mmol)およびピリジン(0.22mL、2.78mmol)をジクロロメタン(5mL)に混ぜた混合物に、塩化2−(2−メトキシエトキシ)アセチル(0.425g、2.78mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、7d(0.72g、2.27mmol、90%)を得た。
【0262】
ステップ2. N−(6−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
【0263】
【化61】
試験管中で、7d(0.245g、0.77mmol)、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.1876g、1.0mmol)をトルエン(5mL)に混ぜた混合物を窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.025g、0.027mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.04g、0.1mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.336g、3.0mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.259g、0.668mmol、87%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.19(s,3H),2.36(s,3H),2.92(t,J=5.7Hz,2H),3.40(s,3H),3.62(dd,J=4.3,2.2Hz,2H),3.80−3.84(m,4H),4.19(s,2H),4.64(s,2H),6.40(s,1H),6.85−6.91(m,2H),7.14(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),8.21(bs,1H)。
【0264】
(実施例8)
N−(2,4−ジメチル−6−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
【0265】
【化62】
試験管中で、7d(0.2g、0.6mmol)、6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.209g、0.88mmol)をトルエン(5mL)に混ぜた混合物を窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.025g、0.027mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.04g、0.1mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.224g、2.0mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.262g、0.6mmol、95%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.18(s,3H),2.35(s,3H),2.96(t,J=5.5Hz,2H),3.37(s,3H),3.62(dd,J=3.8,1.6Hz,2H),3.78−3.84(m,4H),4.17(s,2H),4.71(s,2H),6.41(s,1H),7.27(d,J=7.7,1H),7.40(s,1H)7.41(d,J=8.4Hz,1H),8.25(bs,1H)。
【0266】
(実施例9)
N−(2,4−ジメチル−6−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0267】
【化63】
無水トルエン(アルゴンでパージしたもの1mL)に、ビス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(4mg、0.069mmol)および(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチルアミン(6.5mg、0.014mmol)を加え、アルゴン中で15分間撹拌した。次いで、カリウムt−ブトキシド(34mg、0.3mmol)、1d(50mg、0.17mmol)、および3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(28mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、biotage(75%の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ1.03(s,9H),2.09(s,3H),2.15(s,2H),2.21(s,3H),3.03(t,J=4Hz,2H),3.92(t,J=4Hz,2H),4.79(s,2H),6.68(s,1H),8.12(s,1H),8.75(s,1H),9.02(s,1H)。
【0268】
(実施例10)
N−(6−(7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0269】
【化64】
無水トルエン(アルゴンでパージしたもの1mL)に、ビス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(5mg、0.009mmol)および(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチルアミン(9mg、0.018mmol)を加え、アルゴン中で15分間撹拌した。次いで、カリウムt−ブトキシド(46mg、0.41mmol)、1d(66mg、0.22mmol)、および5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(25mg、0.19mmol)を加え、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、biotage(75%の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、表題化合物を固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(s,9H),2.21(s,3H),2.28(s,2H),2.36(s,3H),3.06(t,J=4Hz,2H),3.92(t,J=4Hz,2H),4.73(s,2H),6.48(s,1H),6.55(s,1H),8.55(s,1H),9.01(s,1H)。
【0270】
(実施例11)
N−(2,4−ジメチル−6−(2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0271】
【化65】
無水トルエン(アルゴンでパージしたもの1mL)に、ビス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(4mg、0.07mmol)および(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチルアミン(6.5mg、0.014mmol)を加え、アルゴン中で15分間撹拌した。次いで、カリウムt−ブトキシド(34mg、0.31mmol)、1d(50mg、0.18mmol)、および2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(28mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を終夜80℃で撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、biotage(75%の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、化合物9を固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(s,9H),2.21(s,3H),2.28(s,2H),2.36(s,3H),3.17(t,J=4Hz,2H),3.92(t,J=4Hz,2H),4.83(s,2H),6.51(s,1H),8.70(s,1H)。
【0272】
生物学的結果
以下のアッセイでルビジウム放出を測定することにより、本発明の式の化合物をカリウムチャネルモジュレーターとして評価した。
【0273】
方法:PC−12細胞を、10%のウマ血清、5%のウシ胎児血清、2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリン、100U/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM/F12培地において、37℃の5%CO2中で増殖させた。これらの細胞を、ポリ−D−リシン−コーティングされた96ウェル細胞培養マイクロプレートに40000細胞/ウェルの密度で播き、100ng/mlのNGF−7を用いて2〜5日間分化させる。このアッセイに向けて、培地を吸引し、細胞を0.2mlの洗浄緩衝液(25mMのHepes、pH7.4、150mMのNaCl、1mMのMgCl2、0.8mMのNaH2PO4、2mMのCaCl2)で一度洗浄した。次いで、細胞に0.2mlのRb+添加緩衝液(洗浄緩衝液プラス5.4mMのRbCl2、5mMのグルコース)を加え、37℃で2時間インキュベートした。付着している細胞を緩衝液(Rb+添加緩衝液と同じであるが、RbClの代わりに5.4mMのKClを含有する)で直ちに3回洗浄して、細胞外のRb+を除去した。洗浄後直ちに、化合物を含有するまたは含有しない0.2mLの脱分極緩衝液(洗浄緩衝液プラス15mMのKCl)を細胞に加えて、カリウムイオンチャネルの外向き流束を活性化した。室温で10分間インキュベートした後、上清を慎重に取り除き、収集した。0.2mLの溶解緩衝液(脱分極緩衝液プラス0.1%のトリトンX100)を加えて細胞を溶解させ、この細胞可溶化物も収集した。収集したサンプルのRb+含有量を直ちに原子吸光分析(以下を参照されたい)によって分析しなかった場合、サンプルは、後続のRb+分析にいかなるマイナスの影響も与えることなく4℃で保存した。
【0274】
上清中(Rb+Sup)および細胞可溶化物中の(Rb+Lys)のRb+濃度を、製造者が定める条件下でICR8000フレーム式原子吸光分光計(Aurora Biomed Inc.、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー)を使用して定量化した。1つが0.05mlのサンプルを、等体積のRb+サンプル分析緩衝液で希釈し、空気−アセチレンフレームに噴射することにより、マイクロタイタープレートから自動的に処理した。サンプル中のRb+量を、光源としての中空陰極ランプ、およびPMT検出器を使用して、780nmでの吸収によって測定した。サンプル分析緩衝液中0〜5mg/LのRb+の範囲をカバーする検量線を各セットのプレートで作製した。Rb+外向き流束パーセント(F)は、
F=[Rb+Sup/(Rb+Sup+Rb+Lys)]×100%
によって規定される。
【0275】
化合物の効果(E)は、E=[(Fc−Fb)/(Fs−Fb)]×100%によって定められる。
ここで、Fcは、脱分極緩衝液中での化合物存在下の外向き流束であり、Fbは、基本緩衝液中での外向き流束であり、Fsは、脱分極緩衝液中での外向き流束であり、Fcは、脱分極緩衝液中での化合物存在下の外向き流束である。効果(E)と化合物濃度の関係をプロットして、EC50値、すなわちRb+外向き流束最大値の50%に対する化合物の濃度を算出した。結果を以下に示す。凡例:A:EC50=1nM−50nM、B:EC50=50nM−100nM、C:EC50=100−200nM。
【0276】
【表1】
【技術分野】
【0001】
(関連出願への相互参照)
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2007年6月13日に出願された米国仮特許出願題60/934,396号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、カリウムチャネルをモジュレートする新規な化合物に関する。この化合物は、カリウムイオンチャネルの活性の影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。そのような状態の1つは発作性疾患である。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
レチガビン(N−[2−アミノ−4−(4−フルオロベンジルアミノ)フェニル]カルバミン酸エチルエステル](特許文献1)は、子供の発作性疾患の有効な治療薬であることがわかっている。非特許文献1。レチガビンは、神経因性疼痛を含めた疼痛の治療においても有用であることがわかっている。非特許文献2。
【0004】
「良性家族性新生児痙攣」として知られているてんかんの形態は、KCNQ2/3チャネルの突然変異と関連付けられている。非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6。その後の研究によって、レチガビン作用の主な部位がKCNQ2/3チャネルであることが確立された。非特許文献7;非特許文献8。レチガビンは、静止膜電位でのチャネルのコンダクタンスを増大させること、ならびにKCNQ2/3チャネルの活性化ゲートを結合することがわかっている。非特許文献9。
【0005】
レチガビンがカリウムチャネルモジュレーターとして認識されたことは、レチガビンに関連する化合物の中で他のカリウムチャネルモジュレーターを探索するきっかけとなった。そのような探索は、特許文献、特に以下の文献でいくつか報告されている。特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、および特許文献7。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許第5,384,330号明細書
【特許文献2】国際公開第2004/058739号パンフレット
【特許文献3】国際公開第2004/80950号パンフレット
【特許文献4】国際公開第2004/82677号パンフレット
【特許文献5】国際公開第2004/96767号パンフレット
【特許文献6】国際公開第2005/087754号パンフレット
【特許文献7】国際公開第2006/029623号パンフレット
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Bialer, M.ら、Epilepsy Research、1999年、第34巻、1〜41頁
【非特許文献2】Blackburn−MunroおよびJensen、Eur. J. Pharmacol.2003年、第460巻、109〜116頁
