本発明は、式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】


［式中、
Ｅは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｇは、水素；環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；並びに必要に応じて置換された非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基から選択されたものであり；但し、Ｅ−Ｇは、ＯＨ又はＳＨではなく、さらにＥ−Ｇは、基Ｏ−Ｏを含まないものであり；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された２つの隣接する部分が、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成し；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された他の２つの部分は、同一又は異なり、それぞれが出願明細書において定義されてものである］を提供する。本発明はまた、サイクリン依存キナーゼの抑制としての使用、およびサイクリン依存キナーゼが介在している疾病状態または条件の使用を提案する。

【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害又は調節する３−置換三環式インダゾール化合物、この化合物のサイクリン依存キナーゼが介在している疾病状態又は条件の治療又は予防における使用、及びサイクリン依存キナーゼ阻害又は調節活性を有する新規な化合物に関する。また、上記化合物及び新規な化学中間体を含有する医薬組成物も提供される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の多種多様なシグナル形質導入プロセスの制御に関与する大きな系統群の構造的に関連した酵素を構成する（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．及びＨａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ．Ｉ及びＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定された（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ，９：５７６−５９６（１９９５）；Ｋｎｉｇｈｔｏｎ，等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０７−４１４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓ，等，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−４２９（１９９２）；Ｋｕｎｚ，等，Ｃｅｌｌ，７３：５８５−５９６（１９９３）；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ，等，ＥＭＢＯ Ｊ．，１３：２３５２−２３６１（１９９４））。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自動リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用及びタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用などがある。個々のタンパク質キナーゼは、複数の機構により調節できる。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分裂、アポプトシス、運動性、転写、翻訳及び他の信号伝達プロセス等の数多くの異なる細胞プロセスを調節するが、これらには限定されない。これらのリン酸化は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は調整することができる分子のオン／オフスイッチとしての役割を果たす。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖分化因子等）、細胞サイクル、環境又は栄養上のストレス等に反応して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャネル若しくはポンプ、又は転写調節因子を（直接又は間接的に）活性化又は不活性化する役割を果たす。タンパク質リン酸化の欠陥のある制御により未制御のシグナル伝達が、多数の疾病、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病及び状況、中枢神経系の疾病及び状況、並びに血管形成に係わってきた。
【０００５】
真核細胞分裂のプロセスが、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２及びＭと称される一連の連続フェーズに大きく分割できる。細胞サイクルの種々のフェーズを介した正しい進行は、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）として知られているタンパク質のファミリー及びサイクリンと称されるそれらの同系のタンパク質パートナーの多様な集まりの部分的及び一時的調節に臨界的依存していることが判明した。ＣＤＫは、配列依存に関連して種々のポリペプチドのリン酸化において基質としてＡＴＰを利用することができる、ｃｄｃ２（ＣＤＫ１としても知られている）相同セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のＣＤＫパートナータンパク質への結合及びそれについての選択性を規定するのに使用される「サイクリンボックス」と称される約１００個のアミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質のファミリーである。
【０００６】
細胞サイクル全体を通じて種々のＣＤＫ及びサイクリンの発現レベル、分解率及び活性化レベルの調節により、ＣＤＫが酵素的に活性である一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の循環形成を生じる。これらの複合体の形成により、ディスクリート細胞サイクルチェックポイントを介する通路が制御され、それにより細胞分裂のプロセスが継続できる。一定の細胞サイクルチェックポイントで必須の生化学的基準を満足しない、すなわち、必要とするＣＤＫ／サイクリン複合体を形成しないと、細胞サイクル停止及び/又は細胞アポプトシスを生じることがある。癌において現れる異常な細胞増殖は、しばしば正しい細胞サイクル制御の損失に起因することがある。したがって、ＣＤＫ酵素活性の阻害により、異常に分裂した細胞が、それらの分裂停止及び/又は殺生を生じることがある手段が提供される。ＣＤＫの多様性及びＣＤＫ錯体並びに細胞サイクルを介在するそれらの極めて重要な役割により、定義された生化学的根拠の基準に基づいて選択される広範囲のタンパク質治療標的が提供される。
【０００７】
細胞サイクルのＧ１フェーズからＳフェーズへの進行は、Ｄ及びＥ型サイクリンのメンバーとの関連を介してＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６により主に調節される。Ｄ型サイクリンは、Ｇ１制限点を超えて通過するのに役立つと思われる。ここで、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｇ１フェーズからＳフェーズへの遷移に重要である。続いてのＳフェーズを介した進行及びＧ２フェーズへのエントリーには、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体が必要であると思われる。細胞分裂と、それを引き起こすＧ２フェーズからＭフェーズへの遷移の両方は、ＣＤＫ１とＡ及びＢ型サイクリンとの複合体により調製される。
【０００８】
Ｇ１フェーズ中、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）及び関連するポケットタンパク質、例えば、ｐ１３０は、ＣＤＫ（２、４、及び６）／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１を介する進行は、高リン酸化、及びしたがって、ＣＤＫ（４／６）／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂ及びｐ１３０の不活性化により部分的に容易になる。Ｒｂ及びｐ１３０の高リン酸化により、転写因子、例えば、Ｅ２Ｆの放出、及びしたがって、Ｇ１を介した進行のため、及びＳフェーズへのエントリーのために必要な遺伝子、例えば、サイクリンＥの遺伝子の発現を生じる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅又は維持するＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の形成が容易となる。また、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関与するＮＰＡＴ等のＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質をリン酸化する。また、Ｇ１進行及びＧ１／Ｓ遷移は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ経路に送り込まれるマイトジェン刺激Ｍｙｃ経路を介して調整される。また、ＣＤＫ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調整を介して、ｐ５３介在ＤＮＡ損傷応答経路に接続される。ｐ２１は、ＣＤＫ２／サイクリンＥのタンパク質インヒビターであり、したがって、Ｇ１／Ｓ遷移をブロック又は遅延することができる。したがって、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃ及びｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度一体化する点を表すことができる。したがって、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂する細胞における細胞サイクルの停止又は回復制御するように設計された治療の良好な標的を示す。
【０００９】
細胞サイクルにおけるＣＤＫ３の正確な役割は、明確ではない。まだ同系サイクリンパートナーが同定されていないが、主要な負型のＣＤＫ３がＧ１における細胞を遅延させた。このことは、ＣＤＫ３が、Ｇ１／Ｓ遷移を調整する役割を有することを示唆している。
【００１０】
ほとんどのＣＤＫが細胞サイクルの調整に係わっているが、一定数のＣＤＫファミリーが、他の生化学的プロセスに関与している確証がある。これは、正しい神経発達に必要であり且ついくつかの神経タンパク質、例えば、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２及びＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体のリン酸化に係わったＣＤＫ５により示される。神経ＣＤＫ５は、ｐ３５／ｐ３９タンパク質への結合により通常どおり活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ３５のトランケーテッドバージョンであるｐ２５の結合により自由とされることができる。ｐ３５からｐ２５への転化及び続いてのＣＤＫ５活性の自由化は、虚血、興奮毒性及びβ−アミロイドペプチドにより誘発できる。その結果、ｐ２５は、神経変性病、例えば、アルツハイマー病の病因に関連し、したがって、これらの疾病に対する治療の標的として重要である。
【００１１】
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２ＣＡＫ活性を有し且つサイクリンＨに結合する核タンパク質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ Ｃ末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定された。これは、Ｔａｔ介在生化学経路を介したＨＩＶ−１転写の調節と関連していた。ＣＤＫ８は、サイクリンＣを結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関連していた。同様に、ＣＤＫ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸張制御に関連していた。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性トランス活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化に必要とされる。したがって、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９及びＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス治療の可能性のある標的である。
