キノリノン／ベンゾオキサジノン誘導体及びそれらの使用
【課題】本発明は、式（Ｉ）［式中、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、本明細書で定義されているとおりである］で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物、及び、式（Ｉ）の化合物の使用方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されているベンゾオキサジノン化合物及び関連する組成物、治療薬としてのそれらの使用方法、並びに、それらの調製方法に関する。
【０００２】
脳における主要な調節的神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と称される幾つかの受容体ファミリーにより媒介される。脳における高レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡに基づいて、中枢神経系障害の病理及び治療において５−ＨＴ６受容体が役割を果たし得るということが記述されてた。特に、５−ＨＴ６選択的リガンドは、特定のＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば、食欲不振及び過食症、不安発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類）の禁断症状及び統合失調症などの治療において潜在的に有用であると確認されている。５−ＨＴ６選択的リガンドは、また、脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害（例えば、水頭症など）の治療においても潜在的に有用であると確認されている。そのような化合物は、特定の胃腸（ＧＩ）障害（例えば、機能性腸疾患など）の治療においても有用であると期待されている。例えば、以下の文献を参照されたい：B.L. Rothら、J. Pharmacol Exp.Ther., 1994, 268, 頁1403〜14120; D.R.Sibleyら、Mol.Pharmacol., 1993, 43, 320〜327; A.J. Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5：及び、A.J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115〜8。
【０００３】
これまで、何種類かの５−ＨＴ６モデュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６を調節するのに有用な化合物が引き続き求められている。
【０００４】
本発明の１つの目的は、以下のとおりである：
（ｉ）
式：
【０００５】
【化９】
【０００６】
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｅは、Ｎ又はＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＲａＲｂ−（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ−Ｎ（Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又はアルキルである）であるか、又は、ＸとＹは一緒にアルケニレン基を形成しており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素又はアルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
【０００７】
（ｉｉ）
式：
【０００８】
【化１０】
【０００９】
［式中、
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりであり；
Ａは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、その際、該アリーレン又はヘテロアリーレンは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ’及びＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）で場合により置換されていてもよい］
で表される、（ｉ）に記載の化合物。
【００１０】
（ｉｉｉ）
式：
【００１１】
【化１１】
【００１２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１０、ｍ及びｎは、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される、（ｉｉ）に記載の化合物。
【００１３】
（ｉｖ）
Ｘが、Ｏ又は−ＣＨ２−であり；
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２である）であるか、又は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａが、フェニレン、インドリレン又はピリミジニレン（これらは、（ｉｉ）に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい）であり；
ＥがＮであり；
Ｒ１が、ハロゲン又はアルコキシであり；
及び、
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである；
（ｉｉｉ）に記載の化合物。
【００１４】
（ｖ）
Ｒ１０が、水素、メチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル、２−（４−メトキシフェニル）−エチル、イミダゾリン−２−イル又はピリミジン−２−イルであり；Ａが、（ｉｉ）に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい１，３−フェニレンである、請求項４に記載の化合物。
【００１５】
（ｖｉ）
Ａが、ハロフェニレン、ハロアルキルフェニレン、アルキルフェニレン、アルコキシフェニレン又はアルキレンジオキシフェニレンである、（ｖ）に記載の化合物。
【００１６】
（ｖｉｉ）
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−エトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル｝−１Ｈキノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル｝−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選択される、（ｖｉ）に記載の化合物。
【００１７】
（ｖｉｉｉ）
Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ａが、インドリレン又はピリミジニレンであり；Ｒ１が水素であり；及び、Ｒ１０が水素である、（ｉｖ）に記載の化合物。
【００１８】
（ｉｘ）
Ａが、３，５−インドリレン又は４，６−ピリミジニレンである、（ｖｉｉｉ）に記載の化合物。
【００１９】
（ｘ）
１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
及び、
１−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
からなる群から選択される、（ｉｘ）に記載の化合物。
【００２０】
（ｘｉ）
式：
【００２１】
【化１２】
【００２２】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【００２３】
【化１３】
【００２４】
［式中、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、（ｉ）で定義されているとおりであり、Ｇは脱離基である］
で表される化合物を、式：
【００２５】
【化１４】
【００２６】
［式中、ｒ、ｑ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表されるヘテロ環式アミンと反応させることを含む前記方法。
【００２７】
（ｘｉｉ）
式：
【００２８】
【化１５】
【００２９】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【００３０】
【化１６】
【００３１】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される化合物を脱水することを含む、前記方法。
【００３２】
（ｘｉｉｉ）
（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）に記載の調製方法で調製された、（ｉ）に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３３】
（ｘｉｖ）
（ｉ）〜（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を疾患を治療するための薬学的に許容される１種以上の担体と混合した状態で含有している医薬組成物。
【００３４】
（ｘｖ）
薬物として使用するための（ｉ）に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３５】
（ｘｖｉ）
５−ＨＴ６アゴニストにより軽減される疾患状態を治療又は予防するための薬物を製造するための、（ｉ）に記載の式（Ｉ）で表される１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【００３６】
（ｘｖｉｉ）
前記疾患状態がＣＮＳの障害を含んでいる、（ｘｖｉ）に記載の使用。
【００３７】
（ｘｖｉｉｉ）
前記疾患状態が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病から選択される、（ｘｖｉｉ）に記載の使用。
【００３８】
（ｘｉｘ）
前記疾患状態が胃腸管の障害を含んでいる、（ｘｖｉｉｉ）に記載の使用。
【００３９】
特に別途示されていない限り、明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願において使用されている以下の用語は、下記定義を有する。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、前後関係により別途明瞭に示されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が複数形を包含することは留意されなければならない。
【００４０】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増大させる化合物を意味する。
【００４１】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有し、炭素原子と水素原子のみからなる、１価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（即ち、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル及びドデシルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子からなる２価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる２価の分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン及びペンチレンなどを意味する。
【００４３】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子からなる２価の直鎖不飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる２価の分枝鎖不飽和炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン及びペンテニレンなどを意味する。
【００４４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲで表される部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４５】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を低下させるか又は妨げる化合物を意味する。
【００４６】
「アリール」は、単環式芳香環、二環式芳香環又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。該アリールは、本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル及びエチレンジオキシフェニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、アリール部分には、上記したものの部分的に水素化されている誘導体も包含される。
【００４７】
「アリーレン」は、２価のアリール基を意味し、ここで、アリールは本明細書で定義されているとおりである。「アリーレン」としては、例えば、オルトフェニレン、メタフェニレン及びパラフェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）などを挙げることができ、これらは、本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。
【００４８】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は交換可能に使用することができる。「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂを意味し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されているアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義されているアリール基である。例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル及び２−（４−メトキシフェニル）−エチルなどは、アリールアルキルの例である。アリールアルキルのアリール部分は、場合により置換されていてもよい。
【００４９】
「アリールオキシアルキル」は、基−Ｒａ−Ｏ−Ｒｂを意味し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されているアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義されているアリール基である。アリールオキシアルキルのアリール部分は、場合により置換されていてもよい。代表的なアリールオキシアルキルとしては、４−フルオロフェノキシエチル及び４−メトキシフェノキシエチルなどを挙げることができる。
【００５０】
「シクロアルキル」は、単環式環又は二環式環からなる、１価の飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、場合により１以上の置換基で置換されることが可能であり、その際、特に別途明記されていない限り、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、シクロアルキル部分には、上記したものの部分的不飽和誘導体、例えば、シクロヘキセニル及びシクロペンテニルなども包含される。
【００５１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で表される部分を意味し、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ”は本明細書で定義されているシクロアルキルである。
【００５２】
「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ”で表される部分を意味し、ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されているシクロアルキルである。
【００５３】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基で置き換えられている本明細書で定義されているアルキル基（ただし、該ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介している）を意味し、その際、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、また、ｎが０である場合は、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合は、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル及びメチルアミノスルホニルプロピルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含んでいる（残りの環原子はＣである）少なくとも１の芳香環を有する５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式の１価の基を意味するが、ただし、該ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にある。該ヘテロアリール環は、場合により本明細書で定義されているように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサニリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル及びアクリジニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、ヘテロアリール部分には、上記したものの部分的に水素化されている誘導体も包含される。
【００５５】
「ヘテロアリーレン」は、２価のヘテロアリール基を意味し、ここで、ヘテロアリールは本明細書で定義されているとおりである。「ヘテロアリーレン」は本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」としては、例えば、インドリレン及びピリミジニレンなどを挙げることができる。
【００５６】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は交換可能に使用することができる。用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基のフルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードを意味する。
【００５７】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一であるか又は異なっているハロゲンで置き換えられている本明細書で定義されているアルキルを意味する。代表的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３及びペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを挙げることができる。
【００５８】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択されたもの）が組み込まれている１〜３の環からなる１価の飽和部分を意味する。該ヘテロシクリルは、本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、ヘテロシクリル部分には、上記したものの部分的不飽和誘導体も包含される。
【００６０】
「場合により置換されていてもよい」は、「アリール」、「アリーレン」、「フェニル」、「フェニレン」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用されている場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ’及びＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４の置換基、好ましくは、１若しくは２の置換基で場合により独立して置換されていてもよいアリール、アリーレン、フェニル、フェニレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリルを意味する。
【００６１】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置き換えられ得る原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６２】
「モデュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。そのような相互作用としては、本明細書で定義されているアゴニスト及びアンタゴニストなどがあるが、これらに限定されない。
【００６３】
「場合による（optional）」又は「場合により（optionally）」は、その後に記載されている事象又は状況が起こってもよいが、おこる必要はないことを意味し、また、その記載には、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合が包含されることを意味する。
【００６４】
「疾患状態」は、いずれかの、疾患、状態、症状又は徴候を意味する。
【００６５】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それと関連して記載されている反応の条件下において不活性である溶媒を意味する。そのような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン及びピリジンなどを挙げることができる。特に別途規定されていない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００６６】
「薬学的に許容される」は、概して安全で、無毒性で、生物学的にもまたそれ以外でも有害ではない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、ヒトの医薬用途においてのみではなく、獣医学的用途に関しても許容されることを包含する。
【００６７】
ある化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書において定義されているように薬学的に許容され、かつ、親化合物の望ましい薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩としては、以下のものなどを挙げることができる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；又は、親化合物内に存在する酸性プロトンを、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置き換えることにより形成される塩；又は、親化合物内に存在する酸性プロトンを、有機塩基若しくは無機塩基と配位結合させることにより形成される塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン及びトロメタミンなどを挙げることができる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。
【００６８】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成される塩である。
【００６９】
薬学的に許容される塩について言及される場合は、全て、同じ酸付加塩の本明細書中で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を包含することは理解されるべきである。
【００７０】
用語「プロドラッグ（pro-drug）」及び「プロドラッグ（prodrug）」は、交換可能に使用することが可能である。用語「プロドラッグ」は、哺乳動物患者に投与されたときに、インビボで、例えば、式（Ｉ）で表される活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物内に存在している１つ以上の官能基に、インビボで切断されて親化合物を放出し得るような修飾を施すことにより調製する。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物内のヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基又は遊離スルフヒドリル基を再生させることが可能な任意の基に結合している式（Ｉ）の化合物などがある。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物内にあるヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、アセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体など）、式（Ｉ）の化合物内にあるヒドロキシ官能基のカルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルなど）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチルなど）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン類、式（Ｉ）の化合物内にあるケトン官能基及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類及びエノールエステル類などを挙げることができるが、それらに限定されない。以下の文献などを参照されたい：Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl〜92, Elesevier, New York-Oxford (1985)。
【００７１】
「保護基（protective gpoup）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において該用語に関して慣習的な意味において、多官能性化合物の１つの反応性部位を選択的に遮断し、それによって、保護されていない別の反応性部位における化学反応を選択的に生起させることができる基を意味する。本発明の特定の調製方法は、反応物内に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子を遮断するために保護基に頼る。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は本明細書では交換可能に使用されていて、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とした有機基のことを意味している。代表的な窒素保護基としては、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを挙げることができるが、それらに限定されない。当業者は、除去が容易で、かつ、後に続く反応に耐えることができる基の選択方法を知っている。
【００７２】
「溶媒和物」は、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含んでいる溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、結晶質固体状態の中に固定されたモル比の溶媒分子を補足する傾向を有して、それによって溶媒和物を形成する分子が存在する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と該水の分子状態をＨ２Ｏをとして保持する１種類の物質の組合せにより形成されるが、その際、そのような組合せにより１種以上の水和物が形成され得る。
【００７３】
「患者（subject）」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳類の任意の構成員を意味する。哺乳動物としては、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び別の類人猿、並びに、サル種；家畜（farm animal）、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ；家畜（domestic animal）、例えば、ウサギ、イヌ及びネコ；実験動物、例えば、齧歯類、例えば、ラット、マウス及びモルモット；などを挙げることができるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類などを挙げることができるが、それらに限定されない。用語「患者（subject）」は、特定の年齢や特定の性を示すものではない。
