キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそのような化合物を用いる方法を提供する。例えば、本発明のピリミジン誘導体は、インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１Ｒ)または未分化(analplastic)リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の阻害に応答する症状の治療、改善または予防するために使用可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年６月２５日に出願された米国仮出願第６１／０７５,５８３号の利益を主張するものであり、これは出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
【０００２】
技術分野
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、より詳しくは、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１)シグナル伝達は、優勢因子としてのＩＧＦ−１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)とともに、癌に大きな関わりを持っている。ＩＧＲ−１Ｒは腫瘍の悪性転換および悪性細胞の生存に重要であるが、正常な細胞成長には一部しか関与していない。ＩＧＦ−１Ｒの標的化は癌治療の有望な選択肢となることが示唆されている(Larsson et al., Br. J. Cancer 92: 2097-2101 (2005))。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーである未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)は、造血系および非造血系腫瘍における発癌に関連づけられている。全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常な発現が神経芽腫および膠芽腫で報告されており、ＡＬＫ融合タンパク質は未分化大細胞リンパ腫で見られている。このＡＬＫ融合タンパク質に関する研究はまた、ＡＬＫ陽性悪性腫瘍を有する患者のための新たな治療処置の可能性を浮上させた(Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61: 2939-2953 (2004))。
【０００５】
新たに浮かび上がったＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫの疾病に関連するこの役割のために、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫの阻害に応答する疾患を治療および予防するのに有用であり得る化合物が必要とされ続けている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の開示
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
【０００７】
一面において、本発明は、式(１)：
【化１】
[式中、Ｗは
【化２】
であるか、またはＷ’であり；
Ｗ’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化３】
で置換されており；
Ｘは−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７、−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであり、ここで、２個のＲは、ＮＲＲのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよい５〜６員環、または場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ５−７炭素環を形成するか；またはＸはキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ−置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
各Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ５はＨまたは
【化４】
であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１−３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ；(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、
(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化５】
から選択される基であり：
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい)であるか；またはＲ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１３およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ９基で置換されていてよい３−７員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９基で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(各々場合によりハロ、ＮＲＲ７ａ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒ９はＲ４、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７またはＮＲＲ７であり；
ＲおよびＲ７ａは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ４基で置換されていてよい５〜６員環を形成してよく；
ｍは２〜４であり；
ｎおよびｐは独立して１〜４であり；そして
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【０００８】
上記式(１)において、Ｒ２はピラゾリルまたはイソオキサゾリルであってよく、その各々はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されている。
【０００９】
一態様において、本発明は、式(２)：
【化６】
[式中、ＷはＷ’であり；
Ｗ’は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化７】
で置換されており；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１である)、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８であり；
Ｌは(ＣＲ２)１〜４であり；
ＲおよびＲ７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１およびＲ３式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、式(３)：
【化８】
[式中、ＺはＮＨまたはＯであり；
Ｒ４はハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたは
【化９】
であり；
Ｒ６はＨであり；そして
Ｒ１およびＲ３式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、式(４)：
【化１０】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｘは式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００１２】
上記式(４)において、Ｘは−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７または−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであってよく、ここで、２個のＲ基がＮＲＲのＮと一体となってモルホリニルを形成し；
Ｒ７はＨであるか、または場合によりヒドロキシルまたはＮＲＲ７ａで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成してよく；そしてｎおよびｐは独立して１〜４である。あるいは、Ｘはキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)であるか、またはピラゾリル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはチアキソリル(thiaxolyl)から選択される５−６員ヘテロアリールであってよく、各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ(Ｏ)ＮＲＲ７で置換されていてよく；Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり；そしてＲはＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００１３】
他の態様において、本発明は、式(５)：
【化１１】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの１つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；
環Ｅは、場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ６炭素環であり；
Ｒ９はヒドロキシルまたはＮＲＲ７であり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｑＹであり、そしてＹはＣ３シクロアルキルであるか；
あるいは、ＲおよびＲ７はＮＲＲ７のＮと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(Ｃ１−６アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく；そして
Ｒ１およびＲ３は式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００１４】
上記式(４)および(５)において、Ｒ４ｂはＨであり得る。別の例では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシである。
【００１５】
上記式(１)−(５)において、Ｒ１はクロロまたはハロ−置換Ｃ１−６アルキルである。別の例では、Ｒ３はＨである。
【００１６】
別の面において、本発明は、式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)を有する化合物と生理学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の面では、本発明は、細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、該細胞を有効量の式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)を有する化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒまたは未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の阻害に応答する症状に罹患している哺乳類においてその症状を治療、改善または予防する方法であって、該哺乳類に治療有効量の式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)を有する化合物またはその医薬組成物を、場合により第２の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。あるいは、本発明は、ＩＧＦ−１ＲまたはＡＬＫにより媒介される症状を処置するための薬剤の製造における、式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)を有する化合物の、場合により第２の治療薬と組み合わせての、使用を提供する。本発明の化合物は、例えば、自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害に罹患している哺乳類に投与され得る。特定の例では、本発明の化合物は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、幹細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍を含む細胞増殖性障害を処置するために単独で、または化学療法薬と組み合わせて使用することができる。
【００１９】
定義
「アルキル」とは、部分、および例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシなどの他の基の構成要素としての部分を指し、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書において場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりハロゲン化されていてもよいし(例えば、ＣＦ３)、あるいはＮＲ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子で置換されているか、または置き換わっている１以上の炭素を有してもよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミンなど)。
【００２０】
「アリール」とは、炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環を指す。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価の基を意味する。例えば、アリール基はフェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、または１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルであり得、場合によりオルト、メタまたはパラ位で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、上記でアリールに関して定義された通りで、１以上の環員がヘテロ原子であるときである。例えば、本発明の化合物で用いるためのヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式５〜１０員ヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、イソキノリニル、プリニル、チアゾリル、テトラジニル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサジアゾリルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書において「炭素環式環」とは、場合により例えば＝Ｏで置換されていてもよい炭素原子を含む、飽和または部分不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を指す。炭素環式環の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書において「複素環式環」は、上記で炭素環式環に関して定義された通りで、１以上の環炭素がヘテロ原子であるときである。例えば、本発明の化合物で用いるための複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−Ｓ(Ｏ)または−Ｓ(Ｏ)２−などのその組合せを含む４〜７員の複素環式環であり得る。複素環式環の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。本明細書において複素環式環とは、二環式アミンおよび二環式ジアミンを包含し得る。
【００２４】
本明細書において、任意の置換基(例えばＣＨ２)のＨ原子は、全ての好適な同位体、例えば、Ｈ、２Ｈおよび３Ｈを包含する。
【００２５】
本明細書において「医薬組合せ」とは、有効成分を混合する、または合わせることから得られる生成物を指し、有効成分の固定組合せと非固定組合せの双方を含む。「固定組合せ」とは、複数有効成分、例えば、式(１)の化合物と併用薬が双方とも、単一の物または投与形の形で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」とは、複数有効成分、例えば、式(１)の化合物と併用薬が双方とも、同時に(simultaneously)、または一緒に(concurrently)、または別個の物として、または特定の時間制限無く逐次に患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の体内で複数有効成分の治療上有効なレベルをもたらす。後者はまたカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
【００２６】
「哺乳類」とは、ヒト、家庭内動物、農用動物、動物園の動物、競技用動物またはペット用動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む、哺乳類として分類されている任意の動物を指す。特定の例では、哺乳類はヒトである。
【００２７】
対象化合物の「投与」または対象化合物を「投与すること」とは、処置を必要とする対象に本発明の化合物およびそのプロドラッグを提供することを意味する。１種以上のさらなる治療薬と「組み合わせた」投与には、同時の(一緒の)および任意の順序のおよび任意の投与経路での連続投与が含まれる。
【００２８】
化合物の「有効量」は、具体的に示されている目的を遂行するのに十分な量である。「有効量」は、示されている目的に関して、経験的に、また、慣例の方法で決定することができる。
【００２９】
「治療有効量」とは、対象または哺乳類のＩＧＦ−１Ｒ媒介障害を「処置する」のに有効な化合物(例えば、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト)の量を指す。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減らし；腫瘍の大きさを縮小し；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻止し(すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは、停止させる)；腫瘍の転移を阻止する(すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは、停止させる)；腫瘍の成長をある程度阻止し；かつ／または癌に関連する１種以上の症状をある程度緩和するものであり得る。本明細書の「処置する」の定義を参照。薬剤が既存の癌細胞の成長を妨げ、かつ／または死滅させ得る限り、その薬剤は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【００３０】
「癌」とは、一般に制御を欠いた細胞成長／増殖を特徴とする哺乳類における生理学的状態を指す。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含むが、これらに限定されない。癌のより詳しい例は、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、結腸直腸癌、腸管カルチノイド、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌(肝細胞癌)、肝芽細胞腫、食道癌、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頸部扁平上皮癌、若年性鼻咽頭血管線維芽腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、髄芽細胞腫および類腱腫を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
「処置する」または「処置」または「改善」とは、治療的処置と予防または回避手段の双方を指し、ここでの目的は標的とする病理学的疾患または症状または障害を予防すること、または遅延させる(減弱する)ことである。処置を必要とする者としては、その障害をすでに有している者ならびにその障害を有する傾向にある者またはその障害が回避(予防)されるべき者を含む。ＩＧＦ−１Ｒ媒介障害が癌であるとき、対象または哺乳類は、本発明の方法に従って治療量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを受容した後にその患者が以下の１種以上の、観察可能なかつ／または測定可能な軽減または不在：癌細胞数の減少または癌細胞の不在；腫瘍の大きさの縮小；軟組織および骨への拡散を含む、癌の癌細胞の末梢器官への浸潤の阻止(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；腫瘍転移の阻止(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；腫瘍成長のある程度の阻止；および／または特定の癌に関連する１種以上の症状のある程度の軽減；罹患率および死亡率の減少；および生活の質の問題の改善を示せば、上手く処置される、または腫瘍負荷の軽減を示すといえる。ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストが既存の癌細胞の成長を妨げ、かつ／または死滅させ得る限り、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。これらの徴候または症候の軽減はまた患者に自覚される場合もある。
【００３２】
本明細書において「担体」には、それに曝される細胞または哺乳類に、用いる用量または濃度で無毒である薬学上許容される担体、賦形剤または安定剤が含まれる。生理学上許容される担体は多くの場合、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学上許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸およびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／またはＴＷＥＥＮ(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ(登録商標)などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３３】
「化学療法薬」は、癌の処置に有用な化学化合物である。化学療法薬の例としては、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含む、エチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン)；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ(登録商標))；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン(合成類似体トポテカン(ＨＹＣＡＭＴＩＮ(登録商標))を含む)；ＣＰＴ−１１(イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンおよび９−アミノカンプトテシン)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む)；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む)；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア(nitrosureas)、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えば、エネジイン抗生物質(例えば、カリケアミシン、特には、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１(例えば、Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994)参照)；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団)アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)(ドキソルビシン)(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンＣ)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フロリン酸(frolinic acid)；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン；ミトガゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン)；ウレタン；ビンデシン(ＥＬＤＩＳＩＮＥ(登録商標)、ＦＩＬＤＥＳＩＮ(登録商標))；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ−Ｃ」)；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)パクリタキセル(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)；ＡＢＲＡＸＡＮＥ(商標)(クレモフォール不含)、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子配合物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)およびＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)ドキセタキセル(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；クロラムブシル；ゲムシタビン(ジェムザール(ＧＥＭＺＡＲ)(登録商標))；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン(ＶＥＬＢＡＮ(登録商標))；白金；エトポシド(ＶＰ−１６)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン(ＯＮＣＯＶＩＮ(登録商標)；オキサリプラチン；ロイコボビン(leucovovin)；ビノレルビン(ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン(ＸＥＬＯＤＡ(登録商標))；上記のいずれかの薬学上許容される塩、酸および誘導体；ならびに上記の２以上の組合せ、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略であるＣＨＯＰ、および５−ＦＵおよびロイコボビン(leucovovin)と組み合わせたオキサリプラチン(ＥＬＯＸＡＴＩＮ(商標))を用いる処置計画の略であるＦＯＬＦＯＸが挙げられる。
【００３４】
さらに「化学療法薬」には、腫瘍の成長を促進することができるホルモンの作用を調節、低減、遮断または阻害する働きをし、多くの場合、全身処置の形である、抗ホルモン剤が含まれる。それらはホルモン自体であり得る。例としては、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤(ＳＥＲＭ)(例えば、タモキシフェン(ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)タモキシフェンを含む)、ＥＶＩＳＴＡ(登録商標)ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)トレミフェンを含む)；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ＥＲＤ)；卵巣を抑制または阻止する働きをする薬剤、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)アゴニスト、例えば、ＬＵＰＲＯＮ(登録商標)およびＥＬＩＧＡＲＤ(登録商標)酢酸ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテリン；他の抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド；ならびに副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)エキセメスタン、フォルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)レトロゾールおよびＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)アナストロゾールが挙げられる。さらに、このような化学療法薬の定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロン酸(例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ(登録商標)またはＯＳＴＡＣ(登録商標))、ＤＩＤＲＯＣＡＬ(登録商標)エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ＺＯＭＥＴＡゾレドロン酸／ゾレドロネート、ＦＯＳＡＭＡＸ(登録商標)アレンドロネート、ＡＲＥＤＩＡ(登録商標)パミドロネート、ＳＫＥＬＩＤ(登録商標)チルドロネートまたはＡＣＴＯＮＥＬ(登録商標)リセドロネート；ならびにトロキサシタビン(troxacitabine)(１,３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、付着細胞の増殖に関連するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体(ＥＧＦ−Ｒ)；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ(登録商標)ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)ワクチン、およびＶＡＸＩＤ(登録商標)ワクチン；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標)トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；二トシル酸ラパチニブ(ＧＷ５７２０１６としても知られるＥｒｂＢ−２およびＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤)；ならびに上記のいずれかの薬学上許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明を実施する様式
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用するための方法を提供する。
【００３６】
一面において、本発明は式(１)：
【化１２】
[式中、Ｗは
【化１３】
であるか、またはＷ’であり；
Ｗ’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化１４】
で置換されており；
Ｘは−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７、−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであり、ここで、２個のＲは、ＮＲＲのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよい５〜６員環、または場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ５−７炭素環を形成するか；またはＸはキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ−置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
各Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ５はＨまたは
【化１５】
であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１−３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ；(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化１６】
から選択される基であり：
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい)であるか；またはＲ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１３およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ９基で置換されていてよい３−７員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９基で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(各々場合によりハロ、ＮＲＲ７ａ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒ９はＲ４、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７またはＮＲＲ７であり；
ＲおよびＲ７ａは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲは各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ４基で置換されていてよい５〜６員環を形成してよく；
ｍは２〜４であり；
ｎおよびｐは独立して１〜４であり；そして
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【００３７】
一態様において、本発明は、式(２)：
【化１７】
[式中、ＷはＷ’であり；
Ｗ’は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化１８】
で置換されており；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１である)、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８であり；
Ｌは(ＣＲ２)１〜４であり；
ＲおよびＲ７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１およびＲ３式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、式(３)：
【化１９】
[式中、ＺはＮＨまたはＯであり；
Ｒ４はハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたは
【化２０】
であり；
Ｒ６はＨであり；そして
Ｒ１およびＲ３式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、式(４)：
【化２１】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｘは式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、式(５)：
【化２２】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの１つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；
環Ｅは、場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ６炭素環であり；
Ｒ９はヒドロキシルまたはＮＲＲ７であり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｑＹであり、そしてＹはＣ３シクロアルキルであるか；
あるいは、ＲおよびＲ７はＮＲＲ７のＮと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(Ｃ１−６アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく；そして