【非特許文献3】Biervert, C.ら、Science、1998年、第27巻、403〜06頁
【非特許文献4】Singh, N.A.ら、Nat. Genet.1998年、第18巻、25〜29頁
【非特許文献5】Charlier, C.ら、Nat. Genet.1998年、第18巻、53〜55頁
【非特許文献6】Rogawski、Trends in Neurosciences、2000年、第23巻、393〜398頁
【非特許文献7】Wickenden, A.D.ら、Mol. Pharmacol.2000年、第58巻、591〜600頁
【非特許文献8】Main, M.J.ら、Mol. Pharmcol.2000年、第58巻、253〜62頁
【非特許文献9】Wuttke, T.V.ら、Mol. Pharmacol.2005年、第67巻、1009〜1017頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
(発明の簡単な説明)
一実施形態では、本発明は、次式Iの化合物
【0009】
【化1】
[式中、WおよびZの少なくとも一方はNであり、
以下では「アミン環」を示す、部分
【0010】
【化2】
は、以下の基AまたはB、すなわち、
【0011】
【化3】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]、
【0012】
【化4】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]
の一方であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、NH−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CH2)mAr1、フェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、フリル、チエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、シクロアルキル基および前記シクロアルケニル基は、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、イミダゾリル、ピラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジル基は、OH、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく、mは、0、1または2であり;あるいはR1およびR2は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、5または6員縮合環を形成しており、この環は、飽和でも不飽和でも芳香族でもよく、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、そしてハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;R’は、H、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C3アルキル基および前記C1〜C6アルキル基はすべて、OH、ハロゲン、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;X=OまたはSであり;YはOまたはSであり;q=1または0であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、ここで、w=0〜3であり、Ar1は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含んでもよい5〜10員の単環式または二環式芳香族基であり;R6は、水素またはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく;R1、R2、R3、R4、R5、R6またはAr1のすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;さらに、すべてのシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、環外の炭素−炭素二重結合またはカルボニル基で置換されていてもよく;さらに、アルケニル基およびアルキニル基はまた、フェニルまたはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよい]およびすべての薬学的に許容されるその塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。
【0013】
代替実施形態では、本発明は、次式Iの化合物
【0014】
【化5】
[式中、WおよびZの少なくとも1方はNであり、
以下では「アミン環」を示す、部分
【0015】
【化6】
は、以下の基AまたはB、すなわち、
【0016】
【化7】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0、1または2個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]、
【0017】
【化8】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0、1または2個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]
の一方であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、NH−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CH2)mAr1、フェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、フリル、チエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、シクロアルキル基および前記シクロアルケニル基は、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、イミダゾリル、ピラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジル基は、OH、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく、mは、0、1または2であり;あるいはR1およびR2は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、5または6員縮合環を形成しており、この環は、飽和でも不飽和でも芳香族でもよく、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、またハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルで置換されていてもよいものであり、R’は、H、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C3アルキル基および前記C1〜C6アルキル基はすべて、OH、ハロゲン、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;X=OまたはSであり;YはOまたはSであり;q=1または0であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、ここで、w=0〜3であり、Ar1は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含んでもよい5〜10員の単環式または二環式芳香族基であり;R6は、水素またはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく;R1、R2、R3、R4、R5、R6またはAr1のすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;さらに、すべてのシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、環外の炭素−炭素二重結合またはカルボニル基で置換されていてもよく;さらに、アルケニル基およびアルキニル基はまた、フェニルまたはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよい]およびその薬学的に許容されるすべての塩を提供する。このような化合物は、カリウムチャネルモジュレーターである。
【0018】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、以下のi)およびii)、すなわちi)薬学的に有効な量の式Iの化合物、およびii)薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグの少なくとも一方とを含む組成物を提供する。
【0019】
さらに別の実施形態では、本発明は、カリウムチャネルのモジュレーションの影響を受ける疾患または障害を予防または治療する方法であって、この予防または治療を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【0020】
本発明は、すべての互変異性体および塩、ならびに本発明の化合物のすべての立体異性体形態を包含する。本発明は、1個または複数の原子がその放射性同位体と交換されている、本発明のすべての化合物を包含する。
【0021】
本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5が、NHC(=O)R5、NHC(=O)OR5、NHC(=S)R5、NHC(=S)SR5、NHC(=S)OR5、およびNHC(=O)SR5のそれぞれである上記式Iの化合物を提供または企図する。
【0022】
したがって、一実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)R5である式Iの化合物を提供する。
【0023】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)R5である式Iの化合物を提供する。
【0024】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)SR5である式Iの化合物を提供する。
【0025】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がそれぞれNHC(=O)OR5である式Iの化合物を提供する。
【0026】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)OR5である式Iの化合物を提供する。
【0027】
別の実施形態では、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)SR5である式Iの化合物を提供する。
【0028】
一下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Aであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)R5またはNHC(=S)R5である式Iの化合物を提供する。
【0029】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Aであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)SR5またはNHC(=S)OR5である式Iの化合物を提供する。
【0030】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Aであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)OR5またはNHC(=S)SR5である式Iの化合物を提供する。
【0031】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Bであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)R5またはNHC(=S)R5である式Iの化合物を提供する。
【0032】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Bであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)SR5またはNHC(=S)OR5である式Iの化合物を提供する。
【0033】
別の下位実施形態では、本発明は、アミン環が基Bであり、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)OR5またはNHC(=S)SR5である式Iの化合物を提供する。
【0034】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA1の化合物を提供する。
【0035】
【化9】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA2の化合物を提供する。
【0036】
【化10】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA3の化合物を提供する。
【0037】
【化11】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA4の化合物を提供する。
【0038】
【化12】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IA5の化合物を提供する。
【0039】
【化13】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB1の化合物を提供する。
【0040】
【化14】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB2の化合物を提供する。
【0041】
【化15】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB3の化合物を提供する。
【0042】
【化16】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB4の化合物を提供する。
【0043】
【化17】
別の下位実施形態では、本発明は、以下の式IB5の化合物を提供する。
【0044】