【００１２】
分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の介在には、一連の促進及び阻害リン酸化又は脱リン酸化が必要である。ＣＤＫリン酸化は、ＣＤＫ活性化キナーゼ群（ＣＡＫ）及び/又はキナーゼ、例えば、ｗｅｅ１、Ｍｙｔ１及びＭｉｋ１により実施される。脱リン酸化は、ホスファターゼ、例えば、ｃｄｃ２５（ａ及びｃ）、ｐｐ２ａ又はＫＡＰにより実施される。
【００１３】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、さらに内生の細胞タンパク性インヒビターの２つのファミリーにより調整できる：Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリー又はＩＮＫファミリー。ＩＮＫタンパク質は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を特異的に結合する。ｐ１６^ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は、多数の原発性癌において突然変異又は欠失される可能性のある腫瘍サプレッサ遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、タンパク質、例えば、ｐ２１^{Ｃｉｐ１，Ｗａｆ１}，ｐ２７^Ｋｉｐ１及びｐ５７^ｋｉｐ２を含有している。上記したように、ｐ２１は、ｐ５３により誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）及びＣＤＫ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化することができる。乳癌、大腸癌及び前立腺癌において、典型的に低いレベルのｐ２７発現が観察された。逆に、固形癌におけるサイクリンＥの過発現が、悪い患者の予後と相関があることが示された。サイクリンＤ1の過発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌及び非小細胞性肺癌と関連があった。
【００１４】
増殖性細胞における細胞サイクルを調整及び駆動する際のＣＤＫの重要な役割及びそれらの関連タンパク質は、上記で概要を述べた通りである。ＣＤＫが重要な役割を果たす生化学的経路の一部についても、説明がなされている。したがって、一般的にＣＤＫ又は特異的ＣＤＫを標的とした治療を用いた、癌等の増殖性障害の治療のための単剤療法の開発は、場合によっては非常に望ましい。ＣＤＫインヒビターは、とりわけウイルス感染、自己免疫病及び神経変性病等の他の条件を治療するのにも使用できると思われる。また、ＣＤＫ標的治療も、既存又は新しい治療剤との併用療法に使用したときに、上記した疾病の治療において臨床的に有利なことがある。ＣＤＫ標的抗癌療法は、ＤＮＡと直接相互作用せず、したがって、二次腫瘍発現の危険を減少するので、数多くの現在の抗腫瘍剤に対して利点があると思われる。
【００１５】
ＷＯ０２／３４７２１（Ｄｕ Ｐｏｎｔ）は、サイクリン依存キナーゼのインヒビターとしてインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの種類を開示している。
【００１６】
ＷＯ０１／８１３４８（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、サイクリン依存キナーゼインヒビターとして５−チオ−、スルフィニル−及びスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの使用を記載している。
【００１７】
ＷＯ００／６２７７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、タンパク質チロシンキナーゼインヒビターの種類を開示している。
【００１８】
ＷＯ０１／７２７４５Ａ１（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジン及びそれらの調製、それらを含有する医薬組成物並びにサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）のインヒビターとしてのそれらの使用及びしたがって、増殖性障害、例えば、癌、白血病、乾癬等の治療におけるそれらの使用を記載している。
【００１９】
ＷＯ９９／２１８４５（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載している。また、本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物の治療又は予防における使用、及びこのような化合物の有効量を投与することにより、悪性腫瘍及び他の障害を治療する方法に関する。
【００２０】
ＷＯ０１／５３２７４（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、ＣＤＫキナーゼインヒビターとして、Ｎ−含有複素環式基に連結したアミド−置換ベンゼン環を含んでなることができる化合物の種類を開示している。インダゾール化合物は、一般的に述べられていないが、例示された化合物の一つは、メチルスルファニル基を介してピラゾロピリミジンに連結したインダゾール３−カルボン酸アニリド部分を含んでなる。
【００２１】
ＷＯ０１／９８２９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）は、タンパク質キナーゼインヒビターとして３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体の種類を開示している。これらの化合物は、複数のタンパク質キナーゼ活性を有することが述べられている。
【００２２】
ＵＳ３，７０５，１７５号及びＤＥ２，１３５，３９８（いずれもＥｇｙｔ）は、６，７−ジメトキシインダゾール−３−カルボン酸アミドを抗炎症薬及び鎮痛薬として開示している。
【００２３】
ＵＳ３，４５７，２６９（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｄｒｕｇ）は、降圧剤としてアニリド類及びピリジルアミド類等のインダゾール−３−カルボン酸アミドを開示している。
【００２４】
ＷＯ０１／５３２６８及びＷＯ０１／０２３６９（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、サイクリン依存性キナーゼ又はチロシンキナーゼ等のタンパク質キナーゼの阻害を介して細胞増殖を介在又は阻害する化合物を開示している。Ａｇｏｕｒｏｎ化合物は、直接又はＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ＝Ｎ基を介して、インダゾール環の３位に結合しているアリール又はヘテロアリール環を有している。
【００２５】
ＷＯ０２／１０１３７（Ｓｉｇｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ＪＮＫキナーゼの選択的インヒビターとしてインダゾール誘導体の種類を開示している。インダゾール誘導体は、アルキレン又はアルケニレン基を介してインダゾール３位に連結してアリール、ヘテロアリール又は複素環式基を有している。
【００２６】
ＵＳ６，３４０，６８５（Ｓｃｉｏｓ）は、選択的Ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとして二環式複素環式化合物の種類を開示している。インダゾール類は、具体的には開示されていない。
【００２７】
ＷＯ０２／２４６３５（Ｆｕｊｉｓａｗａ）は、β−３アドレナリン受容体アゴニストとしてアミノアルコール誘導体の種類を開示している。これらの化合物は、インダゾール３−カルボン酸アニリド基をアミノアルコール基に連結して含むことができる。
【００２８】
ＪＰ０１１１７８８２（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）は、一定の胃腸の状況を治療するのに有用であるとされている複素環式カルボキサミド誘導体の種類を開示している。
【００２９】
ＷＯ００／１８７３８（Ｚｅｎｅｃａ）は、ｐ３８キナーゼインヒビターであり且つサイトカインの産生を阻害するビス−アリールアミド類の種類を開示している。インダゾール類の例には、触れられていない。
【００３０】
ＷＯ００／６３２１５（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）は、５−ＨＴ_３又は５−ＨＴ_４アンタゴニストとして有用である種々のインダゾールカルボキサミドを記載している。開示されている一部の化合物は、インダゾール１位及び７位を連結している鎖により形成された第三環を有している。
【００３１】
ＷＯ０１／５８８６９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、カンナビノイド受容体モジュレータとしてのインダゾール類の種類を開示している。
【００３２】
ＷＯ０１／８３４７２（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ムスカリン様アゴニストとしての活性を有し且つ神経障害の治療に有用な、インダゾールカルボキサミド類等の種々の二環複素環式化合物を記載している。三環インダゾール化合物は、開示されていない。
【００３３】
ＷＯ９６／０２５３７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、５ＨＴ_{２Ｂ／２Ｃ}アンタゴニストとしての種々の複素環式カルボキサミド誘導体を開示している。インダゾール類は、具体的には開示されていない。
【発明の概要】
【００３４】
本発明によれば、サイクリン依存キナーゼ阻害又は調節活性を有し、且つサイクリン依存キナーゼが介在する疾病の状態又は状況を予防又は治療するのに有用であろう化合物が提供される。
【００３５】
したがって、本発明の一態様によれば、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される新規な化合物が提供される。
【００３６】
また、本発明によれば、サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療に使用される本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【００３７】
また、本発明によれば、サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療用の薬剤の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる態様によれば、サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療の方法であって、予防又は治療を必要としている被検者に、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる、方法が提供される。
【００３９】
また、本発明によれば、哺乳動物における異常細胞成長を含むか又はそれから生じる疾病又は状況を治療する方法であって、哺乳動物に、異常細胞成長を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる、方法が提供される。
【００４０】
さらに、本発明によれば、哺乳動物における異常細胞成長を含むか又はそれから生じる疾病又は状況を治療する方法であって、哺乳動物に、ＣＤＫ２活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる、方法が提供される。
【００４１】
本発明の別の態様によれば、サイクリン依存キナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼを、本明細書に記載の式（Ｉ）で表されるキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法が提供される。
【００４２】
さらに、本発明によれば、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を用いてサイクリン依存キナーゼの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法が提供される。
【００４３】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される新規な化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物が提供される。
【００４４】
また、本発明によれば、医薬に使用される式（Ｉ）で表される化合物が、提供される。
【発明の具体的説明】
【００４５】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される：
【化１】