Ｒ１およびＲ３は式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００４１】
上記の式のそれぞれにおいて、いずれの不斉炭素原子も(Ｒ)配置、(Ｓ)配置または(Ｒ,Ｓ)配置で存在し得る。従って、これらの化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体として、例えば、純粋な鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして存在し得る。本発明はさらに、本発明の化合物の互変異性体も包含し得る。
【００４２】
本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表すものとする。同位体標識化合物は、１以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書に示されている式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。
【００４３】
本発明は、本明細書で定義されるような種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究(例えば、１４Ｃを用いる)；反応動態研究(例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる)；陽電子放射型断層撮影法(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピューター断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)(薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む)などの検出または画像技術；または患者の放射性処置に有用である。他の例では、１８Ｆまたは標識化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に使用可能である。該化合物の同位体は、化合物の代謝の運命を変化させる、かつ／または疎水性などの物理的特性に小さな変化を作り出すなどの可能性を持つ。同位体はまた、有効性および安全性を向上させる、バイオアベイラビリティおよび半減期を向上させる、タンパク質結合を変化させる、生体分布を変化させる、活性代謝物の割合を増す、かつ／または反応性もしくは毒性代謝産物の形成を低減する可能性も持つ。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームまたは実施例に開示されている手順および下記の製法を行い、製造することができる。
【００４４】
上記のそれぞれの式において、場合により置換されていてもよい各部分はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロゲン化されていてもよいか、または場合により、Ｎ、Ｓ、Ｏもしくはその組合せ(例えば、これまでに記載されているような、ヒドロキシルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル)；ハロ、アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシル、メチレンジオキシ、カルボキシ；Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、スルファモイル、シアノ、オキソ、ニトロまたは場合により置換されていてもよい炭素環式環、複素環式環、アリールまたはヘテロアリール)に置き換えられ、または置換されていてもよい炭素を有してもよい。
【００４５】
薬理学および有用性
本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、インビトロ無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したときに有価な薬理特性を示し、従って、医薬として有用である。
【００４６】
一面において、本発明の化合物は、インスリン様成長因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)を阻害することができ、ＩＧＦ−１Ｒ媒介疾患の処置に有用であり得る。ＩＧＦ−１Ｒ媒介疾患の例としては、限定されるものではないが、増殖性疾患、例えば、腫瘍、例えば、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、ニューロン、肺、子宮および消化管の腫瘍、ならびに骨肉腫および黒色腫が挙げられる。本発明の化合物の、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての有効性は、細胞捕捉ＥＬＩＳＡを用いて証明することができる。このアッセイでは、ＩＧＦ−１Ｒの(ＩＧＦ−１)誘導性の自己リン酸化に対する本発明の化合物の活性を測定する。
【００４７】
別の面において、本発明の化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる。このタンパク質チロシンキナーゼはヌクレオフォスミン(ＮＰＭ)とＡＬＫの遺伝子融合から得られ、ＡＬＫリガンドのタンパク質チロシンキナーゼ活性を非依存性とする。ＮＰＭ−ＡＬＫは、血液性疾患および腫瘍性疾患、例えば、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、具体的には、ＡＬＫ＋ＮＨＬまたはＡｌｋｏｍａｓ、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫に至る、多くの血液細胞およびその他のヒト細胞におけるシグナル伝達に重要な役割を果たしている(Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637)。ＮＰＭ−ＡＬＫに加え、他の遺伝子融合体もヒト血液性疾患および腫瘍性疾患で確認されている；例えば、ＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合体)。
【００４８】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を用いて、例えば、J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)に記載されているＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイと類似のＡＬＫの組換えキナーゼドメインを用いて証明することができる。一般に、ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを用いたインビトロ酵素アッセイは、９６ウェルプレートにて、２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ＝７.５、３mM ＭｇＣｌ２、１０mM ＭｎＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０.１μCi／アッセイ(＝３０μl)[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ、２μM ＡＴＰ、３μg／mLポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ ４：１)ポリ−ＥＹ(Ｓｉｇｍａ Ｐ−０２７５)、１％ＤＭＳＯ、２５ng ＡＬＫ酵素中、フィルター結合アッセイとして行う。アッセイ物を周囲温度で１０分間インキュベートする。５０μlの１２５mM ＥＤＴＡを加えることで反応を終わらせ、反応混合物を、予めメタノールで湿らせたＭＡＩＰ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、５分間Ｈ２Ｏで再水和させる。洗浄後(０.５％Ｈ３ＰＯ４)、プレートを液体シンチレーションカウンターで計数する。ＩＣ５０値を阻害率の直線回帰分析により計算する。
【００４９】
本発明の化合物は、マウスＢａＦ３細胞を過剰発現するヒトＮＰＭ−ＡＬＫ(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Germany)の成長を著しく阻害することができる。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系統を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣｌｎｅｏ(商標)(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトした後、Ｇ４１８耐性細胞を選択することにより達成することができる。非トランスフェクトＢａＦ３細胞は、細胞の生存に関してＩＬ−３に依存する。これに対し、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(以下、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと呼ぶ)は、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを介して増殖シグナルを獲得しているので、ＩＬ−３の不在下でも増殖することができる。従って、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は成長シグナルを無効にし、抗増殖活性をもたらし得る。しかしながら、このＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性はＩＬ−３の添加により打ち消され、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存的機構を介して成長シグナルがもたらされる。ＦＬＴ３キナーゼを用いた類似の細胞系も記載されている(E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)参照)。
【００５０】
本発明の化合物の阻害活性は次のようにして測定することができる。一般に、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５,０００／マイクロタイタープレートウェル)を９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶かした試験化合物を、ＤＭＳＯの終濃度が１％(ｖ／ｖ)を超えないように、一連の濃度(希釈シリーズ)で加える。添加後、これらのプレートを、試験化合物を含まない対照培養物が細胞分裂を２回行うことができる２日間インキュベートする。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖は、ＹＯＰＲＯ(商標)染色[T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]により測定する(すなわち、２０mMクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０および２０mM ＥＤＴＡを含む２５μlの溶解緩衝剤を各ウェルに加える)。細胞溶解は室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡと結合したＹＯＰＲＯ(商標)の総量を、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ ９６ウェルリーダー(PerSeptive Biosystems)を用い、以下の条件：励起(nm)４８５／２０および発光(nm)５３０／２５で測定する。
【００５１】
本発明の化合物はまた、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病(Ｉ型およびII型)およびそれらに関連する障害、呼吸器系疾患、例えば、喘息または炎症性肝障害、炎症性糸球体障害、免疫媒介障害または疾患の皮膚徴候、炎症性および過増殖性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激物接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎など)、炎症性眼疾患、例えば、シェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の治療および／または予防にも有用であり得る。
【００５２】
前記に従い、本発明は、
(１)医薬として用いるための本発明の化合物；
(２)ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤として用いるための、例えば、上に示された特定の適応症のいずれかに用いるための本発明の化合物；
(３)有効成分としての本発明の化合物を１種以上の薬学上許容される希釈剤または担体とともに含む、例えば、上に示された適応症のいずれかに用いるための医薬組成物；
(４)それを必要とする対象において、上記に示された特定の適応症のいずれかを処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法；
(５)ＩＧＦ−１Ｒ活性化が役割を果たすか、または関連づけられている疾患または症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用；
(６)治療有効量の本発明の化合物と１種以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を共投与、例えば、同時または逐次投与することを含む、上記の(４)で定義された方法；
(７)治療有効量の本発明の化合物と１以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を含む組合せ；
(８)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用；
(９)処置される疾患が未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される、(８)に従う使用；
(１０)化合物が実施例のいずれか１個またはその薬学上許容される塩である、(８)または(９)に従う使用；
(１１)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、特に、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される疾患の処置のための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む方法
を提供する。
【００５３】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の有用かつ許容されるいずれかの様式で、単独でまたは１種以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の齢および相対的な健康状態、用いる化合物の効力および当業者に既知のその他の因子によって大きく変動する。例えば、腫瘍性疾患および免疫系障害の処置では、必要とされる用量はまた、投与様式、処置される特定の症状および所望の効果によって異なる。
【００５４】
一般に、約０.０１〜約１００mg／kg体重、または特に、約０.０３〜２.５mg／kg体重の一日用量で全身的に満足のいく結果が得られることが示されている。より大型の哺乳類、例えばヒトにおいて指示される一日用量は、約０.５mg〜約２０００mg、またはより詳しくは、約０.５mg〜約１００mgの範囲であってよく、便宜には、例えば、１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与される。経口投与に好適な単位投与形は、およそ１〜５０mgの有効成分を含む。
【００５５】
本発明の化合物は医薬組成物として、任意の慣用の経路によって；例えば、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば、注射溶液もしくは懸濁液の形態で；または局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または経鼻でまたは坐剤の形態で投与してもよい。
【００５６】
本発明の化合物を遊離形態または薬学上許容される塩の形態で、少なくとも１種類の薬学上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法により常法にて製造され得る。例えば、本発明の化合物を少なくとも１種類の薬学上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、薬学上許容される担体または希釈剤と混合することにより常法にて製造され得る。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mg〜約５００mgの有効物質を含む。
【００５７】
一態様において、該医薬組成物は懸濁液または分散液、例えば、等張性水溶液を含む、有効成分の溶液である。有効成分を単独でまたはマンニトールなどの担体とともに含む凍結乾燥組成物の場合、分散液または懸濁液は使用前に作製することができる。該医薬組成物は滅菌してもよく、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤などの佐剤を含んでもよい。好適な保存剤としては、限定されるものではないが、抗酸化薬(アスコルビン酸など)、または殺菌剤(ソルビン酸もしくは安息香酸など)が挙げられる。これらの溶液または懸濁液はさらに、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、または可溶化剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート)を含む増粘剤を含んでもよい。
【００５８】
油中懸濁液は、油成分として、注射目的で慣用の植物油、合成油または半合成油を含んでもよい。例としては、酸成分として８〜２２個の炭素原子、いくつかの態様では１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルが挙げられる。好適な液体脂肪酸エステルとしては、限定されるものではないが、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルシン酸、ブラシジン酸およびおよびリノール酸が挙げられ、所望であれば、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、３−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は６個の炭素原子を有してもよく、一価または多価、例えば、一価、二価または三価アルコールであり得る。好適なアルコール成分としては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはその異性体；グリコールおよびグリセロールが挙げられる。
【００５９】
他の好適な脂肪酸エステルとしては、限定されるものではないが、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ(登録商標)Ｍ ２３７５、(ポリオキシエチレングリセロール)、ＬＡＢＲＡＦＩＬ(登録商標)Ｍ １９４４ ＣＳ(杏仁油のアルコール分解により製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド)、ＬＡＢＲＡＳＯＬ(商標)(ＴＣＭのアルコール分解により製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド；全てGaKefosse, Franceから入手可能)、および／またはＭＩＧＬＹＯＬ(登録商標)８１２(Huls AG, Germanyからの鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド)、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油またはアメリカホドイモ油などの植物油が挙げられる。
【００６０】
経口投与用医薬組成物は、例えば、有効成分と１種以上の固体担体を合わせ、所望であれば、得られた混合物を造粒し、付加的賦形剤を含めることによってその混合物または顆粒を加工して錠剤または錠剤コアを形成させることにより得られる。
【００６１】
好適な担体としては、限定されるものではないが、増量剤、例えば、糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素ナトリウム、および結合剤、例えば、デンプン、例えば、トウモロコシ、コムギ、イネまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または所望であれば、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。さらなる賦形剤としては、フローコンディショナーおよび滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体が挙げられる。
【００６２】
錠剤コアは、とりわけ、ガム・アラブル(gum arable)、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、または好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶コーティングの製造のためには、好適なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を含んでもよい濃縮糖溶液の使用による、好適な、場合により腸溶のコーティングとともに提供され得る。例えば、識別の目的で、または有効成分の異なる用量を示すために、錠剤または錠剤コーティングに染料または色素を加えてもよい。
【００６３】
経口投与用医薬組成物はまた、ゼラチンを含む硬カプセルまたはゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む密閉軟カプセルを含み得る。硬カプセルは顆粒形態の有効成分を、例えば、増量剤(トウモロコシデンプンなど)、結合剤および／または流動促進剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)、および場合により安定剤と混合して含み得る。軟カプセルでは、有効成分は脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの好適な液体賦形剤に溶解または懸濁させればよく、これに例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤および界面活性剤を加えてもよい。
【００６４】
直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、有効成分と坐剤基剤の組合せを含む坐剤である。好適な坐剤基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルコールである。
【００６５】
非経口投与に好適な医薬組成物は、有効成分の水溶性形態、例えば、水溶性塩の水溶液、または増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／もしくはデキストラン、および所望であれば安定剤を含む水性注射懸濁液を含み得る。場合により賦形剤を伴う有効成分はまた凍結乾燥品の形態であってもよく、非経口投与前に好適な溶媒を加えることで溶液とすることができる。例えば非経腸投与に用いられるような溶液はまた、注入溶液として用いることもできる。注射用製剤の製造は通常、無菌条件下で行われ、これは、例えばアンプルまたはバイアルへの充填およびその容器の密閉にも適用される。
【００６６】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として投与してもよいし、あるいは腫瘍性疾患に対して有用であるか、または免疫調節計画に有用である他の薬剤とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、上記のような種々の疾患に有効な医薬組成物、例えば、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブもしくはイマチニブ；またはシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシンまたはそれらの免疫抑制類似体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムスもしくはエベロリムス、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸塩、モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｉ ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４１ｇと組み合わせて、本発明の従って用いることができる。
【００６７】
本発明はまた、医薬組合せ、例えば、ａ)本明細書に開示される本発明の化合物である、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の第１の薬剤と、ｂ)少なくとも１つの併用薬を含むキットを提供する。このキットはその投与に関する説明書を含み得る。
【００６８】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物を製造するための一般法を以下の実施例に記載する。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物にこれが望まれる場合には、反応におけるそれらの望まない関与を避けるために保護することができる。慣例の保護基を標準的な実務(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)に従って用い得る。
【００６９】
本発明の化合物は、それらの塩を含め、水和物の形態で得ることもでき、あるいはそれらの結晶は、例えば、結晶化に用いた溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。塩は通常、例えば、好適な塩基性剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離形態の化合物に変換することができる。塩基付加塩の形態の本発明の化合物は、好適な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより、対応する遊離酸へ変換することができる。遊離形態の新規な化合物とそれらの塩の形態の化合物(例えば、新規な化合物の精製または同定において中間体として使用可能なその塩を含む)の間の密接な関係を考えれば、遊離化合物というときには、適当であれば、その対応する塩も指すと理解すべきである。
【００７０】
本発明の化合物の、塩形成基との塩は、それ自体既知の方法で製造することができる。よって、式(１)、(２)、(３)および(４)の化合物の酸付加塩は、酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することにより得ることができる。本発明の化合物の薬学上許容される塩は、塩基性窒素原子を伴う式(１)、(２)、(３)および(４)の化合物から、例えば、有機または無機酸との酸付加塩として形成させることができる。
【００７１】
好適な無機酸としては、限定されるものではないが、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては、限定されるものではないが、カルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸(例えば、酢酸)、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸(例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンもしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸(disuifonic acid)、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎシクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。単離または精製目的では、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩などの薬学上許容されない塩を使用することもできる。治療的使用には、薬学上許容される塩または遊離化合物のみを用いる(適当であれば、医薬製剤の形態)。
【００７２】
非酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、０〜８０℃にて、好適な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノールまたは水性ジオキサンなど)中、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リンまたは三臭化リンなど)で処理することにより製造することができる。
【００７３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる(例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を好適なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデートまたはパラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造することができる。
【００７４】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造することができる。保護基の作出およびそれらの除去の適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 第3版, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出せる。
【００７５】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造することができる。鏡像異性体の分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用するか、または解離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)を使用することによって行うことができる。ジアステレオマーは明瞭に異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を持ち、これらの違いを利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、分別結晶、クロマトグラフィーまたは溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離することができる。その後、ラセミ化をもたらさないいずれかの実践手段により、光学的に純粋な鏡像異性体を分割剤とともに回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のさらに詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出せる。
【００７６】
まとめると、本発明の化合物は、実施例に記載される方法、および
(ａ)場合により、本発明の化合物を薬学上許容される塩に変換すること；
(ｂ)場合により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；
(ｃ)場合により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学上許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｄ)場合により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること；
(ｅ)場合により、本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割すること；
(ｆ)場合により、本発明の非誘導体化化合物を薬学上許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｇ)場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態を変換すること
により製造することができる。
【００７７】
出発材料の製造について特に記載がない限り、それらの化合物は既知であるか、または当技術分野で既知の、もしくは以下の実施例に開示されているような方法と同様にして製造することができる。当業者ならば、上記の変換は本発明の化合物の製造方法の代表例に過ぎず、他の周知の方法も同様に使用可能であることが分かるであろう。本発明を、限定されるものではないが、本発明の化合物の製造を示す以下の実施例によりさらに説明する。
【００７８】
中間体１
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化２３】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(３.００ｇ、３０.９mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(５.６７ｇ、３０.９mmol、１当量)およびＮａ２ＣＯ３(３.６０ｇ、３４.０mmol、１.１当量)のＥｔＯＨ(１００mL)中の混合物を、４０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(３５０mL)および水(１００mL)に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水(３ｘ)、飽和水性ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られたＥｔＯＡｃ溶液を真空で濃縮して、生成物２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを得た；ESMS m/z 244.0 (M + H+)。
【００７９】
中間体２
２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン
【化２４】
２,４−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン(１.０６ｇ、４.８６mmol)、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(４７２.２mg、４.８６mmol)および炭酸ナトリウム(２.０６ｇ、１９.４mmol)の１００mLのＥｔＯＨ中の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１)で精製して、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミンを得た；ESMS m/z 278.0 (M + H+)。
【００８０】
中間体３
２,５−ジメチル−４−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アニリン
【化２５】
工程１：１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノン
１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(１ｇ、４.３４mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スズ(１.８８ｇ、５.２mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２５０mg、５％mmol)を添加した。反応管を密閉し、混合物をＮ２で３分間パージし、９０℃でＮ２下に一夜加熱した。反応を室温に冷却し、水性ＨＣｌ(１Ｎ、１００mL)に注いだ。混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノンを黄色固体として得た。
【００８１】
工程２：１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エン−１−オン
１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノン(工程１、３００mg、１.５５mmol)および１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミン(１mL)の混合物を１３０℃で１０分間、マイクロ波で加熱した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エン−１−オンを黄色固体として得た。
【００８２】
工程３および４：２,５−ジメチル−４−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アニリン