【化18】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、WおよびZが両方ともNである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0045】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WがNであり、ZがCである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0046】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WがCであり、ZがNである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0047】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R’が、H、ハロゲン、CF3またはメチルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0048】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WおよびZが両方ともNであり、R’が、H、Fまたはメチルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供する。
【0049】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WおよびZが両方ともNである、式IB1〜IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0050】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WがNであり、ZがCである、式IB1−IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0051】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WがCであり、ZがNである、式IB1〜IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0052】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R’が、H、ハロゲン、CF3またはメチルである、式IB1〜IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0053】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、WおよびZが両方ともNであり、R’が、H、Fまたはメチルである、式IB1〜IB5のいずれかの化合物を提供する。
【0054】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0055】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり、R1が、H、CF3、またはハロゲンである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0056】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5が、メトキシ、メチルチオ、またはハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルであり、R1が、H、CF3またはハロゲンである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0057】
別の下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0058】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0059】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0060】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0061】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0062】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0063】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり、R1がハロゲンである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0064】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり、R’がハロゲンまたはC1〜C3アルキルであり、R1がハロゲンである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0065】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0066】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0067】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0068】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0069】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0070】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0071】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0072】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0073】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0074】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSでり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0075】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0076】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0077】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5が、メトキシ、メチルチオ、またはハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルである、式IA−1のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0078】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0079】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0080】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0081】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0082】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0083】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0084】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0085】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0086】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0087】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0088】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0089】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0090】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0091】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0092】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0093】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または企図する。
【0094】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0095】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0096】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0097】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0098】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0099】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0100】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0101】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0102】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0103】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0104】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0105】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0106】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0107】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0108】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0109】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0110】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0111】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IBの化合物を提供または企図する。
【0112】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IBの化合物を提供または企図する。
【0113】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0114】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0115】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0116】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがSであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0117】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0118】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC5〜C6アルキル、CH2−C5〜C6シクロアルキル、CH2CH2−N−ピロリジニル、またはCH2CH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0119】
別のさらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC5〜C6アルキル、CH2−C5〜C6シクロアルキル、またはCH2CH2−N−ピロリジニル、またはCH2CH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0120】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンであり;R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり;XがOであり;R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0121】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンまたはハロメチルであり;R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり;XがOであり;R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0122】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンまたはハロメチルであり;R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり;Rがハロゲン、メチル、またはハロメチルであり;XがOであり;R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0123】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がC3〜C6アルキル、CH2CH2−シクロペンチル、または以下の基のうちの1つである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0124】