【００７４】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために患者に投与されたときに、該疾患状態の治療をもたらすのに十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置対象の疾患状態、処置対象疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び投与形態、担当医又は担当獣医の判断、並びに、別の要因に応じて変動する。
【００７５】
可変部分（variable）について言及している場合、用語「上記で定義されている（those defined above）」及び「本明細書中で定義されている（those defined herein）」は、参照することにより、該可変部分の広汎な定義のみではなく、存在する場合には、好ましい定義、さらに好ましい定義及び最も好ましい定義も組み入れる。
【００７６】
疾患状態の「処置（treating）」又は「処置（treatment）」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態に晒され得るか又は疾患状態にかかりやすいがまだ該疾患状態を経験していないか又は該疾患状態の症状を呈していない患者において、該疾患状態の臨床症状を発現させないこと；
（ｉｉ）疾患状態を抑制すること、即ち、疾患状態又はその臨床症状の発現を阻止すること；
又は、
（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は恒久的な緩解をもたらすこと；
を包含する。
【００７７】
化学反応について言及している場合、用語「処理する（treating）」、「接触させる（contacting）」及び「反応させる（reacting）」は、適切な条件下で、２種以上の試薬を添加又は混合して、示されている及び／又は望まれている生成物を生成させることを意味する。示されている及び／又は望まれている生成物を生成させる該反応が、必ずしも最初に添加された２種類の試薬の組合せから直接的に生起しなくてもよいこと、即ち、最終的には示されている及び／又は望まれている生成物の形成へと至る混合物中に１種以上の中間体が生成されて存在していてもよいことは理解されるべきである。
【００７８】
本出願において使用されている命名法は、概して、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を生成するためのBeilstein InstituteコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭ ｖ．４．０に基づいている。便宜上、本明細書内に記載されている代表的なキノリノン化合物の位置のＩＵＰＡＣによる番号付けについて、下記式で示す。
【００７９】
【化１７】
【００８０】
Ｘがヘテロ原子である本発明の実施形態では、本明細書では、下記式で示されているベンゾオキサジノンの番号付け系を用いる。
【００８１】
【化１８】
【００８２】
本明細書中において示されている化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２で作製した。本明細書においては、化学構造内の炭素原子、酸素原子又は窒素原子上にあるオープン原子価（open valency）は、いずれも、水素が存在していることを示している。
【００８３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００８４】
【化１９】
【００８５】
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；
Ｅは、Ｎ又はＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＲａＲｂ−（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ−Ｎ（Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又はアルキルである）であるか、又は、ＸとＹは場合により一緒にアルケニレン基を形成していてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素又はアルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
【００８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのいずれかがアルキルである本発明の実施形態では、それらは、好ましくは、低級アルキル、即ち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。Ａが場合により置換されていてもよいフェニレンである本発明の多くの実施形態では、Ａは、キノリンの１位及びピペラジニル部分に隣接しているベンジルの炭素に対して「メタ」フェニレン、即ち、１，３−フェニレンの配置にあり得る。代表的な置換フェニレンとしては、ハロフェニレン、ハロアルキルフェニレン、アルキルフェニレン、アルコキシフェニレン及びアルキレンジオキシフェニレンなどを挙げることができる。Ａがヘテロアリーレンである実施形態では、該ヘテロアリーレンは、ピリミジニレン（即ち、２価のピリミジニル基）又はインドリレン（２価のインドリル基）であり得る。
【００８７】
Ｒ１０がアリールアルキルである本発明の実施形態では、Ｒ１０は、好ましくは、２−（４−フルオロフェニル）−エチル又は２−（４−メトキシフェニル）−エチルなどのような、場合により置換されていてもよいフェニルエチルである。Ｒ１０がヘテロアリールである場合、それは、好ましくは、ピリミジン−２−イルなどのようなピリミジルである。Ｒ１０がヘテロシクリルである場合、それは、好ましくは、イミダゾリン−２−イルなどのようなイミダゾリニルである。
【００８８】
本発明の範囲には、存在し得るさまざまな異性体のみではなく、形成され得る異性体のさまざまな混合物も包含されることは理解されるべきである。さらに、本発明の範囲には、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物及び塩も包含される。
【００８９】
本発明の多くの実施形態において、Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−であり、ｑは２であり、かつ、ｒは２であり、それによって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
【００９０】
【化２０】
【００９１】
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。
【００９２】
式（Ｉｅ）の特定の実施形態では、ｐは１であり、かつ、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンである。そのような実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｆ）：
【００９３】
【化２１】
【００９４】
［式中、ｔは、０〜４であり、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。特定の実施形態では、ｔは、０又は１であり、Ｒ１１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルコキシ又はアルコキシであり、特別の実施形態では、Ｒ１１は、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロヘキシルオキシ又はエトキシであり得る。特定の実施形態では、ｔは２であり、Ｒ１１基の対は、一緒に、エチレンジオキシ基などのようなアルキレンジオキシ基又は部分を形成する。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｘは−ＣＲａＲｂ−であり、ｎは１であり、かつ、ＥはＮであり、それによって、本発明の化合物は、さらに具体的には、式（Ｉｇ）：
【００９６】
【化２２】
【００９７】
［式中、ｍ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ及びＲｂは、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。
【００９８】
式（Ｉ）の別の実施形態では、ＸとＹは、場合により、アルケニレン基を形成していてもよく、特定の実施形態では、ＸとＹは、式：−ＣＨ＝ＣＨ−で表されるエテニレン基を形成し得る。そのような実施形態において対象となる化合物は、さらに具体的には、式（Ｖ）：
【００９９】
【化２３】
【０１００】
［式中、---は、場合により存在していてもよい結合を表し、ｍ、ｔ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。式（Ｖ）の特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、場合により置換されていてもよいフェニレン部分は、キノリノン環系の１位にある窒素に近接しているベンジルの炭素の位置とピペラジニル基に対して、「メタ」配置（即ち、１，３−フェニレン配置）にある。そのような実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｉ）：
【０１０１】
【化２４】
【０１０２】
［式中、---は、場合により存在していてもよい結合を表し、ｍ、ｔ、Ｒ１及びＲ１１は、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。
【０１０３】
本発明の代表的な化合物について、その質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）及び各化合物が関連している実施例（下記）と一緒に、表１に示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の治療有効量の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する組成物を提供する。
【０１０６】
さらに別の態様において、本発明は、患者の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。該疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン病を含み得る。
【０１０７】
さらに別の態様において、本発明は、患者の胃腸管の障害を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、下記において示され、また、記述されている例証としての合成反応スキームにおいて表されているさまざまな方法で調製することができる。
【０１１０】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給元から入手することができるか、又は、参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1〜15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1〜5 及び Supplementals；並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons:New York, 1991, Volumes 1〜40）に記載されている手順に従い、当業者には公知の方法で調製する。以下の合成反応スキームは、本発明化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証するものである。これらの合成反応スキームに対して様々な変更を加えることが可能であり、そのような変更は、本出願に含まれている開示を参照した当業者には連想されるであろう。
【０１１１】
該合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、慣習的な方法を用いて単離及び精製することが可能であり、そのような慣習的な方法には、濾過、蒸留、結晶化及びクロマトグラフィーなどがあるが、それらに限定されない。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータなどの慣習的な手段を用いて特徴付けることが可能である。
【０１１２】
特に別途規定されていない限り、本明細書に記載されている反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲の反応温度、さらに好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度、最も好ましくかつ好都合には、約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で、実施する。
【０１１３】
下記スキームＡは、本発明の化合物を調製するのに使用可能な１合成手順を例証しており、ここで、Ｇは脱離基であり、各記載において同一であっても又は異なっていてもよい。ｍ、ｑ、ｒ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義されているとおりである。スキームＡの手順の具体的な例は、以下の実験の部分に記載してある。
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】
部分的に水素化されたキノリノン類へと至る多くの合成経路が知られており、それらの合成経路は、本発明化合物の調製において使用することができる。スキームＡの工程１及び工程２における合成は、Paviaら（J. Org. Chem. (1990) vol. 55(2), pp.560〜564）によって記述された手順を表している。簡潔に述べれば、工程１において、カルボエトキシアルキレントリフェニルホスホラン（示されていない）又は類似試薬とのアルドール反応を介して、オルトニトロベンズアルデヒド（ａ）をアルキル化することにより、アルドール縮合生成物（ｂ）を得る。この工程で使用可能なさまざまなニトロ置換ベンズアルデヒドが、市販されているか、又は、よく知られている方法で調製することができる。例えば、ニトロ安息香酸を、ボラン又は類似還元剤を用いて還元して、対応するベンジルアルコールとすることができる。このベンジルアルコールを、次いで、選択的に酸化することにより、Paviaら（上掲）により記述されたクロロクロム酸ピリジニウム還元を介して対応するベンズアルデヒドとすることができる。
【０１１６】
工程２において、アルドール縮合生成物（ｂ）を還元条件下で環化することにより、キノリノン（ｃ）が得られる。この環化は、例えば、白金触媒の存在下における水素化により達成することができる。
【０１１７】
工程３において、極性非プロトン性条件下でキノリノン（ｃ）を強塩基（例えば、金属水素化物）で処理した後、アルキル化剤（ｄ）と接触させることによりＮ−アルキル化を行って、Ｎ−アルキル化キノリノン（ｅ）を得る。アルキル化剤（ｄ）の脱離基Ｇは、同一でも又は異なっていてもよく、好ましくは、ブロモ又は別のハロである。
【０１１８】
次いで、工程４において、交差カップリングアミノ化反応を用いて、工程３のＮ−アルキル化キノリノン（ｅ）を、パラジウム触媒の存在下、ヘテロ環式アミン（ｆ）で処理して脱離基Ｇを除去することにより、ヘテロシクリル置換キノリノン（ＶＩＩ）を得ることができる。この交差カップリング反応は、非極性溶媒条件下で加熱することにより達成することができる。Ｒ１０が水素である場合、Ｂｏｃによる保護方法又は別の除去可能な保護方法を用いて、ヘテロ環式アミン（ｆ）のむき出しの窒素を保護することができる。
【０１１９】
工程４で調製した置換キノリノン（ＶＩＩ）は、上記で議論した式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−ＣＨＲ２−であり、ｎは１であり、ｐは１であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンであり、ＥはＮである］で表される化合物の特定の実施形態を表している。
【０１２０】
工程１〜工程４の手順には多くの変更を加えることが可能であり、そのような変更を用いて、式（Ｉ）で表されるさまざまな化合物を得ることができる。Ｒ１が工程２の還元条件に対して感受性であるか又は適合性を有さないキノリノン類の調製に有用な上記変更の１つには、トリエチルアミンとギ酸の存在下でオルトニトロベンズアルデヒド（ａ）を「メルドラム（Meldrum）のエステル」と反応させてアルドール縮合生成物（示されていない）を調製することが含まれている。このアルドール縮合生成物を、次いで、エステル化し、ジチオン酸ナトリウムの存在下で加熱することにより環化させて、キノリノン（ｃ）を得ることができる。この特別な手順は、文献（Synthetic Communications, Vol. 25 p.3067 (1995)）に記載されている。
【０１２１】
別の変更では、工程３のアルキル化で使用されるアルキル化剤（ｄ）は、α−ハロアルキルナフチル化合物、α−ハロアルキルビフェニル化合物、α−ハロアルキルエチレンジオキシフェニル化合物又は別のα−ハロアルキルアリール化合物を含むことができる。別の実施形態では、工程３は、α−ハロアルキルピリジン類、α−ハロアルキルチオフェン類、α−ハロアルキルインドール類、α−ハロアルキルエチレンジオキシフェニル化合物などのα−ハロアルキルヘテロアリール化合物を用いて実施することができる。α−ハロアルキルヘテロアリール化合物の場合、適切な保護基を使用する方法を用いて、該工程の実施中におけるヘテロ原子の望ましくないアルキル化を回避することができる。
【０１２２】
特定の実施形態では、ヘテロ環式アミン（ｆ）は、式：
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】
で表されるピペラジン（即ち、ｑ及びｒがそれぞれ２に等しい）であることができ、それにより、式（Ｉｊ）の化合物は、Ｒ３が水素として示される上記式（Ｉｇ）の化合物である。この種類の置換されている多くのピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン及び３，５−ジメチルピペラジンなどを包含する）は、市販されているか、又は、よく知られている技術で調製し、スキームＡの手順で使用することができる。
【０１２５】
本発明の別の実施形態では、工程４を省略して、その代わりに工程５及び工程６を実施してもよい。工程５では、工程３で調製したＮ−アルキル化キノリノン（ｅ）を、アルキルリチウム試薬で処理することによりリチウム化して、リチウム化キノリノン（ｇ）を得る。
【０１２６】
次いで、工程６において、リチウム化キノリノン（ｆ）をヘテロシクリルケトン（ｈ）と反応させることによりアルキル化を行って、化合物（ｉ）を形成させることができる。ヘテロシクリルケトン（ｈ）は、例えば、場合により置換されていてもよいピペリジノン又は場合により置換されていてもよいピロリジノンを含有することができ、これらはいずれも、市販されているか、又は、よく知られている技術により調製することができる。Ｒ１０が水素である場合、ＢＯＣ、アリル又は別の保護基を用いて、ケトン（ｈ）の窒素ヘテロ原子を保護することができる。
【０１２７】
次に、工程７において、化合物（ｉ）を脱水した後、場合により還元して、キノリノン誘導体（Ｉｋ）を得ることができる。特定の実施形態では、化合物（ｉ）の脱水は自発的に起こり得る。キノリノン誘導体（Ｉｋ）は、式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−であり、その際、ｎは１でありかつＲ３は水素であり、ｐは１であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンであり、ＥはＣＨである］
で表される化合物の特定の実施形態を表している。
【０１２８】
下記スキームＢは、本発明化合物の合成で使用することができる別の合成手順について例証しており、ここで、Ｇは脱離基であり、各記載において同一であっても又は異なっていてもよい。ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義されているとおりである。
【０１２９】
【化２７】
【０１３０】
ベンゾオキサジノン類へと至る多くの合成経路が知られており、それらの合成経路は、式（Ｉ）［式中、ＸはＯである］で表される実施形態について、本発明化合物の調製において使用することができる。工程１及び工程２で概説されている合成は、単なる代表例である。
【０１３１】
スキームＢの工程１において、オルトニトロフェノール（ｊ）を還元して、アニリン又はアミノフェノール（ｋ）とする。この還元は、ジチオン酸ナトリウム又は類似した穏やかな還元剤を用いて、比較的穏やかな水性条件下で行うことができる。
【０１３２】
次いで、工程２において環化を行って、工程１で生成させたアミノフェノール（ｊ）からベンゾオキサジノン化合物（ｍ）を得る。例えば、ｎが１である場合、ベンゾオキサジノン（ｍ）は、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンであり、ｎが２である場合、該化合物（ｍ）は、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサジン−４（５Ｈ）−オンである。環化は、アミノフェノール（ｊ）を、ハロゲン化２−ハロ酸（ｌ）（Ｇはハロである）、例えば、塩化クロロアセチル（ｎ＝１、Ｒ３及びＲ４が水素のものが得られる）、塩化２−クロロプロピオニル（ｎ＝１、Ｒ３がメチル、Ｒ４が水素のものが得られる）、塩化３−クロロプロピオニル（ｎ＝２、Ｒ３及びＲ４が水素のものが得られる）、塩化２−クロロイソブチリル（ｎ＝１、Ｒ３がイソプロピル、Ｒ４が水素のものが得られる）、塩化２−クロロ−２−メチルプロピオニル（ｎ＝１、Ｒ３及びＲ４がメチルのものが得られる）などと反応させることにより達成できる。この方法によるベンゾオキサジノンの形成は、Combsら（J. Med. Chem.; 33;380〜386 1990）が記述しているように、比較的穏やかな極性条件下、穏やかな塩基の存在下で行うことができる。さらにまた、該環化は、ＷＯ０１／１４３３０中でVan Hessらが記述しているように、ミツノブ反応条件下、（ｋ）を２−ヒドロキシエステルと反応させることによっても達成することができる。置換されているベンゾオキサジノン類の合成に関しては、以下の文献も参照されたい：Heterocycles 1983, vol.20(8), pp.1481〜1485。
【０１３３】
工程３において、ベンゾオキサジノン化合物（ｍ）のＮ−アルキル化は、乾燥極性非プロトン性条件下で化合物（ｍ）を強塩基で処理し、α−ハロアルキルアリール化合物（ｎ）と反応させることにより実施し、それにより、Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物（ｏ）を得る。該ハロアルキルアリール化合物（ｎ）は、Ｒ４置換基とＲ５置換基の所望の配置により、例えば、ハロゲン化ベンジル、３−ハロ−３−フェニルプロパン、α−メチルベンジルハライド又は別のα−ハロアルキルフェニルハライドを含有する。
【０１３４】
さらにまた、工程３のアルキル化は、α−ハロアルキルナフチル化合物、α−ハロアルキルビフェニル化合物又は別のα−ハロアルキルアリール化合物を用いて実施することもできる。別の実施形態では、工程３は、α−ハロアルキルピリジン類、α−ハロアルキルチオフェン類、α−ハロアルキルメチレンジオキシフェニル化合物、α−ハロアルキルエチレンジオキシフェニル化合物などのα−ハロアルキルヘテロアリール化合物を用いて実施することもできる。α−ハロアルキルヘテロアリール化合物の場合、適切な保護基を使用する方法を用いて、該工程の実施中におけるヘテロ原子の望ましくないアルキル化を回避することができる。
【０１３５】
次いで、工程４において、交差カップリングアミノ化反応を実施し、Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物（ｏ）をパラジウム触媒の存在下で窒素含有ヘテロ環（ｆ）と反応させて脱離基Ｇをヘテロシクリル基で置き換え、ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物（Ｉｍ）を得る。多くの実施形態においてｑ及びｒは２であり、その結果、該ヘテロ環化合物（ｆ）は、実施例Ａで上記した様に、ピペラジン化合物である。Ｒ１０が水素である場合、Ｂｏｃによる保護方法又は別の除去可能な保護方法を用いて、ヘテロ環式アミン（ｆ）のむき出しの窒素を保護することができる。
【０１３６】
ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物（Ｉｍ）は、式（Ｉ）［式中、ＸはＯであり、Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−であり、ｐは１であり、ｑ及びｒは２であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンであり、ＥはＮである］で表される化合物である。スキームＡの場合と同様に、上記手順には多くの変更を加えることが可能であり、そのような変更を用いて、本発明の式（Ｉ）で表される別の化合物を調製することができる
【０１３７】
本発明の別の実施形態では、スキームＢの工程４を省略して、その代わりに、スキームＡについて上記で記載した方法で工程５〜工程７を実施してもよい。工程５では、工程３のＮ−アルキル化ベンゾオキサジノン（ｏ）を、スキームＡについて上記で記載したアルキルリチウム試薬で処理することによりリチウム化して、リチウム化ベンゾオキサジノン（ｐ）を得る。次いで、工程６において、リチウム化ベンゾオキサジノン（ｐ）をヘテロシクリルケトン（ｈ）と反応させることによりアルキル化を行って、化合物（ｑ）を得ることができる。ヘテロシクリルケトン（ｈ）は、上記のように、場合により置換されていてもよいピペリジノン又は場合により置換されていてもよいピロリジノンであることができる。Ｒ１０が水素である場合、窒素ヘテロ原子に対して適切な保護方法を用いてもよい。化合物（ｑ）は、次に、工程７で脱水することができ、次いで、場合により還元して、ベンゾオキサジノン（即ち、キノリノン誘導体）（Ｉｎ）を得ることができる。
【０１３８】
化合物（Ｉｎ）は、式（Ｉ）［式中、ＸはＯであり、Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−であり、ｐは１であり、ｑ及びｒは２であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンであり、ＥはＣである］で表される化合物である。上記手順に変更を加えて式（Ｉ）で表される別の化合物を調製し得ることは再度留意すべきである。そのような変更は当業者には自明であり、この開示の範囲内にあると考えられる。
【０１３９】
本発明のさらに別の実施形態では、スキームＣに示されている手順に従って式（Ｉ）の特定の化合物を調製することができ、ここで、Ｇは脱離基であり、各記載において同一であっても又は異なっていてもよい。ｍ、ｑ、ｒ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義されているとおりである。
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】
スキームＣの工程１において、テトラロン（ｒ）をテトラロンオキシム（ｓ）に変換する。これは、テトラロン（ｒ）を、水性条件下で加熱しながら、ヒドロキシルアミンで処理することにより達成することができる。
【０１４２】
工程１のオキシム（ｓ）を、工程２において環拡大転位に付して、テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｔ）を得る。工程２のこの転位は、ポリリン酸の存在下でオキシム（ｓ）を加熱することにより実施することができる。
【０１４３】