［式中、
Ｅは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｇは、水素；環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；並びに非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基（前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；但し、Ｅ−Ｇは、ＯＨ又はＳＨではなく、さらにＥ−Ｇは、基Ｏ−Ｏを含まないものであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された２つの隣接する部分が、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成し；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された他の２つの部分は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^ｃは、水素又はＣ_１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ及びＸ^２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^ｃである）から選択されたものである］。
【００４６】
本明細書で使用される「炭素環式」基及び「複素環式」基は、基Ｇ又はいずれかの他の置換基について、特記のない限りは、芳香族環系と非芳香族環系との両方を含む。したがって、例えば、用語「環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、未飽和、部分飽和及び完全飽和炭素環系及び複素環系を含む。
【００４７】
炭素環式基又は複素環式基は、環員数が５〜１２、より一般的には環員数５〜１０のアリール基又は複素アリール基であることができる。本明細書で使用される用語「アリール」は、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書で使用される用語「複素アリール」は、芳香族性を有する複素環式基を意味する。用語「アリール」及び「複素アリール」は、一つ以上の環が、非芳香族であるが、但し少なくとも一つの環が芳香族である、多環式(例えば、二環式)環系を含む。このような多環系において、部分Ｅは、芳香環又は非芳香環に結合することができる。アリール基又は複素アリール基は、単環式基又は二環式基であることができ、一つ以上の置換基、例えば、以下で定義する一つ以上の基Ｒ^１０で置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００４８】
複素アリール基としては、例えば、環員数が５〜１２の単環式基及び二環式基であり、より一般的には環員数が５〜１０である。複素アリール基は、例えば、５員又は６員単環式環であるか、又は縮合５員環及び６員環又は２つの縮合６員環から形成された二環構造であることができる。各環は、典型的に窒素、イオウ及び酸素から選択された約４個以下の異種原子を含んでいてもよい。典型的には、複素アリール環は、３個以下の異種原子、より一般的には２個以下の異種原子、例えば、１個の異種原子を含む。一実施態様によれば、複素アリール環は、少なくとも一個の環窒素原子を含む。複素アリール環における窒素原子は、ピラゾール、イミダゾール又はピリジンの場合のように塩基性であるか、又はインドール又はピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であることができる。一般的に、環のアミノ基置換基を含む複素アリール基に存在する塩基性窒素原子数は、５個より少ない。
【００４９】
複素アリール基としては、例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリル及びベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニルなどがあるが、これらには限定されない。
【００５０】
芳香環及び非芳香環を含む多環アリール基及び複素アリール基としては、例えば、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロヘンズフラニル、インドリニル及びインダニルなどがあげられる。
【００５１】
基Ｇに関連して、具体的なヘテロアリール基（Ｅに直接結合しているか、又はヒドロカルビル基を介して結合しているかとは無関係に）には、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される３個以下の異種原子（好ましくは２個以下）を含む単環式５又は６員環があげられる。現在のところ好ましい基は、イミダゾイル、ピリジル及びイソキサゾールなどである。
【００５２】
炭素環式アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルなどがあげられる。
【００５３】
基Ｇに関連して、好ましいアリール基（Ｅに直接結合しているか、又はヒドロカルビル基を介して結合しているかとは無関係に）は、ベンゼン環に基づく基である。したがって、例えば、未置換のフェニル基であってもよいし、又は、本明細書に記載の一つ以上の置換基Ｒ^１０を有するフェニル基であってもよい。
【００５４】
非芳香族複素環式基としては、例えば、環員数が３〜１２、より一般的には環員数が５〜１０の基があげられる。このような基は、例えば、単環式又は二環式であることができ、典型的には、通常窒素、酸素及びイオウから選択される、異種原子環員数が１〜５（より一般的には、異種原子環員数が１個、２個、３個又は４個）である。複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンの場合のように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンの場合のように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合のように）、環状アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドン又はカプラクタム）、環状スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド又は［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシド）、環状スルホン（例えば、スルホラン及びスルホレンの場合のように））、環状スルホキシド、及びそれらの組み合わせを含むことができる。
【００５５】
具体例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、４−ピペリジニル及び３−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、３−ピロリジニル及び２−ピロリジニル）、ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、ピペラジン及びＮ−アルキルピペラジン類、例えば、Ｎ−メチルピペラジンなどがある。一般的に、基Ｇに関連して、好ましい非芳香族複素環式基には、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンなどがある。
【００５６】
非芳香族炭素環式基としては、例えば、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシル及びシクロペンチルなどがある。
【００５７】
炭素環式基及び複素環式基は、各々未置換であっても、又はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^ｃは、水素及びＣ_１−４ヒドロカルビルから選択されたものであり；そして
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ及びＸ^２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^ｃである）から選択された一つ以上の置換基Ｒ^１０により置換されていてもよい。
【００５８】
置換基Ｒ^１０が、炭素環式基又は複素環式基を含んでなるか、それを含む場合には、前記炭素環式基又は複素環式基は、未置換であってもよいし、又はそれ自体、一つ以上のさらなる置換基Ｒ^１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）で表される化合物の一つのサブグループにおいて、このようなさらなる置換基Ｒ^１０には、炭素環式基又は複素環式基などがあるが、これらは、典型的にはそれら自体はさらには置換されていない。式（Ｉ）で表される化合物の別のサブグループにおいては、前記のさらなる置換基は、炭素環式基又は複素環式基を含まず、Ｒ^１０の定義において上記であげた基から選択される。
【００５９】
ハロゲン置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素などがあげられる。フッ素及び塩素が、特に好ましい。
【００６０】
上記式（Ｉ）で表され且つ以下で使用される化合物の定義において、用語「ヒドロカルビル」は、特記のない限りは、全炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環族基及び芳香族基を含む一般用語である。一定の場合において本明細書で定義されているように、炭素主鎖を構成する炭素原子の一つ以上は、特定の原子又は原子群により置き換えてもよい。このような基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、及び炭素環式アラルキル、アラルケニル及びアラルキニル基などがある。このような基は、未置換であっても、又は本明細書で定義される一つ以上の置換基により置換されていてもよい。以下で示す例及び好ましいものは、特記のない限りは、式（Ｉ）で表される化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基又はヒドロカルビル含有置換基の各々に適用される。
【００６１】
一般的に、例えば、ヒドロカルビル基は、特記のない限りは、炭素数８以下のものであることができる。炭素数１〜８のヒドロカルビル基のサブセットには、特に、例えば、Ｃ_１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ_１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ_１−３ヒドロカルビル基又はＣ_１−２ヒドロカルビル基）が含まれ、具体例として、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７及びＣ_８から選択されたいずれかの個別値又は値の組み合わせのヒドロカルビル基があげられる。
【００６２】
用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル及びｎ−ヘキシル及びその異性体などがある。炭素数１〜８のアルキル基のサブセット内に含まれるものの具体例として、Ｃ_１−６アルキル基、例えば、Ｃ_１−４アルキル基（例えば、Ｃ_１−３アルキル基又はＣ_１−２アルキル基）などがある。
【００６３】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内に含まれるシクロアルキル基は、炭素数３〜８のものであり、具体例としては、Ｃ_３−６シクロアルキル基があげられる。
【００６４】
アルケニル基としては、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル及びヘキセニルなどがあげられるが、これらには限定されない。アルケニル基のサブセット内に含まれるアルケニル基は、炭素数２〜８個のものであり、具体例としては、Ｃ_２−６アルケニル基、例えば、Ｃ_２−４アルケニル基があげられる。
【００６５】
シクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキセニルなどがあるが、これらには限定されない。シクロアルケニル基のサブセット内に含まれるシクロアルケニル基は、炭素数３〜８個のものであり、具体例としては、Ｃ_３−６シクロアルケニル基があげられる。
【００６６】
アルキニル基としては、例えば、エチニル及び２−プロピニル（プロパルギル）基などがあるが、これらには限定されない。アルキニル基のサブセット内に含まれるアルキニル基は、炭素数２〜８個のものであり、具体例としては、Ｃ_２−６アルキニル基、例えば、Ｃ_２−４アルキニル基があげられる。
【００６７】
炭素環式アリール基としては、例えば、置換及び未置換のフェニルなどがある。
【００６８】
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、炭素環式アラルキル基、アラルケニル基及びアラルキニル基としては、例えば、フェネチル基、ベンジル基、スチリル基、フェニルエチニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロプロピルメチル基及びシクロペンテニルメチル基などがある。
【００６９】
本明細書で使用される定義「Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ」には、炭素環部分又は複素環部分(例えば、基Ｇに関連て述べたのと同様に)に存在する置換基に関してか、又は式（Ｉ）で表される化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒ^ａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲ^ＣＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲ^Ｃ）、ＳＣ（ＮＲ^Ｃ）、ＮＲ^ＣＣ（ＮＲ^ｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ｃ、Ｃ（ＮＲ^Ｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲ^Ｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲ^Ｃ）ＮＲ^Ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲ^ＣＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲ^Ｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲ^Ｃ）Ｏ、ＮＲ^ＣＣ（ＮＲ^Ｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲ^ＣＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲ^Ｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲ^Ｃ）Ｓ、ＮＲ^ＣＣ（ＮＲ^Ｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ、ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^Ｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲ^Ｃ、ＮＲ^ＣＣ（Ｓ）ＮＲ^Ｃ、ＯＣ（ＮＲ^Ｃ）ＮＲ^Ｃ、ＳＣ（ＮＲ^Ｃ）ＮＲ^Ｃ、ＮＲ^ＣＣ（ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^Ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ及びＮＲ^ＣＳＯ_２(ここで、Ｒ^Ｃは、上記で定義した通りである)から選択されたものである化合物が含まれる。
【００７０】
部分Ｒ^ｂは、水素でもよいし、環員数３〜１２(典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）の炭素環式基及び複素環式基並びに上記で定義された置換されていてもよいＣ_１−８ヒドロカルビル基から選択された基であってもよい。
【００７１】
ヒドロカルビル基、炭素環式基及び複素環式基としては、例えば、上記であげたものがある。
【００７２】
ヒドロカルビル基が存在するときには、この基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ並びに環員数が３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）の単環式若しくは二環炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基には、フッ素等のハロゲンなどがある。したがって、例えば、置換基は、トリフルオロメチル等の部分フッ素化又は過フッ素化基であることができる。一実施態様によれば、好ましい置換基には、環員数が３〜７である単環炭素環式基及び複素環式基などがある。
【００７３】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合する窒素原子とともに、及び必要に応じて別の異種原子、例えば、窒素、硫黄又は酸素とともに、連結して環員数が４〜７の環構造を形成することができる。
【００７４】
Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１（式中、Ｘ^１及びＸ^２は、上記で定義した通りである）により置き換わっていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の炭素原子１個、２個、３個又は４個は、上記した原子又は基のうちの一つにより置き換わっていてもよく、置き換わる原子又は基は、同一であっても、異なっていてもよい。ヒドロカルビル基の炭素原子が上記で定義した置き換え原子又は基により置き換えられた基としては、例えば、エーテル類及びチオエーテル類（Ｏ又はＳにより置き換えられたＣ）、アミド類、エステル類、チオアミド類及びチオエステル類（Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）又はＣ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられたＣ）、スルホン類及びスルホキシド類（ＳＯ又はＳＯ_２により置き換えられたＣ）及びアミン類（ＮＲ^ｃにより置き換えられたＣ）などがある。
【００７５】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^３，Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された２つの隣接する部分は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７である縮合複素環式基を形成する。したがって、例えば、縮合複素環式基は、Ｒ^３とＲ^４との組み合わせ、Ｒ^４とＲ^５との組み合わせ、又はＲ^５とＲ^６との組み合わせから、それらがそれぞれ結合した炭素原子とともに形成できる。一つの好ましい化合物群において、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７であり且つＮ、Ｏ及びＳから選択された１個、２個又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成する。
【００７６】
縮合複素環式基は、芳香族でも、非芳香族でもよいが、好ましくは芳香族である。
【００７７】
縮合複素環としては、例えば、５員環及び６員環、例えば、チアゾロ縮合環、イソチアゾロ縮合環、オキサゾロ縮合環、イソキサゾロ縮合環、ピロロ縮合環、ピリド縮合環、チエノ縮合環、フラノ縮合環、ピリミド縮合環、ピラゾロ縮合環、ピラジノ縮合環及びイミダゾロ縮合環などがある。５員環が、好ましい。
【００７８】
縮合複素環式基は、チアゾロ基、オキサゾロ基、イミダゾロ基及びピリド基から選択されたものであることが好ましい。チアゾロ基が、特に好ましい。
【００７９】
縮合複素環式基は、必要に応じて上記で定義した一つ以上の基Ｒ^１０により置換されることができる。一実施態様によれば、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜７（典型的には５又は６）である単環炭素環式基及び複素環式基、基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ［式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、Ｓ０_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素及びＣ_１−８ヒドロカルビル基（このＣ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノから選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよく、且つ前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよく；及びＲ^Ｃ、Ｘ^１及びＸ^２は、上記で定義した通りである）から選択されたものである］から選択されたものでよい。
【００８０】
縮合複素環上の好ましい置換基には、アミノ、モノ又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、ヒドロキシル若しくはアミノにより置換されていてもよいＣ_１−４ヒドロカルビル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１個、２個又は３個の異種原子を含むＮ−結合単環複素環式基などがある。置換基の具体例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−イミダゾリルなどがある。
【００８１】
縮合複素環の一部分を形成しないＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された他の２つの基は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ［式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素、環員数が３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）である単環炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^ｃは、水素及びＣ_１−４ヒドロカルビルから選択されたものであり；そして
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ及びＸ^２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^ｃである］から選択されたものである。
【００８２】
縮合複素環の一部分を構成しない他の２つの基Ｒ^３〜Ｒ^６は、水素並びに小さな置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル又はアミノから選択されたものであることが好ましい。より好ましくは、前記基は、水素、メチル、フッ素又は塩素から選択されたものであり、最も好ましくはこれらは、各々水素である。
【００８３】
部分Ｅは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択されたものであり、好ましくはＯ又はＮＨ、より好ましくはＮＨである。
【００８４】
基Ｇは、水素；環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；並びに非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基（前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；但し、Ｅ−Ｇは、ＯＨ又はＳＨではなく、さらにＥ−Ｇは、基Ｏ−Ｏを含まないものである。
【００８５】
本発明の一実施態様によれば、基Ｇは、以下で定義する式Ａ−Ｂ−Ｒ^１で表される基であることができる。
【００８６】
Ｇが、置換されていてもよいヒドロカルビル基であるときには、例えば、置換されていてもよいＣ_１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ_１−４ヒドロカルビル基、又はＣ_１−３ヒドロカルビル基又はＣ_１−２ヒドロカルビル基であることができる。具体例としては、置換されていてもよいＣ_１、Ｃ_２及びＣ_３ヒドロカルビル基である。
【００８７】
別の実施態様によれば、基Ｇは、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２−Ｂ−Ｒ^１、及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１（式中、ｍは０〜４であり、Ｒ^１、Ｒ^２及びＢは以下で定義した通りである）から選択されたものであることができる。
【００８８】
さらなる実施態様によれば、Ｇは、水素；環員数５又は６の単環炭素環式基及び複素環式基；及び非環式Ｃ_１−４ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ_１−４ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、並びに環員数が５又は６である単環炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されたものであるが、但し、Ｅ−Ｇは、ＯＨ又はＳＨではない。
【００８９】
基Ｅ−Ｇの具体例を、下表１に示す。
【００９０】
【表１】