１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エン−１−オン(工程２、１００mg、０.３８mmol)およびヒドロキシルアミン一塩酸塩(１３２mg、１.９mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を、マイクロ波で１００℃で１５分間加熱した。得られた５−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−メチルイソオキサゾールをメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、Ｈ２(１気圧)下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 203 (M+ H+)。
【００８３】
中間体４
２,５−ジメチル−４−(オキサゾール−５−イル)アニリン
【化２６】
工程１：２,５−ジメチル−４−ニトロベンズアルデヒド(７５mg、０.４２mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(ＴＯＳＭＩＣ)(９８mg、０.５mmol)のメタノール(２mL)中の混合物に、ナトリウムメトキシド(６８mg、１.２６mmol)を添加した。混合物を密閉し、９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた５−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)オキサゾールをさらに精製せずに次工程に使用した。
【００８４】
工程２：前の工程で得られた５−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)オキサゾールをメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧の水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(オキサゾール−５−イル)アニリンを白色固体として得た。ESMS m/z 189 (M+ H+)。
【００８５】
中間体５
２,５−ジメチル−４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アニリン
【化２７】
１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エン−１−オン(１００ｍｇ、０.３８mmol)およびヒドラジン(６０μL、１.９mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を、マイクロ波で１００℃で１５分間加熱した。得られた５−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−メチルピラゾールをメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧の水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 202 (M+ H+)。
【００８６】
中間体６
２,５−ジメチル−４−(２−メチルチアゾール−４−イル)アニリン
【化２８】
工程１：１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノン(３００mg、１.５５mmol)のＨＢｒ(４８％)(５mL)／メタノール(２.４mL)中の混合物に、臭素(２５０mg、１.５５mmol)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２−ブロモ−１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノンを白色固体として得た。
【００８７】
工程２：２−ブロモ−１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノン(７０mg、０.２６mmol)およびエタンチオアミド(３０mg、０.４mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を、マイクロ波で１５０℃で２０分間加熱した。得られた４−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−２−メチルチアゾールをメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧の水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(２−メチルチアゾール−４−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 219 (M+ H+)。
【００８８】
中間体７
２,５−ジメチル−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)アニリン
【化２９】
２−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール(５０mg、０.２３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＮａＨ(１１mg、０.４６mmol)を０℃で添加した。１５分間撹拌後、ヨードメタン(６５mg、０４６mmol)を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水性溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残留物をメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧の水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 202 (M+ H+)。
【００８９】
中間体８
２,５−ジメチル−４−(ピリジン−３−イル)アニリン
【化３０】
４−ブロモ−２,５−ジメチルアニリン(４.００ｇ、２０mmol)、ピリジン−３−イルボロン酸(２.７０ｇ、１１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.５５ｇ、０.６mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(０.９８ｇ、１.２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(１０.６ｇ、１００mmol)のｎ−ＢｕＯＨ(５０mL)懸濁液を、アルゴンガス流で１５分間脱気した。反応フラスコを密閉し、予熱した油浴(１１５℃)に入れた。一夜撹拌後、反応を冷却し、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解した。ＥｔＯＡＣを連続的に水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡＣのヘキサン溶液勾配)で精製して、２,５−ジメチル−４−(ピリジン−３−イル)アニリンを黄色固体として得た；ESMS m/z 199.1 (M+H+)。
【００９０】
中間体９
８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン
【化３１】
４,４,４,４−テトラメチル−２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(２００mg、０.８６mmol)、１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(２２８mg、０.８６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(９８mg、０.０９mmol)、およびセシウムフルオライド(３９２mg、２.５８mmol)の、１,２−ジメトキシエタン(２mL)およびメタノール(１mL)混合物中の混合物を５分間脱気し、マイクロ波リアクター中、１３０℃で１５分間加熱した。反応を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡＣ／ヘキサン：３／７)で精製して、８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エンを得た；ESMS m/z 290.2 (M + H+)。
【００９１】
中間体１０
２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン
【化３２】
８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(１３０.２mg、０.４５mmol)および１０％Ｐｄ−Ｃ(１３.０mg)のＭｅＯＨ(２０mL)中の混合物を、脱気し、１気圧のＨ２下で反応させた。反応が完了すると、Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して、２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリンを得た；ESMS m/z 262.2 (M + H+)。
【００９２】
中間体１１
２−フルオロ−５−メチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)アニリン
【化３３】
４,４,４,４−テトラメチル−２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(５３２.０mg、２.０mmol)、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン(４０６.０mg、２.０mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２３１.１mg、０.２mmol)、セシウムフルオライド(９１２.０mg、６.０mmol)、１,２−ジメトキシエタン(４mL)およびメタノール(２mL)の混合物を５分間脱脱気し、マイクロ波リアクター中、１３０℃で１５分間加熱した。反応を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡＣ／ヘキサン：３／７)で精製して、２−フルオロ−５−メチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)アニリンを得た；ESMS m/z 264.1 (M + H+)。
【００９３】
中間体１２
２−フルオロ−５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン
【化３４】
２−フルオロ−５−メチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)アニリン(１３０mg、０.５０mmol)および１０％Ｐｄ−Ｃ(１３.０mg)のＭｅＯＨ(２０mL)中の混合物を脱気し、１気圧のＨ２下で反応させた。反応が完了すると、Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して、２−フルオロ−５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリンを得た；ESMS m/z 266.2 (M + H+)。
【００９４】
中間体１３
４−(５−フルオロ−２−メチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン
【化３５】
２−フルオロ−５−メチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン(３１８.６mg、１.２mmol)、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン(３３３.０mg、１.２mmol)およびＨＣｌ(水中４Ｎ、０.３mL、１.２mmol)のｉ−ＰｒＯＨ(４.０mL)中の混合物を、１２５℃で油浴中、一夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗混合物をＴＨＦ(４mL)、ＭｅＯＨ(２mL)およびＨＣｌ(水中４Ｎ、０.３mL、１.２mmol)に溶解し、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡＣのヘキサン溶液勾配)で精製して、４−(５−フルオロ−２−メチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノンを得た；ESMS m/z 463.2 (M + H+)。
【００９５】
中間体１４
Ｎ−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)−５−メチルイソキサゾール−３−アミン
【化３６】
５−メチルイソキサゾール−３−アミン(９８mg、１.０mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(３４４μL、３.０mmol)、および炭酸ナトリウム(１０６mg、１.０mmol)の３mLのＥｔＯＨ中の混合物を、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。回収した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９)で精製して、Ｎ−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)−５−メチルイソキサゾール−３−アミンを得た；ESMS m/z 245.0 (M + H+)。
【００９６】
中間体１５
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化３７】
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(２４６mg、２.００mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(３６７mg、２.００mmol、１当量)およびＮａ２ＣＯ３(２３３mg、２.２０mmol、１.１当量)のＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物を、４０℃で１６時間加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に水(３ｘ)および飽和水性ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを得た；ESMS m/z 270.0 (M + H+)。
【００９７】
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２下、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸(１.０ｇ、４.５６mmol)の４０mLのＤＣＭ溶液に、０℃で塩化チオニル(１.０mL、１３.６８mmol)および０.１mLのＤＭＦを連続的に添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライドを得た。粗物質を４０mLのＤＣＭに溶解し、１−ｂｏｃ−４−アミノピペリジン(９１０mg、４.５６mmol)およびトリエチルアミン(１.２９mL、９.１２mmol)を溶液に連続的に添加した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を２０mLの水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；ESMS m/z 402.1 (M + H+)。
【００９８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート(工程１、１.５２ｇ、３.８８mmol)、ビニルボロン酸ジブチルエステル(０.８６mL、３.８８mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(１３６mg、０.２mmol)および炭酸ナトリウム(２.９ｇ、２７.２mmol)のＴＨＦ(４０mL)および水(１０mL)中の混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；ESMS m/z 394.2 (M + H+)。
【００９９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−フルオロ−６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート(工程２、１.１ｇ、２.７７mmol)の５０mLのＤＣＭ溶液を、−７８℃に冷却した。オゾンを、出発物質が消費されるまで溶液に通した、窒素を５分間、溶液に通した。反応混合物を室温に温めた。トリフェニルホスフィン樹脂(２.７７ｇ)の１０mLのＤＣＭ溶液を添加し、さらに１.５時間攪拌した。樹脂を濾取し、溶液を真空で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、この溶液にＴＦＡ(１５mL)およびトリエチルシラン(１.０mL、５.９mmol)を連続的に添加した。反応を室温で２時間攪拌した。濃縮後、粗反応物質を１０mLの水に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に中和し、(Ｂｏｃ)２Ｏ(６０３mg、２.７７mmol)の１０mLのＤＣＭ溶液を添加した。反応を室温で１.５時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−フルオロ−６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；ESMS m/z 380.2 (M + H+)。
【０１００】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−フルオロ−６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(工程３、２４０mg、０.７２mmol)、Ｐｄ(１０％ｗｔ活性炭素、２４mg)およびＭｅＯＨ(２０mL)の混合物を空気を除くために廃棄し、反応を水素バルーン下、出発物質が消費されるまで攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾取し、溶液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；ESMS m/z 350.2 (M + H+)。
【０１０１】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート
４−ブロモナフタレン−１−アミン(１.０ｇ、４.５mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１.７ｇ、５.４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２６.０１mg、０.０２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(３.３４ｇ、３１.５mmol)の１０mLのＤＭＦおよび５mLの水中の混合物を脱気し、窒素でパージした。反応を１００℃で５時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：５／９５)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートを得た。
【０１０２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートの５０mLのＭｅＯＨ溶液に、１０ｗｔ％Ｐｄ−Ｃ(１００mg)を添加した。反応を空気を除くために脱気し、１気圧Ｈ２下、出発物質が消費されるまで攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、得られた溶液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１０３】
中間体１８
３−エチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−アミン
【化４０】
３−エチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−アミンを文献：Pecherer, B. et al. J. Heterocyclic Chem 1971, 8(5), 779-783に記載の方法により、標準方法論と組み合わせて合成した。
【０１０４】
実施例１
１−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(２８)
【化４１】
工程１：Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２８０mg、０.６９mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、ｐ−ＴＳＡ(１１９mg、０.６９mmol)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(３４８mg、２.８６mmol)を添加した。混合物を室温で１４時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た；ESMS m/z 491.1 (M + H+)。
【０１０５】
工程２：Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１６６mg、０.３４mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(１４６mg、０.４１mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３９mg、０.０３４mmol)のトルエン(２mL)溶液を脱気し、１００℃でＮ２下に１４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル(２mL)に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ(２mL)で１４時間処理した。ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出後、合わせた有機層を飽和水性ＫＦ(１０mL)で処理した。得られた有機層を回収し、塩水で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去した後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、１−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)エタノンを白色固体として得た；ESMS m/z 371.1 (M + H+)。
【０１０６】
工程３：１−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)エタノン(６０mg、０.１６mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＡｃＯＨ(１５mg、０.２５mmol)、続いて２−(アミノオキシ)エタノール(２０mg、０.２６mmol)を添加した。混合物を６０℃で１４時間加熱し、室温に冷却した。混合物を直接分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシムを得た；ESMS m/z 430.2 (M + H+)。
【０１０７】
実施例２
４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−２,５−ジメチルベンズアミド(３１)
【化４２】
４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチル安息香酸(３５.０mg、０.０７７mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(２９.１mg、０.０７７mmol)、ＤＩＥＡ(２６.７μL、０.１５３mmol)およびＮ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(２５.２μL、０.２３０mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水性溶液(０.５mL)を添加し、反応混合物を１００℃で１.５時間加熱して、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル保護基を除去した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−２,５−ジメチルベンズアミドを得た；ESMS m/z 443.2 (M + H+)。
【０１０８】
実施例３
４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)シクロヘキサノンオキシム(３３)
【化４３】
４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)シクロヘキサノン(１５mg、０.０３３mmolのＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(６mg、０.０７３mmol)およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(５mg、０.０７３mmol)を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を直接分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)−シクロヘキサノンオキシムを得た；ESMS m/z 440.2 (M + H+)。
【０１０９】
実施例４および５
５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(４−ｔｒａｎｓ−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３７)
【化４４】
５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(４−ｃｉｓ−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３８)
【化４５】
工程１：１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(１００mg、０.４３mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１１２mg、０.４３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４９mg、０.０４３mmol)およびＣｓＦ(１９６mg、１.２９mmol)のジメチルエチレングリコールおよび水(２：１、１.５mL)の混合物中の混合物を脱気し、Ｎ２下に、１３０℃でマイクロ波リアクターで１５分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液(５mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×４mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エンを白色固体として得た；ESMS m/z 290.1 (M + H+)。
【０１１０】
工程２：８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン(１０５mg、０.３６mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０mg)のＥｔＯＨ中の混合物を脱気し、１気圧のＨ２下、室温で１４時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を濃縮して、２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリンを得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した；ESMS m/z 262.2 (M + H+)。
【０１１１】
工程３：２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン(８６mg、０.３３mmol)および２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(１０４mg、０.４３mmol)のｉＰｒＯＨ(３mL)中の混合物をＨＣｌ(８２μL、ジオキサン中４Ｎ、０.３３mmol)で処理し、封管中、１２５℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、アセトン(２mL)およびＨＣｌ(３３０μL、ジオキサン中４Ｎ)で室温で５時間処理した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液(１０mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)シクロヘキサノンを白色固体として得た；ESMS m/z 425.2 (M + H+)。
【０１１２】
工程４：４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)シクロヘキサノン(３０mg、０.０７１mmol)の１,２−ジクロロエタン(１mL)溶液に、モルホリン(９mg、０.１１mmol)、続いてＡｃＯＨ(６.５mg、０.１１mmol)および４Åモレキュラー・シーブを添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２２.５mg、０.１１mmol)を添加した。混合物を室温で１４時間攪拌し、その時点でさらにモルホリン(５mg、０.０５８mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０mg、０.０４７mmol)を添加し、室温でさらに５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×４mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取シリカ薄層クロマトグラフィー(７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と０.２％ＮＨ３)で精製して、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(４−ｃｉｓ−モルホリノシクロ−ヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン極性の低い異性体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br, 1H), 8.49 (br, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.13 (br, 1H), 3.64 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 9H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 4H); ESMS m/z 496.3 (M + H+)そして、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(４−ｔｒａｎｓ−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを極性の高い異性体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br, 1H), 8.47 (br, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.13 (br, 1H), 3.57 (br, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (br, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (b, 2H), 1.79 (b, 2H), 1.30-1.55 (m, 4H); ESMS m/z 496.3 (M + H+)。
【０１１３】
実施例６
５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(モルホリノメチル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３９)
【化４６】
工程１：２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(７３２mg、３mmol)、４−ブロモ−２,５−ジメチルアニリン(５５４mg、２mmol)および濃水性ＨＣｌ(１.５mL)のイソプロパノール(１５mL)中の混合物を、マイクロ波で４０分間、１３０℃で加熱した。ＬＣＭＳで反応が完了していないことが示され、さらに２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(７３２mg、３mmol)を反応に添加した。反応を再びマイクロ波でさらに６０分間、１３０℃で加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２ｘ２０mL)および塩水(１０mL)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(０−１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液勾配と１％ＮＨ３添加)により精製して、Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを灰白色固体として得た；ESMS m/z 407.2 (M+H+)。
【０１１４】
工程２：Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４１mg、０.１mmol)、カリウム１−トリフルオロボラートメチルモルホリン(４３mg、０.２mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２ (３mg、０.０１３mmol)、Xantphos(１２mg、０.０２５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(９８mg、０.３mmol)のＴＨＦ(１mL)／Ｈ２Ｏ(０.１mL)中の混合物を、アルゴンガス流で脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波で３０分間、１６０℃で加熱した。さらにカリウム１−トリフルオロボラート−メチルモルホリン(６９mg)、Xantphos(１８mg)およびＣｓ２ＣＯ３(９８mg)を添加した。再び反応をマイクロ波でさらに３０分間、１６０℃で加熱した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(モルホリノメチル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色粉末として得る；ESMS m/z 428.2 (M+H+)。
【０１１５】
実施例７
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(４０)
【化４７】
２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン(１１１.３mg、０.４３mmol)、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン(１１９.６mg、０.４３mmol)、ＨＣｌ(水中４Ｎ、０.１１mL、０.４３mmol)のｉ−ＰｒＯＨ(４.０mL)中の混合物を、１２５℃で油浴中、一夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ(２mL)、ＭｅＯＨ(１mL)およびＨＣｌ(水中４Ｎ、０.１１mL、０.４３mmol)に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノンを得た；ESMS m/z 459.2 (M + H+)。
【０１１６】
実施例８
ｔｒａｎｓ−４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノール(４１)
【化４８】
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(１００mg、０.２２mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(３３.２mg、０.８７mmol)を添加した。反応を３０分間攪拌し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：８：９２)で精製して、ｔｒａｎｓ−４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノールを得た；Rf: 0.35 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 461.2 (M + H+)。