工程３において、工程２のテトラヒドロベンゾアゼピノン（ｔ）を、アルキル化剤（ｎ）で処理することによりＮ−アルキル化して、Ｎ−アルキル化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｕ）を得る。この工程のアルキル化は、極性非プロトン性条件下で、テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｔ）を金属水素化物で処理すると共にアルキル化剤（ｎ）で処理することにより行うことができる。望ましい式（Ｉ）の特定の化合物に照らして上記で記載したように、この工程において、さまざまなアルキル化剤を用いることができる。
【０１４４】
工程４において、交差カップリングアミノ化反応を用いて、Ｎ−アルキル化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｕ）を、スキームＡ及びスキームＢに関して上記で記載したように、塩基とトリアルキルホスフィンとパラジウム触媒の存在下、ヘテロ環式アミン（ｆ）で処理して、テトラヒドロベンゾアゼピノン（Ｉｏ）を得ることができる。上記のようにこの工程においてさまざまなヘテロ環式アミンを使用することが可能であり、それにより、本発明の式（Ｉ）で表されるさまざまな化合物を得ることができる。
【０１４５】
テトラヒドロベンゾアゼピノン（Ｉｏ）は、本発明の式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−（ＣＨ２）２−であり、ｐは１であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニルであり、ＥはＮである］で表される化合物である。
【０１４６】
工程４を省略し、その代わりに工程５〜工程７を実施することにより、本発明の別の化合物を調製することができる。スキームＡ及びスキームＢについて上記で記載した方法と同様の方法で、工程５において、Ｎ−アルキル化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｕ）を、アルキルリチウム試薬で処理することによりリチウム化して、リチウム化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｖ）を得る。次いで、工程６において、リチウム化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｖ）をヘテロシクリルケトン（ｈ）と反応させることによりアルキル化を行って、化合物（ｗ）を得ることができる。化合物（ｗ）は、次に、工程７で脱水することができ、次いで、場合により還元して、テトラヒドロベンゾアゼピノン（Ｉｐ）を得ることができる。
【０１４７】
化合物（Ｉｐ）は、式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−（ＣＨ２）２−であり、ｎは２であり、Ｒ２及びＲ３は水素であり、ｐは１であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニルであり、ＥはＣである］で表される化合物である。当業者には容易に理解できるように、上記手順に変更を加えて式（Ｉ）で表される別の化合物を調製し得ることは再度留意すべきである。
【０１４８】
式（Ｉ）で表される化合物を調製するためのさらに具体的な詳細については、下記実施例のところで記載する。
【０１４９】
本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６受容体親和性を有し、それ自体、中枢神経系（ＣＮＳ）の特定の障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば、食欲不振及び過食症、不安発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類）の禁断症状及び統合失調症などの治療において有用であると期待され、また、脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害（例えば、水頭症など）の治療においても有用であると期待される。そのような化合物は、さらにまた、特定のＧＩ（胃腸）障害（例えば、機能性腸疾患など）の治療においても有用であると期待される。
【０１５０】
本発明化合物の薬理学は、当技術分野で認められている手順により確認した。放射性リガンド結合アッセイ及び機能アッセイにおいて５−ＨＴ６受容体に対する被験化合物の親和性を測定するためのインビトロ技術は、実施例４に記載されている。
【０１５１】
本発明は、医薬組成物を包含し、ここで、該医薬組成物は、本発明の少なくとも１種の化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含有し、さらに、場合により別の治療用成分及び／又は予防用成分も含有する。
【０１５２】
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を有する薬剤について許容されている投与方法のいずれかによって、治療有効量で投与する。適切な用量範囲は、治療対象疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び投与形態、投与対象の適応症並びに関与する医師の選択及び経験などのような多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、好ましくは、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を治療する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示を頼りにして、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
【０１５３】
一般に、本発明の化合物は、経口投与（口腔内投与及び舌下投与を包含する）、直腸内投与、鼻腔内投与、局所投与、肺内投与、膣内投与若しくは非経口投与（筋肉内投与、動脈内投与、髄腔内投与、皮下投与及び静脈内投与を包含する）に適する医薬製剤又は吸入若しくは吹入による投与に適する形態にある医薬製剤などの医薬製剤として投与する。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整可能な、都合のよい毎日の投与による投与計画を使用する経口投与である。
【０１５４】
本発明の１種以上の化合物を、１種以上の慣習的なアジュバント、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物の形態及び単位投与形態にすることができる。医薬組成物及び単位投与形態は、付加的な活性化合物若しくは有効成分を含ませるか又は含ませることなく、慣習的な割合の慣習的な成分から構成することができる。また、単位投与形態には、使用される１日用量の意図される範囲と釣り合う活性成分の任意の適切な有効量を含有させることができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固体、又は、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は、直腸内投与若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は、非経口使用のための無菌の注射用溶液の形態で使用することができる。従って、１錠当たり約１mgの活性成分、より広くは、１錠当たり約０．０１mg〜約１００mgの活性成分を含有する製剤が、適切で代表的な単位投与形態である。
【０１５５】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与用投与形態に製剤することができる。該医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、本発明の１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤などがある。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存薬、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る１種以上の物質であり得る。散剤では、担体は、一般に、微粉砕した活性成分と混合している微粉砕固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮成形される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１％〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、カカオバターなどを挙げることができるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適する固体形態であり得る。
【０１５６】
経口投与に適する別の形態には、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁液剤などのような液体形態調製物、又は、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物などがある。エマルション剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製し得るか、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアラビアゴムのような乳化剤を含有し得る。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定化剤及び粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁液剤は、微粉砕活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤などの粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態の調製物には、溶液剤、懸濁液剤及びエマルション剤が包含され、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１５７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射又は連続注入による投与）用に製剤することが可能であり、アンプル、予め充填してある注射器若しくは小容積輸液内の単位投与形態で供することができるか、又は、保存薬を添加してある複数回分の服用量を含む容器内の単位投与形態で供することができる。該組成物は、懸濁液、溶液、又は、油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションのような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態を取ることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）などを挙げることができ、製剤助剤（formulatory agent）、例えば、保存薬、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤を含有し得る。あるいは、該活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるか又は溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適するビヒクル（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤又は経皮貼付剤として製剤し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な粘稠化剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤することができる。ローション剤は、水性又は油性の基剤を使用して製剤することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色剤を含有する。口内に局所投与するのに適する製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に活性薬物を含有するトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；及び、適切な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄薬などがある。
【０１５９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤することができる。カカオバター又は脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点蝋を最初に融解させ、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０１６０】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤することができる。活性成分の他に、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー剤。
【０１６１】
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤することができる。上記溶液剤又は懸濁液剤を、慣習的な手段により、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。該製剤は、単一用量形態又は複数の用量を含む形態で供し得る。点滴器又はピペットでの後者の場合、これは、適切な所定容積の上記溶液剤又は懸濁液剤を、患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１６２】
本発明の化合物は、特に気道への、エーロゾル投与（鼻腔内投与を包含する）用に製剤することができる。該化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、約５ミクロン以下の粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で既知の手段により、例えば、微粒化（micronization）により得ることができる。該活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は、二酸化炭素、又は、適する別のガスなどを用いた加圧パックに入れて供される。該エーロゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有することができる。薬物の用量は、計量バルブで調節することができる。あるいは、該活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内の該化合物の混合粉体の形態で供することができる。該粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。該粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン製カプセル又はカートリッジ）又はブリスターパックに入れて供することができ、そこから、吸入器を用いて該粉末を投与することができる。
【０１６３】
望ましい場合には、製剤は、該活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与に適合させた腸溶コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達装置又は皮下薬物送達装置内で製剤することができる。これらの送達システムは、該化合物の持続放出が必要な場合、及び、患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚−接着固体支持体（skin-adhesive solid support）に付着させる。さらにまた、対象の化合物は、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、該化合物を、脂質可溶性膜（例えば、シリコーンゴム）又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）内にカプセル化する。
【０１６４】
該医薬調製物は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態では、該調製物は、適切な量の活性化合物を含有する単位用量に細分割する。該単位投与形態は、容器に入れられた調製物であることが可能であり、その際、該容器は、離散量の調製物を含む。そのような単位投与形態は、例えば、小包にした錠剤、カプセル剤、及び、バイアル瓶又はアンプル内の散剤などである。さらにまた、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であること可能であり、又は、これらのいずれかの適切な数を容器に入れた形態であることもできる。
【０１６５】
適切な別の製薬用担体及びそれらの製剤については、文献（Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania）に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤については、下記実施例に記載されている。
【０１６６】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が、本発明を、より明瞭に理解し、かつ、実施できるようにすることを目的として記載されている。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、本発明を単に例証し、代表するものであると見なされるべきである。
【０１６７】
調製１
３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミド
この調製において記述されている合成手順は、スキームＤに示されている調製方法に準じて実施した。
【０１６８】
【化２９】
【０１６９】
工程１：
３−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル
【０１７０】
【化３０】
【０１７１】
３−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル１０．５ｇ（５５mmol）をメタノール８０mLに溶解させ、酢酸２０mL中の臭素３．０mL（５５mmol）を室温で滴下して加えた。この溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム溶液で処理した。生成物を濾過し、風乾して、１６．５ｇの３−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチルを得た。
【０１７２】
工程２：
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル
【０１７３】
【化３１】
【０１７４】
頭上に撹拌装置を備えた５００mL容の丸底フラスコに、エタノール８０mL中の３−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル１６．５ｇ（５５mmolｅ）、硫酸１５mL及び酢酸２０mLを入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、水３０mL中の亜硝酸ナトリウム６．６ｇ（９５mmolｅ）を滴下して加えた。さらに２５分間撹拌した後、５０％次リン酸１００mLを添加し、得られた混合物を常温で２時間撹拌した。その反応混合物を水５００mLで希釈し、エーテルで抽出し、次いで、減圧下に溶媒を蒸発させて、１３．５ｇの３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルを赤色の油状物として得た。
【０１７５】
工程３：
３−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール
【０１７６】
【化３２】
【０１７７】
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル１３．５ｇ（５５mmol）をエーテルに溶解させ、氷浴中で冷却した。１Ｍ水素化アルミニウムリチウム３３mLを滴下して加えた。次いで、この反応混合物を、硫酸ナトリウム１０水和物を添加し、次いで、水を添加することにより、注意深くクエンチした。固体残渣を濾過により除去した。エーテルを分離し、減圧下に蒸発させて、１１ｇの３−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコールを白色の固体として得た。
【０１７８】
工程４：
３−ブロモ−５−メトキシベンジルブロミド
【０１７９】
【化３３】
【０１８０】
３−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール１１ｇ（５１mmol）を塩化メチレン１００mLに溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液に、室温で、三臭化リン２．０mL（２０mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。その混合物をエーテルで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。エーテルを蒸発させて、１２ｇの３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミドを白色の固体として得た。
【０１８１】
適切な置換安息香酸メチルを使用し、実施例１の手順を用いて、以下の代表的な臭化ベンジル化合物も調製した：
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−５−エトキシ−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−５−メチル−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−５−シクロペンチルオキシ−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−２−クロロ−ベンジルブロミド；
及び、
７−ブロモ−５−ブロモメチル−１２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン。
【０１８２】
実施例１
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この実施例において記述されている合成手順は、スキームＥに示されている調製方法に準じて実施した。
【０１８３】
【化３４】
【０１８４】
工程１：
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１８５】
【化３５】
【０１８６】
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンをＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１，５９３−６）から購入し、精製することなくこの工程で使用した。３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン０．４５ｇ（３．０mmol）をジメチルホルムアミド１５mLに溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（油中６０％）０．２ｇ（４．５mmol）を添加し、５分間経過した後、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミド０．８４ｇ（３mmol）を一度に添加した。得られた混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、次いで、１％塩酸を添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下に蒸発させて、油状物を得た。この油状物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離させる中圧のクロマトグラフィーに付して、０．８ｇの固体状の４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１８７】
工程２：
１−（３−メトキシ−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１８８】
【化３６】
【０１８９】
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．８ｇ（２．２mmol）を、１−Ｂｏｃ−ピペラジン０．４４ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０２５ｇ（０．１１mmol）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン０．０２３ｇ（０．０１１mmol）及びナトリウムｔ−ブトキシド０．２３ｇと一緒に、キシレン２０mLに添加した。この溶液を、アルゴン下、１１０℃に４時間加熱した。得られた黒ずんだ混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離させる中圧のクロマトグラフィーに付して、０．４ｇの固体状の１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色の固体として得た。
【０１９０】
工程３：
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１９１】
【化３７】
【０１９２】
工程２の生成物０．４ｇをトリフルオロ酢酸５mLと一緒に加温することにより、１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンからＢｏｃ−保護基を除去した。余分なトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル／ジエチルエーテルからトリフルオロ酢酸塩を結晶化させて、０．３５ｇの１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｍ＋Ｈ＝３５２）を得た。
【０１９３】
上記手順を用いたが、ただし、工程１における３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミドを調製１に記載されているようにして調製した適切な臭化ベンジルで置き換えて、以下の化合物も調製した。
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−エトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０１９４】
上記手順を用いたが、ただし、工程２におけるピペラジンを１−メチルピペラジンで置き換えて、１−［３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製した。
【０１９５】
上記手順を用いたが、ただし、工程１における３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), Vol.10(14), pp.1559〜1562）に記載されている手順に従って調製した５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１−オンで置き換え、また、工程１において３−ブロモ−２−クロロ−ベンジルブロミドを使用して、化合物６−クロロ−１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製した。
【０１９６】
実施例１の手順を用いたが、ただし、工程１における３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを文献（Journal of Organic Chemistry (1990), Vol.55(2), pp.560〜564）に記載されている手順に従って調製した８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１−オンで置き換えて、化合物８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製した。
【０１９７】