【００９１】
本発明の化合物の一つのサブグループは、一般式（ＩＩ）により表される：
【化２】

［式中、
Ａは、基Ｒ^２又はＣＨ_２−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は、環員数が３〜１２である炭素環式基又は複素環式基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ^１は、水素、又はＳＯ_２Ｒ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^７Ｒ^９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成し；
Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^ｃは、水素又はＣ_１−４ヒドロカルビルであり；
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ及びＸ^２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^ｃである）から選択されたものであり；
Ｒ^７は、水素及びＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^８は、Ｒ^７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ^９は、Ｒ^８、ＣＯＲ^８及びＳＯ_２Ｒ^８から選択されたものであり；
又はＮＲ^７Ｒ^８又はＮＲ^７Ｒ^９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよい］。
【００９２】
本発明の化合物の別のサブグループは、一般式（ＩＩＩ)により表される:
【化３】

（式中、Ｊ、Ｌ及びＭは、各々独立して＝Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−及び＝ＣＲ^１１から選択されたものであり、Ｒ^１１は、水素又は基Ｒ^１０であり、ここでＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^１０、Ｅ及びＧは、前記で定義した通りである）。
【００９３】
Ｊ、Ｌ及びＭのうちの少なくとも一つが、窒素原子以外であることが好ましい。
【００９４】
Ｊ、Ｌ及びＭのうちの少なくとも一つが、＝ＣＲ^１１であることがより好ましい。
【００９５】
式（ＩＩＩ）で表される化合物群に含まれる化合物の好ましいサブグループは、式（ＩＶ）で表される：
【化４】

【００９６】
式（ＩＶ）で表される化合物群において、Ｒ^５及びＲ^６は、好ましくは水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はアミノから選択された小さな置換基であり、水素が特に好ましい。
【００９７】
式（ＩＶ）で表される化合物の具体例として、Ｅ−Ｇが上記表１に記載の基Ａ〜ＡＩのいずれか一つである化合物があげられる。
【００９８】
式（ＩＶ）に関連して、Ｒ^１１としては、例えば、水素、並びにハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、環員数が５〜７である炭素環式基及び複素環式基；並びにＣ_１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−４ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい）から選択された基などがある。
【００９９】
具体的な基Ｒ^１１には、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、環員数が５〜６であり且つＮ、Ｏ及びＳから選択された２以下の異種原子を含む複素環式基；及びＣ_１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−４ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい）などがある。
【０１００】
Ｒ^１１の具体例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル及びピロリルなどがある。
【０１０１】
化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数５〜７であり且つＮ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成する。
【０１０２】
本発明の新規化合物の一つのサブグループは、一般式（Ｖ）で表される：
【化５】

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^８、Ａ及びＢは、上記で定義した通りである)。
【０１０３】
式（Ｖ）で表される化合物のサブグループに含まれる好ましい化合物には、Ａが、基Ｒ^２(ここで、Ｒ^２は、環員数が６であるアリール基である）であり、Ｂが、結合又はメチレン基である化合物がある。
【０１０４】
式（Ｖ）で表される化合物に含まれる別の好ましい化合物群は、Ｒ^７及びＲ^８が、水素及びＣ_１−４アルキルから選択されたものであるか、又はＲ^７及びＲ^８が、窒素原子とともに、１個又は２個の異種原子を有する飽和５員又は６員複素環を形成する化合物群である。
【０１０５】
このような化合物としては、例えば、Ｒ^７及びＲ^８が、窒素原子とともに、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選択された飽和複素環を形成する化合物などがある。
【０１０６】
さらなる具体例に、Ｒ^７が水素であり、Ｒ^８が水素又はメチルである化合物がある。
【０１０７】
本発明のさらなる新規な化合物群は、一般式（ＩＶ）で表される：
【化６】