【化19】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンまたはハロメチルであり;R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり;XがOであり;R5が上記の基のうちの1つである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0125】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがSであり、q=0であり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0126】
別の下位実施形態では、本発明は、R1が、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、またはC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0127】
別の下位実施形態では、本発明は、R1がC(=O)C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、またはOC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0128】
別の下位実施形態では、本発明は、R1がOC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0129】
別の下位実施形態では、本発明は、R1がフェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mピリジル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、または(CH2)mピリミジルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0130】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がC(=O)C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、またはOC(=O)C1〜C6アルキルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0131】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がOC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0132】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がフェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0133】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がAr1またはCH2−Ar1であり、Ar1は無置換フェニル、一置換フェニル、無置換ピリジル、または無置換ピロリルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0134】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり、q=0であり、R5がAr1またはCH2−Ar1であり、Ar1は無置換フェニル、一置換フェニル、無置換ピリジル、または無置換ピロリルである、式IA1〜IA5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0135】
別の下位実施形態では、本発明は、R1およびR2が縮合フェニル基を形成しており、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAまたはIBの化合物を提供または企図する。
【0136】
別の下位実施形態では、本発明は、R1およびR2が縮合ピリジル基を形成しており、XがOであり、q=1であり、YがOであり、R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAまたはIBの化合物を提供または企図する。
【0137】
別の下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲン、C1〜C6アルキル、モノハロC1〜C6アルキル、CN、ジハロC1〜C6アルキル、CF3、CN、またはO−C1〜C6アルキルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0138】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲン、シアノ、CF3、またはメトキシであり、R2がHまたはメチルであり、R’が、H、ハロゲン、またはメチルであり、R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0139】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R’がハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0140】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンであり;R2がHまたはメチルであり;R’が、H、ハロゲン、またはメチルであり;R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0141】
別のより詳細な下位実施形態では、本発明は、R1がハロゲンであり;R2がHまたはメチルであり;R’が、H、ハロゲン、またはメチルであり;R5がCH2−C4−アルキルまたはCH2−C5−アルキルである、式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供または企図する。
【0142】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はフェニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである、式Iの化合物を提供する。
【0143】
別の下位実施形態では、本発明は、R1およびR2が、ピロロ、イミダゾロ、オキサゾロ、またはチアゾロを形成している、式Iの化合物を提供する。
【0144】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はイソオキサゾリルまたはイソチアゾリルである、式Iの化合物を提供する。
【0145】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1がキノリルまたはイソキノリルである、式Iの化合物を提供する。
【0146】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はピリミジルまたはプリニルである、式Iの化合物を提供する。
【0147】
別の下位実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はインドリル、イソインドリル、またはベンゾイミダゾリルである、式Iの化合物を提供する。
【0148】
より詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はハロフェニルである、式Iの化合物を提供する。
【0149】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はジハロフェニルまたはジハロピリジルである、式Iの化合物を提供する。
【0150】
別のより詳細な実施形態では、発明は、Ar1がモノハロもしくはジハロチエニル、モノハロもしくはジハロフリル、モノハロもしくはジハロベンゾチエニル、またはモノハロもしくはジハロベンゾフリルである、式Iの化合物を提供または企図する。
【0151】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はo−、m−もしくはp−キシリル、またはo−、m−もしくはp−アニシルである、式Iの化合物を提供または企図する。
【0152】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はm−もしくはp−シアノフェニルまたはm−もしくはp−シアノメチルフェニルである、式Iの化合物を提供または企図する。
【0153】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1はC2〜C5アルキルフェニルである、式Iの化合物を提供する。
【0154】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がCH2Ar1またはCH2CH2−Ar1であり、Ar1は3,5−ジクロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである、式Iの化合物を提供する。
【0155】
より詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり;R3およびR4が、H、または無置換であるかもしくはOH、OMeから選択される1もしくは2個の基で置換されているC1〜C6アルキルであり;R1がCN、CH2CN、またはハロゲンであり;qが1であり;XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0156】
別の下位実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R1がF、CH2F、CHF2、CF3、またはCF2CF3であり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0157】
より詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1がフェニルまたはピリジルであり、R1がOC1〜C6アルキルまたはC(=O)C1〜C6アルキルであり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0158】
より詳細な実施形態では、本発明は、R1またはR5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R1がC(=O)OC1〜C6アルキルまたはOC(=O)C1〜C6アルキルであり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0159】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R1がC2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0160】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1がフェニルまたはピリジルであり、R1がSC1〜C6アルキルであり、qが1であり、XおよびYが両方ともOである、式Iの化合物を提供する。
【0161】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R3およびR4がHまたはC1〜C3アルキルであり、R1がC1〜C6アルキルであり、qが0であり、XがOである、式Iの化合物を提供する。
【0162】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり;R3およびR4がHまたはC1〜C3アルキルであり;R1がC1〜C6アルキルであり;qが1であり;XがOである、式Iの化合物を提供する。
【0163】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はフェニルまたはピリジルであり、R3およびR4がHまたはC1〜C3アルキルであり、R1がCN、CH2CN、またはハロゲンであり、qが1であり、YがOであり、XがOである、式Iの化合物を提供する。
【0164】
別の実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、またはベンゾフリルであり;R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはエチルであり;R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0165】
別の実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり;R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはエチルであり;R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0166】
別の実施形態では、本発明は、R5がAr1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、Ar1はイソオキサゾリルまたはイソチアゾリルであり;R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはエチルであり;R5がC1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0167】
別の実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6アルキルであり、アルキル基は、OH、OMe、OEt、F、CF3、ClまたはCNからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されている、式Iの化合物を提供する。
【0168】
別の実施形態では、本発明は、R5が(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり、wは1または2であり、R6はHまたはメチルであり、シクロアルキル基は、Me、OH、OMe、OEt、F、CF3、ClまたはCNで置換されている、式Iの化合物を提供する。
【0169】