【０１１７】
実施例９
ｃｉｓ−４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノール(４２)
【化４９】
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(１００mg、０.２２mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(３３.２mg、０.８７mmol)を添加した。反応を３０分間攪拌し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：８：９２)で精製して、ｃｉｓ−４−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノールを得た；Rf: 0.45 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 461.2 (M + H+)。
【０１１８】
実施例１０
Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ｃｉｓ−４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６２)
【化５０】
４−(５−フルオロ−２−メチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(３０mg、０.０６５mmol)、ピペリジン(３０μL、０.１７４mmol)および酢酸(７５μL、０.１３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２７.４mg、０.１３mmol)を反応に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８：９２)で精製して、Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ｃｉｓ−４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た；Rf: 0.41 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 532.3 (M + H+)。
【０１１９】
実施例１１
Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ｔｒａｎｓ−４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６３)
【化５１】
４−(５−フルオロ−２−メチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(３０mg、０.０６５mmol)、ピペリジン(３０μL、０.１７４mmol)および酢酸(７５μL、０.１３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２７.４mg、０.１３mmol)を反応に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８：９２)で精製して、Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ｔｒａｎｓ−４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た；Rf: 0.32 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 532.3 (M + H+)。
【０１２０】
実施例１２
Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ｃｉｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６６)
【化５２】
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(４０mg、０.０８７mmol)、モルホリン(１５μL、０.１７４mmol)および酢酸(７５μL、０.１３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(８.２mg、０.１３mmol)を反応に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８：９２)で精製して、Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ｃｉｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た；Rf: 0.50 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 530.3 (M + H+)。
【０１２１】
実施例１３
Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６７)
【化５３】
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(４０mg、０.０８７mmol)、モルホリン(１５μL、０.１７４mmol)および酢酸(７５μL、０.１３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(８.２mg、０.１３mmol)を反応に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８：９２)で精製して、Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た；Rf: 0.38 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 530.3 (M + H+)。
【０１２２】
下記表１の化合物は、適当な出発材料を用い、上記の実施例に記載されている手順を繰り返すことで得られた。
【０１２３】
【表１】
【表２】
【０１２４】
【表３】
【表４】
【０１２５】
【表５】
【表６】
【０１２６】
【表７】
【表８】
【０１２７】
【表９】
【表１０】
【０１２８】
【表１１】
【表１２】
【０１２９】
【表１３】
【表１４】
【０１３０】
【表１５】
【表１６】
【０１３１】
【表１７】
【０１３２】
実施例１４
６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)イソインドリン−１−オン(７９)
【化５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体２０、１８mg、０.０５mmol)および２,５−ジクロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン(１２mg、０.０５mmol)の１mLのｉ−ＰｒＯＨ溶液に、５滴の濃水性ＨＣｌを添加した。反応混合物を、１５０℃でマイクロ波リアクター中、２０分間加熱し、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)イソインドリン−１−オンを得た；ESMS m/z 457.2 (M + H+)。
【０１３３】
実施例１５
６−(５−クロロ−４−(５−メチルイソキサゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)イソインドリン−１−オン(８０)
【化５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３５mg、０.１mmol)および５−クロロ−４−(５−メチルイソキサゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン(２５mg、０.１mmol)の１mLのｉ−ＰｒＯＨ溶液に、５滴の濃水性ＨＣｌを添加した。反応混合物を１５０℃で、マイクロ波リアクター中、２０分間加熱し、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、６−(５−クロロ−４−(５−メチルイソキサゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)イソインドリン−１−オンを得た；ESMS m/z 458.1 (M + H+)。
【０１３４】
実施例１６
２−(４−(６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド(８４)
【化５６】
工程１：５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン(２００mg、１.０７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(３７０mg、１.２mmol)および炭酸ナトリウム(４００mg、１.２８mmol)のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(８／２mL)中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６２mg、５％mmol)を添加した。反応管を密閉し、混合物をＮ２で３分間パージし、１００℃でＮ２下、一夜加熱した。反応を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニア溶液に注いだ。粗反応混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートを黄色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(２０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧のＨ２下、一夜加熱した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た；ESMS m/z 236 (M -56+ H+)。
【０１３５】
工程２：２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(１５０mg、０.４５mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１２０mg、０.４１mmol)、Xantphos(２４mg、０.０４mmol)および炭酸セシウム(２７０mg、０.８２mmol)のＴＨＦ(４mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(５mg、０.０２mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、管を密閉した。混合物を油浴で、１００℃で５時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た；ESMS m/z 583 (M+ H+)。
【０１３６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL)を添加した。混合物を１時間攪拌し、濃縮して、５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−メチル−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを、帯褐色油状物として得た。生成物をさらに精製せずに、直接次反応に使用した。
【０１３７】
工程４：５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−メチル−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５０mg、０.１２mmol)およびトリエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物に、２−ブロモ−アセトアミド(２５mg、０.１８mmol)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル)アセトアミドを白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.20 -2.16 (m, 2H); ESMS m/z 456.2 (M + H+)。
【０１３８】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−(ピペリジン−４−イル)ナフタレン−１−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(８５)
【化５７】
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(２０２.７mg、０.６２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２０２.０mg、０.６２mmol)、Xantophos(３５.９mg、０.０６２mmol)、酢酸パラジウム(II)(７.０mg、０.０３１mmol)、および炭酸セシウム(４０.３mg、０.１２mmol)の５.０mLのＴＨＦ中の混合物を、１５０℃でマイクロ波リアクター中、２５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を５mLのＤＣＭおよび４mLのＴＦＡに溶解した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空で濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−(ピペリジン−４−イル)ナフタレン−１−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得る；ESMS m/z 434.2 (M + H+)
【０１３９】
実施例１８
２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド(８６)
【化５８】
５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−(ピペリジン−４−イル)ナフタレン−１−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０.８mg、０.０７mmol)、２−ブロモアセトアミド(１９.６mg、０.１４mmol)およびトリエチルアミン(３０.０μL、０.２１mmol)の２mLのＤＭＦ中の混合物を、１３０℃で、マイクロ波リアクター中、２０分間加熱した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−イル)アセトアミドを得た；ESMS m/z 491.2 (M + H+)。
【０１４０】
実施例１９
３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(８８)
【化５９】
５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−(ピペリジン−４−イル)ナフタレン−１−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０.８mg、０.０７mmol)および２−(トリフルオロメチル)オキシラン(３９.２mg、０.３５mmol)の１mLのＤＭＦ中の混合物を、室温で一夜攪拌した。粗混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールを得た；ESMS m/z 546.2 (M + H+)。
【０１４１】
下記表２の化合物は、適当な出発材料を用い、上記の実施例に記載されている手順を繰り返すことで得られた。
【０１４２】
【表１８】
【表１９】
【０１４３】
【表２０】
【０１４４】
アッセイ
薬剤のＩＣ５０は、用量応答曲線を作成し、アゴニスト活性の逆転に対する種々の濃度のアンタゴニストの作用を調べることにより決定することができる。ＩＣ５０値は、処置のアンタゴニストに関して、そのアゴニストの最大生物学的応答の半分を阻害するのに必要な濃度を求めることにより計算することができる。ＩＣ５０値を計算するために、一連の用量応答データ(例えば、薬剤濃度ｘ１、ｘ２・・・・ｘｎ、増殖阻害ｙ１、ｙ２・・・・ｙｎ、ｙの値は０〜１の範囲である)を作製する。ＩＣ５０値は、式：
ｙ＝Ｄ＋((Ａ−Ｄ)／(１＋１０(ｘ−ｌｏｇ(ＩＣ５０)Ｂ)
(式中、Ａは最低薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率であり；ＢはＳ字曲線の傾きであり；Ｄは最高薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率である)
を用いて、コンピューターにより補助されるシステムにより求めることができる。
【０１４５】
ＩＣ５０値は、阻害剤を含まない対照を用いて得られたものよりも５０％低い増殖阻害をもたらす試験化合物の濃度として与えられる。遊離形態または薬学上許容される塩形態の本発明の化合物は、例えば本願に記載されているインビトロ試験により示されるような、有価な薬理学的特性を示し得る。一般に、本発明の化合物は、１nM〜１０μMのＩＣ５０値を有する。いくつかの例では、本発明の化合物は、０.０１μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。他の例では、本発明の化合物は、０.０１μM〜１μM、またはより詳しくは１nM〜１μMのＩＣ５０値を有する。他の例では、本発明の化合物は、１nM未満、または１０μMを超えるＩＣ５０値を有する。さらに他の例では、本発明の化合物は５０％を超える阻害率を示す場合があり、あるいは他の態様では、１０μMのＩＧＦ−１Ｒに対して約７０％を超える阻害率を示す場合がある。
【０１４６】
Ｂａ／Ｆ３細胞系統パネルおよび試薬
Ｂａ／Ｆ３はマウスＩＬ−３依存性プロＢリンパ腫細胞系統である。親Ｂａ／Ｆ３細胞を用い、ＴＥＬのアミノ末端部分(アミノ酸１〜３７５)またはＢＣＲと融合することにより活性化された個々のチロシンキナーゼで安定した形質導入を行うことでその増殖および生存がＩＬ−３依存性となったサブラインのパネルを作製する。Ｔｅｌ−チロシンキナーゼ(ＴＫ)融合により形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞系統を作製するために、親Ｂａ／Ｆ３細胞を、各ＴＥＬ−融合キナーゼを担持するレトロウイルスに感染させ、ピューロマイシン選択とＩＬ−３離脱を行い、ＩＬ−３依存性形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を得る。
【０１４７】
各形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を、１０％ＦＢＳ(Hyclone Cat #SV30014.03, Logan, UT)、４.５ｇ／Ｌのグルコース(Sigma #G5400, St.Louis, MO)、１.５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム(Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD)およびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ(Gibco #10378-016, Carlsbad, CA)を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地(Gibco Cat #11875093, Carlsbad, CA)で培養した。細胞を１週間に２回分割する。
【０１４８】
Ｂａ／Ｆ３細胞生存阻害アッセイ
種々のＴｅｌ−ＴＫ形質転換Ｂａ／Ｆ３系統に対する試験化合物の効力は次のように決定する。指数関数的に増殖しているＢａＦ３ Ｔｅｌ−ＴＫ細胞を新鮮培地で７５,０００細胞／mLまで希釈し、μＦｉｌｌリキッドディスペンサー(BioTek, Winooski, VT, USA)を用い、３８４ウェルプレートに５０μL／ウェルで播種する(３７５０細胞／ウェル)。各細胞系統につき２つのプレートで行う。試験化合物および対照化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、ポリプロピレン３８４ウェルプレートに配置する。ピン−トランスファーデバイスを用い、５０ｎＬの化合物をアッセイプレートに移し、これらのプレートを３７℃(５％ＣＯ２)で４８時間インキュベートする。２５μLのＢｒｉｔｅｌｉｔｅ(Perkin Elmer)を加え、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ(Molecular Devices)を用いて発光を定量する。慣例の曲線当てはめソフトウエアを用い、阻害剤濃度の対数の関数として、細胞生存率の論理的当て嵌めを行う。ＩＣ５０は、細胞生存率をＤＭＳＯ対照の５０％に引き下げるのに必要な化合物濃度として挿入される。ＩＬ−３(最終１ng／ml)の存在下で維持および培養された親Ｂａ／Ｆ３細胞を、上記と同じ手順に従い、ＩＬ−３(最終１ng／ml)を含有する新鮮培地で７５,０００細胞／mLに希釈する。
【０１４９】
酵素的ＨＴＲＦアッセイ
ＩＧＦ−１ＲおよびＩＮＳＲ(インスリン受容体)をUpstateから購入する。以下の試薬は自家製造する：１０倍キナーゼ緩衝剤(ＫＢ)(２００mM Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.０)、１００mM ＭｇＣｌ２、３０mM ＭｎＣｌ２、５０nM ＮａＶＯ４)、１０mM ＡＴＰ、１００mg／ml ＢＳＡ、０.５Ｍ ＥＤＴＡ、４Ｍ ＫＦ。Perkin-ElmerからのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４をセットアップアッセイに用いる。基質(ビオチン−ポリ−ＧＴ(６１ＧＴ０ＢＬＢ)、Ｍａｂ ＰＴ６６−Ｋ(６１Ｔ６６ＫＬＢ)、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ(６１１ＳＡＸＬＢ))を含むＨＴＲＦ試薬は全て、CIS-US, Inc.から購入する。
【０１５０】
基質／ＡＴＰミックスは、１×ＫＢにＡＴＰ(終濃度３μM)およびビオチン化ポリ−ＧＴ(終濃度１０ng／μl)を加えることで作製し、μＦｉｌｌ(Bio-TEK)を用い、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４に５μl／ウェルで分注する。連続希釈化合物(ＤＭＳＯ中)を、５０ｎＬピンヘッドを用いてプレートに移す。作製した５μLの酵素ミックス(酵素(終濃度５ng／μl)、１×ＫＢ中、ＢＳＡおよびＤＴＴと混合)を、μＦｉｌｌ(Bio-TEK)を用いて加え、キナーゼ反応を開始させる。アッセイプレートを室温で２時間インキュベートする。検出ミックスは、ＫＦ(終濃度１２５mM)、ＥＤＴＡ(終濃度５０mM)およびＢＳＡ(終濃度１００μg／ml)を含有する０.５×ＫＢ溶液に、Ｍａｂ ＰＴ６６−Ｋとストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔの双方を加えることにより作製する。反応の終了時に、１０μLの検出ミックスを加え、室温で３０分間インキュベートした後、測定する。ＨＴＲＦシグナルは、Ａｎａｌｙｓｔ−ＧＴ(Molecular Devices)を用いて検出する。
【０１５１】
癌細胞増殖阻害アッセイ
癌細胞系統を発光させるために、各細胞系統に、ルシフェラーゼ遺伝子と、その発現がＬＴＲにより駆動されるピューロマイシン耐性遺伝子の双方を有する両性レトロウイルスで形質導入する。要するに、Ｆｕｇｅｎｅ６(Roche)を製造者の説明に従って用い、レトロウイルスベクターｐＭＳＣＶ−Ｐｕｒｏ−ＬｕｃをＰｈｏｅｎｉｘ細胞系統にトランスフェクトする。トランスフェクション２日後に、ウイルスを含む上清を採取し、０.２μｍフィルターで濾過する。採取したウイルスはすぐに用いるか、または−８０℃で保存する。感染のため、培養癌細胞を採取し、６ウェル組織培養プレートに播種する(１ml培地中、５×１０５細胞／ウェル)。各ウェルにつき、３mlのウイルス上清を４００μlのＦＢＳ、４０μlの１Ｍ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ８.０)および４μlのポリブレン(１０μg／ml、Specialty media)とともに加える。このプレートを回転感染のため、２５００ｒｐｍで９０分間遠心し、一晩感染のためにインキュベーターに移す。翌日、感染細胞系統を、新鮮培地の入ったＴ−７５フラスコに移し、１日インキュベートする。感染２日後、ピューロマイシンを終濃度１μg／mlで加え、選択を始める。１〜２週間以内に、少なくとも２回の分割の後に、ピューロマイシン耐性細胞系統が確立し、これをルシフェラーゼ保存株として保存する。
【０１５２】
各細胞系統は、長期増殖しつつ、トリプシン処理により採取し、播種前に個々の培地で適当な密度に希釈する。細胞を、μＦｉｌｌ(BioTeK)を用い、５０μl／ウェルで、壁面が白く、底が透明なプレート(Greiner-custom for GNF)に分注する。次に、細胞を、５％ＣＯ２を供給する３７℃のインキュベーターに一晩入れる。化合物を、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ(Matrix)による５０ｎＬ／ウェル Ｐｉｎｔｏｏｌ技術を用いて移す。次に、アッセイプレートを３日間インキュベーターに戻す。化合物を移した後、３日目に、ＢＲＩＴＥＬＩＴＥ(登録商標)(Perkin Elmer、製造者の示唆に従って希釈)をアッセイプレートに加え、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ(Molecular Devices)またはＥｎｖｉｓｉｏｎ(Perkin Elmer)で読み取る。生データをＲＬＵで作製する。
【０１５３】
本明細書に記載されている例および態様は単に例示であって、それらに照らして様々な改変または変更が当業者に示唆され、これらも本願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれると理解される。本明細書に引用されている刊行物、特許および特許出願は全て、その目的を問わず、出典明示により本明細書の一部とされる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年６月２５日に出願された米国仮出願第６１／０７５,５８３号の利益を主張するものであり、これは出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
【０００２】
技術分野
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、より詳しくは、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１)シグナル伝達は、優勢因子としてのＩＧＦ−１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)とともに、癌に大きな関わりを持っている。ＩＧＲ−１Ｒは腫瘍の悪性転換および悪性細胞の生存に重要であるが、正常な細胞成長には一部しか関与していない。ＩＧＦ−１Ｒの標的化は癌治療の有望な選択肢となることが示唆されている(Larsson et al., Br. J. Cancer 92: 2097-2101 (2005))。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーである未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)は、造血系および非造血系腫瘍における発癌に関連づけられている。全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常な発現が神経芽腫および膠芽腫で報告されており、ＡＬＫ融合タンパク質は未分化大細胞リンパ腫で見られている。このＡＬＫ融合タンパク質に関する研究はまた、ＡＬＫ陽性悪性腫瘍を有する患者のための新たな治療処置の可能性を浮上させた(Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61: 2939-2953 (2004))。
【０００５】
新たに浮かび上がったＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫの疾病に関連するこの役割のために、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫの阻害に応答する疾患を治療および予防するのに有用であり得る化合物が必要とされ続けている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の開示
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
【０００７】
一面において、本発明は、式(１)：
【化１】
[式中、Ｗは
【化２】
であるか、またはＷ’であり；
Ｗ’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化３】
で置換されており；
Ｘは−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７、−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであり、ここで、２個のＲは、ＮＲＲのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよい５〜６員環、または場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ５−７炭素環を形成するか；またはＸはキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ−置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
各Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ５はＨまたは
【化４】
であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１−３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ；(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、
(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化５】
から選択される基であり：
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい)であるか；またはＲ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１３およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ９基で置換されていてよい３−７員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９基で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(各々場合によりハロ、ＮＲＲ７ａ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒ９はＲ４、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７またはＮＲＲ７であり；
ＲおよびＲ７ａは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ４基で置換されていてよい５〜６員環を形成してよく；
ｍは２〜４であり；
ｎおよびｐは独立して１〜４であり；そして
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【０００８】
上記式(１)において、Ｒ２はピラゾリルまたはイソオキサゾリルであってよく、その各々はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されている。
【０００９】
一態様において、本発明は、式(２)：
【化６】
[式中、ＷはＷ’であり；
Ｗ’は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化７】
で置換されており；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１である)、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８であり；
Ｌは(ＣＲ２)１〜４であり；
ＲおよびＲ７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１およびＲ３式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、式(３)：
【化８】
[式中、ＺはＮＨまたはＯであり；
Ｒ４はハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたは
【化９】
であり；
Ｒ６はＨであり；そして
Ｒ１およびＲ３式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、式(４)：
【化１０】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｘは式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００１２】
上記式(４)において、Ｘは−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７または−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであってよく、ここで、２個のＲ基がＮＲＲのＮと一体となってモルホリニルを形成し；
Ｒ７はＨであるか、または場合によりヒドロキシルまたはＮＲＲ７ａで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成してよく；そしてｎおよびｐは独立して１〜４である。あるいは、Ｘはキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)であるか、またはピラゾリル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはチアキソリル(thiaxolyl)から選択される５−６員ヘテロアリールであってよく、各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ(Ｏ)ＮＲＲ７で置換されていてよく；Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり；そしてＲはＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００１３】
他の態様において、本発明は、式(５)：
【化１１】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの１つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；
環Ｅは、場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ６炭素環であり；
Ｒ９はヒドロキシルまたはＮＲＲ７であり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｑＹであり、そしてＹはＣ３シクロアルキルであるか；
あるいは、ＲおよびＲ７はＮＲＲ７のＮと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(Ｃ１−６アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく；そして
Ｒ１およびＲ３は式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００１４】
上記式(４)および(５)において、Ｒ４ｂはＨであり得る。別の例では、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシである。
【００１５】
上記式(１)−(５)において、Ｒ１はクロロまたはハロ−置換Ｃ１−６アルキルである。別の例では、Ｒ３はＨである。
【００１６】