同様に、実施例１の手順を用いたが、ただし、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミドを、それぞれ、５−ブロモ−３−ブロモメチル−１Ｈ−インドール及び４−ブロモ−６−ブロモメチル−２−クロロ−ピリミジンで置き換えて、化合物１−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製した。
【０１９８】
上記手順を用いたが、ただし、工程２におけるピペラジンを適切な置換ピペラジンで置き換えて、以下の化合物を調製した。
１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル｝−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルｌ−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０１９９】
実施例２
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
この実施例において記述されている合成手順は、スキームＦに示されている調製方法に準じて実施した。この実施例では、工程１で用いる７−メトキシ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンは、文献（Heterocycles (1983), Vol.20(8), pp.1481〜1485）に記載されている周知手順により調製した。
【０２００】
【化３８】
【０２０１】
工程１：
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０２０２】
【化３９】
【０２０３】
７−メトキシ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン０．５ｇ（２．８mmol）をジメチルホルムアミド１０mLに溶解させ、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％）０．１７ｇ（３．５mmol）を添加し、５分間経過した後、３−ブロモ−５−クロロ−ベンジルブロミド０．８ｇ（２．９mmol）を一度に添加した。この混合物を、氷浴温度で１時間撹拌し、次いで、１％塩酸を添加することによりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、減圧下に蒸発させて、油状物を得た。この油状物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離させる中圧のクロマトグラフィーに付して、０．９ｇの４−（３−ブロモ−５−クロロ−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを白色の固体として得た。
【０２０４】
工程２：
４−［３−クロロ−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０２０５】
【化４０】
【０２０６】
実施例１工程２の上記手順を用いて、４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを１−Ｂｏｃ−ピペラジンと反応させた。
【０２０７】
工程３：
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル］−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０２０８】
【化４１】
【０２０９】
実施例１工程３の上記手順を用いて、４−［３−クロロ−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを脱保護することにより、０．５５ｇの４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｍ＋Ｈ＝３８９）を得た。
【０２１０】
実施例３
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
この実施例において記述されている合成手順は、スキームＧに示されている調製方法に準じて実施した。
【０２１１】
【化４２】
【０２１２】
工程１：
１−テトラロンオキシム
【０２１３】
【化４３】
【０２１４】
１−テトラロン５mL（３７．５mmol）をエタノール２５mLに溶解させた溶液に、水中の５０％ヒドロキシルアミン２．７mL（４０mmol）を添加した。この反応混合物を還流下に２時間加熱し、次いで、室温で１６時間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮した。残渣を、トルエン／ヘキサンから再結晶させて、３．８６ｇの１−テトラロンオキシム（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム）（m.p. １０１〜１０２℃）を得た。
【０２１５】
工程２：
１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【０２１６】
【化４４】
【０２１７】
１−テトラロンオキシム１．０ｇ（６．２mmol）とポリリン酸１０ｇの混合物を１０５℃で１時間加熱した。その温混合物を、水１００mLに撹拌しながら注ぎ入れた。固体状の重炭酸ナトリウムを添加することにより、ｐＨを注意深く６〜７に調節した。その混合物をエチルエーテル６０mLで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム１０mLで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残渣を、エーテル／ヘキサンから再結晶させて、０．６８２ｇの１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（m.p. １４１〜１４２℃）を得た。
【０２１８】
工程３：
１−（３−ブロモ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【０２１９】
【化４５】
【０２２０】
ジメチルホルムアミド５mL中の水素化ナトリウム０．１ｇ（４mmol）と３−ブロモベンジルブロミド０．７５ｇ（３．０mmol）の混合物を撹拌しながら、それに、固体状の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン０．４３８ｇ（２．７２mmol）を添加した。この混合物を水浴中で冷却し、次いで、２３℃で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル３０mLと水５mLの間で分配させた。有機相を水５mLで洗浄し、飽和塩化ナトリウム５mLで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶させて、０．６５８ｇの標題化合物（m.p. ８１〜８２℃）を得た。
【０２２１】
工程４：
４−［３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２２】
【化４６】
【０２２３】
キシレン５mL中の１−（３−ブロモ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン０．５ｇ（１．５１mmol）とナトリウムｔ−ブトキシド０．２０３ｇとトリ−ｔ−ブチルホスフィン０．０４ｇ（０．１６mmol）と酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０４ｇ（０．１６mmol）とピペラジン−１−イルカルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３ｇの混合物を、Ｎ２下、１０５℃で１．５時間加熱した。この混合物をエチルエーテル５mLで希釈し、次いで、１０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のパッドで濾過した。２０％酢酸エチル／ヘキサンで４−［３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを溶離させて、０．６４ｇのヘビーシロップを得た（Ｍ＋Ｈ＝４３６）。
【０２２４】
工程５：
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【０２２５】
【化４７】
【０２２６】
４−［３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．６ｇ（１．３８mmol）をトリフルオロ酢酸３mLに溶解させた溶液を減圧下に濃縮した。残渣を、５％水酸化ナトリウム１mLを含んでいる飽和炭酸ナトリウム１０mLと酢酸エチル３５mLの間で分配させた。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下の濃縮した。残渣をマレイン酸に変換し、メタノール／酢酸エチルから再結晶させて、０．３４６ｇの１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンをマレイン酸塩として得た（m.p. １４９〜１５０℃）。
【０２２７】
実施例４
製剤
さまざまな経路で送達するための医薬調製物を、以下の表に示されているように配合する。該表で使用されている「活性成分」又は「活性化合物」は、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を意味する。
【０２２８】
【表２】
【０２２９】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分配する。１カプセルがほぼ総１日用量となる。
【０２３０】
【表３】
【０２３１】
成分を合し、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで、得られた配合物を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有）を形成させる。
【０２３２】
【表４】
【０２３３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤を形成させる。
【０２３４】
【表５】
【０２３５】
活性成分を注射用蒸留水の一部に溶解する。次いで、充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用蒸留水の残りで溶液の重量を調節し、０．２ミクロン膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で容器に入れる。
【０２３６】
【表６】
【０２３７】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、総重量２．５ｇを含有するように型に注ぐ。
【０２３８】
【表７】
【０２３９】
水以外の全ての成分を合し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、充分な量の約６０℃の水を激しく撹拌しながらで添加して、成分を乳化させる。次いで、約１００ｇとするのに充分な量の水を加える。
【０２４０】
鼻内噴霧用製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内噴霧用製剤として調製する。該製剤には、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含ませてもよい。塩酸を加えてｐＨを調節することができる。鼻内噴霧用製剤は、鼻内噴霧用計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で約５０〜１００μＬの製剤を送達し得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。
【０２４１】
実施例５
放射性リガンド結合試験
この実施例では、式（Ｉ）で表される化合物のインビトロ放射性リガンド結合試験について説明する。
【０２４２】
本発明化合物のインビトロでの結合活性を下記のように測定した。組み換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜において、［３Ｈ］ＬＳＤの結合を競合させることにより、リガンド親和性の二反復測定を行った。この細胞系は、Monsmaら（Molecular Pharmacology, Vol.43 pp.320〜327(1993)）によって記述された方法により調製した。
【０２４３】
全ての測定は、反応容積２５０マイクロリットル中に５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ４、０．５mM ＥＤＴＡ、１mM アスコルビン酸、ｐＨ７．４を含有するアッセイ緩衝液で３７℃で行った。［３Ｈ］ＬＳＤ（５nM）、競合リガンド及び膜を含有するアッセイ管を、振盪水浴中、３７℃で６０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェル細胞採取機を使用してＰａｃｋａｒｄ ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予め浸清したもの）上に濾過し、氷冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した［３Ｈ］ＬＳＤを、Packard TopCountを使用して、１分当たりの放射能カウントとして測定した。
【０２４４】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤの置換を、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック方程式：
【０２４５】
【数１】
【０２４６】
［式中、Ｈｉｌｌは、ヒル勾配であり、［リガンド］は、競合放射性リガンドの濃度であり、そしてＩＣ５０は、放射性リガンドの最大特異的結合の半分を生み出す放射性リガンドの濃度である］
に当てはめることにより定量化した。特異的結合領域は、Ｂｍａｘと基礎パラメータ（basal parameter）の差である。
【０２４７】
本実施例の手順を用いて式（Ｉ）の化合物について試験し、以下に示してあるように、式（Ｉ）の化合物が選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが分かった。
【０２４８】
【表８】
【０２４９】
実施例６
認識増強（cognition enhancement）
本発明化合物が有する認識増強特性は、動物認識のモデル：物体認識タスクモデルにおいて見ることができる。４月齢の雄ウィスターラット（Charles River, The Netherlands）を用いた。化合物は、毎日調製し、生理的食塩水に溶解させて、３用量で試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に、腹腔内投与（注射容積１mL/kg）で行った。化合物注射後３０分間経過した後、臭化水素酸スコポラミンを注射した。２つの等しい被験群を２４匹のラットから作り、２人の実験者により試験した。用量の試験の順番は無作為に決めた。実験は、二重盲検プロトコルを用いて行った。全てのラットは、各用量条件で１回処理した。Ennaceur, A., Delacour, J. ((1988) A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1:Behavioral data. Behav. Brain Res. 31,47〜59) により記述されているようにして、物体認識試験を行った。
【０２５０】
本発明について、特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を加えることが可能であり、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同等物を置換してよいことは、当業者により理解されるべきである。さらに、多くの修正を加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程を本発明の目的の精神及び範囲に適合させることもできる。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されているベンゾオキサジノン化合物及び関連する組成物、治療薬としてのそれらの使用方法、並びに、それらの調製方法に関する。
【０００２】
脳における主要な調節的神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と称される幾つかの受容体ファミリーにより媒介される。脳における高レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡに基づいて、中枢神経系障害の病理及び治療において５−ＨＴ６受容体が役割を果たし得るということが記述されてた。特に、５−ＨＴ６選択的リガンドは、特定のＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば、食欲不振及び過食症、不安発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類）の禁断症状及び統合失調症などの治療において潜在的に有用であると確認されている。５−ＨＴ６選択的リガンドは、また、脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害（例えば、水頭症など）の治療においても潜在的に有用であると確認されている。そのような化合物は、特定の胃腸（ＧＩ）障害（例えば、機能性腸疾患など）の治療においても有用であると期待されている。例えば、以下の文献を参照されたい：B.L. Rothら、J. Pharmacol Exp.Ther., 1994, 268, 頁1403〜14120; D.R.Sibleyら、Mol.Pharmacol., 1993, 43, 320〜327; A.J. Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5：及び、A.J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115〜8。
【０００３】
これまで、何種類かの５−ＨＴ６モデュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６を調節するのに有用な化合物が引き続き求められている。
【０００４】
本発明の１つの目的は、以下のとおりである：
（ｉ）
式：
【０００５】
【化９】
【０００６】
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｅは、Ｎ又はＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＲａＲｂ−（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ−Ｎ（Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又はアルキルである）であるか、又は、ＸとＹは一緒にアルケニレン基を形成しており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素又はアルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
【０００７】
（ｉｉ）
式：
【０００８】
【化１０】
【０００９】
［式中、
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりであり；
Ａは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、その際、該アリーレン又はヘテロアリーレンは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ’及びＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）で場合により置換されていてもよい］
で表される、（ｉ）に記載の化合物。
【００１０】
（ｉｉｉ）
式：
【００１１】
【化１１】
【００１２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１０、ｍ及びｎは、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される、（ｉｉ）に記載の化合物。
【００１３】
（ｉｖ）
Ｘが、Ｏ又は−ＣＨ２−であり；
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２である）であるか、又は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａが、フェニレン、インドリレン又はピリミジニレン（これらは、（ｉｉ）に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい）であり；
ＥがＮであり；
Ｒ１が、ハロゲン又はアルコキシであり；
及び、
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである；
（ｉｉｉ）に記載の化合物。
【００１４】
（ｖ）
Ｒ１０が、水素、メチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル、２−（４−メトキシフェニル）−エチル、イミダゾリン−２−イル又はピリミジン−２−イルであり；Ａが、（ｉｉ）に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい１，３−フェニレンである、請求項４に記載の化合物。
【００１５】
（ｖｉ）
Ａが、ハロフェニレン、ハロアルキルフェニレン、アルキルフェニレン、アルコキシフェニレン又はアルキレンジオキシフェニレンである、（ｖ）に記載の化合物。
【００１６】
（ｖｉｉ）
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−エトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル｝−１Ｈキノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル｝−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選択される、（ｖｉ）に記載の化合物。
【００１７】
（ｖｉｉｉ）
Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ａが、インドリレン又はピリミジニレンであり；Ｒ１が水素であり；及び、Ｒ１０が水素である、（ｉｖ）に記載の化合物。
【００１８】
（ｉｘ）
Ａが、３，５−インドリレン又は４，６−ピリミジニレンである、（ｖｉｉｉ）に記載の化合物。
【００１９】
（ｘ）
１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
及び、
１−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
からなる群から選択される、（ｉｘ）に記載の化合物。
【００２０】
（ｘｉ）
式：
【００２１】
【化１２】
【００２２】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【００２３】
【化１３】
【００２４】
［式中、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、（ｉ）で定義されているとおりであり、Ｇは脱離基である］
で表される化合物を、式：
【００２５】
【化１４】
【００２６】
［式中、ｒ、ｑ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表されるヘテロ環式アミンと反応させることを含む前記方法。
【００２７】
（ｘｉｉ）
式：
【００２８】
【化１５】
【００２９】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【００３０】
【化１６】
【００３１】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される化合物を脱水することを含む、前記方法。
【００３２】
（ｘｉｉｉ）
（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）に記載の調製方法で調製された、（ｉ）に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３３】
（ｘｉｖ）
（ｉ）〜（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を疾患を治療するための薬学的に許容される１種以上の担体と混合した状態で含有している医薬組成物。
【００３４】
（ｘｖ）
薬物として使用するための（ｉ）に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３５】
（ｘｖｉ）
５−ＨＴ６アゴニストにより軽減される疾患状態を治療又は予防するための薬物を製造するための、（ｉ）に記載の式（Ｉ）で表される１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【００３６】
（ｘｖｉｉ）
前記疾患状態がＣＮＳの障害を含んでいる、（ｘｖｉ）に記載の使用。
【００３７】
（ｘｖｉｉｉ）
前記疾患状態が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病から選択される、（ｘｖｉｉ）に記載の使用。
【００３８】
（ｘｉｘ）
前記疾患状態が胃腸管の障害を含んでいる、（ｘｖｉｉｉ）に記載の使用。
【００３９】
特に別途示されていない限り、明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願において使用されている以下の用語は、下記定義を有する。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、前後関係により別途明瞭に示されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が複数形を包含することは留意されなければならない。
【００４０】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増大させる化合物を意味する。
【００４１】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有し、炭素原子と水素原子のみからなる、１価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（即ち、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル及びドデシルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子からなる２価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる２価の分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン及びペンチレンなどを意味する。
【００４３】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子からなる２価の直鎖不飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる２価の分枝鎖不飽和炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン及びペンテニレンなどを意味する。
【００４４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲで表される部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４５】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を低下させるか又は妨げる化合物を意味する。
【００４６】
「アリール」は、単環式芳香環、二環式芳香環又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。該アリールは、本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル及びエチレンジオキシフェニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、アリール部分には、上記したものの部分的に水素化されている誘導体も包含される。