より詳細な実施形態では、本発明は、R5が(CH2)w−C5〜C6シクロアルキルまたは(CH2)w−C5〜C6ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0170】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はE立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0171】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はZ立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0172】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH2−CH=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はE立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0173】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH2CH=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はZ立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0174】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−CH2−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はE立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0175】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−CH2−C3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、炭素−炭素二重結合はZ立体配置を伴う、式Iの化合物を提供する。
【0176】
別のより詳細な実施形態では、本発明は、R5が(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は一置換である、式Iの化合物を提供する。
【0177】
別の実施形態では、本発明は、R5がCH=CH−CH2−C3〜C6シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルまたはCH=CH−C3〜C6シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は一置換である、式Iの化合物を提供する。
【0178】
別の実施形態では、本発明は、R5がC5〜C6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0179】
別の実施形態では、本発明は、qが0であり、R5がCH2−C4−アルキルまたはCH2−C5−アルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0180】
別の実施形態では、本発明は、R5がC2〜C6アルキニルである、式Iの化合物を提供する。
【0181】
別の実施形態では、本発明は、R5がC2〜C6アルケニルである、式Iの化合物を提供する。
【0182】
より詳細な実施形態では、本発明は、XがOであり、R2、R’およびR3がHであり、q=0である、式IA1、IA2、IA3、IA4またはIA5の化合物を提供する。
【0183】
別の実施形態では、本発明は、XがOであり、R2、R’およびR3がHであり、q=0である、式IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供する。
【0184】
より詳細な実施形態では、本発明は、XがOであり、R2およびR’がHであり、R3およびR4がメチルまたはメトキシであり、q=0である、式IA1、IA2、IA3、IA4またはIA5の化合物を提供する。
【0185】
別の実施形態では、本発明は、XがOであり、R2およびR’がHであり、R3およびR4がメチルまたはメトキシであり、q=0である、式IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供する。
【0186】
より詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり;q=1であり;YがOであり;R5がC1〜C6アルキル、CH2−C3〜C6シクロアルキル、CH=CH−C3〜C6シクロアルキル、またはCH=CH−CH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IB1−IB5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0187】
さらにより詳細な下位実施形態では、本発明は、XがOであり;q=1であり;YがOであり;R5がC1〜C6アルキル、メトキシ、メチルチオ、またはハロゲンで置換されている、式IB1−IB5のいずれかの化合物を提供または企図する。
【0188】
より詳細な実施形態では、本発明は、XがOであり、R2およびR’がHであり、R3およびR4がメチルまたはメトキシであり、R5がC5〜C6アルキルであり、q=0である、式IA1、IA2、IA3、IA4またはIA5の化合物を提供する。
【0189】
別の実施形態では、本発明は、XがOであり、R2およびR’がHであり、R3およびR4がメチルまたはメトキシであり、R5がC5〜C6アルキルであり、q=0である、式IB1、IB2、IB3、IB4またはIB5の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0190】
(発明の詳細な説明)
本明細書では、ヘテロシクロアルキルという用語は、1個または複数の環炭素原子が、O、NおよびSから選択される原子と交換されている、飽和した炭素環式部分を意味する。本明細書では、ヘテロシクロアルケニルという用語は、1個または複数の環炭素原子が、O、NおよびSから選択される原子と交換されている、一価不飽和または多価不飽和の炭素環式部分を意味する。本明細書では、ヘテロアリールという用語は、O、Nおよび/またはSに等しい1個または複数の環原子を有する、単環式または二環式の芳香環系を意味する。
【0191】
予想実施例
以下の実施例は、例示するためのものであり、本発明が企図する化合物の範囲を限定しない。
【0192】
【化20】
【0193】
【化21】
【0194】
【化22】
【0195】
【化23】
【0196】
【化24】
【0197】
【化25】
【0198】
【化26】
【0199】
【化27】
【0200】
【化28】
【0201】
【化29】
化合物の調製
潜在的なKCNQチャネル開口薬としての化合物の調製
第I項. 式VIIIの化合物の調製についてスキーム1に概略を示す。
【0202】
スキーム1
【0203】
【化30】
第II項. 式XIの化合物の調製についてスキーム2に概略を示す。
【0204】
スキーム2
【0205】
【化31】
第III項. 式XIVの化合物の調製についてスキーム3に概略を示す。
【0206】
スキーム3
【0207】
【化32】
第IV項. 式XVの化合物の調製についてスキーム4に概略を示す。
【0208】
スキーム4
【0209】
【化33】
第V項. 式XVIの化合物の調製についてスキーム5に概略を示す。
【0210】
スキーム5
【0211】
【化34】
第VI項. 式XXの化合物の調製についてスキーム6に概略を示す。
【0212】
スキーム6
【0213】
【化35】
【実施例】
【0214】
(実施例1)
N−(6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0215】
【化36】
ステップ1. 2,4−ジメチルニコチン酸1aの合成
【0216】
【化37】
2,4−ジメチルニコチン酸エチル(3.58g、20mmol)およびNaOH(10M、20mL)の水溶液をエタノール(20ml)に混ぜた混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノール(200mL)を加えた後、HCl水溶液(10M)を加えてpHを7に調節した。生じた沈殿(NaCl)を濾別した。
【0217】
濾液を約20mlに濃縮し、メタノール(100mL)再び加えて、残りの塩化ナトリウムを沈殿させた。反応混合物のメタノール溶液からすべてのNaClが除去されるまで沈殿(NaCl)を繰り返した。混合物を濃縮乾燥して、1a(3.01g、19.9mmol、99%)を得た。
【0218】
ステップ2. 2,4−ジメチル−3−アミノピリジン1bの合成
【0219】
【化38】
1a(0.98g、6.5mmol)と塩化チオニル(5mL)の混合物を1時間かけて60℃に加熱した。混合物を濃縮乾燥した。次いで混合物をアセトン(10mL)に溶解させてから、NaN3(0.65g、10mmol)および水(5mL)を加えた。溶液を1時間かけて70℃に加熱した。反応混合物からアセトンを蒸発させ、反応混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、1b(0.585g、4.79mmol、74%)を得た。
【0220】
ステップ3. 6−ブロモ−2,4−ジメチル−3−アミノピリジン1cの合成
【0221】
【化39】
臭素のジクロロメタン(5mL中0.96g)溶液を、1b(0.585、4.79mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に0℃で5分間かけて加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにかけて、3c(0.364g、1.81mmol、38%)を得た。
【0222】
ステップ4. N−(6−ブロモ−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド1dの合成
【0223】
【化40】
1c(0.364g、1.81mmol)およびピリジン(0.158mL、2mmol)をジクロロメタン(5mL)に混ぜた混合物に、塩化t−ブチルアセチル(0.242g、1.8mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、1d(0.361g、1.64mmol、91%)を得た。
【0224】
ステップ5. N−(6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドの合成
【0225】
【化41】
試験管中で、1d(0.299g、1.0mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.20g、1.5mmol)をトルエン(10mL)に混ぜた混合物を、窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.046g、0.05mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.06g、0.15mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.168g、1.5mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題生成物(0.278g、0.79mmol、79%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(s,9H),2.19(s,3H),2.27(s,2H),2.35(s,3H),2.93(t,J=6.2Hz,2H),3.84(t,J=6.2Hz,2H),4.66(s,2H),6.39(s,1H),6.49(bs,1H),7.15−7.19(m,4H)。
【0226】
(実施例2)
N−(6−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0227】
【化42】
試験管中で、1d(0.65g、2.15mmol)、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.348g、2.6mmol)をトルエン(15mL)に混ぜた混合物を、窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.052g、0.055mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.08g、0.2mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.437g、3.9mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.584g、1.58mmol、73%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(s,9H),2.19(s,3H),2.27(s,2H),2.35(s,3H),2.91(t,J=6.2Hz,2H),3.82(t,J=6.2Hz,2H),4.62(s,2H),6.38(s,1H),6.50(bs,1H),6.85−6.92(m,2H),7.09−7.16(m,1H)。
【0228】
(実施例3)
N−(2,4−ジメチル−6−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0229】
【化43】
試験管中で、1d(0.374g、1.25mmol)、6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.301g、1.5mmol)をトルエン(15mL)に混ぜた混合物を、窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.037g、0.04mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.06g、0.15mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.336g、3.0mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.326g、0.78mmol、63%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(s,9H),2.19(s,3H),2.27(s,2H),2.35(s,3H),2.91(t,J=6.2Hz,2H),3.82(t,J=6.2Hz,2H),4.62(s,2H),6.39(s,1H),6.55(bs,1H),6.98(d,J=7.2Hz,2H),7.24(s,1H)。
【0230】
(実施例4)