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６及びＡは、上記で定義した通りであり、Ｈｅｔ’は、環員数が３〜７である複素環式基である）。
【０１０８】
本発明の新規化合物の別のサブグループは、式（Ｖ）により表される：
【化７】

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は、上記で定義した通りであり、Ｒ^１２は、水素、又はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された一つ以上の置換基を表す）。
【０１０９】
式（ＶＩＩ）で表される化合物の具体例としては、Ｒ^１２が、水素、又は１個又は２個のフッ素原子、好ましくは１個のフッ素原子である化合物があげられる。
【０１１０】
本発明の一つの一般的な実施態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、ＡがＲ^２であり、Ｒ^２が環員数６であり且つパラ位にＣ_１−６アルキル基又はハロゲン基を置換基として有するアリール基であるとき、基Ｂ−Ｒ^１は、前記アリール基のメタ位に位置している未置換又は置換ベンズアミド基以外のものでよい。
【０１１１】
別の一般的な実施態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、ＡがＲ^２であり、Ｒ^２が環員数６であるアリール基であるとき、基Ｂ−Ｒ^１は、前記アリール基のメタ位に位置する置換フェニルカルバモイル基以外のものであり、前記置換フェニルカルバモイル基は、オルト位にＣ_１−６アルキル又はハロゲンを置換基として有し、パラ位にアミド基を有するものでよい。
【０１１２】
別の実施態様によれば、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された２つの隣接する部分がそれらが結合する炭素原子とともに形成した前記縮合複素環式基は、１，２，３−トリアゾロ環以外のものである。
【０１１３】
さらに一般的な実施態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン部分を含む化合物以外のものである。
【０１１４】
別の一般的な実施態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物が、ＥがＮＨであり、Ｇが、５員又は６員ヘテロアリール基、フェニル基、キノリニル基及びイソキノリニル基から選択されたアリール基又はヘテロアリール基である場合には、前記アリール基又はヘテロアリール基が、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＲ^ｘＲ^ｙ及びＯＲ^ｚ（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル又はアリール−Ｃ_１−６アルキルである）以外の置換基を有する。
【０１１５】
別の一般的な実施態様によれば、基Ｅ−Ｇが、式：
【化８】

（式中、Ｕは、アルキレン基であり、Ｒｍは、水素又はアルキル基であり、Ｒｎは、アリール、アルキル又はアリールアルキルであり、ｎは、１又は２である）
で表される基ではない。
【０１１６】
疑問のないように、基Ｒ^１の各一般的且つ具体的な優先性、実施態様及び例は、基Ｒ^２及び／又はＲ^３及び／又はＲ^４及び／又はＲ^５及び／又はＲ^６及び／又はＥ及び／又はＧの各一般的且つ具体的な優先性、実施態様及び例と組み合わせることができ、全てのこのような組み合わせは、本願の範囲内である。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基及び置換基は、典型的には式（Ｉ）で表される化合物の分子量が、１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満又は６５０未満又は６００未満又は５５０未満である。より好ましくは、分子量は、５２５未満であり、例えば、５００以下である。
【０１１８】
本発明の具体的な新規化合物には、
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸フェニルアミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
４−［（２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸ベンジルアミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸シクロペンチルアミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−｛［（２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル；
３−［（２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−エチルアミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−エチルアミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−ピロール−１−イル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−シクロプロピルアミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；及び
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミドなどがある。
【０１１９】
式（Ｉ）で表される数多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩又はある場合には、有機塩基及び無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びホスホン酸塩の形態で存在する。全てのこのような塩は、本発明の範囲内であり、式（Ｉ）で表される化合物には、それらの化合物の塩の形態が含まれる。
【０１２０】
酸付加塩は、無機及び有機の両方の多種多様の酸で形成できる。酸付加塩としては、例えば、塩酸、よう化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸ととに形成された塩が含まれる。
【０１２１】
化合物が、アニオン性であるか、又はアニオン性でよい官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ⁻であることができる）を有する場合には、塩は、好適なカチオンとともに形成できる。好適な無機カチオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ^＋及びＫ^＋、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋並びに他のカチオン、例えば、Ａｌ^３＋が挙げられるが、これらには限定されない。好適な有機カチオンとしては、例えば、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４^＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２^＋、ＮＨＲ_３^＋、ＮＲ_４^＋）などがあるが、これらには限定されない。一部の好適な置換アンモニウムイオンとしては、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、 ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミンだけでなく、アミノ酸類、例えば、リジン及びアルギニン由来のものがある。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ_３）_４^＋があげられる。
【０１２２】
式（Ｉ）で表される化合物がアミン官能を含む場合には、これらは、例えば、当業者に周知方法によるアルキル化剤との反応により第四級アンモニウム塩を形成できる。このような第四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０１２３】
アミン官能を含む式（Ｉ）で表される化合物も、Ｎ−酸化物を形成できる。アミン官能を含む式（Ｉ）で表される化合物は、Ｎ−酸化物も含む。
【０１２４】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、一つ以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−酸化物を形成できる。Ｎ−酸化物の具体例として、窒素含有複素環の第三アミン又は窒素原子のＮ−酸化物である。
【０１２５】
Ｎ−酸化物は、酸化剤、例えば、過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（最新有機化学），Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，第４版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。より具体的には、Ｎ−酸化物は、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）に記載の方法により調製できる。この方法では、アミン化合物を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンと反応させる。
【０１２６】
エステル類、例えば、カルボン酸基又はヒドロキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物のカルボン酸エステル及びアシロキシエステルも、式（Ｉ）で表される化合物に含まれる。エステル類としては、例えば、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０複素環式基又はＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である）を含む化合物があげられる。エステル基の具体例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈなどがあるが、これらには限定されない。アシロキシ（逆エステル）基としては、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシロキシ置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０複素環式基又はＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である）で表されるものがあげられる。アシロキシ基の具体例としては、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈなどがあるが、これらには限定されない。
【０１２７】
上記式で表される化合物は、多数の異なる幾何異性型及び互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）で表される化合物には、このような形態の全てが含まれる。不明確となるのを避けるために、化合物は、いくつかの幾何異性型又は互変異性型のうちの一つの形態で存在でき且つ一つのみが具体的に記載され又は示されている場合には、他の全てのものも式（Ｉ）に含まれる。
【０１２８】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形相、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリン等の化合物との包接錯体又は包接化合物、又は金属との錯体）、及び化合物のプロドラッグがある。「プロドラッグ」は、例えば、生体内で式（Ｉ）で表される生物活性化合物に転化する化合物を意味する。
【０１２９】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生物学的に許容される代謝的不安定エステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）を開裂して活性ドラッグを得る。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかと、適切な親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護したものでエステル化した後、必要に応じて脱保護することにより形成できる。
【０１３０】
このような代謝不安定エステルとしては、例えば、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、
Ｃ_１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ_１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及び
アシロキシ−Ｃ_１−７アルキル
（例えば、アシロキシメチル；
アシロキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルである））
で表されるものなどがある。
【０１３１】
また、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、又はさらなる化学反応により活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等のような）を生じる化合物が得られる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他の配糖体であってもよいし、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１３２】
式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心を含む場合には、全ての個々の光学型、例えば、エナンチオマー, エピマー及びジアステレオ異性体、並びに化合物のラセミ混合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０１３３】
式（Ｉ）で表される化合物は、サイクリン依存キナーゼのインヒビターである。これらは、これら自体が、異常分裂細胞における細胞サイクルを阻害する手段又は回復制御する手段を提供するのに有用であると思われる。したがって、化合物は、癌等の増殖性疾患を治療又は予防するのに有用であることが予想される。また、本発明の化合物は、ウイルス感染、自己免疫病及び神経変性病等の状態を治療するのに有用であることが予想される。
【０１３４】
ＣＤＫは、細胞サイクル、アポプトシス、転写、細胞分化及びＣＮＳ機能を調節する役割を果たす。したがって、ＣＤＫインヒビターは、増殖、アプトシス又は細胞分化、例えば、癌の疾患がある疾病の治療に有用であろう。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、特にＣＤＫインヒビターに感受性がある。
【０１３５】
阻害できる癌としては、例えば、下記のものが含まれるが、これらには限定されない：癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌（例えば、直腸腺癌及び直腸腺腫のような結腸直腸の癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌及び非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌又は皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ球系の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫又はバーケットリンパ腫；骨髄系の造血腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群又は骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫又は横紋筋肉種；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫又は神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞状癌；又はカポジ肉腫。
【０１３６】
ＣＤＫは、アポプトシス、増殖、分化及び転写においても役割を果たすことが知られており、したがって、ＣＤＫインヒビターは、以下の癌以外の治療にも有用である：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン‐バーウィルス、シンドビスウィルス、アデノウィルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ及びＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発現の予防；慢性炎症性疾患、例えば全身ループスエリテマトーサ、自己免疫介在糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾せん、炎症性腸疾患及び自己免疫性糖尿病；心血管系疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳによる痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮及び小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中及び再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、トキシン誘発又はアルコール関連肝疾患、血液病、例えば、慢性貧血及び再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症及び関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病及び癌疼痛。
【０１３７】
また、一部のサイクリン依存キナーゼインヒビターは、他の抗癌剤と組み合わせて使用できることが分かった。例えば、サイクリン依存キナーゼインヒビターフラボピリドールの細胞障害活性が、併用療法において他の抗癌剤とともに使用されてきた。
【０１３８】
したがって、異常細胞成長を含む疾病又は状態を治療するための本発明の医薬組成物、使用又は方法において、一実施態様による異常細胞成長を含む疾病又は状態は、癌である。
【０１３９】
癌の具体的なサブセットには、乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌及び非小細胞性肺癌などがある。
【０１４０】
サイクリン依存キナーゼのインヒビターとしての本発明の化合物の活性は、以下の実施例に記載のアッセイを用いて測定でき、一定の化合物により示される活性レベルは、ＩＣ_５０値により定義できる。本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモル未満のＩＣ_５０値を有する化合物である。
【０１４１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製方法
ＥがＮＨである式（Ｉ）で表される化合物は、式Ｈ_２Ｎ−Ｇで表されるアミンと、
式(Ｘ)で表されるインダゾール３−カルボン酸とを反応させることにより調製できる：
【化９】