【００４７】
「アリーレン」は、２価のアリール基を意味し、ここで、アリールは本明細書で定義されているとおりである。「アリーレン」としては、例えば、オルトフェニレン、メタフェニレン及びパラフェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）などを挙げることができ、これらは、本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。
【００４８】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は交換可能に使用することができる。「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂを意味し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されているアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義されているアリール基である。例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル及び２−（４−メトキシフェニル）−エチルなどは、アリールアルキルの例である。アリールアルキルのアリール部分は、場合により置換されていてもよい。
【００４９】
「アリールオキシアルキル」は、基−Ｒａ−Ｏ−Ｒｂを意味し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されているアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義されているアリール基である。アリールオキシアルキルのアリール部分は、場合により置換されていてもよい。代表的なアリールオキシアルキルとしては、４−フルオロフェノキシエチル及び４−メトキシフェノキシエチルなどを挙げることができる。
【００５０】
「シクロアルキル」は、単環式環又は二環式環からなる、１価の飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、場合により１以上の置換基で置換されることが可能であり、その際、特に別途明記されていない限り、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、シクロアルキル部分には、上記したものの部分的不飽和誘導体、例えば、シクロヘキセニル及びシクロペンテニルなども包含される。
【００５１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で表される部分を意味し、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ”は本明細書で定義されているシクロアルキルである。
【００５２】
「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ”で表される部分を意味し、ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されているシクロアルキルである。
【００５３】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基で置き換えられている本明細書で定義されているアルキル基（ただし、該ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介している）を意味し、その際、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、また、ｎが０である場合は、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合は、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル及びメチルアミノスルホニルプロピルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含んでいる（残りの環原子はＣである）少なくとも１の芳香環を有する５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式の１価の基を意味するが、ただし、該ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にある。該ヘテロアリール環は、場合により本明細書で定義されているように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサニリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル及びアクリジニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、ヘテロアリール部分には、上記したものの部分的に水素化されている誘導体も包含される。
【００５５】
「ヘテロアリーレン」は、２価のヘテロアリール基を意味し、ここで、ヘテロアリールは本明細書で定義されているとおりである。「ヘテロアリーレン」は本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」としては、例えば、インドリレン及びピリミジニレンなどを挙げることができる。
【００５６】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は交換可能に使用することができる。用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基のフルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードを意味する。
【００５７】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一であるか又は異なっているハロゲンで置き換えられている本明細書で定義されているアルキルを意味する。代表的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３及びペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを挙げることができる。
【００５８】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択されたもの）が組み込まれている１〜３の環からなる１価の飽和部分を意味する。該ヘテロシクリルは、本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、ヘテロシクリル部分には、上記したものの部分的不飽和誘導体も包含される。
【００６０】
「場合により置換されていてもよい」は、「アリール」、「アリーレン」、「フェニル」、「フェニレン」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用されている場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ’及びＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４の置換基、好ましくは、１若しくは２の置換基で場合により独立して置換されていてもよいアリール、アリーレン、フェニル、フェニレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリルを意味する。
【００６１】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置き換えられ得る原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６２】
「モデュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。そのような相互作用としては、本明細書で定義されているアゴニスト及びアンタゴニストなどがあるが、これらに限定されない。
【００６３】
「場合による（optional）」又は「場合により（optionally）」は、その後に記載されている事象又は状況が起こってもよいが、おこる必要はないことを意味し、また、その記載には、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合が包含されることを意味する。
【００６４】
「疾患状態」は、いずれかの、疾患、状態、症状又は徴候を意味する。
【００６５】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それと関連して記載されている反応の条件下において不活性である溶媒を意味する。そのような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン及びピリジンなどを挙げることができる。特に別途規定されていない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００６６】
「薬学的に許容される」は、概して安全で、無毒性で、生物学的にもまたそれ以外でも有害ではない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、ヒトの医薬用途においてのみではなく、獣医学的用途に関しても許容されることを包含する。
【００６７】
ある化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書において定義されているように薬学的に許容され、かつ、親化合物の望ましい薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩としては、以下のものなどを挙げることができる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；又は、親化合物内に存在する酸性プロトンを、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置き換えることにより形成される塩；又は、親化合物内に存在する酸性プロトンを、有機塩基若しくは無機塩基と配位結合させることにより形成される塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン及びトロメタミンなどを挙げることができる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。
【００６８】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成される塩である。
【００６９】
薬学的に許容される塩について言及される場合は、全て、同じ酸付加塩の本明細書中で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を包含することは理解されるべきである。
【００７０】
用語「プロドラッグ（pro-drug）」及び「プロドラッグ（prodrug）」は、交換可能に使用することが可能である。用語「プロドラッグ」は、哺乳動物患者に投与されたときに、インビボで、例えば、式（Ｉ）で表される活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物内に存在している１つ以上の官能基に、インビボで切断されて親化合物を放出し得るような修飾を施すことにより調製する。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物内のヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基又は遊離スルフヒドリル基を再生させることが可能な任意の基に結合している式（Ｉ）の化合物などがある。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物内にあるヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、アセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体など）、式（Ｉ）の化合物内にあるヒドロキシ官能基のカルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルなど）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチルなど）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン類、式（Ｉ）の化合物内にあるケトン官能基及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類及びエノールエステル類などを挙げることができるが、それらに限定されない。以下の文献などを参照されたい：Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl〜92, Elesevier, New York-Oxford (1985)。
【００７１】
「保護基（protective gpoup）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において該用語に関して慣習的な意味において、多官能性化合物の１つの反応性部位を選択的に遮断し、それによって、保護されていない別の反応性部位における化学反応を選択的に生起させることができる基を意味する。本発明の特定の調製方法は、反応物内に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子を遮断するために保護基に頼る。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は本明細書では交換可能に使用されていて、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とした有機基のことを意味している。代表的な窒素保護基としては、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを挙げることができるが、それらに限定されない。当業者は、除去が容易で、かつ、後に続く反応に耐えることができる基の選択方法を知っている。
【００７２】
「溶媒和物」は、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含んでいる溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、結晶質固体状態の中に固定されたモル比の溶媒分子を補足する傾向を有して、それによって溶媒和物を形成する分子が存在する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と該水の分子状態をＨ２Ｏをとして保持する１種類の物質の組合せにより形成されるが、その際、そのような組合せにより１種以上の水和物が形成され得る。
【００７３】
「患者（subject）」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳類の任意の構成員を意味する。哺乳動物としては、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び別の類人猿、並びに、サル種；家畜（farm animal）、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ；家畜（domestic animal）、例えば、ウサギ、イヌ及びネコ；実験動物、例えば、齧歯類、例えば、ラット、マウス及びモルモット；などを挙げることができるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類などを挙げることができるが、それらに限定されない。用語「患者（subject）」は、特定の年齢や特定の性を示すものではない。
【００７４】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために患者に投与されたときに、該疾患状態の治療をもたらすのに十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置対象の疾患状態、処置対象疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び投与形態、担当医又は担当獣医の判断、並びに、別の要因に応じて変動する。
【００７５】
可変部分（variable）について言及している場合、用語「上記で定義されている（those defined above）」及び「本明細書中で定義されている（those defined herein）」は、参照することにより、該可変部分の広汎な定義のみではなく、存在する場合には、好ましい定義、さらに好ましい定義及び最も好ましい定義も組み入れる。
【００７６】
疾患状態の「処置（treating）」又は「処置（treatment）」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態に晒され得るか又は疾患状態にかかりやすいがまだ該疾患状態を経験していないか又は該疾患状態の症状を呈していない患者において、該疾患状態の臨床症状を発現させないこと；
（ｉｉ）疾患状態を抑制すること、即ち、疾患状態又はその臨床症状の発現を阻止すること；
又は、
（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は恒久的な緩解をもたらすこと；
を包含する。
【００７７】
化学反応について言及している場合、用語「処理する（treating）」、「接触させる（contacting）」及び「反応させる（reacting）」は、適切な条件下で、２種以上の試薬を添加又は混合して、示されている及び／又は望まれている生成物を生成させることを意味する。示されている及び／又は望まれている生成物を生成させる該反応が、必ずしも最初に添加された２種類の試薬の組合せから直接的に生起しなくてもよいこと、即ち、最終的には示されている及び／又は望まれている生成物の形成へと至る混合物中に１種以上の中間体が生成されて存在していてもよいことは理解されるべきである。
【００７８】
本出願において使用されている命名法は、概して、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を生成するためのBeilstein InstituteコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭ ｖ．４．０に基づいている。便宜上、本明細書内に記載されている代表的なキノリノン化合物の位置のＩＵＰＡＣによる番号付けについて、下記式で示す。
【００７９】
【化１７】
【００８０】
Ｘがヘテロ原子である本発明の実施形態では、本明細書では、下記式で示されているベンゾオキサジノンの番号付け系を用いる。
【００８１】
【化１８】
【００８２】
本明細書中において示されている化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２で作製した。本明細書においては、化学構造内の炭素原子、酸素原子又は窒素原子上にあるオープン原子価（open valency）は、いずれも、水素が存在していることを示している。
【００８３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００８４】
【化１９】
【００８５】
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；
Ｅは、Ｎ又はＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＲａＲｂ−（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ−Ｎ（Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又はアルキルである）であるか、又は、ＸとＹは場合により一緒にアルケニレン基を形成していてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素又はアルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
【００８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのいずれかがアルキルである本発明の実施形態では、それらは、好ましくは、低級アルキル、即ち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。Ａが場合により置換されていてもよいフェニレンである本発明の多くの実施形態では、Ａは、キノリンの１位及びピペラジニル部分に隣接しているベンジルの炭素に対して「メタ」フェニレン、即ち、１，３−フェニレンの配置にあり得る。代表的な置換フェニレンとしては、ハロフェニレン、ハロアルキルフェニレン、アルキルフェニレン、アルコキシフェニレン及びアルキレンジオキシフェニレンなどを挙げることができる。Ａがヘテロアリーレンである実施形態では、該ヘテロアリーレンは、ピリミジニレン（即ち、２価のピリミジニル基）又はインドリレン（２価のインドリル基）であり得る。
【００８７】
Ｒ１０がアリールアルキルである本発明の実施形態では、Ｒ１０は、好ましくは、２−（４−フルオロフェニル）−エチル又は２−（４−メトキシフェニル）−エチルなどのような、場合により置換されていてもよいフェニルエチルである。Ｒ１０がヘテロアリールである場合、それは、好ましくは、ピリミジン−２−イルなどのようなピリミジルである。Ｒ１０がヘテロシクリルである場合、それは、好ましくは、イミダゾリン−２−イルなどのようなイミダゾリニルである。
【００８８】
本発明の範囲には、存在し得るさまざまな異性体のみではなく、形成され得る異性体のさまざまな混合物も包含されることは理解されるべきである。さらに、本発明の範囲には、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物及び塩も包含される。
【００８９】
本発明の多くの実施形態において、Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−であり、ｑは２であり、かつ、ｒは２であり、それによって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
【００９０】
【化２０】
【００９１】
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。
【００９２】
式（Ｉｅ）の特定の実施形態では、ｐは１であり、かつ、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンである。そのような実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｆ）：
【００９３】
【化２１】
【００９４】
［式中、ｔは、０〜４であり、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はアルコキシであり、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。特定の実施形態では、ｔは、０又は１であり、Ｒ１１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルコキシ又はアルコキシであり、特別の実施形態では、Ｒ１１は、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロヘキシルオキシ又はエトキシであり得る。特定の実施形態では、ｔは２であり、Ｒ１１基の対は、一緒に、エチレンジオキシ基などのようなアルキレンジオキシ基又は部分を形成する。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｘは−ＣＲａＲｂ−であり、ｎは１であり、かつ、ＥはＮであり、それによって、本発明の化合物は、さらに具体的には、式（Ｉｇ）：
【００９６】
【化２２】
【００９７】
［式中、ｍ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ及びＲｂは、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。
【００９８】
式（Ｉ）の別の実施形態では、ＸとＹは、場合により、アルケニレン基を形成していてもよく、特定の実施形態では、ＸとＹは、式：−ＣＨ＝ＣＨ−で表されるエテニレン基を形成し得る。そのような実施形態において対象となる化合物は、さらに具体的には、式（Ｖ）：
【００９９】
【化２３】
【０１００】
［式中、---は、場合により存在していてもよい結合を表し、ｍ、ｔ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。式（Ｖ）の特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、場合により置換されていてもよいフェニレン部分は、キノリノン環系の１位にある窒素に近接しているベンジルの炭素の位置とピペラジニル基に対して、「メタ」配置（即ち、１，３−フェニレン配置）にある。そのような実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｉ）：
【０１０１】
【化２４】
【０１０２】
［式中、---は、場合により存在していてもよい結合を表し、ｍ、ｔ、Ｒ１及びＲ１１は、本明細書で定義されているとおりである］
で表すことができる。
【０１０３】
本発明の代表的な化合物について、その質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）及び各化合物が関連している実施例（下記）と一緒に、表１に示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の治療有効量の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する組成物を提供する。
【０１０６】
さらに別の態様において、本発明は、患者の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。該疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン病を含み得る。
【０１０７】
さらに別の態様において、本発明は、患者の胃腸管の障害を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、下記において示され、また、記述されている例証としての合成反応スキームにおいて表されているさまざまな方法で調製することができる。
【０１１０】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給元から入手することができるか、又は、参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1〜15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1〜5 及び Supplementals；並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons:New York, 1991, Volumes 1〜40）に記載されている手順に従い、当業者には公知の方法で調製する。以下の合成反応スキームは、本発明化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証するものである。これらの合成反応スキームに対して様々な変更を加えることが可能であり、そのような変更は、本出願に含まれている開示を参照した当業者には連想されるであろう。
【０１１１】
該合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、慣習的な方法を用いて単離及び精製することが可能であり、そのような慣習的な方法には、濾過、蒸留、結晶化及びクロマトグラフィーなどがあるが、それらに限定されない。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータなどの慣習的な手段を用いて特徴付けることが可能である。