別の面において、本発明は、式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)を有する化合物と生理学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の面では、本発明は、細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、該細胞を有効量の式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)を有する化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒまたは未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の阻害に応答する症状に罹患している哺乳類においてその症状を治療、改善または予防する方法であって、該哺乳類に治療有効量の式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)を有する化合物またはその医薬組成物を、場合により第２の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。あるいは、本発明は、ＩＧＦ−１ＲまたはＡＬＫにより媒介される症状を処置するための薬剤の製造における、式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)を有する化合物の、場合により第２の治療薬と組み合わせての、使用を提供する。本発明の化合物は、例えば、自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害に罹患している哺乳類に投与され得る。特定の例では、本発明の化合物は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、幹細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍を含む細胞増殖性障害を処置するために単独で、または化学療法薬と組み合わせて使用することができる。
【００１９】
定義
「アルキル」とは、部分、および例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシなどの他の基の構成要素としての部分を指し、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書において場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりハロゲン化されていてもよいし(例えば、ＣＦ３)、あるいはＮＲ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子で置換されているか、または置き換わっている１以上の炭素を有してもよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミンなど)。
【００２０】
「アリール」とは、炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環を指す。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価の基を意味する。例えば、アリール基はフェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、または１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルであり得、場合によりオルト、メタまたはパラ位で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、上記でアリールに関して定義された通りで、１以上の環員がヘテロ原子であるときである。例えば、本発明の化合物で用いるためのヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式５〜１０員ヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、イソキノリニル、プリニル、チアゾリル、テトラジニル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサジアゾリルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書において「炭素環式環」とは、場合により例えば＝Ｏで置換されていてもよい炭素原子を含む、飽和または部分不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を指す。炭素環式環の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書において「複素環式環」は、上記で炭素環式環に関して定義された通りで、１以上の環炭素がヘテロ原子であるときである。例えば、本発明の化合物で用いるための複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−Ｓ(Ｏ)または−Ｓ(Ｏ)２−などのその組合せを含む４〜７員の複素環式環であり得る。複素環式環の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。本明細書において複素環式環とは、二環式アミンおよび二環式ジアミンを包含し得る。
【００２４】
本明細書において、任意の置換基(例えばＣＨ２)のＨ原子は、全ての好適な同位体、例えば、Ｈ、２Ｈおよび３Ｈを包含する。
【００２５】
本明細書において「医薬組合せ」とは、有効成分を混合する、または合わせることから得られる生成物を指し、有効成分の固定組合せと非固定組合せの双方を含む。「固定組合せ」とは、複数有効成分、例えば、式(１)の化合物と併用薬が双方とも、単一の物または投与形の形で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」とは、複数有効成分、例えば、式(１)の化合物と併用薬が双方とも、同時に(simultaneously)、または一緒に(concurrently)、または別個の物として、または特定の時間制限無く逐次に患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の体内で複数有効成分の治療上有効なレベルをもたらす。後者はまたカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
【００２６】
「哺乳類」とは、ヒト、家庭内動物、農用動物、動物園の動物、競技用動物またはペット用動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む、哺乳類として分類されている任意の動物を指す。特定の例では、哺乳類はヒトである。
【００２７】
対象化合物の「投与」または対象化合物を「投与すること」とは、処置を必要とする対象に本発明の化合物およびそのプロドラッグを提供することを意味する。１種以上のさらなる治療薬と「組み合わせた」投与には、同時の(一緒の)および任意の順序のおよび任意の投与経路での連続投与が含まれる。
【００２８】
化合物の「有効量」は、具体的に示されている目的を遂行するのに十分な量である。「有効量」は、示されている目的に関して、経験的に、また、慣例の方法で決定することができる。
【００２９】
「治療有効量」とは、対象または哺乳類のＩＧＦ−１Ｒ媒介障害を「処置する」のに有効な化合物(例えば、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト)の量を指す。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減らし；腫瘍の大きさを縮小し；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻止し(すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは、停止させる)；腫瘍の転移を阻止する(すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは、停止させる)；腫瘍の成長をある程度阻止し；かつ／または癌に関連する１種以上の症状をある程度緩和するものであり得る。本明細書の「処置する」の定義を参照。薬剤が既存の癌細胞の成長を妨げ、かつ／または死滅させ得る限り、その薬剤は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【００３０】
「癌」とは、一般に制御を欠いた細胞成長／増殖を特徴とする哺乳類における生理学的状態を指す。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含むが、これらに限定されない。癌のより詳しい例は、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、結腸直腸癌、腸管カルチノイド、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌(肝細胞癌)、肝芽細胞腫、食道癌、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頸部扁平上皮癌、若年性鼻咽頭血管線維芽腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、髄芽細胞腫および類腱腫を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
「処置する」または「処置」または「改善」とは、治療的処置と予防または回避手段の双方を指し、ここでの目的は標的とする病理学的疾患または症状または障害を予防すること、または遅延させる(減弱する)ことである。処置を必要とする者としては、その障害をすでに有している者ならびにその障害を有する傾向にある者またはその障害が回避(予防)されるべき者を含む。ＩＧＦ−１Ｒ媒介障害が癌であるとき、対象または哺乳類は、本発明の方法に従って治療量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを受容した後にその患者が以下の１種以上の、観察可能なかつ／または測定可能な軽減または不在：癌細胞数の減少または癌細胞の不在；腫瘍の大きさの縮小；軟組織および骨への拡散を含む、癌の癌細胞の末梢器官への浸潤の阻止(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；腫瘍転移の阻止(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；腫瘍成長のある程度の阻止；および／または特定の癌に関連する１種以上の症状のある程度の軽減；罹患率および死亡率の減少；および生活の質の問題の改善を示せば、上手く処置される、または腫瘍負荷の軽減を示すといえる。ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストが既存の癌細胞の成長を妨げ、かつ／または死滅させ得る限り、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。これらの徴候または症候の軽減はまた患者に自覚される場合もある。
【００３２】
本明細書において「担体」には、それに曝される細胞または哺乳類に、用いる用量または濃度で無毒である薬学上許容される担体、賦形剤または安定剤が含まれる。生理学上許容される担体は多くの場合、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学上許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸およびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／またはＴＷＥＥＮ(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ(登録商標)などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３３】
「化学療法薬」は、癌の処置に有用な化学化合物である。化学療法薬の例としては、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含む、エチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン)；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ(登録商標))；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン(合成類似体トポテカン(ＨＹＣＡＭＴＩＮ(登録商標))を含む)；ＣＰＴ−１１(イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンおよび９−アミノカンプトテシン)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む)；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む)；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア(nitrosureas)、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えば、エネジイン抗生物質(例えば、カリケアミシン、特には、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１(例えば、Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994)参照)；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団)アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)(ドキソルビシン)(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンＣ)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フロリン酸(frolinic acid)；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン；ミトガゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン)；ウレタン；ビンデシン(ＥＬＤＩＳＩＮＥ(登録商標)、ＦＩＬＤＥＳＩＮ(登録商標))；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ−Ｃ」)；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)パクリタキセル(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)；ＡＢＲＡＸＡＮＥ(商標)(クレモフォール不含)、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子配合物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)およびＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)ドキセタキセル(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；クロラムブシル；ゲムシタビン(ジェムザール(ＧＥＭＺＡＲ)(登録商標))；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン(ＶＥＬＢＡＮ(登録商標))；白金；エトポシド(ＶＰ−１６)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン(ＯＮＣＯＶＩＮ(登録商標)；オキサリプラチン；ロイコボビン(leucovovin)；ビノレルビン(ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン(ＸＥＬＯＤＡ(登録商標))；上記のいずれかの薬学上許容される塩、酸および誘導体；ならびに上記の２以上の組合せ、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略であるＣＨＯＰ、および５−ＦＵおよびロイコボビン(leucovovin)と組み合わせたオキサリプラチン(ＥＬＯＸＡＴＩＮ(商標))を用いる処置計画の略であるＦＯＬＦＯＸが挙げられる。
【００３４】
さらに「化学療法薬」には、腫瘍の成長を促進することができるホルモンの作用を調節、低減、遮断または阻害する働きをし、多くの場合、全身処置の形である、抗ホルモン剤が含まれる。それらはホルモン自体であり得る。例としては、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤(ＳＥＲＭ)(例えば、タモキシフェン(ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)タモキシフェンを含む)、ＥＶＩＳＴＡ(登録商標)ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)トレミフェンを含む)；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ＥＲＤ)；卵巣を抑制または阻止する働きをする薬剤、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)アゴニスト、例えば、ＬＵＰＲＯＮ(登録商標)およびＥＬＩＧＡＲＤ(登録商標)酢酸ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテリン；他の抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド；ならびに副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)エキセメスタン、フォルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)レトロゾールおよびＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)アナストロゾールが挙げられる。さらに、このような化学療法薬の定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロン酸(例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ(登録商標)またはＯＳＴＡＣ(登録商標))、ＤＩＤＲＯＣＡＬ(登録商標)エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ＺＯＭＥＴＡゾレドロン酸／ゾレドロネート、ＦＯＳＡＭＡＸ(登録商標)アレンドロネート、ＡＲＥＤＩＡ(登録商標)パミドロネート、ＳＫＥＬＩＤ(登録商標)チルドロネートまたはＡＣＴＯＮＥＬ(登録商標)リセドロネート；ならびにトロキサシタビン(troxacitabine)(１,３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、付着細胞の増殖に関連するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体(ＥＧＦ−Ｒ)；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ(登録商標)ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)ワクチン、およびＶＡＸＩＤ(登録商標)ワクチン；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標)トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；二トシル酸ラパチニブ(ＧＷ５７２０１６としても知られるＥｒｂＢ−２およびＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤)；ならびに上記のいずれかの薬学上許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明を実施する様式
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用するための方法を提供する。
【００３６】
一面において、本発明は式(１)：
【化１２】
[式中、Ｗは
【化１３】
であるか、またはＷ’であり；
Ｗ’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化１４】
で置換されており；
Ｘは−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７、−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであり、ここで、２個のＲは、ＮＲＲのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよい５〜６員環、または場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ５−７炭素環を形成するか；またはＸはキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ−置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
各Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ５はＨまたは
【化１５】
であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１−３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ；(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化１６】
から選択される基であり：
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい)であるか；またはＲ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１３およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ９基で置換されていてよい３−７員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９基で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(各々場合によりハロ、ＮＲＲ７ａ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒ９はＲ４、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７またはＮＲＲ７であり；
ＲおよびＲ７ａは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲは各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ４基で置換されていてよい５〜６員環を形成してよく；
ｍは２〜４であり；
ｎおよびｐは独立して１〜４であり；そして
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【００３７】
一態様において、本発明は、式(２)：
【化１７】
[式中、ＷはＷ’であり；
Ｗ’は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化１８】
で置換されており；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１である)、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８であり；
Ｌは(ＣＲ２)１〜４であり；
ＲおよびＲ７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１およびＲ３式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、式(３)：
【化１９】
[式中、ＺはＮＨまたはＯであり；
Ｒ４はハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたは
【化２０】
であり；
Ｒ６はＨであり；そして
Ｒ１およびＲ３式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、式(４)：
【化２１】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｘは式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、式(５)：
【化２２】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの１つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；
環Ｅは、場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ６炭素環であり；
Ｒ９はヒドロキシルまたはＮＲＲ７であり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｑＹであり、そしてＹはＣ３シクロアルキルであるか；
あるいは、ＲおよびＲ７はＮＲＲ７のＮと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(Ｃ１−６アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく；そして
Ｒ１およびＲ３は式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００４１】
上記の式のそれぞれにおいて、いずれの不斉炭素原子も(Ｒ)配置、(Ｓ)配置または(Ｒ,Ｓ)配置で存在し得る。従って、これらの化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体として、例えば、純粋な鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして存在し得る。本発明はさらに、本発明の化合物の互変異性体も包含し得る。
【００４２】
本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表すものとする。同位体標識化合物は、１以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書に示されている式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。
【００４３】
本発明は、本明細書で定義されるような種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究(例えば、１４Ｃを用いる)；反応動態研究(例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる)；陽電子放射型断層撮影法(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピューター断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)(薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む)などの検出または画像技術；または患者の放射性処置に有用である。他の例では、１８Ｆまたは標識化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に使用可能である。該化合物の同位体は、化合物の代謝の運命を変化させる、かつ／または疎水性などの物理的特性に小さな変化を作り出すなどの可能性を持つ。同位体はまた、有効性および安全性を向上させる、バイオアベイラビリティおよび半減期を向上させる、タンパク質結合を変化させる、生体分布を変化させる、活性代謝物の割合を増す、かつ／または反応性もしくは毒性代謝産物の形成を低減する可能性も持つ。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームまたは実施例に開示されている手順および下記の製法を行い、製造することができる。
【００４４】
上記のそれぞれの式において、場合により置換されていてもよい各部分はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロゲン化されていてもよいか、または場合により、Ｎ、Ｓ、Ｏもしくはその組合せ(例えば、これまでに記載されているような、ヒドロキシルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル)；ハロ、アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシル、メチレンジオキシ、カルボキシ；Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、スルファモイル、シアノ、オキソ、ニトロまたは場合により置換されていてもよい炭素環式環、複素環式環、アリールまたはヘテロアリール)に置き換えられ、または置換されていてもよい炭素を有してもよい。
【００４５】
薬理学および有用性
本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、インビトロ無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したときに有価な薬理特性を示し、従って、医薬として有用である。
【００４６】
一面において、本発明の化合物は、インスリン様成長因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)を阻害することができ、ＩＧＦ−１Ｒ媒介疾患の処置に有用であり得る。ＩＧＦ−１Ｒ媒介疾患の例としては、限定されるものではないが、増殖性疾患、例えば、腫瘍、例えば、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、ニューロン、肺、子宮および消化管の腫瘍、ならびに骨肉腫および黒色腫が挙げられる。本発明の化合物の、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての有効性は、細胞捕捉ＥＬＩＳＡを用いて証明することができる。このアッセイでは、ＩＧＦ−１Ｒの(ＩＧＦ−１)誘導性の自己リン酸化に対する本発明の化合物の活性を測定する。
【００４７】
別の面において、本発明の化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる。このタンパク質チロシンキナーゼはヌクレオフォスミン(ＮＰＭ)とＡＬＫの遺伝子融合から得られ、ＡＬＫリガンドのタンパク質チロシンキナーゼ活性を非依存性とする。ＮＰＭ−ＡＬＫは、血液性疾患および腫瘍性疾患、例えば、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、具体的には、ＡＬＫ＋ＮＨＬまたはＡｌｋｏｍａｓ、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫に至る、多くの血液細胞およびその他のヒト細胞におけるシグナル伝達に重要な役割を果たしている(Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637)。ＮＰＭ−ＡＬＫに加え、他の遺伝子融合体もヒト血液性疾患および腫瘍性疾患で確認されている；例えば、ＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合体)。
【００４８】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を用いて、例えば、J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)に記載されているＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイと類似のＡＬＫの組換えキナーゼドメインを用いて証明することができる。一般に、ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを用いたインビトロ酵素アッセイは、９６ウェルプレートにて、２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ＝７.５、３mM ＭｇＣｌ２、１０mM ＭｎＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０.１μCi／アッセイ(＝３０μl)[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ、２μM ＡＴＰ、３μg／mLポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ ４：１)ポリ−ＥＹ(Ｓｉｇｍａ Ｐ−０２７５)、１％ＤＭＳＯ、２５ng ＡＬＫ酵素中、フィルター結合アッセイとして行う。アッセイ物を周囲温度で１０分間インキュベートする。５０μlの１２５mM ＥＤＴＡを加えることで反応を終わらせ、反応混合物を、予めメタノールで湿らせたＭＡＩＰ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、５分間Ｈ２Ｏで再水和させる。洗浄後(０.５％Ｈ３ＰＯ４)、プレートを液体シンチレーションカウンターで計数する。ＩＣ５０値を阻害率の直線回帰分析により計算する。
【００４９】
本発明の化合物は、マウスＢａＦ３細胞を過剰発現するヒトＮＰＭ−ＡＬＫ(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Germany)の成長を著しく阻害することができる。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系統を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣｌｎｅｏ(商標)(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトした後、Ｇ４１８耐性細胞を選択することにより達成することができる。非トランスフェクトＢａＦ３細胞は、細胞の生存に関してＩＬ−３に依存する。これに対し、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(以下、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと呼ぶ)は、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを介して増殖シグナルを獲得しているので、ＩＬ−３の不在下でも増殖することができる。従って、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は成長シグナルを無効にし、抗増殖活性をもたらし得る。しかしながら、このＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性はＩＬ−３の添加により打ち消され、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存的機構を介して成長シグナルがもたらされる。ＦＬＴ３キナーゼを用いた類似の細胞系も記載されている(E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)参照)。
【００５０】
本発明の化合物の阻害活性は次のようにして測定することができる。一般に、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５,０００／マイクロタイタープレートウェル)を９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶かした試験化合物を、ＤＭＳＯの終濃度が１％(ｖ／ｖ)を超えないように、一連の濃度(希釈シリーズ)で加える。添加後、これらのプレートを、試験化合物を含まない対照培養物が細胞分裂を２回行うことができる２日間インキュベートする。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖は、ＹＯＰＲＯ(商標)染色[T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]により測定する(すなわち、２０mMクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０および２０mM ＥＤＴＡを含む２５μlの溶解緩衝剤を各ウェルに加える)。細胞溶解は室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡと結合したＹＯＰＲＯ(商標)の総量を、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ ９６ウェルリーダー(PerSeptive Biosystems)を用い、以下の条件：励起(nm)４８５／２０および発光(nm)５３０／２５で測定する。