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は、上記で定義した通りである）。アミンとカルボン酸（Ｘ）との間のカップリング反応は、酸クロリド等の酸の活性化誘導体を形成し（例えば、塩化チオニルとの反応により）、その後上記酸クロリドを上記アミンと、例えば、Ｚｈ．Ｏｂｓ．Ｋｈｉｍ．３１，２０１（１９６１）に記載の方法及び米国特許第３，７０５，１７５号に記載の方法により反応させることにより実施できる。
【０１４２】
別法として、及びより好ましくは、カルボン酸（Ｘ）とアミンとの間のカップリング反応を、ペプチド結合を形成するのに一般的に使用されている種類のアミドカップリング試薬の存在下で実施できる。このような試薬としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）及びホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，２０５）などがある。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ等，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬には、ＥＤＣ及びＤＣＣとＨＯＢｔとの組み合わせなどがある。
【０１４３】
カップリング反応は、典型的にはジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン等の非水性非プロトン溶媒中で実施される。反応は、室温、又は反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基等の電子吸引性基を有する電子プアアニリンの場合）、適当な高温で実施できる。反応は、非妨害塩基、例えば、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施できる。
【０１４４】
式（Ｘ）で表されるインダゾールカルボン酸は、標準方法により水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物を用いた対応のエステル（例えば、エチルエステル又はメチルエステル）の加水分解により調製できる。エステルは、公知の合成化学法及び容易に入手できる試薬を用いた種々のルートにより調製できる。例えば、式（Ｘ）で表されるインダゾールカルボン酸のエステル（Ｒ^３及びＲ^４は、結合した炭素原子とともに、チアゾール環を形成する）は、以下で述べる方法を用いて調製できる。
【０１４５】
カルボン酸と式ＮＨ_２−Ｇで表される化合物とのカップリングに対する別法として、本発明の三環インダゾール化合物は、適切に置換した二環インダゾール化合物の環付加により調製できる。したがって、例えば、上記式（ＩＶ）（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、それらの結合炭素原子とともにチアゾール環を形成し、置換基Ｒ^１１はアミノ基である）で表される化合物は、式（ＸＩ）で表される５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールから調製できる：
【化１０】

（式中、Ｑは、基ＮＨ−Ｇ又はＯ−Ｇであり、Ｒ^５、Ｒ^６及びＧは、上記で定義した通りである）。式（ＸＩ）で表される化合物を、適切に置換されたイソチオシアネート（例えば、アルカリ、アラルカイル又はシクロアルキル置換イソチオシアネート、例えば、エチルイソチオシアネート又はシクロプロピルイソチオシアネート）と反応させて置換アミノチアゾロ化合物とすることができる。反応は、極性溶媒、例えば、メタノールと、例えば、約１２０℃以下の温度で加熱しながら実施することができる。反応は、電子レンジでの加熱を用いて実施するのが都合がよい。
【０１４６】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のアミノ化合物を臭素化することにより調製できる。
【化１１】

【０１４７】
臭素化は、Ｂｒ_２又は臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、硫酸等の酸の存在下で穏やかな条件下で実施できる。反応は、典型的には極性水混和性溶媒、例えば、メタノール又はテトラヒドロフラン中、減少した温度、例えば、−５℃〜０℃で実施される。
【０１４８】
式（ＸＩＩ）のアミンは、好適な還元剤により還元することにより、対応の式（ＸＩＩＩ）のニトロ化合物から調製できる。典型的な還元条件には、炭に担持したパラジウムで、水素による触媒還元などがある:
【化１２】

【０１４９】
ニトロ化合物は、対応の式（ＸＩＶ）で表される５−ニトロ−インダゾールカルボン酸から調製できる。
【化１３】

【０１５０】
式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｑは、基ＮＨ−Ｇである）で表される化合物がアミドである場合、カルボン酸（ＸＩＶ）を、式Ｇ−ＮＨ_２で表される化合物と、上記したアミドカップリング条件下で反応できる。式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｑが基Ｏ−Ｇである）で表される化合物がエステルである場合、カルボン酸を、式ＨＯ−Ｇ（例えば、エタノールやメタノールのようなアルカノール）で表されるヒドロキシ化合物（例えば、アルコール）と、標準エステル化条件下で、例えば、塩酸等の酸触媒の存在下、カルボン酸及びヒドロキシル化合物の溶液を加熱することにより反応できる。
【０１５１】
式（ＸＩＶ）のニトロ化合物は、市販されているものを使用するか、又は５位に水素原子を有する対応のインダゾール化合物をニトロ化することにより調製できる。ニトロ化は、当業者に周知の標準条件下で、例えば、硝酸カリウムと濃硫酸との混合物を用いて、約０℃〜室温の間の温度で、ニトロ化混合物をインダゾール化合物に添加して必要に応じて氷冷しながら実施できる。
【０１５２】
式（ＩＶ）(式中、置換基Ｒ¹¹は、置換されていてもよいヒドロカルビル基である)で表されるチアゾロ−インダゾール化合物は、以下の式（ＸＩＸ）のカルボン酸と式Ｈ_２Ｎ−Ｇのアミンとを、上記のアミドカップリング法を用いて反応することにより調製できる。カルボン酸（ＸＩＸ）は、以下のスキーム１に示される式（ＸＶ）のカルボン酸エステルから出発する一連の反応により調製できる。
【０１５３】
【化１４】

【０１５４】
アミン（ＸＶ）は、基Ｒ’ＣＯ（式中、Ｒ’は、上記Ｒ^１１の定義内である置換されていてもよいヒドロカルビル基である）を導入するためのアシル化剤と反応できる。必要に応じて、Ｒ’に存在するヒドロキシル基等の置換基は、例えば、エステルの形態の好適な保護基により保護できる。塩化アシルであることができるアシル化剤は、式（ＸＶ）の化合物と、有機塩基、典型的には第三アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下で、通常低温、例えば、−７８℃で反応させる。
【０１５５】
次に、第一アミド基のカルボニル基の酸素原子を、加硫剤、例えば、ローソン試薬（（Ｈ．Ｚｅｃｈｎｅｒ等、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，５０１８（１９５６）及びＭ．Ｐ Ｃａｖａ等． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，５０６１−５０８７（１９８５））を用いてイオウと置き換え、加熱して環化を生じさせてトリアゾロ−インダゾール（ＸＩＸ）とする。
【０１５６】
上記式（Ｘ）で表される三環インダゾールカルボン酸は、例えば、上記スキーム１において示した合成法を用いて好適に置換された二環式カルボン酸又はエステル誘導体の環付加により調製できる。置換された二環インダゾールカルボン酸は、式（ＸＸ）：
【化１５】