N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0231】
【化44】
ステップ1. 2−クロロ−4,6−ジメトキシ−5−ニトロピリミジン4aの合成
【0232】
【化45】
硝酸テトラメチルアンモニウム(2.04g、15mmol)のジクロロメタン(40mL)懸濁液に、0℃で15分間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.25g、15mmol)を加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次いで2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジンの溶液(10mL中1.75g、10mmol)を30分間かけて混合物に加えた。混合物を2日間撹拌した。反応混合物を氷浴中に注ぎ、NaHCO3の水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮乾燥して、4a(2.13g、9.73mmol、97%)を得た。
【0233】
ステップ2. 2−(4,6−ジメトキシ−5−ニトロピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン4bの合成
【0234】
【化46】
4a(0.438g、2mmol)および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.293g、2.2mmol)をDMF(3mL)に混ぜた混合物に、0℃で5分間かけて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.304g、2mmol)を加えた。混合物を室温でさらに5分間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにかけて、4b(0.592g、1.87mmol、94%)を得た。
【0235】
ステップ3. 2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメトキシピリミジン−5−アミン4cの合成
【0236】
【化47】
Raney(登録商標)ニッケルを4bのメタノール溶液(50mL中0.57g、1.8mmol)に懸濁させた懸濁液を50psiの水素雰囲気中で12時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、それ以上精製せずに次のステップに使用した(0.51g、1.78mmol、99%)。
【0237】
ステップ4. N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド4dの合成
【0238】
【化48】
4c(0.219g、0.76mmol)およびピリジン(0.06g、0.76mmol)をジクロロメタン(5mL)に混ぜた混合物に、塩化t−ブチルアセチル(0.102g、0.76mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.262g、0.73mmol、96%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10(s,9H),2.20(s,2H),2.90(t,J=5.8Hz,2H),3.92(s,6H),4.01(t,J=5.8Hz,2H),4.87(s,2H),6.14(s,1H),7.15−7.19(m,4H)。
【0239】
(実施例5)
N−(4,6−ジメトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0240】
【化49】
ステップ1. 実施例4を参照のこと
ステップ2. 2−(4,6−ジメトキシ−5−ニトロピリミジン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン5bの合成
【0241】
【化50】
4a(0.438g、2mmol)および6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.487g、2.05mmol)をDMF(5mL)に混ぜた混合物に、0℃で5分間かけて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.669g、4.4mmol)を加えた。混合物を室温でさらに5分間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにかけて、5b(0.76g、1.98mmol、99%)を得た。
【0242】
ステップ3. 4,6−ジメトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−5−アミン5cの合成
【0243】
【化51】
Raney(登録商標)ニッケルを5bのメタノール溶液(50mL中0.76g、1.98mmol)に懸濁させた懸濁液を、50psiの水素雰囲気中で12時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、それ以上精製せずに次のステップに使用した(0.69g、1.96mmol、99%)。
【0244】
ステップ4. N−(4,6−ジメトキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドの合成
5c(0.69g、1.96mmol)およびピリジン(0.156g、2.0mmol)をジクロロメタン(20mL)に混ぜた混合物に、塩化t−ブチルアセチル(0.269g、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.657g、1.45mmol、72%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10(s,9H),2.20(s,2H),2.95(t,J=5.8Hz,2H),3.92(s,6H),4.04(t,J=5.8Hz,2H),4.92(s,2H),6.18(s,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H)。
【0245】
(実施例6)
N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3,3−
【0246】
【化52】
ステップ1. 2−ヒドロキシ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル6aの合成
【0247】
【化53】
ジアセト酢酸エチル(17.22g、100mmol)、尿素(9.61g、160mmol)、およびHCl(10M、4mL)をエタノール(400mL)に混ぜた混合物を12時間かけて90℃に加熱した。混合物を200mLに濃縮し、次いで−20℃に冷却して、沈殿を生じさせた。混合物を室温で濾過して、6aを固体粒質物(5.32g、2.71mmol、27%)として得た。
【0248】
ステップ2. 2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル6bの合成
【0249】
【化54】
6a(1.47g、7.5mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(1.71g、7.5mmol)、およびN,N−ジメチルアニリン(1.82g、15mmol)をアセトニトリル(30mL)に混ぜた混合物に、オキシ塩化リン(2.8mL、30mmol)を加えた。混合物を5時間還流させた。混合物を氷水中に注ぎ、NaHCO3で中和した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、6b(1.02g、4.75mmol、63%)を得た。
【0250】
ステップ3. 2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル6cの合成
【0251】
【化55】
6b(1.02g、4.75mmol)および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.95g、7.13mmol)をDMSO(5mL)に混ぜた混合物に、0℃で5分間かけて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.086g、7.15mmol)を加えた。混合物を室温でさらに5分間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにかけて、6c(1.43g、4.5mmol、95%)を得た。
【0252】
ステップ4. 2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸6dの合成
【0253】
【化56】
6c(1.43g、4.5mmol)およびNaOHの水溶液(10M、20mL)をエタノール(20mL)に混ぜた混合物を6時間還流させた。混合物に水100mLを加え、次いで混合物をジクロロメタン(100mL)で洗浄した。水相を塩酸でpH=6に中和した。生成物をpH=6で沈殿させた。濾過後、6dが白色粉末(1.10g、3.88mmol、86%)として得られた。
【0254】
ステップ5. 2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−アミン6eの合成
【0255】
【化57】
冷(−20℃)塩化チオニル(5mL)に9d(0.8g、2.82mmol)を加えた。混合物を1時間かけて70℃に加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残渣をTHF(3ml)およびアセトン(3mL)に溶解させ、次いでトリメチルシリルアジド(0.55mL、4.25mmol)を混合物中に加えた。混合物を2時間かけて70℃に加熱した。反応媒質をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、6e(0.028g、0.11mmol、4%)を得た。
【0256】
ステップ6. N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−N−(3,3−ジメチルブタノイル)−3,3−ジメチルブタンアミド6fの合成
【0257】
【化58】
6e(0.028g、0.11mmol)およびピリジン(0.03g、0.4mmol)をジクロロメタン(2mL)に混ぜた混合物に、塩化t−ブチルアセチル(0.053g、0.4mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、6f(0.031g、0.07mmol、63%)を得た。
【0258】
ステップ7. N−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドの合成
【0259】
【化59】
6f(0.031g、0.07mmol)のメタノール(1mL)溶液に水酸化アンモニウムの水溶液(30%、1ml)を加え、20時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.019g、0.054mmol、77%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.11(s,9H),2.23(s,2H),2.30(s,6H),2.91(t,J=6.0Hz,2H),4.04(t,J=6.0Hz,2H),4.89(s,2H),6.68(s,1H),7.17(dd,J=7.8,3.4Hz,4H)。
【0260】
(実施例7)
N−(6−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
ステップ1. N−(6−ブロモ−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミドの合成
【0261】
【化60】
1c(0.5114g、2.54mmol)およびピリジン(0.22mL、2.78mmol)をジクロロメタン(5mL)に混ぜた混合物に、塩化2−(2−メトキシエトキシ)アセチル(0.425g、2.78mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、7d(0.72g、2.27mmol、90%)を得た。
【0262】
ステップ2. N−(6−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
【0263】
【化61】
試験管中で、7d(0.245g、0.77mmol)、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.1876g、1.0mmol)をトルエン(5mL)に混ぜた混合物を窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.025g、0.027mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.04g、0.1mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.336g、3.0mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.259g、0.668mmol、87%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.19(s,3H),2.36(s,3H),2.92(t,J=5.7Hz,2H),3.40(s,3H),3.62(dd,J=4.3,2.2Hz,2H),3.80−3.84(m,4H),4.19(s,2H),4.64(s,2H),6.40(s,1H),6.85−6.91(m,2H),7.14(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),8.21(bs,1H)。
【0264】
(実施例8)
N−(2,4−ジメチル−6−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
【0265】
【化62】