【００５１】
本発明の化合物はまた、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病(Ｉ型およびII型)およびそれらに関連する障害、呼吸器系疾患、例えば、喘息または炎症性肝障害、炎症性糸球体障害、免疫媒介障害または疾患の皮膚徴候、炎症性および過増殖性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激物接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎など)、炎症性眼疾患、例えば、シェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の治療および／または予防にも有用であり得る。
【００５２】
前記に従い、本発明は、
(１)医薬として用いるための本発明の化合物；
(２)ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤として用いるための、例えば、上に示された特定の適応症のいずれかに用いるための本発明の化合物；
(３)有効成分としての本発明の化合物を１種以上の薬学上許容される希釈剤または担体とともに含む、例えば、上に示された適応症のいずれかに用いるための医薬組成物；
(４)それを必要とする対象において、上記に示された特定の適応症のいずれかを処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法；
(５)ＩＧＦ−１Ｒ活性化が役割を果たすか、または関連づけられている疾患または症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用；
(６)治療有効量の本発明の化合物と１種以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を共投与、例えば、同時または逐次投与することを含む、上記の(４)で定義された方法；
(７)治療有効量の本発明の化合物と１以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を含む組合せ；
(８)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用；
(９)処置される疾患が未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される、(８)に従う使用；
(１０)化合物が実施例のいずれか１個またはその薬学上許容される塩である、(８)または(９)に従う使用；
(１１)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、特に、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される疾患の処置のための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む方法
を提供する。
【００５３】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の有用かつ許容されるいずれかの様式で、単独でまたは１種以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の齢および相対的な健康状態、用いる化合物の効力および当業者に既知のその他の因子によって大きく変動する。例えば、腫瘍性疾患および免疫系障害の処置では、必要とされる用量はまた、投与様式、処置される特定の症状および所望の効果によって異なる。
【００５４】
一般に、約０.０１〜約１００mg／kg体重、または特に、約０.０３〜２.５mg／kg体重の一日用量で全身的に満足のいく結果が得られることが示されている。より大型の哺乳類、例えばヒトにおいて指示される一日用量は、約０.５mg〜約２０００mg、またはより詳しくは、約０.５mg〜約１００mgの範囲であってよく、便宜には、例えば、１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与される。経口投与に好適な単位投与形は、およそ１〜５０mgの有効成分を含む。
【００５５】
本発明の化合物は医薬組成物として、任意の慣用の経路によって；例えば、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば、注射溶液もしくは懸濁液の形態で；または局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または経鼻でまたは坐剤の形態で投与してもよい。
【００５６】
本発明の化合物を遊離形態または薬学上許容される塩の形態で、少なくとも１種類の薬学上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法により常法にて製造され得る。例えば、本発明の化合物を少なくとも１種類の薬学上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、薬学上許容される担体または希釈剤と混合することにより常法にて製造され得る。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mg〜約５００mgの有効物質を含む。
【００５７】
一態様において、該医薬組成物は懸濁液または分散液、例えば、等張性水溶液を含む、有効成分の溶液である。有効成分を単独でまたはマンニトールなどの担体とともに含む凍結乾燥組成物の場合、分散液または懸濁液は使用前に作製することができる。該医薬組成物は滅菌してもよく、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤などの佐剤を含んでもよい。好適な保存剤としては、限定されるものではないが、抗酸化薬(アスコルビン酸など)、または殺菌剤(ソルビン酸もしくは安息香酸など)が挙げられる。これらの溶液または懸濁液はさらに、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、または可溶化剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート)を含む増粘剤を含んでもよい。
【００５８】
油中懸濁液は、油成分として、注射目的で慣用の植物油、合成油または半合成油を含んでもよい。例としては、酸成分として８〜２２個の炭素原子、いくつかの態様では１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルが挙げられる。好適な液体脂肪酸エステルとしては、限定されるものではないが、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルシン酸、ブラシジン酸およびおよびリノール酸が挙げられ、所望であれば、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、３−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は６個の炭素原子を有してもよく、一価または多価、例えば、一価、二価または三価アルコールであり得る。好適なアルコール成分としては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはその異性体；グリコールおよびグリセロールが挙げられる。
【００５９】
他の好適な脂肪酸エステルとしては、限定されるものではないが、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ(登録商標)Ｍ ２３７５、(ポリオキシエチレングリセロール)、ＬＡＢＲＡＦＩＬ(登録商標)Ｍ １９４４ ＣＳ(杏仁油のアルコール分解により製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド)、ＬＡＢＲＡＳＯＬ(商標)(ＴＣＭのアルコール分解により製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド；全てGaKefosse, Franceから入手可能)、および／またはＭＩＧＬＹＯＬ(登録商標)８１２(Huls AG, Germanyからの鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド)、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油またはアメリカホドイモ油などの植物油が挙げられる。
【００６０】
経口投与用医薬組成物は、例えば、有効成分と１種以上の固体担体を合わせ、所望であれば、得られた混合物を造粒し、付加的賦形剤を含めることによってその混合物または顆粒を加工して錠剤または錠剤コアを形成させることにより得られる。
【００６１】
好適な担体としては、限定されるものではないが、増量剤、例えば、糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素ナトリウム、および結合剤、例えば、デンプン、例えば、トウモロコシ、コムギ、イネまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または所望であれば、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。さらなる賦形剤としては、フローコンディショナーおよび滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体が挙げられる。
【００６２】
錠剤コアは、とりわけ、ガム・アラブル(gum arable)、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、または好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶コーティングの製造のためには、好適なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を含んでもよい濃縮糖溶液の使用による、好適な、場合により腸溶のコーティングとともに提供され得る。例えば、識別の目的で、または有効成分の異なる用量を示すために、錠剤または錠剤コーティングに染料または色素を加えてもよい。
【００６３】
経口投与用医薬組成物はまた、ゼラチンを含む硬カプセルまたはゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む密閉軟カプセルを含み得る。硬カプセルは顆粒形態の有効成分を、例えば、増量剤(トウモロコシデンプンなど)、結合剤および／または流動促進剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)、および場合により安定剤と混合して含み得る。軟カプセルでは、有効成分は脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの好適な液体賦形剤に溶解または懸濁させればよく、これに例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤および界面活性剤を加えてもよい。
【００６４】
直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、有効成分と坐剤基剤の組合せを含む坐剤である。好適な坐剤基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルコールである。
【００６５】
非経口投与に好適な医薬組成物は、有効成分の水溶性形態、例えば、水溶性塩の水溶液、または増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／もしくはデキストラン、および所望であれば安定剤を含む水性注射懸濁液を含み得る。場合により賦形剤を伴う有効成分はまた凍結乾燥品の形態であってもよく、非経口投与前に好適な溶媒を加えることで溶液とすることができる。例えば非経腸投与に用いられるような溶液はまた、注入溶液として用いることもできる。注射用製剤の製造は通常、無菌条件下で行われ、これは、例えばアンプルまたはバイアルへの充填およびその容器の密閉にも適用される。
【００６６】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として投与してもよいし、あるいは腫瘍性疾患に対して有用であるか、または免疫調節計画に有用である他の薬剤とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、上記のような種々の疾患に有効な医薬組成物、例えば、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブもしくはイマチニブ；またはシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシンまたはそれらの免疫抑制類似体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムスもしくはエベロリムス、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸塩、モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｉ ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４１ｇと組み合わせて、本発明の従って用いることができる。
【００６７】
本発明はまた、医薬組合せ、例えば、ａ)本明細書に開示される本発明の化合物である、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の第１の薬剤と、ｂ)少なくとも１つの併用薬を含むキットを提供する。このキットはその投与に関する説明書を含み得る。
【００６８】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物を製造するための一般法を以下の実施例に記載する。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物にこれが望まれる場合には、反応におけるそれらの望まない関与を避けるために保護することができる。慣例の保護基を標準的な実務(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)に従って用い得る。
【００６９】
本発明の化合物は、それらの塩を含め、水和物の形態で得ることもでき、あるいはそれらの結晶は、例えば、結晶化に用いた溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。塩は通常、例えば、好適な塩基性剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離形態の化合物に変換することができる。塩基付加塩の形態の本発明の化合物は、好適な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより、対応する遊離酸へ変換することができる。遊離形態の新規な化合物とそれらの塩の形態の化合物(例えば、新規な化合物の精製または同定において中間体として使用可能なその塩を含む)の間の密接な関係を考えれば、遊離化合物というときには、適当であれば、その対応する塩も指すと理解すべきである。
【００７０】
本発明の化合物の、塩形成基との塩は、それ自体既知の方法で製造することができる。よって、式(１)、(２)、(３)および(４)の化合物の酸付加塩は、酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することにより得ることができる。本発明の化合物の薬学上許容される塩は、塩基性窒素原子を伴う式(１)、(２)、(３)および(４)の化合物から、例えば、有機または無機酸との酸付加塩として形成させることができる。
【００７１】
好適な無機酸としては、限定されるものではないが、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては、限定されるものではないが、カルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸(例えば、酢酸)、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸(例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンもしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸(disuifonic acid)、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎシクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。単離または精製目的では、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩などの薬学上許容されない塩を使用することもできる。治療的使用には、薬学上許容される塩または遊離化合物のみを用いる(適当であれば、医薬製剤の形態)。
【００７２】
非酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、０〜８０℃にて、好適な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノールまたは水性ジオキサンなど)中、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リンまたは三臭化リンなど)で処理することにより製造することができる。
【００７３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる(例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を好適なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデートまたはパラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造することができる。
【００７４】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造することができる。保護基の作出およびそれらの除去の適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 第3版, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出せる。
【００７５】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造することができる。鏡像異性体の分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用するか、または解離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)を使用することによって行うことができる。ジアステレオマーは明瞭に異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を持ち、これらの違いを利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、分別結晶、クロマトグラフィーまたは溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離することができる。その後、ラセミ化をもたらさないいずれかの実践手段により、光学的に純粋な鏡像異性体を分割剤とともに回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のさらに詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出せる。
【００７６】
まとめると、本発明の化合物は、実施例に記載される方法、および
(ａ)場合により、本発明の化合物を薬学上許容される塩に変換すること；
(ｂ)場合により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；
(ｃ)場合により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学上許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｄ)場合により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること；
(ｅ)場合により、本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割すること；
(ｆ)場合により、本発明の非誘導体化化合物を薬学上許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｇ)場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態を変換すること
により製造することができる。
【００７７】
出発材料の製造について特に記載がない限り、それらの化合物は既知であるか、または当技術分野で既知の、もしくは以下の実施例に開示されているような方法と同様にして製造することができる。当業者ならば、上記の変換は本発明の化合物の製造方法の代表例に過ぎず、他の周知の方法も同様に使用可能であることが分かるであろう。本発明を、限定されるものではないが、本発明の化合物の製造を示す以下の実施例によりさらに説明する。
【００７８】
中間体１
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化２３】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(３.００ｇ、３０.９mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(５.６７ｇ、３０.９mmol、１当量)およびＮａ２ＣＯ３(３.６０ｇ、３４.０mmol、１.１当量)のＥｔＯＨ(１００mL)中の混合物を、４０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(３５０mL)および水(１００mL)に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水(３ｘ)、飽和水性ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られたＥｔＯＡｃ溶液を真空で濃縮して、生成物２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを得た；ESMS m/z 244.0 (M + H+)。
【００７９】
中間体２
２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン
【化２４】
２,４−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン(１.０６ｇ、４.８６mmol)、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(４７２.２mg、４.８６mmol)および炭酸ナトリウム(２.０６ｇ、１９.４mmol)の１００mLのＥｔＯＨ中の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１)で精製して、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミンを得た；ESMS m/z 278.0 (M + H+)。
【００８０】
中間体３
２,５−ジメチル−４−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アニリン
【化２５】
工程１：１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノン
１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(１ｇ、４.３４mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スズ(１.８８ｇ、５.２mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２５０mg、５％mmol)を添加した。反応管を密閉し、混合物をＮ２で３分間パージし、９０℃でＮ２下に一夜加熱した。反応を室温に冷却し、水性ＨＣｌ(１Ｎ、１００mL)に注いだ。混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノンを黄色固体として得た。
【００８１】
工程２：１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エン−１−オン
１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノン(工程１、３００mg、１.５５mmol)および１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミン(１mL)の混合物を１３０℃で１０分間、マイクロ波で加熱した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エン−１−オンを黄色固体として得た。
【００８２】
工程３および４：２,５−ジメチル−４−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アニリン
１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エン−１−オン(工程２、１００mg、０.３８mmol)およびヒドロキシルアミン一塩酸塩(１３２mg、１.９mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を、マイクロ波で１００℃で１５分間加熱した。得られた５−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−メチルイソオキサゾールをメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、Ｈ２(１気圧)下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 203 (M+ H+)。
【００８３】
中間体４
２,５−ジメチル−４−(オキサゾール−５−イル)アニリン
【化２６】
工程１：２,５−ジメチル−４−ニトロベンズアルデヒド(７５mg、０.４２mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(ＴＯＳＭＩＣ)(９８mg、０.５mmol)のメタノール(２mL)中の混合物に、ナトリウムメトキシド(６８mg、１.２６mmol)を添加した。混合物を密閉し、９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた５−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)オキサゾールをさらに精製せずに次工程に使用した。
【００８４】
工程２：前の工程で得られた５−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)オキサゾールをメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧の水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(オキサゾール−５−イル)アニリンを白色固体として得た。ESMS m/z 189 (M+ H+)。
【００８５】
中間体５
２,５−ジメチル−４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アニリン
【化２７】
１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エン−１−オン(１００ｍｇ、０.３８mmol)およびヒドラジン(６０μL、１.９mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を、マイクロ波で１００℃で１５分間加熱した。得られた５−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−メチルピラゾールをメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧の水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 202 (M+ H+)。
【００８６】
中間体６
２,５−ジメチル−４−(２−メチルチアゾール−４−イル)アニリン
【化２８】
工程１：１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノン(３００mg、１.５５mmol)のＨＢｒ(４８％)(５mL)／メタノール(２.４mL)中の混合物に、臭素(２５０mg、１.５５mmol)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２−ブロモ−１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノンを白色固体として得た。
【００８７】
工程２：２−ブロモ−１−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)エタノン(７０mg、０.２６mmol)およびエタンチオアミド(３０mg、０.４mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を、マイクロ波で１５０℃で２０分間加熱した。得られた４−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−２−メチルチアゾールをメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧の水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(２−メチルチアゾール−４−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 219 (M+ H+)。
【００８８】
中間体７
２,５−ジメチル−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)アニリン
【化２９】
２−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール(５０mg、０.２３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＮａＨ(１１mg、０.４６mmol)を０℃で添加した。１５分間撹拌後、ヨードメタン(６５mg、０４６mmol)を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水性溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残留物をメタノール(１０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧の水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２,５−ジメチル−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 202 (M+ H+)。
【００８９】
中間体８
２,５−ジメチル−４−(ピリジン−３−イル)アニリン
【化３０】
４−ブロモ−２,５−ジメチルアニリン(４.００ｇ、２０mmol)、ピリジン−３−イルボロン酸(２.７０ｇ、１１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.５５ｇ、０.６mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(０.９８ｇ、１.２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(１０.６ｇ、１００mmol)のｎ−ＢｕＯＨ(５０mL)懸濁液を、アルゴンガス流で１５分間脱気した。反応フラスコを密閉し、予熱した油浴(１１５℃)に入れた。一夜撹拌後、反応を冷却し、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解した。ＥｔＯＡＣを連続的に水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡＣのヘキサン溶液勾配)で精製して、２,５−ジメチル−４−(ピリジン−３−イル)アニリンを黄色固体として得た；ESMS m/z 199.1 (M+H+)。
【００９０】
中間体９
８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン
【化３１】
４,４,４,４−テトラメチル−２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(２００mg、０.８６mmol)、１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(２２８mg、０.８６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(９８mg、０.０９mmol)、およびセシウムフルオライド(３９２mg、２.５８mmol)の、１,２−ジメトキシエタン(２mL)およびメタノール(１mL)混合物中の混合物を５分間脱気し、マイクロ波リアクター中、１３０℃で１５分間加熱した。反応を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡＣ／ヘキサン：３／７)で精製して、８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エンを得た；ESMS m/z 290.2 (M + H+)。
【００９１】
中間体１０
２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン
【化３２】
８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(１３０.２mg、０.４５mmol)および１０％Ｐｄ−Ｃ(１３.０mg)のＭｅＯＨ(２０mL)中の混合物を、脱気し、１気圧のＨ２下で反応させた。反応が完了すると、Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して、２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリンを得た；ESMS m/z 262.2 (M + H+)。
【００９２】
中間体１１
２−フルオロ−５−メチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)アニリン
【化３３】
４,４,４,４−テトラメチル−２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(５３２.０mg、２.０mmol)、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン(４０６.０mg、２.０mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２３１.１mg、０.２mmol)、セシウムフルオライド(９１２.０mg、６.０mmol)、１,２−ジメトキシエタン(４mL)およびメタノール(２mL)の混合物を５分間脱脱気し、マイクロ波リアクター中、１３０℃で１５分間加熱した。反応を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡＣ／ヘキサン：３／７)で精製して、２−フルオロ−５−メチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)アニリンを得た；ESMS m/z 264.1 (M + H+)。
【００９３】
中間体１２
２−フルオロ−５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン
【化３４】
２−フルオロ−５−メチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)アニリン(１３０mg、０.５０mmol)および１０％Ｐｄ−Ｃ(１３.０mg)のＭｅＯＨ(２０mL)中の混合物を脱気し、１気圧のＨ２下で反応させた。反応が完了すると、Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して、２−フルオロ−５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリンを得た；ESMS m/z 266.2 (M + H+)。
【００９４】
中間体１３