で表される化合物から、開環、ジアゾ化、還元及び環化を含む一連の反応により調製できる。置換イサチン類似体を開環してオルト−アミノ−グリオキシル酸誘導体を得ることは、アルカリ水溶液、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、適度に加熱、例えば、３５℃の温度で加熱しながらおこなうことができる。次に、亜硝酸（例えば、亜硝酸ナトリウムと硫酸から生成したもの）で低温（例えば、約５℃）での処理により、アミンを、ジアゾニウム塩に転化できる。ジアゾニウム塩を、還元剤、例えば、塩化錫（ＩＩ）を用いて還元して、ヒドラジンを形成した後、シクロ縮合反応によりインダゾールに対して環化する。
【０１５７】
式（ＸＸ）で表されるイサチン類似体は、種々の公知の方法により調製できる。
【０１５８】
例えば、Ｈｅｗａｗａｓａｍ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５，７３０３−７３０６に記載の方法によれば、Ｎ保護アミノベンゼン環を、オルト−リチウム化でき、リチウム化した中間体をシュウ酸ジエチルと反応させてα−ケトエステルとし、アミノ基を脱保護して環化によりイサチン類似体を得ることができる。
【０１５９】
Ｇａｒｄｅｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８，１５０１−１５０４の方法によれば、置換アミノベンゼン環を、トリクロロアセトアルデヒド及びヒドロキシルアミンと、酸の存在下で反応させてα−イソニトロソアセチルアミノベンゼン環とし、環化してイサチン類似体を得る。
【０１６０】
Ｋｒａｙｎａｃｋ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，７６７９−７６８２の方法によれば、置換イサチン類似体は、対応の三環２−オキソ−インドリン誘導体のγ−ジ臭素化及び続いて得られたジブロモ化合物を加水分解することにより形成できる。
【０１６１】
三環インダゾールカルボン酸を得るための環付加用原料として使用できる置換インダゾール３−カルボン酸は、Ｈ．Ｈａｒａｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３（１１），１９１２−１９３０（１９９５）に記載されている。置換インダゾール３−カルボン酸及びエステルを製造するための合成方法のさらなる例が、ＷＯ０１／５８８６９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）に記載されている。
【０１６２】
また、式（Ｉ）の化合物は、好適な置換基及び好適な反応基を有する式（Ｉ）の他の化合物から調製することもできる。例えば、Ｒ^３〜Ｒ^６の一つ以上が臭素又はヨウ素、特にヨウ素である化合物は、式（Ｉ）の他の化合物の調製のための中間体として使用できる。Ｒ^３〜Ｒ^６の一つ以上がアミン基である化合物を使用して、ピロリル基等のＮ連結複素環式置換基を調製し、アミノ基又はヒドロキシル基からなるか、又はそれを含む基を、標準法により転化してアミド、エステル及びエーテルとすることができる。
【０１６３】
官能基相互転化の他の例が、Ｆｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）及びＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第１〜８巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｊｅｒｅｍｉａｈ Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８），１９９５に記載されている。
【０１６４】
上記した反応の数多くのものでは、分子上の望ましくない位置で反応が生じるのを防ぐために一つ以上の基を保護することが必要なことがある。保護基並びに保護及び脱保護官能基の方法が、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＡｃ）として保護することができる。アルデヒド又はケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）_２）に転化されるアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）_２）又はケタール（Ｒ_２Ｃ（ＯＲ）_２）として保護できる。アルデヒド基又はケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）又はウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ_３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として又は２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護できる。アミン、例えば、環状アミン類及び複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）及びメタンスルホニル（メシル）基並びにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などがある。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ_１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ_１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ_１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキルエステル；又はＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；又はアミド、例えば、メチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護できる。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用できるプロセスを、以下の具体例で詳細に説明する。
【０１６６】
式（Ｘ）〜（ＸＸ）の化学的中間体は、本発明のさらなる態様である。
【０１６７】
医薬製剤
また、本発明によれば、医薬組成物の形態の上記で定義した式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１６８】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与又は経皮投与に好適な形態であることができる。組成物が非経口投与を意図している場合には、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に製剤化してもよいし、注射、注入又は他の供給手段により標的臓器又は組織に直接供給できるように製剤化してもよい。
【０１６９】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ロゼンジ、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、カシェ剤又はパッチ剤及び頬側パッチ剤などがある。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法に準じて製剤化できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州、米国参照）。
【０１７１】
したがって、錠剤組成物は、一回量の活性化合物を、不活性希釈剤又は担体、例えば、糖又は糖アルコール、例えば；乳糖， ショ糖， ソルビトール又は マンニトール；及び／又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム又はセルロース又はその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びデンプン、例えば、トウモロコシデンプンとともに含有できる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合及び造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、平滑剤（例えば、 ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液）、及び発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここでは詳細には説明する必要がない。
【０１７２】
カプセル剤は、硬質ゼラチン状又は軟質ゼラチン状でよく，固体、半固体又は液体状の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチン又はその合成若しくは植物由来の等価物から形成できる。
【０１７３】
固形投与剤形（例えば、錠剤、カプセル剤等）を、コーティングを施したものでも、コーティングを施さないものでもよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックス又はワニス）又は放出制御コーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分が放出されるように設計できる。したがって、コーティングは、胃腸管内の一定ｐＨ条件下で分解して、選択的に胃又は回腸若しくは十二指腸において化合物を放出するように選択できる。
【０１７４】
コーティングの代わり又はコーティングの他に、薬剤を、固体マトリックスで用いることができる。この固体マトリックスは、胃腸管における酸性又はアルカリ性を変化させる条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む。別法として、マトリックス材料又は放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食する浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法として、活性化合物は、化合物の放出の浸透制御する供給系で製剤化することができる。浸透放出及び他の遅延放出又は持続放出製剤は、当業者に周知の方法にしたがって調製できる。
【０１７５】
局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴及び挿入物（例えば、眼内挿入物）などがある。このような組成物は、公知の方法により製剤化できる。
【０１７６】
非経口投与用の組成物は、典型的には無菌水性若しくは油状溶液又は微細懸濁液として提供されるが、注射用無菌水で即座に構成できる微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０１７７】
直腸又は膣内投与用の製剤としては、例えば、ペッサリー及び坐薬などがあり、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形性又はワックス状物質から形成できる。
【０１７８】
吸入投与用組成物は、吸入可能粉末組成物又は液状若しくは粉末スプレーの形態をとることができ、粉末吸入装置又はエアゾールディスペンシング装置を用いて標準的な形態で投与できる。このような装置は、周知である。吸入による投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末希釈剤とともに含んでなる。
【０１７９】
本発明の化合物は、一般的に一回量投与形態で提供され、それ自体典型的には所望レベルの生物学的活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、経口投与を意図する製剤は、活性成分０．１ｍｇ〜２ｇ、より一般的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇを含有する。
【０１８０】
活性成分は、それを必要としている患者（例えば、ヒト又は動物患者）に対して、所望の治療効果を得るのに十分な量を投与する。
【０１８１】
治療方法
式（Ｉ）で表される化合物は、サイクリン依存キナーゼが介在する一連の疾病状態又は状況の予防又は治療に有用であろう。このような疾病状態及び状況としては、例えば、上記したものがある。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物は、一般的にこのような投与を必要としている被験者、例えば、ヒト又は動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０１８３】
化合物は、典型的に治療的又は予防的に有用である量で投与し、且つ一般的に非毒性である量で投与される。しかしながら、一定の状況（例えば、生命をおびやかす疾病においては）式（Ｉ）で表される化合物を投与するメリットは、毒作用又は副作用の欠点よりも価値がある。このような場合では、化合物を、一定の毒性と関連する量で投与することが望ましいと考えられる。
【０１８４】
化合物の典型的な一日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１０ミリグラムであるが、必要に応じてより高い投与量又はより低い投与量を投与してもよい。究極的には、投与される化合物の量は、治療される疾病の性質又は生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０１８５】
式（Ｉ）で表される化合物は、単一の治療剤として投与してもよいし、又は特定の疾病状態、例えば、腫瘍性疾患、例えば、上記で定義した癌を治療する一種以上の他の化合物の併用療法で投与してもよい。式（Ｉ）で表される化合物とともに投与（同時に投与するか、異なる時間間隔で投与するかとは無関係に）できる他の治療剤としては、例えば、細胞障害剤、細胞増殖又は放射線治療を防止する薬剤などがある。このような薬剤としては、例えば、トポイソメラーゼインヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ＤＮＡ結合剤及び微小管インヒビター、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサン類及びマイトマイシンＣなどがあるが、これらには限定されない。