【０１１２】
特に別途規定されていない限り、本明細書に記載されている反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲の反応温度、さらに好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度、最も好ましくかつ好都合には、約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で、実施する。
【０１１３】
下記スキームＡは、本発明の化合物を調製するのに使用可能な１合成手順を例証しており、ここで、Ｇは脱離基であり、各記載において同一であっても又は異なっていてもよい。ｍ、ｑ、ｒ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義されているとおりである。スキームＡの手順の具体的な例は、以下の実験の部分に記載してある。
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】
部分的に水素化されたキノリノン類へと至る多くの合成経路が知られており、それらの合成経路は、本発明化合物の調製において使用することができる。スキームＡの工程１及び工程２における合成は、Paviaら（J. Org. Chem. (1990) vol. 55(2), pp.560〜564）によって記述された手順を表している。簡潔に述べれば、工程１において、カルボエトキシアルキレントリフェニルホスホラン（示されていない）又は類似試薬とのアルドール反応を介して、オルトニトロベンズアルデヒド（ａ）をアルキル化することにより、アルドール縮合生成物（ｂ）を得る。この工程で使用可能なさまざまなニトロ置換ベンズアルデヒドが、市販されているか、又は、よく知られている方法で調製することができる。例えば、ニトロ安息香酸を、ボラン又は類似還元剤を用いて還元して、対応するベンジルアルコールとすることができる。このベンジルアルコールを、次いで、選択的に酸化することにより、Paviaら（上掲）により記述されたクロロクロム酸ピリジニウム還元を介して対応するベンズアルデヒドとすることができる。
【０１１６】
工程２において、アルドール縮合生成物（ｂ）を還元条件下で環化することにより、キノリノン（ｃ）が得られる。この環化は、例えば、白金触媒の存在下における水素化により達成することができる。
【０１１７】
工程３において、極性非プロトン性条件下でキノリノン（ｃ）を強塩基（例えば、金属水素化物）で処理した後、アルキル化剤（ｄ）と接触させることによりＮ−アルキル化を行って、Ｎ−アルキル化キノリノン（ｅ）を得る。アルキル化剤（ｄ）の脱離基Ｇは、同一でも又は異なっていてもよく、好ましくは、ブロモ又は別のハロである。
【０１１８】
次いで、工程４において、交差カップリングアミノ化反応を用いて、工程３のＮ−アルキル化キノリノン（ｅ）を、パラジウム触媒の存在下、ヘテロ環式アミン（ｆ）で処理して脱離基Ｇを除去することにより、ヘテロシクリル置換キノリノン（ＶＩＩ）を得ることができる。この交差カップリング反応は、非極性溶媒条件下で加熱することにより達成することができる。Ｒ１０が水素である場合、Ｂｏｃによる保護方法又は別の除去可能な保護方法を用いて、ヘテロ環式アミン（ｆ）のむき出しの窒素を保護することができる。
【０１１９】
工程４で調製した置換キノリノン（ＶＩＩ）は、上記で議論した式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−ＣＨＲ２−であり、ｎは１であり、ｐは１であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンであり、ＥはＮである］で表される化合物の特定の実施形態を表している。
【０１２０】
工程１〜工程４の手順には多くの変更を加えることが可能であり、そのような変更を用いて、式（Ｉ）で表されるさまざまな化合物を得ることができる。Ｒ１が工程２の還元条件に対して感受性であるか又は適合性を有さないキノリノン類の調製に有用な上記変更の１つには、トリエチルアミンとギ酸の存在下でオルトニトロベンズアルデヒド（ａ）を「メルドラム（Meldrum）のエステル」と反応させてアルドール縮合生成物（示されていない）を調製することが含まれている。このアルドール縮合生成物を、次いで、エステル化し、ジチオン酸ナトリウムの存在下で加熱することにより環化させて、キノリノン（ｃ）を得ることができる。この特別な手順は、文献（Synthetic Communications, Vol. 25 p.3067 (1995)）に記載されている。
【０１２１】
別の変更では、工程３のアルキル化で使用されるアルキル化剤（ｄ）は、α−ハロアルキルナフチル化合物、α−ハロアルキルビフェニル化合物、α−ハロアルキルエチレンジオキシフェニル化合物又は別のα−ハロアルキルアリール化合物を含むことができる。別の実施形態では、工程３は、α−ハロアルキルピリジン類、α−ハロアルキルチオフェン類、α−ハロアルキルインドール類、α−ハロアルキルエチレンジオキシフェニル化合物などのα−ハロアルキルヘテロアリール化合物を用いて実施することができる。α−ハロアルキルヘテロアリール化合物の場合、適切な保護基を使用する方法を用いて、該工程の実施中におけるヘテロ原子の望ましくないアルキル化を回避することができる。
【０１２２】
特定の実施形態では、ヘテロ環式アミン（ｆ）は、式：
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】
で表されるピペラジン（即ち、ｑ及びｒがそれぞれ２に等しい）であることができ、それにより、式（Ｉｊ）の化合物は、Ｒ３が水素として示される上記式（Ｉｇ）の化合物である。この種類の置換されている多くのピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン及び３，５−ジメチルピペラジンなどを包含する）は、市販されているか、又は、よく知られている技術で調製し、スキームＡの手順で使用することができる。
【０１２５】
本発明の別の実施形態では、工程４を省略して、その代わりに工程５及び工程６を実施してもよい。工程５では、工程３で調製したＮ−アルキル化キノリノン（ｅ）を、アルキルリチウム試薬で処理することによりリチウム化して、リチウム化キノリノン（ｇ）を得る。
【０１２６】
次いで、工程６において、リチウム化キノリノン（ｆ）をヘテロシクリルケトン（ｈ）と反応させることによりアルキル化を行って、化合物（ｉ）を形成させることができる。ヘテロシクリルケトン（ｈ）は、例えば、場合により置換されていてもよいピペリジノン又は場合により置換されていてもよいピロリジノンを含有することができ、これらはいずれも、市販されているか、又は、よく知られている技術により調製することができる。Ｒ１０が水素である場合、ＢＯＣ、アリル又は別の保護基を用いて、ケトン（ｈ）の窒素ヘテロ原子を保護することができる。
【０１２７】
次に、工程７において、化合物（ｉ）を脱水した後、場合により還元して、キノリノン誘導体（Ｉｋ）を得ることができる。特定の実施形態では、化合物（ｉ）の脱水は自発的に起こり得る。キノリノン誘導体（Ｉｋ）は、式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−であり、その際、ｎは１でありかつＲ３は水素であり、ｐは１であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンであり、ＥはＣＨである］
で表される化合物の特定の実施形態を表している。
【０１２８】
下記スキームＢは、本発明化合物の合成で使用することができる別の合成手順について例証しており、ここで、Ｇは脱離基であり、各記載において同一であっても又は異なっていてもよい。ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義されているとおりである。
【０１２９】
【化２７】
【０１３０】
ベンゾオキサジノン類へと至る多くの合成経路が知られており、それらの合成経路は、式（Ｉ）［式中、ＸはＯである］で表される実施形態について、本発明化合物の調製において使用することができる。工程１及び工程２で概説されている合成は、単なる代表例である。
【０１３１】
スキームＢの工程１において、オルトニトロフェノール（ｊ）を還元して、アニリン又はアミノフェノール（ｋ）とする。この還元は、ジチオン酸ナトリウム又は類似した穏やかな還元剤を用いて、比較的穏やかな水性条件下で行うことができる。
【０１３２】
次いで、工程２において環化を行って、工程１で生成させたアミノフェノール（ｊ）からベンゾオキサジノン化合物（ｍ）を得る。例えば、ｎが１である場合、ベンゾオキサジノン（ｍ）は、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンであり、ｎが２である場合、該化合物（ｍ）は、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサジン−４（５Ｈ）−オンである。環化は、アミノフェノール（ｊ）を、ハロゲン化２−ハロ酸（ｌ）（Ｇはハロである）、例えば、塩化クロロアセチル（ｎ＝１、Ｒ３及びＲ４が水素のものが得られる）、塩化２−クロロプロピオニル（ｎ＝１、Ｒ３がメチル、Ｒ４が水素のものが得られる）、塩化３−クロロプロピオニル（ｎ＝２、Ｒ３及びＲ４が水素のものが得られる）、塩化２−クロロイソブチリル（ｎ＝１、Ｒ３がイソプロピル、Ｒ４が水素のものが得られる）、塩化２−クロロ−２−メチルプロピオニル（ｎ＝１、Ｒ３及びＲ４がメチルのものが得られる）などと反応させることにより達成できる。この方法によるベンゾオキサジノンの形成は、Combsら（J. Med. Chem.; 33;380〜386 1990）が記述しているように、比較的穏やかな極性条件下、穏やかな塩基の存在下で行うことができる。さらにまた、該環化は、ＷＯ０１／１４３３０中でVan Hessらが記述しているように、ミツノブ反応条件下、（ｋ）を２−ヒドロキシエステルと反応させることによっても達成することができる。置換されているベンゾオキサジノン類の合成に関しては、以下の文献も参照されたい：Heterocycles 1983, vol.20(8), pp.1481〜1485。
【０１３３】
工程３において、ベンゾオキサジノン化合物（ｍ）のＮ−アルキル化は、乾燥極性非プロトン性条件下で化合物（ｍ）を強塩基で処理し、α−ハロアルキルアリール化合物（ｎ）と反応させることにより実施し、それにより、Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物（ｏ）を得る。該ハロアルキルアリール化合物（ｎ）は、Ｒ４置換基とＲ５置換基の所望の配置により、例えば、ハロゲン化ベンジル、３−ハロ−３−フェニルプロパン、α−メチルベンジルハライド又は別のα−ハロアルキルフェニルハライドを含有する。
【０１３４】
さらにまた、工程３のアルキル化は、α−ハロアルキルナフチル化合物、α−ハロアルキルビフェニル化合物又は別のα−ハロアルキルアリール化合物を用いて実施することもできる。別の実施形態では、工程３は、α−ハロアルキルピリジン類、α−ハロアルキルチオフェン類、α−ハロアルキルメチレンジオキシフェニル化合物、α−ハロアルキルエチレンジオキシフェニル化合物などのα−ハロアルキルヘテロアリール化合物を用いて実施することもできる。α−ハロアルキルヘテロアリール化合物の場合、適切な保護基を使用する方法を用いて、該工程の実施中におけるヘテロ原子の望ましくないアルキル化を回避することができる。
【０１３５】
次いで、工程４において、交差カップリングアミノ化反応を実施し、Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物（ｏ）をパラジウム触媒の存在下で窒素含有ヘテロ環（ｆ）と反応させて脱離基Ｇをヘテロシクリル基で置き換え、ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物（Ｉｍ）を得る。多くの実施形態においてｑ及びｒは２であり、その結果、該ヘテロ環化合物（ｆ）は、実施例Ａで上記した様に、ピペラジン化合物である。Ｒ１０が水素である場合、Ｂｏｃによる保護方法又は別の除去可能な保護方法を用いて、ヘテロ環式アミン（ｆ）のむき出しの窒素を保護することができる。
【０１３６】
ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物（Ｉｍ）は、式（Ｉ）［式中、ＸはＯであり、Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−であり、ｐは１であり、ｑ及びｒは２であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンであり、ＥはＮである］で表される化合物である。スキームＡの場合と同様に、上記手順には多くの変更を加えることが可能であり、そのような変更を用いて、本発明の式（Ｉ）で表される別の化合物を調製することができる
【０１３７】
本発明の別の実施形態では、スキームＢの工程４を省略して、その代わりに、スキームＡについて上記で記載した方法で工程５〜工程７を実施してもよい。工程５では、工程３のＮ−アルキル化ベンゾオキサジノン（ｏ）を、スキームＡについて上記で記載したアルキルリチウム試薬で処理することによりリチウム化して、リチウム化ベンゾオキサジノン（ｐ）を得る。次いで、工程６において、リチウム化ベンゾオキサジノン（ｐ）をヘテロシクリルケトン（ｈ）と反応させることによりアルキル化を行って、化合物（ｑ）を得ることができる。ヘテロシクリルケトン（ｈ）は、上記のように、場合により置換されていてもよいピペリジノン又は場合により置換されていてもよいピロリジノンであることができる。Ｒ１０が水素である場合、窒素ヘテロ原子に対して適切な保護方法を用いてもよい。化合物（ｑ）は、次に、工程７で脱水することができ、次いで、場合により還元して、ベンゾオキサジノン（即ち、キノリノン誘導体）（Ｉｎ）を得ることができる。
【０１３８】
化合物（Ｉｎ）は、式（Ｉ）［式中、ＸはＯであり、Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−であり、ｐは１であり、ｑ及びｒは２であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニレンであり、ＥはＣである］で表される化合物である。上記手順に変更を加えて式（Ｉ）で表される別の化合物を調製し得ることは再度留意すべきである。そのような変更は当業者には自明であり、この開示の範囲内にあると考えられる。
【０１３９】
本発明のさらに別の実施形態では、スキームＣに示されている手順に従って式（Ｉ）の特定の化合物を調製することができ、ここで、Ｇは脱離基であり、各記載において同一であっても又は異なっていてもよい。ｍ、ｑ、ｒ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義されているとおりである。
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】
スキームＣの工程１において、テトラロン（ｒ）をテトラロンオキシム（ｓ）に変換する。これは、テトラロン（ｒ）を、水性条件下で加熱しながら、ヒドロキシルアミンで処理することにより達成することができる。
【０１４２】
工程１のオキシム（ｓ）を、工程２において環拡大転位に付して、テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｔ）を得る。工程２のこの転位は、ポリリン酸の存在下でオキシム（ｓ）を加熱することにより実施することができる。
【０１４３】
工程３において、工程２のテトラヒドロベンゾアゼピノン（ｔ）を、アルキル化剤（ｎ）で処理することによりＮ−アルキル化して、Ｎ−アルキル化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｕ）を得る。この工程のアルキル化は、極性非プロトン性条件下で、テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｔ）を金属水素化物で処理すると共にアルキル化剤（ｎ）で処理することにより行うことができる。望ましい式（Ｉ）の特定の化合物に照らして上記で記載したように、この工程において、さまざまなアルキル化剤を用いることができる。
【０１４４】
工程４において、交差カップリングアミノ化反応を用いて、Ｎ−アルキル化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｕ）を、スキームＡ及びスキームＢに関して上記で記載したように、塩基とトリアルキルホスフィンとパラジウム触媒の存在下、ヘテロ環式アミン（ｆ）で処理して、テトラヒドロベンゾアゼピノン（Ｉｏ）を得ることができる。上記のようにこの工程においてさまざまなヘテロ環式アミンを使用することが可能であり、それにより、本発明の式（Ｉ）で表されるさまざまな化合物を得ることができる。
【０１４５】
テトラヒドロベンゾアゼピノン（Ｉｏ）は、本発明の式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−（ＣＨ２）２−であり、ｐは１であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニルであり、ＥはＮである］で表される化合物である。
【０１４６】
工程４を省略し、その代わりに工程５〜工程７を実施することにより、本発明の別の化合物を調製することができる。スキームＡ及びスキームＢについて上記で記載した方法と同様の方法で、工程５において、Ｎ−アルキル化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｕ）を、アルキルリチウム試薬で処理することによりリチウム化して、リチウム化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｖ）を得る。次いで、工程６において、リチウム化テトラヒドロベンゾアゼピノン（ｖ）をヘテロシクリルケトン（ｈ）と反応させることによりアルキル化を行って、化合物（ｗ）を得ることができる。化合物（ｗ）は、次に、工程７で脱水することができ、次いで、場合により還元して、テトラヒドロベンゾアゼピノン（Ｉｐ）を得ることができる。
【０１４７】
化合物（Ｉｐ）は、式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−（ＣＨ２）２−であり、ｎは２であり、Ｒ２及びＲ３は水素であり、ｐは１であり、Ａは場合により置換されていてもよいフェニルであり、ＥはＣである］で表される化合物である。当業者には容易に理解できるように、上記手順に変更を加えて式（Ｉ）で表される別の化合物を調製し得ることは再度留意すべきである。
【０１４８】
式（Ｉ）で表される化合物を調製するためのさらに具体的な詳細については、下記実施例のところで記載する。
【０１４９】
本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６受容体親和性を有し、それ自体、中枢神経系（ＣＮＳ）の特定の障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば、食欲不振及び過食症、不安発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類）の禁断症状及び統合失調症などの治療において有用であると期待され、また、脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害（例えば、水頭症など）の治療においても有用であると期待される。そのような化合物は、さらにまた、特定のＧＩ（胃腸）障害（例えば、機能性腸疾患など）の治療においても有用であると期待される。
【０１５０】
本発明化合物の薬理学は、当技術分野で認められている手順により確認した。放射性リガンド結合アッセイ及び機能アッセイにおいて５−ＨＴ６受容体に対する被験化合物の親和性を測定するためのインビトロ技術は、実施例４に記載されている。
【０１５１】
本発明は、医薬組成物を包含し、ここで、該医薬組成物は、本発明の少なくとも１種の化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含有し、さらに、場合により別の治療用成分及び／又は予防用成分も含有する。
【０１５２】
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を有する薬剤について許容されている投与方法のいずれかによって、治療有効量で投与する。適切な用量範囲は、治療対象疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び投与形態、投与対象の適応症並びに関与する医師の選択及び経験などのような多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、好ましくは、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を治療する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示を頼りにして、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
【０１５３】
一般に、本発明の化合物は、経口投与（口腔内投与及び舌下投与を包含する）、直腸内投与、鼻腔内投与、局所投与、肺内投与、膣内投与若しくは非経口投与（筋肉内投与、動脈内投与、髄腔内投与、皮下投与及び静脈内投与を包含する）に適する医薬製剤又は吸入若しくは吹入による投与に適する形態にある医薬製剤などの医薬製剤として投与する。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整可能な、都合のよい毎日の投与による投与計画を使用する経口投与である。
【０１５４】
本発明の１種以上の化合物を、１種以上の慣習的なアジュバント、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物の形態及び単位投与形態にすることができる。医薬組成物及び単位投与形態は、付加的な活性化合物若しくは有効成分を含ませるか又は含ませることなく、慣習的な割合の慣習的な成分から構成することができる。また、単位投与形態には、使用される１日用量の意図される範囲と釣り合う活性成分の任意の適切な有効量を含有させることができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固体、又は、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は、直腸内投与若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は、非経口使用のための無菌の注射用溶液の形態で使用することができる。従って、１錠当たり約１mgの活性成分、より広くは、１錠当たり約０．０１mg〜約１００mgの活性成分を含有する製剤が、適切で代表的な単位投与形態である。
【０１５５】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与用投与形態に製剤することができる。該医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、本発明の１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤などがある。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存薬、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る１種以上の物質であり得る。散剤では、担体は、一般に、微粉砕した活性成分と混合している微粉砕固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮成形される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１％〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、カカオバターなどを挙げることができるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適する固体形態であり得る。
【０１５６】
経口投与に適する別の形態には、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁液剤などのような液体形態調製物、又は、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物などがある。エマルション剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製し得るか、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアラビアゴムのような乳化剤を含有し得る。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定化剤及び粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁液剤は、微粉砕活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤などの粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態の調製物には、溶液剤、懸濁液剤及びエマルション剤が包含され、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１５７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射又は連続注入による投与）用に製剤することが可能であり、アンプル、予め充填してある注射器若しくは小容積輸液内の単位投与形態で供することができるか、又は、保存薬を添加してある複数回分の服用量を含む容器内の単位投与形態で供することができる。該組成物は、懸濁液、溶液、又は、油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションのような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態を取ることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）などを挙げることができ、製剤助剤（formulatory agent）、例えば、保存薬、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤を含有し得る。あるいは、該活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるか又は溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適するビヒクル（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤又は経皮貼付剤として製剤し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な粘稠化剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤することができる。ローション剤は、水性又は油性の基剤を使用して製剤することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色剤を含有する。口内に局所投与するのに適する製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に活性薬物を含有するトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；及び、適切な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄薬などがある。
【０１５９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤することができる。カカオバター又は脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点蝋を最初に融解させ、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０１６０】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤することができる。活性成分の他に、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー剤。