４−(５−フルオロ−２−メチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン
【化３５】
２−フルオロ−５−メチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン(３１８.６mg、１.２mmol)、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン(３３３.０mg、１.２mmol)およびＨＣｌ(水中４Ｎ、０.３mL、１.２mmol)のｉ−ＰｒＯＨ(４.０mL)中の混合物を、１２５℃で油浴中、一夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗混合物をＴＨＦ(４mL)、ＭｅＯＨ(２mL)およびＨＣｌ(水中４Ｎ、０.３mL、１.２mmol)に溶解し、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡＣのヘキサン溶液勾配)で精製して、４−(５−フルオロ−２−メチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノンを得た；ESMS m/z 463.2 (M + H+)。
【００９５】
中間体１４
Ｎ−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)−５−メチルイソキサゾール−３−アミン
【化３６】
５−メチルイソキサゾール−３−アミン(９８mg、１.０mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(３４４μL、３.０mmol)、および炭酸ナトリウム(１０６mg、１.０mmol)の３mLのＥｔＯＨ中の混合物を、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。回収した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９)で精製して、Ｎ−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)−５−メチルイソキサゾール−３−アミンを得た；ESMS m/z 245.0 (M + H+)。
【００９６】
中間体１５
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化３７】
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(２４６mg、２.００mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(３６７mg、２.００mmol、１当量)およびＮａ２ＣＯ３(２３３mg、２.２０mmol、１.１当量)のＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物を、４０℃で１６時間加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に水(３ｘ)および飽和水性ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを得た；ESMS m/z 270.0 (M + H+)。
【００９７】
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２下、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸(１.０ｇ、４.５６mmol)の４０mLのＤＣＭ溶液に、０℃で塩化チオニル(１.０mL、１３.６８mmol)および０.１mLのＤＭＦを連続的に添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライドを得た。粗物質を４０mLのＤＣＭに溶解し、１−ｂｏｃ−４−アミノピペリジン(９１０mg、４.５６mmol)およびトリエチルアミン(１.２９mL、９.１２mmol)を溶液に連続的に添加した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を２０mLの水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；ESMS m/z 402.1 (M + H+)。
【００９８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート(工程１、１.５２ｇ、３.８８mmol)、ビニルボロン酸ジブチルエステル(０.８６mL、３.８８mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(１３６mg、０.２mmol)および炭酸ナトリウム(２.９ｇ、２７.２mmol)のＴＨＦ(４０mL)および水(１０mL)中の混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；ESMS m/z 394.2 (M + H+)。
【００９９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−フルオロ−６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルベンズアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート(工程２、１.１ｇ、２.７７mmol)の５０mLのＤＣＭ溶液を、−７８℃に冷却した。オゾンを、出発物質が消費されるまで溶液に通した、窒素を５分間、溶液に通した。反応混合物を室温に温めた。トリフェニルホスフィン樹脂(２.７７ｇ)の１０mLのＤＣＭ溶液を添加し、さらに１.５時間攪拌した。樹脂を濾取し、溶液を真空で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、この溶液にＴＦＡ(１５mL)およびトリエチルシラン(１.０mL、５.９mmol)を連続的に添加した。反応を室温で２時間攪拌した。濃縮後、粗反応物質を１０mLの水に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に中和し、(Ｂｏｃ)２Ｏ(６０３mg、２.７７mmol)の１０mLのＤＣＭ溶液を添加した。反応を室温で１.５時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−フルオロ−６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；ESMS m/z 380.2 (M + H+)。
【０１００】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−フルオロ−６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(工程３、２４０mg、０.７２mmol)、Ｐｄ(１０％ｗｔ活性炭素、２４mg)およびＭｅＯＨ(２０mL)の混合物を空気を除くために廃棄し、反応を水素バルーン下、出発物質が消費されるまで攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾取し、溶液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た；ESMS m/z 350.2 (M + H+)。
【０１０１】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート
４−ブロモナフタレン−１−アミン(１.０ｇ、４.５mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(１.７ｇ、５.４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２６.０１mg、０.０２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(３.３４ｇ、３１.５mmol)の１０mLのＤＭＦおよび５mLの水中の混合物を脱気し、窒素でパージした。反応を１００℃で５時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：５／９５)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートを得た。
【０１０２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートの５０mLのＭｅＯＨ溶液に、１０ｗｔ％Ｐｄ−Ｃ(１００mg)を添加した。反応を空気を除くために脱気し、１気圧Ｈ２下、出発物質が消費されるまで攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、得られた溶液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１０３】
中間体１８
３−エチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−アミン
【化４０】
３−エチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−アミンを文献：Pecherer, B. et al. J. Heterocyclic Chem 1971, 8(5), 779-783に記載の方法により、標準方法論と組み合わせて合成した。
【０１０４】
実施例１
１−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(２８)
【化４１】
工程１：Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２８０mg、０.６９mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、ｐ−ＴＳＡ(１１９mg、０.６９mmol)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(３４８mg、２.８６mmol)を添加した。混合物を室温で１４時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た；ESMS m/z 491.1 (M + H+)。
【０１０５】
工程２：Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１６６mg、０.３４mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(１４６mg、０.４１mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３９mg、０.０３４mmol)のトルエン(２mL)溶液を脱気し、１００℃でＮ２下に１４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル(２mL)に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ(２mL)で１４時間処理した。ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出後、合わせた有機層を飽和水性ＫＦ(１０mL)で処理した。得られた有機層を回収し、塩水で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去した後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、１−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)エタノンを白色固体として得た；ESMS m/z 371.1 (M + H+)。
【０１０６】
工程３：１−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)エタノン(６０mg、０.１６mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＡｃＯＨ(１５mg、０.２５mmol)、続いて２−(アミノオキシ)エタノール(２０mg、０.２６mmol)を添加した。混合物を６０℃で１４時間加熱し、室温に冷却した。混合物を直接分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシムを得た；ESMS m/z 430.2 (M + H+)。
【０１０７】
実施例２
４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−２,５−ジメチルベンズアミド(３１)
【化４２】
４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチル安息香酸(３５.０mg、０.０７７mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(２９.１mg、０.０７７mmol)、ＤＩＥＡ(２６.７μL、０.１５３mmol)およびＮ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(２５.２μL、０.２３０mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水性溶液(０.５mL)を添加し、反応混合物を１００℃で１.５時間加熱して、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル保護基を除去した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−２,５−ジメチルベンズアミドを得た；ESMS m/z 443.2 (M + H+)。
【０１０８】
実施例３
４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)シクロヘキサノンオキシム(３３)
【化４３】
４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)シクロヘキサノン(１５mg、０.０３３mmolのＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(６mg、０.０７３mmol)およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(５mg、０.０７３mmol)を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を直接分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)−シクロヘキサノンオキシムを得た；ESMS m/z 440.2 (M + H+)。
【０１０９】
実施例４および５
５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(４−ｔｒａｎｓ−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３７)
【化４４】
５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(４−ｃｉｓ−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３８)
【化４５】
工程１：１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(１００mg、０.４３mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン−８−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１１２mg、０.４３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４９mg、０.０４３mmol)およびＣｓＦ(１９６mg、１.２９mmol)のジメチルエチレングリコールおよび水(２：１、１.５mL)の混合物中の混合物を脱気し、Ｎ２下に、１３０℃でマイクロ波リアクターで１５分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液(５mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×４mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エンを白色固体として得た；ESMS m/z 290.1 (M + H+)。
【０１１０】
工程２：８−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−７−エン(１０５mg、０.３６mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０mg)のＥｔＯＨ中の混合物を脱気し、１気圧のＨ２下、室温で１４時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を濃縮して、２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリンを得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した；ESMS m/z 262.2 (M + H+)。
【０１１１】
工程３：２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン(８６mg、０.３３mmol)および２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(１０４mg、０.４３mmol)のｉＰｒＯＨ(３mL)中の混合物をＨＣｌ(８２μL、ジオキサン中４Ｎ、０.３３mmol)で処理し、封管中、１２５℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、アセトン(２mL)およびＨＣｌ(３３０μL、ジオキサン中４Ｎ)で室温で５時間処理した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液(１０mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)シクロヘキサノンを白色固体として得た；ESMS m/z 425.2 (M + H+)。
【０１１２】
工程４：４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)シクロヘキサノン(３０mg、０.０７１mmol)の１,２−ジクロロエタン(１mL)溶液に、モルホリン(９mg、０.１１mmol)、続いてＡｃＯＨ(６.５mg、０.１１mmol)および４Åモレキュラー・シーブを添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２２.５mg、０.１１mmol)を添加した。混合物を室温で１４時間攪拌し、その時点でさらにモルホリン(５mg、０.０５８mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０mg、０.０４７mmol)を添加し、室温でさらに５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×４mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取シリカ薄層クロマトグラフィー(７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と０.２％ＮＨ３)で精製して、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(４−ｃｉｓ−モルホリノシクロ−ヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン極性の低い異性体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br, 1H), 8.49 (br, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.13 (br, 1H), 3.64 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 9H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 4H); ESMS m/z 496.3 (M + H+)そして、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(４−ｔｒａｎｓ−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを極性の高い異性体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br, 1H), 8.47 (br, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.13 (br, 1H), 3.57 (br, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (br, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (b, 2H), 1.79 (b, 2H), 1.30-1.55 (m, 4H); ESMS m/z 496.3 (M + H+)。
【０１１３】
実施例６
５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(モルホリノメチル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３９)
【化４６】
工程１：２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(７３２mg、３mmol)、４−ブロモ−２,５−ジメチルアニリン(５５４mg、２mmol)および濃水性ＨＣｌ(１.５mL)のイソプロパノール(１５mL)中の混合物を、マイクロ波で４０分間、１３０℃で加熱した。ＬＣＭＳで反応が完了していないことが示され、さらに２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(７３２mg、３mmol)を反応に添加した。反応を再びマイクロ波でさらに６０分間、１３０℃で加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２ｘ２０mL)および塩水(１０mL)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(０−１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液勾配と１％ＮＨ３添加)により精製して、Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを灰白色固体として得た；ESMS m/z 407.2 (M+H+)。
【０１１４】
工程２：Ｎ２−(４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４１mg、０.１mmol)、カリウム１−トリフルオロボラートメチルモルホリン(４３mg、０.２mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２ (３mg、０.０１３mmol)、Xantphos(１２mg、０.０２５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(９８mg、０.３mmol)のＴＨＦ(１mL)／Ｈ２Ｏ(０.１mL)中の混合物を、アルゴンガス流で脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波で３０分間、１６０℃で加熱した。さらにカリウム１−トリフルオロボラート−メチルモルホリン(６９mg)、Xantphos(１８mg)およびＣｓ２ＣＯ３(９８mg)を添加した。再び反応をマイクロ波でさらに３０分間、１６０℃で加熱した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(モルホリノメチル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色粉末として得る；ESMS m/z 428.2 (M+H+)。
【０１１５】
実施例７
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(４０)
【化４７】
２,５−ジメチル−４−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アニリン(１１１.３mg、０.４３mmol)、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン(１１９.６mg、０.４３mmol)、ＨＣｌ(水中４Ｎ、０.１１mL、０.４３mmol)のｉ−ＰｒＯＨ(４.０mL)中の混合物を、１２５℃で油浴中、一夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ(２mL)、ＭｅＯＨ(１mL)およびＨＣｌ(水中４Ｎ、０.１１mL、０.４３mmol)に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配)で精製して、４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノンを得た；ESMS m/z 459.2 (M + H+)。
【０１１６】
実施例８
ｔｒａｎｓ−４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノール(４１)
【化４８】
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(１００mg、０.２２mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(３３.２mg、０.８７mmol)を添加した。反応を３０分間攪拌し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：８：９２)で精製して、ｔｒａｎｓ−４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノールを得た；Rf: 0.35 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 461.2 (M + H+)。
【０１１７】
実施例９
ｃｉｓ−４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノール(４２)
【化４９】
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(１００mg、０.２２mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(３３.２mg、０.８７mmol)を添加した。反応を３０分間攪拌し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：８：９２)で精製して、ｃｉｓ−４−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノールを得た；Rf: 0.45 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 461.2 (M + H+)。
【０１１８】
実施例１０
Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ｃｉｓ−４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６２)
【化５０】
４−(５−フルオロ−２−メチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(３０mg、０.０６５mmol)、ピペリジン(３０μL、０.１７４mmol)および酢酸(７５μL、０.１３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２７.４mg、０.１３mmol)を反応に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８：９２)で精製して、Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ｃｉｓ−４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た；Rf: 0.41 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 532.3 (M + H+)。
【０１１９】
実施例１１
Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ｔｒａｎｓ−４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６３)
【化５１】
４−(５−フルオロ−２−メチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(３０mg、０.０６５mmol)、ピペリジン(３０μL、０.１７４mmol)および酢酸(７５μL、０.１３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２７.４mg、０.１３mmol)を反応に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８：９２)で精製して、Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ｔｒａｎｓ−４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た；Rf: 0.32 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 532.3 (M + H+)。
【０１２０】
実施例１２
Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ｃｉｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６６)
【化５２】
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(４０mg、０.０８７mmol)、モルホリン(１５μL、０.１７４mmol)および酢酸(７５μL、０.１３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(８.２mg、０.１３mmol)を反応に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８：９２)で精製して、Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ｃｉｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た；Rf: 0.50 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 530.3 (M + H+)。
【０１２１】
実施例１３
Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６７)
【化５３】
４−(２,５−ジメチル−４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(４０mg、０.０８７mmol)、モルホリン(１５μL、０.１７４mmol)および酢酸(７５μL、０.１３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(８.２mg、０.１３mmol)を反応に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ８：９２)で精製して、Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た；Rf: 0.38 (シリカ; MeOH/DCM 8:92); ESMS m/z 530.3 (M + H+)。
【０１２２】
下記表１の化合物は、適当な出発材料を用い、上記の実施例に記載されている手順を繰り返すことで得られた。
【０１２３】
【表１】
【表２】
【０１２４】
【表３】
【表４】
【０１２５】
【表５】
【表６】
【０１２６】
【表７】
【表８】
【０１２７】
【表９】
【表１０】
【０１２８】
【表１１】
【表１２】
【０１２９】
【表１３】
【表１４】
【０１３０】
【表１５】
【表１６】
【０１３１】
【表１７】
【０１３２】
実施例１４
６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)イソインドリン−１−オン(７９)
【化５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体２０、１８mg、０.０５mmol)および２,５−ジクロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン(１２mg、０.０５mmol)の１mLのｉ−ＰｒＯＨ溶液に、５滴の濃水性ＨＣｌを添加した。反応混合物を、１５０℃でマイクロ波リアクター中、２０分間加熱し、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)イソインドリン−１−オンを得た；ESMS m/z 457.2 (M + H+)。
【０１３３】
実施例１５
６−(５−クロロ−４−(５−メチルイソキサゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)イソインドリン−１−オン(８０)
【化５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３５mg、０.１mmol)および５−クロロ−４−(５−メチルイソキサゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン(２５mg、０.１mmol)の１mLのｉ−ＰｒＯＨ溶液に、５滴の濃水性ＨＣｌを添加した。反応混合物を１５０℃で、マイクロ波リアクター中、２０分間加熱し、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、６−(５−クロロ−４−(５−メチルイソキサゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)イソインドリン−１−オンを得た；ESMS m/z 458.1 (M + H+)。
【０１３４】
実施例１６
２−(４−(６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド(８４)
【化５６】
工程１：５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン(２００mg、１.０７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(３７０mg、１.２mmol)および炭酸ナトリウム(４００mg、１.２８mmol)のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(８／２mL)中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６２mg、５％mmol)を添加した。反応管を密閉し、混合物をＮ２で３分間パージし、１００℃でＮ２下、一夜加熱した。反応を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニア溶液に注いだ。粗反応混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートを黄色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(２０mL)に溶解した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ)を添加した。反応混合物を数回脱気し、Ｈ２でパージして、１気圧のＨ２下、一夜加熱した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た；ESMS m/z 236 (M -56+ H+)。
【０１３５】
工程２：２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(１５０mg、０.４５mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１２０mg、０.４１mmol)、Xantphos(２４mg、０.０４mmol)および炭酸セシウム(２７０mg、０.８２mmol)のＴＨＦ(４mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(５mg、０.０２mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、管を密閉した。混合物を油浴で、１００℃で５時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た；ESMS m/z 583 (M+ H+)。