試験管中で、7d(0.2g、0.6mmol)、6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.209g、0.88mmol)をトルエン(5mL)に混ぜた混合物を窒素流によって15分間脱気した。この混合物に、トリス(ジクロロベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.025g、0.027mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.04g、0.1mmol)、およびカリウムt−ブトキシド(0.224g、2.0mmol)を加えた。試験管をマイクロ波照射(Biotage Initiator(登録商標))のもと100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.262g、0.6mmol、95%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.18(s,3H),2.35(s,3H),2.96(t,J=5.5Hz,2H),3.37(s,3H),3.62(dd,J=3.8,1.6Hz,2H),3.78−3.84(m,4H),4.17(s,2H),4.71(s,2H),6.41(s,1H),7.27(d,J=7.7,1H),7.40(s,1H)7.41(d,J=8.4Hz,1H),8.25(bs,1H)。
【0266】
(実施例9)
N−(2,4−ジメチル−6−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0267】
【化63】
無水トルエン(アルゴンでパージしたもの1mL)に、ビス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(4mg、0.069mmol)および(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチルアミン(6.5mg、0.014mmol)を加え、アルゴン中で15分間撹拌した。次いで、カリウムt−ブトキシド(34mg、0.3mmol)、1d(50mg、0.17mmol)、および3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(28mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、biotage(75%の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ1.03(s,9H),2.09(s,3H),2.15(s,2H),2.21(s,3H),3.03(t,J=4Hz,2H),3.92(t,J=4Hz,2H),4.79(s,2H),6.68(s,1H),8.12(s,1H),8.75(s,1H),9.02(s,1H)。
【0268】
(実施例10)
N−(6−(7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0269】
【化64】
無水トルエン(アルゴンでパージしたもの1mL)に、ビス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(5mg、0.009mmol)および(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチルアミン(9mg、0.018mmol)を加え、アルゴン中で15分間撹拌した。次いで、カリウムt−ブトキシド(46mg、0.41mmol)、1d(66mg、0.22mmol)、および5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(25mg、0.19mmol)を加え、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、biotage(75%の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、表題化合物を固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(s,9H),2.21(s,3H),2.28(s,2H),2.36(s,3H),3.06(t,J=4Hz,2H),3.92(t,J=4Hz,2H),4.73(s,2H),6.48(s,1H),6.55(s,1H),8.55(s,1H),9.01(s,1H)。
【0270】
(実施例11)
N−(2,4−ジメチル−6−(2−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
【0271】
【化65】
無水トルエン(アルゴンでパージしたもの1mL)に、ビス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(4mg、0.07mmol)および(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチルアミン(6.5mg、0.014mmol)を加え、アルゴン中で15分間撹拌した。次いで、カリウムt−ブトキシド(34mg、0.31mmol)、1d(50mg、0.18mmol)、および2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(28mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を終夜80℃で撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、biotage(75%の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、化合物9を固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(s,9H),2.21(s,3H),2.28(s,2H),2.36(s,3H),3.17(t,J=4Hz,2H),3.92(t,J=4Hz,2H),4.83(s,2H),6.51(s,1H),8.70(s,1H)。
【0272】
生物学的結果
以下のアッセイでルビジウム放出を測定することにより、本発明の式の化合物をカリウムチャネルモジュレーターとして評価した。
【0273】
方法:PC−12細胞を、10%のウマ血清、5%のウシ胎児血清、2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリン、100U/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM/F12培地において、37℃の5%CO2中で増殖させた。これらの細胞を、ポリ−D−リシン−コーティングされた96ウェル細胞培養マイクロプレートに40000細胞/ウェルの密度で播き、100ng/mlのNGF−7を用いて2〜5日間分化させる。このアッセイに向けて、培地を吸引し、細胞を0.2mlの洗浄緩衝液(25mMのHepes、pH7.4、150mMのNaCl、1mMのMgCl2、0.8mMのNaH2PO4、2mMのCaCl2)で一度洗浄した。次いで、細胞に0.2mlのRb+添加緩衝液(洗浄緩衝液プラス5.4mMのRbCl2、5mMのグルコース)を加え、37℃で2時間インキュベートした。付着している細胞を緩衝液(Rb+添加緩衝液と同じであるが、RbClの代わりに5.4mMのKClを含有する)で直ちに3回洗浄して、細胞外のRb+を除去した。洗浄後直ちに、化合物を含有するまたは含有しない0.2mLの脱分極緩衝液(洗浄緩衝液プラス15mMのKCl)を細胞に加えて、カリウムイオンチャネルの外向き流束を活性化した。室温で10分間インキュベートした後、上清を慎重に取り除き、収集した。0.2mLの溶解緩衝液(脱分極緩衝液プラス0.1%のトリトンX100)を加えて細胞を溶解させ、この細胞可溶化物も収集した。収集したサンプルのRb+含有量を直ちに原子吸光分析(以下を参照されたい)によって分析しなかった場合、サンプルは、後続のRb+分析にいかなるマイナスの影響も与えることなく4℃で保存した。
【0274】
上清中(Rb+Sup)および細胞可溶化物中の(Rb+Lys)のRb+濃度を、製造者が定める条件下でICR8000フレーム式原子吸光分光計(Aurora Biomed Inc.、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー)を使用して定量化した。1つが0.05mlのサンプルを、等体積のRb+サンプル分析緩衝液で希釈し、空気−アセチレンフレームに噴射することにより、マイクロタイタープレートから自動的に処理した。サンプル中のRb+量を、光源としての中空陰極ランプ、およびPMT検出器を使用して、780nmでの吸収によって測定した。サンプル分析緩衝液中0〜5mg/LのRb+の範囲をカバーする検量線を各セットのプレートで作製した。Rb+外向き流束パーセント(F)は、
F=[Rb+Sup/(Rb+Sup+Rb+Lys)]×100%
によって規定される。
【0275】
化合物の効果(E)は、E=[(Fc−Fb)/(Fs−Fb)]×100%によって定められる。
ここで、Fcは、脱分極緩衝液中での化合物存在下の外向き流束であり、Fbは、基本緩衝液中での外向き流束であり、Fsは、脱分極緩衝液中での外向き流束であり、Fcは、脱分極緩衝液中での化合物存在下の外向き流束である。効果(E)と化合物濃度の関係をプロットして、EC50値、すなわちRb+外向き流束最大値の50%に対する化合物の濃度を算出した。結果を以下に示す。凡例:A:EC50=1nM−50nM、B:EC50=50nM−100nM、C:EC50=100−200nM。
【0276】
【表1】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次式Iの化合物
【化66】
[式中、WおよびZの少なくとも一方はNであり、
以下の部分
【化67】
は、基AまたはB、すなわち、
【化68】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]、
【化69】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]
の一方であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、NH−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CH2)mAr1、フェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、フリル、チエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、シクロアルキル基および該シクロアルケニル基は、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、イミダゾリル、ピラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジル基は、OH、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく、mは、0、1または2であり;あるいはR1およびR2は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、5または6員縮合環を形成しており、この環は、飽和でも不飽和でも芳香族でもよく、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、そしてハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;R’は、H、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アルキルであり、該C1〜C3アルキル基および該C1〜C6アルキル基はすべて、OH、ハロゲン、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;X=OまたはSであり;YはOまたはSであり;q=1または0であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、ここで、w=0〜3であり、Ar1は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含んでもよい5〜10員単環式または二環式芳香族基であり;R6は、水素またはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく;R1、R2、R3、R4、R5、R6またはAr1のすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;さらに、すべてのシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、環外の炭素−炭素二重結合またはカルボニル基で置換されていてもよく;さらに、該アルケニル基およびアルキニル基はまた、フェニルまたはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよい]および薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
前記基
【化70】
が次式
【化71】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
次式IA−1の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化72】
【請求項4】
次式IA−1aの化合物である、請求項3に記載の化合物。
【化73】
【請求項5】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
WおよびZが両方ともNである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項9または請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
次式IA−1bの化合物である、請求項3に記載の化合物。
【化74】
【請求項13】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
WおよびZが両方ともNである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項16に記載の化合物。
【請求項19】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項17または請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
次式IA2の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化75】
【請求項21】
XがOであり、YがOであり、qが0または1である、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
WおよびZが両方ともNである、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項25に記載の化合物。