【０１６１】
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤することができる。上記溶液剤又は懸濁液剤を、慣習的な手段により、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。該製剤は、単一用量形態又は複数の用量を含む形態で供し得る。点滴器又はピペットでの後者の場合、これは、適切な所定容積の上記溶液剤又は懸濁液剤を、患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１６２】
本発明の化合物は、特に気道への、エーロゾル投与（鼻腔内投与を包含する）用に製剤することができる。該化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、約５ミクロン以下の粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で既知の手段により、例えば、微粒化（micronization）により得ることができる。該活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は、二酸化炭素、又は、適する別のガスなどを用いた加圧パックに入れて供される。該エーロゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有することができる。薬物の用量は、計量バルブで調節することができる。あるいは、該活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内の該化合物の混合粉体の形態で供することができる。該粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。該粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン製カプセル又はカートリッジ）又はブリスターパックに入れて供することができ、そこから、吸入器を用いて該粉末を投与することができる。
【０１６３】
望ましい場合には、製剤は、該活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与に適合させた腸溶コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達装置又は皮下薬物送達装置内で製剤することができる。これらの送達システムは、該化合物の持続放出が必要な場合、及び、患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚−接着固体支持体（skin-adhesive solid support）に付着させる。さらにまた、対象の化合物は、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、該化合物を、脂質可溶性膜（例えば、シリコーンゴム）又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）内にカプセル化する。
【０１６４】
該医薬調製物は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態では、該調製物は、適切な量の活性化合物を含有する単位用量に細分割する。該単位投与形態は、容器に入れられた調製物であることが可能であり、その際、該容器は、離散量の調製物を含む。そのような単位投与形態は、例えば、小包にした錠剤、カプセル剤、及び、バイアル瓶又はアンプル内の散剤などである。さらにまた、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であること可能であり、又は、これらのいずれかの適切な数を容器に入れた形態であることもできる。
【０１６５】
適切な別の製薬用担体及びそれらの製剤については、文献（Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania）に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤については、下記実施例に記載されている。
【０１６６】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が、本発明を、より明瞭に理解し、かつ、実施できるようにすることを目的として記載されている。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、本発明を単に例証し、代表するものであると見なされるべきである。
【０１６７】
調製１
３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミド
この調製において記述されている合成手順は、スキームＤに示されている調製方法に準じて実施した。
【０１６８】
【化２９】
【０１６９】
工程１：
３−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル
【０１７０】
【化３０】
【０１７１】
３−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル１０．５ｇ（５５mmol）をメタノール８０mLに溶解させ、酢酸２０mL中の臭素３．０mL（５５mmol）を室温で滴下して加えた。この溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム溶液で処理した。生成物を濾過し、風乾して、１６．５ｇの３−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチルを得た。
【０１７２】
工程２：
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル
【０１７３】
【化３１】
【０１７４】
頭上に撹拌装置を備えた５００mL容の丸底フラスコに、エタノール８０mL中の３−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル１６．５ｇ（５５mmolｅ）、硫酸１５mL及び酢酸２０mLを入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、水３０mL中の亜硝酸ナトリウム６．６ｇ（９５mmolｅ）を滴下して加えた。さらに２５分間撹拌した後、５０％次リン酸１００mLを添加し、得られた混合物を常温で２時間撹拌した。その反応混合物を水５００mLで希釈し、エーテルで抽出し、次いで、減圧下に溶媒を蒸発させて、１３．５ｇの３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルを赤色の油状物として得た。
【０１７５】
工程３：
３−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール
【０１７６】
【化３２】
【０１７７】
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル１３．５ｇ（５５mmol）をエーテルに溶解させ、氷浴中で冷却した。１Ｍ水素化アルミニウムリチウム３３mLを滴下して加えた。次いで、この反応混合物を、硫酸ナトリウム１０水和物を添加し、次いで、水を添加することにより、注意深くクエンチした。固体残渣を濾過により除去した。エーテルを分離し、減圧下に蒸発させて、１１ｇの３−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコールを白色の固体として得た。
【０１７８】
工程４：
３−ブロモ−５−メトキシベンジルブロミド
【０１７９】
【化３３】
【０１８０】
３−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール１１ｇ（５１mmol）を塩化メチレン１００mLに溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液に、室温で、三臭化リン２．０mL（２０mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。その混合物をエーテルで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。エーテルを蒸発させて、１２ｇの３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミドを白色の固体として得た。
【０１８１】
適切な置換安息香酸メチルを使用し、実施例１の手順を用いて、以下の代表的な臭化ベンジル化合物も調製した：
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−５−エトキシ−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−５−メチル−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−５−シクロペンチルオキシ−ベンジルブロミド；
３−ブロモ−２−クロロ−ベンジルブロミド；
及び、
７−ブロモ−５−ブロモメチル−１２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン。
【０１８２】
実施例１
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この実施例において記述されている合成手順は、スキームＥに示されている調製方法に準じて実施した。
【０１８３】
【化３４】
【０１８４】
工程１：
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１８５】
【化３５】
【０１８６】
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンをＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１，５９３−６）から購入し、精製することなくこの工程で使用した。３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン０．４５ｇ（３．０mmol）をジメチルホルムアミド１５mLに溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（油中６０％）０．２ｇ（４．５mmol）を添加し、５分間経過した後、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミド０．８４ｇ（３mmol）を一度に添加した。得られた混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、次いで、１％塩酸を添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下に蒸発させて、油状物を得た。この油状物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離させる中圧のクロマトグラフィーに付して、０．８ｇの固体状の４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１８７】
工程２：
１−（３−メトキシ−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１８８】
【化３６】
【０１８９】
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．８ｇ（２．２mmol）を、１−Ｂｏｃ−ピペラジン０．４４ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０２５ｇ（０．１１mmol）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン０．０２３ｇ（０．０１１mmol）及びナトリウムｔ−ブトキシド０．２３ｇと一緒に、キシレン２０mLに添加した。この溶液を、アルゴン下、１１０℃に４時間加熱した。得られた黒ずんだ混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離させる中圧のクロマトグラフィーに付して、０．４ｇの固体状の１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色の固体として得た。
【０１９０】
工程３：
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１９１】
【化３７】
【０１９２】
工程２の生成物０．４ｇをトリフルオロ酢酸５mLと一緒に加温することにより、１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンからＢｏｃ−保護基を除去した。余分なトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル／ジエチルエーテルからトリフルオロ酢酸塩を結晶化させて、０．３５ｇの１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｍ＋Ｈ＝３５２）を得た。
【０１９３】
上記手順を用いたが、ただし、工程１における３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミドを調製１に記載されているようにして調製した適切な臭化ベンジルで置き換えて、以下の化合物も調製した。
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−エトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０１９４】
上記手順を用いたが、ただし、工程２におけるピペラジンを１−メチルピペラジンで置き換えて、１−［３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製した。
【０１９５】
上記手順を用いたが、ただし、工程１における３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), Vol.10(14), pp.1559〜1562）に記載されている手順に従って調製した５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１−オンで置き換え、また、工程１において３−ブロモ−２−クロロ−ベンジルブロミドを使用して、化合物６−クロロ−１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製した。
【０１９６】
実施例１の手順を用いたが、ただし、工程１における３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを文献（Journal of Organic Chemistry (1990), Vol.55(2), pp.560〜564）に記載されている手順に従って調製した８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１−オンで置き換えて、化合物８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製した。
【０１９７】
同様に、実施例１の手順を用いたが、ただし、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジルブロミドを、それぞれ、５−ブロモ−３−ブロモメチル−１Ｈ−インドール及び４−ブロモ−６−ブロモメチル−２−クロロ−ピリミジンで置き換えて、化合物１−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製した。
【０１９８】
上記手順を用いたが、ただし、工程２におけるピペラジンを適切な置換ピペラジンで置き換えて、以下の化合物を調製した。
１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル｝−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルｌ−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０１９９】
実施例２
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
この実施例において記述されている合成手順は、スキームＦに示されている調製方法に準じて実施した。この実施例では、工程１で用いる７−メトキシ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンは、文献（Heterocycles (1983), Vol.20(8), pp.1481〜1485）に記載されている周知手順により調製した。
【０２００】
【化３８】
【０２０１】
工程１：
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０２０２】
【化３９】
【０２０３】
７−メトキシ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン０．５ｇ（２．８mmol）をジメチルホルムアミド１０mLに溶解させ、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％）０．１７ｇ（３．５mmol）を添加し、５分間経過した後、３−ブロモ−５−クロロ−ベンジルブロミド０．８ｇ（２．９mmol）を一度に添加した。この混合物を、氷浴温度で１時間撹拌し、次いで、１％塩酸を添加することによりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、減圧下に蒸発させて、油状物を得た。この油状物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離させる中圧のクロマトグラフィーに付して、０．９ｇの４−（３−ブロモ−５−クロロ−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを白色の固体として得た。
【０２０４】
工程２：
４−［３−クロロ−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０２０５】
【化４０】
【０２０６】
実施例１工程２の上記手順を用いて、４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを１−Ｂｏｃ−ピペラジンと反応させた。
【０２０７】
工程３：
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル］−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０２０８】
【化４１】
【０２０９】
実施例１工程３の上記手順を用いて、４−［３−クロロ−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを脱保護することにより、０．５５ｇの４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｍ＋Ｈ＝３８９）を得た。
【０２１０】
実施例３
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
この実施例において記述されている合成手順は、スキームＧに示されている調製方法に準じて実施した。
【０２１１】
【化４２】
【０２１２】
工程１：
１−テトラロンオキシム
【０２１３】
【化４３】
【０２１４】
１−テトラロン５mL（３７．５mmol）をエタノール２５mLに溶解させた溶液に、水中の５０％ヒドロキシルアミン２．７mL（４０mmol）を添加した。この反応混合物を還流下に２時間加熱し、次いで、室温で１６時間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮した。残渣を、トルエン／ヘキサンから再結晶させて、３．８６ｇの１−テトラロンオキシム（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム）（m.p. １０１〜１０２℃）を得た。
【０２１５】
工程２：
１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【０２１６】
【化４４】
【０２１７】
１−テトラロンオキシム１．０ｇ（６．２mmol）とポリリン酸１０ｇの混合物を１０５℃で１時間加熱した。その温混合物を、水１００mLに撹拌しながら注ぎ入れた。固体状の重炭酸ナトリウムを添加することにより、ｐＨを注意深く６〜７に調節した。その混合物をエチルエーテル６０mLで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム１０mLで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残渣を、エーテル／ヘキサンから再結晶させて、０．６８２ｇの１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（m.p. １４１〜１４２℃）を得た。
【０２１８】
工程３：
１−（３−ブロモ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【０２１９】
【化４５】
【０２２０】
ジメチルホルムアミド５mL中の水素化ナトリウム０．１ｇ（４mmol）と３−ブロモベンジルブロミド０．７５ｇ（３．０mmol）の混合物を撹拌しながら、それに、固体状の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン０．４３８ｇ（２．７２mmol）を添加した。この混合物を水浴中で冷却し、次いで、２３℃で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル３０mLと水５mLの間で分配させた。有機相を水５mLで洗浄し、飽和塩化ナトリウム５mLで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶させて、０．６５８ｇの標題化合物（m.p. ８１〜８２℃）を得た。
【０２２１】
工程４：
４−［３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２２】
【化４６】
【０２２３】
キシレン５mL中の１−（３−ブロモ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン０．５ｇ（１．５１mmol）とナトリウムｔ−ブトキシド０．２０３ｇとトリ−ｔ−ブチルホスフィン０．０４ｇ（０．１６mmol）と酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０４ｇ（０．１６mmol）とピペラジン−１−イルカルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３ｇの混合物を、Ｎ２下、１０５℃で１．５時間加熱した。この混合物をエチルエーテル５mLで希釈し、次いで、１０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のパッドで濾過した。２０％酢酸エチル／ヘキサンで４−［３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを溶離させて、０．６４ｇのヘビーシロップを得た（Ｍ＋Ｈ＝４３６）。
【０２２４】
工程５：
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【０２２５】
【化４７】
【０２２６】
４−［３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．６ｇ（１．３８mmol）をトリフルオロ酢酸３mLに溶解させた溶液を減圧下に濃縮した。残渣を、５％水酸化ナトリウム１mLを含んでいる飽和炭酸ナトリウム１０mLと酢酸エチル３５mLの間で分配させた。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下の濃縮した。残渣をマレイン酸に変換し、メタノール／酢酸エチルから再結晶させて、０．３４６ｇの１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンをマレイン酸塩として得た（m.p. １４９〜１５０℃）。
【０２２７】
実施例４
製剤
さまざまな経路で送達するための医薬調製物を、以下の表に示されているように配合する。該表で使用されている「活性成分」又は「活性化合物」は、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を意味する。
【０２２８】
【表２】
【０２２９】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分配する。１カプセルがほぼ総１日用量となる。
【０２３０】
【表３】
【０２３１】
成分を合し、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで、得られた配合物を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含有）を形成させる。
【０２３２】
【表４】
【０２３３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤を形成させる。
【０２３４】
【表５】
【０２３５】
活性成分を注射用蒸留水の一部に溶解する。次いで、充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用蒸留水の残りで溶液の重量を調節し、０．２ミクロン膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で容器に入れる。
【０２３６】
【表６】
【０２３７】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、総重量２．５ｇを含有するように型に注ぐ。
【０２３８】
【表７】
【０２３９】
水以外の全ての成分を合し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、充分な量の約６０℃の水を激しく撹拌しながらで添加して、成分を乳化させる。次いで、約１００ｇとするのに充分な量の水を加える。
【０２４０】
鼻内噴霧用製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内噴霧用製剤として調製する。該製剤には、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含ませてもよい。塩酸を加えてｐＨを調節することができる。鼻内噴霧用製剤は、鼻内噴霧用計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で約５０〜１００μＬの製剤を送達し得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。
【０２４１】
実施例５
放射性リガンド結合試験
この実施例では、式（Ｉ）で表される化合物のインビトロ放射性リガンド結合試験について説明する。
【０２４２】
本発明化合物のインビトロでの結合活性を下記のように測定した。組み換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜において、［３Ｈ］ＬＳＤの結合を競合させることにより、リガンド親和性の二反復測定を行った。この細胞系は、Monsmaら（Molecular Pharmacology, Vol.43 pp.320〜327(1993)）によって記述された方法により調製した。
【０２４３】
全ての測定は、反応容積２５０マイクロリットル中に５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ４、０．５mM ＥＤＴＡ、１mM アスコルビン酸、ｐＨ７．４を含有するアッセイ緩衝液で３７℃で行った。［３Ｈ］ＬＳＤ（５nM）、競合リガンド及び膜を含有するアッセイ管を、振盪水浴中、３７℃で６０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェル細胞採取機を使用してＰａｃｋａｒｄ ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予め浸清したもの）上に濾過し、氷冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した［３Ｈ］ＬＳＤを、Packard TopCountを使用して、１分当たりの放射能カウントとして測定した。