【０１３６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL)を添加した。混合物を１時間攪拌し、濃縮して、５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−メチル−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを、帯褐色油状物として得た。生成物をさらに精製せずに、直接次反応に使用した。
【０１３７】
工程４：５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−メチル−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５０mg、０.１２mmol)およびトリエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物に、２−ブロモ−アセトアミド(２５mg、０.１８mmol)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(６−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチルピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル)アセトアミドを白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.20 -2.16 (m, 2H); ESMS m/z 456.2 (M + H+)。
【０１３８】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−(ピペリジン−４−イル)ナフタレン−１−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(８５)
【化５７】
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(２０２.７mg、０.６２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２０２.０mg、０.６２mmol)、Xantophos(３５.９mg、０.０６２mmol)、酢酸パラジウム(II)(７.０mg、０.０３１mmol)、および炭酸セシウム(４０.３mg、０.１２mmol)の５.０mLのＴＨＦ中の混合物を、１５０℃でマイクロ波リアクター中、２５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を５mLのＤＣＭおよび４mLのＴＦＡに溶解した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空で濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−(ピペリジン−４−イル)ナフタレン−１−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得る；ESMS m/z 434.2 (M + H+)
【０１３９】
実施例１８
２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド(８６)
【化５８】
５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−(ピペリジン−４−イル)ナフタレン−１−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０.８mg、０.０７mmol)、２−ブロモアセトアミド(１９.６mg、０.１４mmol)およびトリエチルアミン(３０.０μL、０.２１mmol)の２mLのＤＭＦ中の混合物を、１３０℃で、マイクロ波リアクター中、２０分間加熱した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−イル)アセトアミドを得た；ESMS m/z 491.2 (M + H+)。
【０１４０】
実施例１９
３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(８８)
【化５９】
５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ２−(４−(ピペリジン−４−イル)ナフタレン−１−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０.８mg、０.０７mmol)および２−(トリフルオロメチル)オキシラン(３９.２mg、０.３５mmol)の１mLのＤＭＦ中の混合物を、室温で一夜攪拌した。粗混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ナフタレン−１−イル)ピペリジン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールを得た；ESMS m/z 546.2 (M + H+)。
【０１４１】
下記表２の化合物は、適当な出発材料を用い、上記の実施例に記載されている手順を繰り返すことで得られた。
【０１４２】
【表１８】
【表１９】
【０１４３】
【表２０】
【０１４４】
アッセイ
薬剤のＩＣ５０は、用量応答曲線を作成し、アゴニスト活性の逆転に対する種々の濃度のアンタゴニストの作用を調べることにより決定することができる。ＩＣ５０値は、処置のアンタゴニストに関して、そのアゴニストの最大生物学的応答の半分を阻害するのに必要な濃度を求めることにより計算することができる。ＩＣ５０値を計算するために、一連の用量応答データ(例えば、薬剤濃度ｘ１、ｘ２・・・・ｘｎ、増殖阻害ｙ１、ｙ２・・・・ｙｎ、ｙの値は０〜１の範囲である)を作製する。ＩＣ５０値は、式：
ｙ＝Ｄ＋((Ａ−Ｄ)／(１＋１０(ｘ−ｌｏｇ(ＩＣ５０)Ｂ)
(式中、Ａは最低薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率であり；ＢはＳ字曲線の傾きであり；Ｄは最高薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率である)
を用いて、コンピューターにより補助されるシステムにより求めることができる。
【０１４５】
ＩＣ５０値は、阻害剤を含まない対照を用いて得られたものよりも５０％低い増殖阻害をもたらす試験化合物の濃度として与えられる。遊離形態または薬学上許容される塩形態の本発明の化合物は、例えば本願に記載されているインビトロ試験により示されるような、有価な薬理学的特性を示し得る。一般に、本発明の化合物は、１nM〜１０μMのＩＣ５０値を有する。いくつかの例では、本発明の化合物は、０.０１μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。他の例では、本発明の化合物は、０.０１μM〜１μM、またはより詳しくは１nM〜１μMのＩＣ５０値を有する。他の例では、本発明の化合物は、１nM未満、または１０μMを超えるＩＣ５０値を有する。さらに他の例では、本発明の化合物は５０％を超える阻害率を示す場合があり、あるいは他の態様では、１０μMのＩＧＦ−１Ｒに対して約７０％を超える阻害率を示す場合がある。
【０１４６】
Ｂａ／Ｆ３細胞系統パネルおよび試薬
Ｂａ／Ｆ３はマウスＩＬ−３依存性プロＢリンパ腫細胞系統である。親Ｂａ／Ｆ３細胞を用い、ＴＥＬのアミノ末端部分(アミノ酸１〜３７５)またはＢＣＲと融合することにより活性化された個々のチロシンキナーゼで安定した形質導入を行うことでその増殖および生存がＩＬ−３依存性となったサブラインのパネルを作製する。Ｔｅｌ−チロシンキナーゼ(ＴＫ)融合により形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞系統を作製するために、親Ｂａ／Ｆ３細胞を、各ＴＥＬ−融合キナーゼを担持するレトロウイルスに感染させ、ピューロマイシン選択とＩＬ−３離脱を行い、ＩＬ−３依存性形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を得る。
【０１４７】
各形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を、１０％ＦＢＳ(Hyclone Cat #SV30014.03, Logan, UT)、４.５ｇ／Ｌのグルコース(Sigma #G5400, St.Louis, MO)、１.５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム(Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD)およびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ(Gibco #10378-016, Carlsbad, CA)を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地(Gibco Cat #11875093, Carlsbad, CA)で培養した。細胞を１週間に２回分割する。
【０１４８】
Ｂａ／Ｆ３細胞生存阻害アッセイ
種々のＴｅｌ−ＴＫ形質転換Ｂａ／Ｆ３系統に対する試験化合物の効力は次のように決定する。指数関数的に増殖しているＢａＦ３ Ｔｅｌ−ＴＫ細胞を新鮮培地で７５,０００細胞／mLまで希釈し、μＦｉｌｌリキッドディスペンサー(BioTek, Winooski, VT, USA)を用い、３８４ウェルプレートに５０μL／ウェルで播種する(３７５０細胞／ウェル)。各細胞系統につき２つのプレートで行う。試験化合物および対照化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、ポリプロピレン３８４ウェルプレートに配置する。ピン−トランスファーデバイスを用い、５０ｎＬの化合物をアッセイプレートに移し、これらのプレートを３７℃(５％ＣＯ２)で４８時間インキュベートする。２５μLのＢｒｉｔｅｌｉｔｅ(Perkin Elmer)を加え、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ(Molecular Devices)を用いて発光を定量する。慣例の曲線当てはめソフトウエアを用い、阻害剤濃度の対数の関数として、細胞生存率の論理的当て嵌めを行う。ＩＣ５０は、細胞生存率をＤＭＳＯ対照の５０％に引き下げるのに必要な化合物濃度として挿入される。ＩＬ−３(最終１ng／ml)の存在下で維持および培養された親Ｂａ／Ｆ３細胞を、上記と同じ手順に従い、ＩＬ−３(最終１ng／ml)を含有する新鮮培地で７５,０００細胞／mLに希釈する。
【０１４９】
酵素的ＨＴＲＦアッセイ
ＩＧＦ−１ＲおよびＩＮＳＲ(インスリン受容体)をUpstateから購入する。以下の試薬は自家製造する：１０倍キナーゼ緩衝剤(ＫＢ)(２００mM Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.０)、１００mM ＭｇＣｌ２、３０mM ＭｎＣｌ２、５０nM ＮａＶＯ４)、１０mM ＡＴＰ、１００mg／ml ＢＳＡ、０.５Ｍ ＥＤＴＡ、４Ｍ ＫＦ。Perkin-ElmerからのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４をセットアップアッセイに用いる。基質(ビオチン−ポリ−ＧＴ(６１ＧＴ０ＢＬＢ)、Ｍａｂ ＰＴ６６−Ｋ(６１Ｔ６６ＫＬＢ)、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ(６１１ＳＡＸＬＢ))を含むＨＴＲＦ試薬は全て、CIS-US, Inc.から購入する。
【０１５０】
基質／ＡＴＰミックスは、１×ＫＢにＡＴＰ(終濃度３μM)およびビオチン化ポリ−ＧＴ(終濃度１０ng／μl)を加えることで作製し、μＦｉｌｌ(Bio-TEK)を用い、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４に５μl／ウェルで分注する。連続希釈化合物(ＤＭＳＯ中)を、５０ｎＬピンヘッドを用いてプレートに移す。作製した５μLの酵素ミックス(酵素(終濃度５ng／μl)、１×ＫＢ中、ＢＳＡおよびＤＴＴと混合)を、μＦｉｌｌ(Bio-TEK)を用いて加え、キナーゼ反応を開始させる。アッセイプレートを室温で２時間インキュベートする。検出ミックスは、ＫＦ(終濃度１２５mM)、ＥＤＴＡ(終濃度５０mM)およびＢＳＡ(終濃度１００μg／ml)を含有する０.５×ＫＢ溶液に、Ｍａｂ ＰＴ６６−Ｋとストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔの双方を加えることにより作製する。反応の終了時に、１０μLの検出ミックスを加え、室温で３０分間インキュベートした後、測定する。ＨＴＲＦシグナルは、Ａｎａｌｙｓｔ−ＧＴ(Molecular Devices)を用いて検出する。
【０１５１】
癌細胞増殖阻害アッセイ
癌細胞系統を発光させるために、各細胞系統に、ルシフェラーゼ遺伝子と、その発現がＬＴＲにより駆動されるピューロマイシン耐性遺伝子の双方を有する両性レトロウイルスで形質導入する。要するに、Ｆｕｇｅｎｅ６(Roche)を製造者の説明に従って用い、レトロウイルスベクターｐＭＳＣＶ−Ｐｕｒｏ−ＬｕｃをＰｈｏｅｎｉｘ細胞系統にトランスフェクトする。トランスフェクション２日後に、ウイルスを含む上清を採取し、０.２μｍフィルターで濾過する。採取したウイルスはすぐに用いるか、または−８０℃で保存する。感染のため、培養癌細胞を採取し、６ウェル組織培養プレートに播種する(１ml培地中、５×１０５細胞／ウェル)。各ウェルにつき、３mlのウイルス上清を４００μlのＦＢＳ、４０μlの１Ｍ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ８.０)および４μlのポリブレン(１０μg／ml、Specialty media)とともに加える。このプレートを回転感染のため、２５００ｒｐｍで９０分間遠心し、一晩感染のためにインキュベーターに移す。翌日、感染細胞系統を、新鮮培地の入ったＴ−７５フラスコに移し、１日インキュベートする。感染２日後、ピューロマイシンを終濃度１μg／mlで加え、選択を始める。１〜２週間以内に、少なくとも２回の分割の後に、ピューロマイシン耐性細胞系統が確立し、これをルシフェラーゼ保存株として保存する。
【０１５２】
各細胞系統は、長期増殖しつつ、トリプシン処理により採取し、播種前に個々の培地で適当な密度に希釈する。細胞を、μＦｉｌｌ(BioTeK)を用い、５０μl／ウェルで、壁面が白く、底が透明なプレート(Greiner-custom for GNF)に分注する。次に、細胞を、５％ＣＯ２を供給する３７℃のインキュベーターに一晩入れる。化合物を、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ(Matrix)による５０ｎＬ／ウェル Ｐｉｎｔｏｏｌ技術を用いて移す。次に、アッセイプレートを３日間インキュベーターに戻す。化合物を移した後、３日目に、ＢＲＩＴＥＬＩＴＥ(登録商標)(Perkin Elmer、製造者の示唆に従って希釈)をアッセイプレートに加え、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ(Molecular Devices)またはＥｎｖｉｓｉｏｎ(Perkin Elmer)で読み取る。生データをＲＬＵで作製する。
【０１５３】
本明細書に記載されている例および態様は単に例示であって、それらに照らして様々な改変または変更が当業者に示唆され、これらも本願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれると理解される。本明細書に引用されている刊行物、特許および特許出願は全て、その目的を問わず、出典明示により本明細書の一部とされる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
[式中、Ｗは
【化２】
であるか、またはＷ’であり；
Ｗ’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化３】
で置換されており；
Ｘは−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７、−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであり、ここで、２個のＲは、ＮＲＲのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよい５〜６員環、または場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ５−７炭素環を形成するか；またはＸはキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ−置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
各Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ５はＨまたは
【化４】
であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１−３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ；(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化５】
から選択される基であり：
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい)；またはＲ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１３およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ９基で置換されていてよい３−７員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９基で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(各々場合によりハロ、ＮＲＲ７ａ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒ９はＲ４、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７またはＮＲＲ７であり；
ＲおよびＲ７ａは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ４基で置換されていてよい５〜６員環を形成してよく；
ｍは２〜４であり；
ｎおよびｐは独立して１〜４であり；そして
ｑは０〜４である]
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、その各々がＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(２)：
【化６】
[式中、ＷはＷ’であり；
Ｗ’は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化７】
で置換されており；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１である)、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８であり；
Ｌは(ＣＲ２)１〜４であり；
ＲおよびＲ７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は独立してＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式(３)
【化８】
[式中、ＺはＮＨまたはＯであり；
Ｒ４はハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたは
【化９】
であり；
Ｒ６はＨであり；そして
Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式(４)：
【化１０】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｘは請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７または−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであり、ここで、２個のＲ基がＮＲＲのＮと一体となってモルホリニルを形成し；
Ｒ７がＨであるか、または場合によりヒドロキシルまたはＮＲＲ７ａで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
各ＲがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７が各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａがＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成してよく；そして
ｎおよびｐが請求項１で定義された通りである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)であるか、またはピラゾリル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはチアキソリル(thiaxolyl)から選択される５−６員ヘテロアリールであり、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ(Ｏ)ＮＲＲ７で置換されていてよく；
Ｒ７がＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
ＲがＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式(５)：
【化１１】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの１つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；
環Ｅは、場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ６炭素環であり；
Ｒ９はヒドロキシルまたはＮＲＲ７であり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｑＹであり、そしてＹはＣ３シクロアルキルであるか；
あるいは、ＲおよびＲ７はＮＲＲ７のＮと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(Ｃ１−６アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく；そして
Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４ｂがＨである、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａおよびＲ４ｃが独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシである、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がクロロまたはハロ−置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ３がＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
次の群から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物と生理学上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１Ｒ媒介症状に罹患している哺乳類において該症状を処置する方法であって、該哺乳類に治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物を、場合により第２の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該症状が自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である、方法。
【請求項１７】
前記症状が細胞増殖性障害である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記細胞増殖性障害が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、幹細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺癌、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記第２の治療薬が化学療法薬である、請求項１６の方法。
【請求項２０】
ＩＧＦ−１Ｒまたは未分化リンパ腫キナーゼにより媒介される症状(該症状は自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である)の処置を目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物の、場合により第２の治療薬と組み合わせての、使用。
【請求項１】
式(１)：
【化１】
[式中、Ｗは
【化２】
であるか、またはＷ’であり；
Ｗ’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化３】
で置換されており；
Ｘは−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７、−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであり、ここで、２個のＲは、ＮＲＲのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよい５〜６員環、または場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ５−７炭素環を形成するか；またはＸはキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ−置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロアリールであり、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
各Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ５はＨまたは
【化４】
であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１−３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ；(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)
【化５】
から選択される基であり：
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい)；またはＲ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１３およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１５は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ９基で置換されていてよい３−７員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により１〜３個のＲ９基で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(各々場合によりハロ、ＮＲＲ７ａ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒ９はＲ４、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７またはＮＲＲ７であり；
ＲおよびＲ７ａは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａのＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ４基で置換されていてよい５〜６員環を形成してよく；
ｍは２〜４であり；
ｎおよびｐは独立して１〜４であり；そして
ｑは０〜４である]
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、その各々がＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(２)：
【化６】
[式中、ＷはＷ’であり；
Ｗ’は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシンノリン−５−イルまたは[３−(Ｃ１−６アルキル)−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−７−イル]であり；そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
【化７】
で置換されており；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１である)、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８であり；
Ｌは(ＣＲ２)１〜４であり；
ＲおよびＲ７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は独立してＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式(３)
【化８】
[式中、ＺはＮＨまたはＯであり；
Ｒ４はハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたは
【化９】
であり；
Ｒ６はＨであり；そして
Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式(４)：
【化１０】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの一つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｘは請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ−(ＣＲ２)ｎ−ＮＲＲ７または−(ＣＲ２)ｐＮＲＲであり、ここで、２個のＲ基がＮＲＲのＮと一体となってモルホリニルを形成し；
Ｒ７がＨであるか、または場合によりヒドロキシルまたはＮＲＲ７ａで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
各ＲがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７が各ＮＲＲ７のＮと一体となって、そしてＲおよびＲ７ａはＮＲＲ７ａがＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成してよく；そして
ｎおよびｐが請求項１で定義された通りである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがキノリニル、(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)であるか、またはピラゾリル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはチアキソリル(thiaxolyl)から選択される５−６員ヘテロアリールであり、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ(Ｏ)ＮＲＲ７で置換されていてよく；
Ｒ７がＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
ＲがＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式(５)：
【化１１】
[式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの１つはＨであり、残りは独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシであり；
環Ｅは、場合によりオキソ、＝Ｎ−ＯＨまたはＲ９で置換されていてよいＣ６炭素環であり；
Ｒ９はヒドロキシルまたはＮＲＲ７であり；
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｑＹであり、そしてＹはＣ３シクロアルキルであるか；
あるいは、ＲおよびＲ７はＮＲＲ７のＮと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(Ｃ１−６アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく；そして
Ｒ１およびＲ３は請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４ｂがＨである、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａおよびＲ４ｃが独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ−置換Ｃ１−６アルコキシである、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がクロロまたはハロ−置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ３がＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
次の群から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物と生理学上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１Ｒ媒介症状に罹患している哺乳類において該症状を処置する方法であって、該哺乳類に治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物を、場合により第２の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該症状が自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である、方法。
【請求項１７】
前記症状が細胞増殖性障害である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記細胞増殖性障害が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、幹細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺癌、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記第２の治療薬が化学療法薬である、請求項１６の方法。
【請求項２０】
ＩＧＦ−１Ｒまたは未分化リンパ腫キナーゼにより媒介される症状(該症状は自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である)の処置を目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物の、場合により第２の治療薬と組み合わせての、使用。
【公表番号】特表２０１１−５２６２９１（Ｐ２０１１−５２６２９１Ａ）
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６６１９（Ｐ２０１１−５１６６１９）
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８５０９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８４３１
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８５０９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８４３１
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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