【請求項28】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項26または請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
次式IA3の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化76】
【請求項30】
XがOであり、YがOであり、qが0または1である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
WおよびZが両方ともNである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項34に記載の化合物。
【請求項37】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項35または請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
次式IA4の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化77】
【請求項39】
XがOであり、YがOであり、qが0または1である、請求項38に記載の化合物。
【請求項40】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
WおよびZが両方ともNである、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項43に記載の化合物。
【請求項46】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項44または請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
次式IA5の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化78】
【請求項48】
XがOであり、YがOであり、qが0または1である、請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項50】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項49に記載の化合物。
【請求項51】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項51に記載の化合物。
【請求項53】
WおよびZが両方ともNである、請求項52に記載の化合物。
【請求項54】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項52に記載の化合物。
【請求項55】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項53または請求項54に記載の化合物。
【請求項56】
請求項1に記載の式Iの化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項57】
カリウムチャネルの活性の影響を受ける疾患または障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項58】
次の構造式を有する化合物。
【化79】
【請求項59】
次の構造式を有する化合物。
【化80】
【請求項1】
次式Iの化合物
【化66】
[式中、WおよびZの少なくとも一方はNであり、
以下の部分
【化67】
は、基AまたはB、すなわち、
【化68】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]、
【化69】
[式中、Arは、以下で規定するような置換基R1およびR2を有し、0または1個の環窒素原子を含む1,2縮合型6員環芳香族基である]
の一方であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、NH−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CH2)mAr1、フェニル、ピリジル、ピロリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、フリル、チエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソオキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、シクロアルキル基および該シクロアルケニル基は、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、イミダゾリル、ピラジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジル基は、OH、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく、mは、0、1または2であり;あるいはR1およびR2は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、5または6員縮合環を形成しており、この環は、飽和でも不飽和でも芳香族でもよく、O、NおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含んでもよく、そしてハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;R’は、H、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4は、それぞれ独立に、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アルキルであり、該C1〜C3アルキル基および該C1〜C6アルキル基はすべて、OH、ハロゲン、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキル、またはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;X=OまたはSであり;YはOまたはSであり;q=1または0であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1、または(CHR6)wCH2Ar1であり、ここで、w=0〜3であり、Ar1は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含んでもよい5〜10員単環式または二環式芳香族基であり;R6は、水素またはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、N、OおよびSからそれぞれ独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく;R1、R2、R3、R4、R5、R6またはAr1のすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OMe、SMe、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;さらに、すべてのシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、環外の炭素−炭素二重結合またはカルボニル基で置換されていてもよく;さらに、該アルケニル基およびアルキニル基はまた、フェニルまたはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよい]および薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
前記基
【化70】
が次式
【化71】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
次式IA−1の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化72】
【請求項4】
次式IA−1aの化合物である、請求項3に記載の化合物。
【化73】
【請求項5】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
WおよびZが両方ともNである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項9または請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
次式IA−1bの化合物である、請求項3に記載の化合物。
【化74】
【請求項13】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
WおよびZが両方ともNである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項16に記載の化合物。
【請求項19】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項17または請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
次式IA2の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化75】
【請求項21】
XがOであり、YがOであり、qが0または1である、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
WおよびZが両方ともNである、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項25に記載の化合物。
【請求項28】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項26または請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
次式IA3の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化76】
【請求項30】
XがOであり、YがOであり、qが0または1である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
WおよびZが両方ともNである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項34に記載の化合物。
【請求項37】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項35または請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
次式IA4の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化77】
【請求項39】
XがOであり、YがOであり、qが0または1である、請求項38に記載の化合物。
【請求項40】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
WおよびZが両方ともNである、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項43に記載の化合物。
【請求項46】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項44または請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
次式IA5の化合物である、請求項2に記載の化合物。
【化78】
【請求項48】
XがOであり、YがOであり、qが0または1である、請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項50】
R’およびR2が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項49に記載の化合物。
【請求項51】
R5がC3〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6−シクロアルキルであり、R5はハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシで置換されていてもよい、請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
R1が、H、F、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項51に記載の化合物。
【請求項53】
WおよびZが両方ともNである、請求項52に記載の化合物。
【請求項54】
WおよびZの一方がNであり、他方がCである、請求項52に記載の化合物。
【請求項55】
R3およびR4が、それぞれ独立に、H、メチル、またはメトキシである、請求項53または請求項54に記載の化合物。
【請求項56】
請求項1に記載の式Iの化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項57】
カリウムチャネルの活性の影響を受ける疾患または障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項58】
次の構造式を有する化合物。
【化79】
【請求項59】
次の構造式を有する化合物。
【化80】
【公表番号】特表2010−530002(P2010−530002A)
【公表日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−512399(P2010−512399)
【出願日】平成20年6月13日(2008.6.13)
【国際出願番号】PCT/US2008/066984
【国際公開番号】WO2008/157404
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(509049551)バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル (8)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年6月13日(2008.6.13)
【国際出願番号】PCT/US2008/066984
【国際公開番号】WO2008/157404
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(509049551)バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル (8)
【Fターム(参考)】
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