【０２４４】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤの置換を、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック方程式：
【０２４５】
【数１】
【０２４６】
［式中、Ｈｉｌｌは、ヒル勾配であり、［リガンド］は、競合放射性リガンドの濃度であり、そしてＩＣ５０は、放射性リガンドの最大特異的結合の半分を生み出す放射性リガンドの濃度である］
に当てはめることにより定量化した。特異的結合領域は、Ｂｍａｘと基礎パラメータ（basal parameter）の差である。
【０２４７】
本実施例の手順を用いて式（Ｉ）の化合物について試験し、以下に示してあるように、式（Ｉ）の化合物が選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが分かった。
【０２４８】
【表８】
【０２４９】
実施例６
認識増強（cognition enhancement）
本発明化合物が有する認識増強特性は、動物認識のモデル：物体認識タスクモデルにおいて見ることができる。４月齢の雄ウィスターラット（Charles River, The Netherlands）を用いた。化合物は、毎日調製し、生理的食塩水に溶解させて、３用量で試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に、腹腔内投与（注射容積１mL/kg）で行った。化合物注射後３０分間経過した後、臭化水素酸スコポラミンを注射した。２つの等しい被験群を２４匹のラットから作り、２人の実験者により試験した。用量の試験の順番は無作為に決めた。実験は、二重盲検プロトコルを用いて行った。全てのラットは、各用量条件で１回処理した。Ennaceur, A., Delacour, J. ((1988) A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1:Behavioral data. Behav. Brain Res. 31,47〜59) により記述されているようにして、物体認識試験を行った。
【０２５０】
本発明について、特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を加えることが可能であり、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同等物を置換してよいことは、当業者により理解されるべきである。さらに、多くの修正を加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程を本発明の目的の精神及び範囲に適合させることもできる。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｅは、Ｎ又はＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＲａＲｂ−（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ−Ｎ（Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又はアルキルである）であるか、又は、ＸとＹは一緒にアルケニレン基を形成しており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素又はアルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
［式中、
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりであり；
Ａは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、該アリーレン又はヘテロアリーレンは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ’及びＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１０、ｍ及びｎは、請求項１で定義されているとおりである］
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ又は−ＣＨ２−であり；
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２である）であるか、又は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａが、フェニレン、インドリレン又はピリミジニレン（これらは、請求項２に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい）であり；
ＥがＮであり；
Ｒ１が、ハロゲン又はアルコキシであり；
及び、
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、クロロ又はメトキシであり；Ｒ１０が、水素、メチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル、２−（４−メトキシフェニル）−エチル、イミダゾリン−２−イル又はピリミジン−２−イルであり；Ａが、請求項２に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい１，３−フェニレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ハロフェニレン、ハロアルキルフェニレン、アルキルフェニレン、アルコキシフェニレン又はアルキレンジオキシフェニレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−エトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１Ｈキノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ａが、インドリレン又はピリミジニレンであり；Ｒ１が水素であり；及び、Ｒ１０が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、３，５−インドリレン又は４，６−ピリミジニレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
及び、
１−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化４】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【化５】
［式中、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、請求項１で定義されているとおりであり、Ｇは脱離基である］
で表される化合物を、式：
【化６】
［式中、ｒ、ｑ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表されるヘテロ環式アミンと反応させることを含む前記方法。
【請求項１２】
式：
【化７】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【化８】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を脱水することを含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の調製方法で調製された、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を疾患を処置するための薬学的に許容される１種以上の担体と混合した状態で含有している医薬組成物。
【請求項１５】
薬物として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
５−ＨＴ６アゴニストにより軽減される疾患状態を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
前記疾患状態がＣＮＳの障害を含んでいる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患状態が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患状態が胃腸管の障害を含んでいる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載されている発明。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｅは、Ｎ又はＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＲａＲｂ−（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ−Ｎ（Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又はアルキルである）であるか、又は、ＸとＹは一緒にアルケニレン基を形成しており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素又はアルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
［式中、
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりであり；
Ａは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、該アリーレン又はヘテロアリーレンは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ’及びＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１０、ｍ及びｎは、請求項１で定義されているとおりである］
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ又は−ＣＨ２−であり；
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２である）であるか、又は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａが、フェニレン、インドリレン又はピリミジニレン（これらは、請求項２に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい）であり；
ＥがＮであり；
Ｒ１が、ハロゲン又はアルコキシであり；
及び、
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、クロロ又はメトキシであり；Ｒ１０が、水素、メチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル、２−（４−メトキシフェニル）−エチル、イミダゾリン−２−イル又はピリミジン−２−イルであり；Ａが、請求項２に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい１，３−フェニレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ハロフェニレン、ハロアルキルフェニレン、アルキルフェニレン、アルコキシフェニレン又はアルキレンジオキシフェニレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−エトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１Ｈキノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ａが、インドリレン又はピリミジニレンであり；Ｒ１が水素であり；及び、Ｒ１０が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、３，５−インドリレン又は４，６−ピリミジニレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
及び、
１−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化４】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【化５】
［式中、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、請求項１で定義されているとおりであり、Ｇは脱離基である］
で表される化合物を、式：
【化６】
［式中、ｒ、ｑ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表されるヘテロ環式アミンと反応させることを含む前記方法。
【請求項１２】
式：
【化７】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【化８】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を脱水することを含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の調製方法で調製された、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を疾患を処置するための薬学的に許容される１種以上の担体と混合した状態で含有している医薬組成物。
【請求項１５】
薬物として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
５−ＨＴ６アゴニストにより軽減される疾患状態を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
前記疾患状態がＣＮＳの障害を含んでいる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患状態が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患状態が胃腸管の障害を含んでいる、請求項１８に記載の使用。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｅは、Ｎ又はＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＲａＲｂ−（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ−Ｎ（Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又はアルキルである）であるか、又は、ＸとＹは一緒にアルケニレン基を形成しており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素又はアルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
［式中、
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりであり；
Ａは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、該アリーレン又はヘテロアリーレンは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ’及びＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１０、ｍ及びｎは、請求項１で定義されているとおりである］
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ又は−ＣＨ２−であり；
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２である）であるか、又は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａが、フェニレン、インドリレン又はピリミジニレン（これらは、請求項２に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい）であり；
ＥがＮであり；
Ｒ１が、ハロゲン又はアルコキシであり；
及び、
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、クロロ又はメトキシであり；Ｒ１０が、水素、メチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル、２−（４−メトキシフェニル）−エチル、イミダゾリン−２−イル又はピリミジン−２−イルであり；Ａが、請求項２に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい１，３−フェニレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ハロフェニレン、ハロアルキルフェニレン、アルキルフェニレン、アルコキシフェニレン又はアルキレンジオキシフェニレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−エトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１Ｈキノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ａが、インドリレン又はピリミジニレンであり；Ｒ１が水素であり；及び、Ｒ１０が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、３，５−インドリレン又は４，６−ピリミジニレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
及び、
１−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化４】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【化５】
［式中、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、請求項１で定義されているとおりであり、Ｇは脱離基である］
で表される化合物を、式：
【化６】
［式中、ｒ、ｑ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表されるヘテロ環式アミンと反応させることを含む前記方法。
【請求項１２】
式：
【化７】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【化８】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を脱水することを含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の調製方法で調製された、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を疾患を処置するための薬学的に許容される１種以上の担体と混合した状態で含有している医薬組成物。
【請求項１５】
薬物として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
５−ＨＴ６アゴニストにより軽減される疾患状態を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
前記疾患状態がＣＮＳの障害を含んでいる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患状態が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患状態が胃腸管の障害を含んでいる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載されている発明。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｅは、Ｎ又はＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＲａＲｂ−（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ−Ｎ（Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素又はアルキルである）であるか、又は、ＸとＹは一緒にアルケニレン基を形成しており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素又はアルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである］
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
［式中、
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりであり；
Ａは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、該アリーレン又はヘテロアリーレンは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ’及びＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される置換基で場合により置換されていてもよい］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１０、ｍ及びｎは、請求項１で定義されているとおりである］
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ又は−ＣＨ２−であり；
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２である）であるか、又は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａが、フェニレン、インドリレン又はピリミジニレン（これらは、請求項２に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい）であり；
ＥがＮであり；
Ｒ１が、ハロゲン又はアルコキシであり；
及び、
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、クロロ又はメトキシであり；Ｒ１０が、水素、メチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル、２−（４−メトキシフェニル）−エチル、イミダゾリン−２−イル又はピリミジン−２−イルであり；Ａが、請求項２に記載されている置換基で場合により置換されていてもよい１，３−フェニレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ハロフェニレン、ハロアルキルフェニレン、アルキルフェニレン、アルコキシフェニレン又はアルキレンジオキシフェニレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−１−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−エトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（７−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−（３−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［３−メトキシ−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１Ｈキノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
８−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ａが、インドリレン又はピリミジニレンであり；Ｒ１が水素であり；及び、Ｒ１０が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、３，５−インドリレン又は４，６−ピリミジニレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１−（２−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
及び、
１−（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化４】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【化５】
［式中、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、請求項１で定義されているとおりであり、Ｇは脱離基である］
で表される化合物を、式：
【化６】
［式中、ｒ、ｑ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表されるヘテロ環式アミンと反応させることを含む前記方法。
【請求項１２】
式：
【化７】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式：
【化８】
［式中、ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される化合物を脱水することを含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の調製方法で調製された、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を疾患を処置するための薬学的に許容される１種以上の担体と混合した状態で含有している医薬組成物。
【請求項１５】
薬物として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
５−ＨＴ６アゴニストにより軽減される疾患状態を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される１種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
前記疾患状態がＣＮＳの障害を含んでいる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患状態が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患状態が胃腸管の障害を含んでいる、請求項１８に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５１５３４４（Ｐ２００６−５１５３４４Ａ）
【公表日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０００５５（Ｐ２００６−５０００５５）
【出願日】平成１６年３月８日（２００４．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２３４０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０９６９
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月８日（２００４．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２３４０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０９６９
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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