【０１８６】
抗真菌性用途
本発明のさらなる態様によれば、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物の抗真菌剤としての使用が提供される。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物は、動物医薬(例えば、ヒト等の哺乳動物の治療)、植物の処理(例えば、農業及び園芸)、又は一般的な抗真菌剤、例えば、保存剤及び殺菌剤として使用できる。
【０１８８】
本発明の一実施態様によれば、ヒト等の哺乳動物における真菌感染の予防又は治療に使用される、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【０１８９】
また、式（Ｉ）で表される化合物の、ヒト等の哺乳動物における真菌感染の予防又は治療に使用される薬剤の製造のための使用が提供される。
【０１９０】
例えば、本発明の化合物は、生物のなかでもとりわけカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）種、白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）種又は表皮糸状菌属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種により生じる局所的真菌感染、又はカンジダアルビカンス（例えば、鵞口瘡及び膣カンジダ症）により生じる粘膜感染を患っているか、又はその危険のあるヒト患者に投与できる。また、本発明の化合物は、例えば、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、アスペルギルスフラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルスフミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、コクシジオディエス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｉｅｓ）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、ヒストプラスマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）又はブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）により生じる全身性真菌感染の治療又は予防のために投与することもできる。
【０１９１】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物を農学的に許容できる希釈剤又はキャリアとともに含んでなる、農業(園芸を含む)用途に使用される抗真菌組成物が提供される。
【０１９２】
さらに、本発明によれば、真菌感染を患った動物(ヒト等の哺乳動物を含む)、植物又は種子の処置方法であって、前記動物、植物若しくは種子、又は前記植物又は種子の遺伝子座を、式（Ｉ）で表される化合物の有効量で処置することを含む方法が提供される。
【０１９３】
また、本発明によれば、植物又は種子における真菌感染の処置方法であって、前記植物又は種子を、抗真菌的に有効な量の上記で定義した殺菌組成物で処置することを含んでなる、方法が提供される。
【０１９４】
異なるスクリーニングアッセイを使用して、非ヒトＣＤＫ酵素に対する特異性を用いて本発明の化合物を選択することができる。真核生物病原体のＣＤＫ酵素に対して特異的に作用する化合物を、抗菌又は抗寄生剤として使用できる。ＣａｎｄｉｄａＣＤＫキナーゼのインヒビターであるＣＫＳＩは、カンジダ症の治療に使用できる。抗菌剤は、上記で定義した種類の感染、又は日和見感染症（衰弱及び免疫抑制性患者、例えば、白血病及びリンパ腫を患った患者、免疫抑制療法を受けているヒト、並びに誘発しやすい状態、例えば、糖尿病又はＡＩＤＳの患者、さらには非免疫抑制患者において一般的に発生する）に対して使用できる。
【０１９５】
当該技術分野に記載されているアッセイを使用して、真菌症、例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ゲオトリクム症、クリプトコックス症、クロモブラストミコーシス、コクシジオイデス症、コニジオスポローシス、ヒストプラスマ症、マズラミコーシス、リノスポリジウム症、ノカイジオシス、パラアクチノミセス症、ペニシリウム症、モノリアシス又はスポロトリクス症に関与する少なくとも一種の真菌を抑制するのに有効なことがある薬剤をスクリーニングできる。ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、酵母、例えば、アスペルギルスフミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黄色コウジ菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルスニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）又はアスペルギルステレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）からクローニングしたＣＤＫ遺伝子を利用することにより、アスペルギルス症の治療において治療的価値がある可能性のある抗菌剤を同定できる。また、真菌感染がムコンニコシスである場合には、ＣＤＫアッセイは、酵母、例えば、リゾプスアルヒズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）、リゾプスオリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、アブシディア コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、アブシディア ラモサ（Ａｂｓｉｄｉａ ｒａｍｏｓａ）又はムコルプシルス（Ｍｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌｕｓ）由来のものであることができる。他のＣＤＫ酵素のソースには、病原体ニューモシスティスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）などがある。
【０１９６】
例えば、化合物の抗菌活性の生体外評価は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより実施することができる。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、特定の微生物の成長が生じない、好適な媒体における試験化合物の濃度である。実際には、一連のアガープレート(各々が試験化合物を特定の濃度で含有する)に、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓの標準培養を接種し、次に、各プレートを、３７℃で適切な期間インキュベーションする。次に、プレートを、真菌の成長の有無について試験し、適切なＭＩＣ値を得る。
【０１９７】
化合物の生体内評価を、一連の投与量レベルで、腹腔内又は静脈内注射によるか、又は経口投与により、真菌、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ又はＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ菌株を接種したマウスに投与することにより実施できる。化合物の活性を、マウスの未処理群の死亡後のマウスの処理群の生存を基準にして評価できる。活性を、化合物が、感染の致死効果に対して５０％の保護が得られる化合物の投与量レベル（ＰＤ_５０）で測定できる。
【０１９８】
ヒト抗菌用途のためには、式（Ｉ）で表される化合物は、単独で投与してもよいし、又は投与の意図する経路及び標準的な薬務にしたがって選択される医薬担体と混合して投与してもよい。したがって、例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、上記の「医薬製剤」と題する節で説明した処方により、経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与できる。
【０１９９】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合には、式（Ｉ）で表される抗菌化合物の1日投与量レベルは、とりわけ経口又は非経口経路で投与したときの化合物の有効性に応じて０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（分割投与）である。化合物の錠剤又はカプセルは、例えば、活性化合物の５ｍｇ〜５ｇを含有したものを、必要に応じて一度又は２回以上に分けて投与できる。いずれにしても、医師は、個々の患者に最適である実際の投与量（有効量）を決定する。投与量は、個々の患者の年齢、体重及び反応により異なる。
【０２００】
別法として、式（Ｉ）で表される抗菌化合物を、坐剤又はペッサリーの形態で投与してもよいし、又はローション剤、液剤、クリーム、軟膏又は粉剤の形態で局所的に投与してもよい。例えば、これらを、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに含有させてもよいし、又は１〜１０％の濃度で、白ろう又は白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に、必要に応じて安定化剤及び保存剤とともに含有させることができる。
【０２０１】
上記した治療目的の使用の他に、このようなディファレンシャルスクリーニングアッセイにより開発された抗菌剤は、例えば、食料における保存剤、家畜の体重増加を促進するための飼料のサプリメント、又は無生物の処置、例えば、診療器具及び部屋を除毒するための殺菌製剤に使用できる。同様にして、哺乳動物ＣＤＫ及び昆虫ＣＤＫ、例えば、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ ＣＤＫ５遺伝子（Ｈｅｌｌｍｉｃｈ等（１９９４）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ３５６：３１７−２１の阻害を並列比較することにより、本明細書に記載の化合物から、ヒト／哺乳動物と昆虫酵素との間を識別するインヒビターを選択できる。したがって、本発明は、ショウジョウバエのような昆虫の管理に使用する等の殺虫剤に本発明の化合物の製剤を使用することを意図する。
【０２０２】
さらに別の実施態様によれば、一定の対象ＣＤＫインヒビターは、哺乳動物酵素に対する植物ＣＤＫについての阻害特異性に基づいて選択できる。例えば、植物ＣＤＫは、ヒト酵素の一つ以上を用いたディファレンシャルスクリーンに配置して、植物酵素を阻害する最大選択性の化合物を選択できる。したがって、本発明は、具体的には枯れ葉剤等の形態におけるような農業用途の対象ＣＤＫインヒビターの製剤を意図している。
【０２０３】
農業及び園芸の目的では、本発明の化合物は、特定の使用及び意図する目的に適当なように処方した組成物の形態で使用できる。したがって、化合物は、粉剤又は顆粒剤、種子粉衣、水溶液、分散液又は乳剤、ディップ、スプレー、エアゾル剤又はスモークの形態で適用できる。また、組成物は、水和剤、顆粒剤又は粒子の形態で供給するか、又は濃縮物の形態で供給して使用前に希釈してもよい。このような組成物は、農業及び園芸において知られ且つ許容できる通常の担体、希釈剤又は補助剤を含有することができ、これらは、通常の方法にしたがって製造される。また、組成物は、他の活性成分、例えば、除草活性若しくは殺虫活性を有する化合物又はさらなる殺菌剤も含有できる。化合物及び組成物は、多数の方法で適用でき、例えば、植物の葉、茎、枝、種子若しくは根又は土壌や他の成長媒体に直接適用することができ、これらは、病気を根絶するためだけでなく、植物又は種子を攻撃から予防的に保護するのに使用できる。例えば、組成物は、活性成分を、０．０１〜１重量％含有することができる。畑に使用するためには、活性成分の適当な適用率は、５０〜５０００ｇ／ヘクタールであることができる。
【０２０４】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を、木材腐朽菌の防除及び植物が成長する土壌、苗用水田、又は潅流用水の処理に使用することを意図している。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を使用して保存穀物及び他の非植物遺伝子座に真菌類が蔓延するのを防止することも意図している。
【実施例】
【０２０５】
以下、本発明を、以下の実施例に記載される具体的実施態様を参照して説明するが、本発明は、これらには限定されない。
【０２０６】
以下の実施例において、調製した化合物は、２つのシステムを用いた液体クロマトグラフィーと質量分析により特徴付けた。その詳細を、以下で説明する。塩素が存在する場合には、化合物についての質量は、^３５Ｃｌについてである。これらの２つのシステムは、同一のクロマトグラフィーカラムを備えており、同じ動作条件下で実施されるように構成した。使用動作条件も、以下に示す。
【０２０７】
Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム：
システム：Ｗａｔｅｒｓ２７９０／Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
質量分析検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ９９６ＰＤＡ
【０２０８】
分析条件：
溶離剤Ａ：ＣＨ_３ＣＮ５％をＨ_２Ｏ９５％に添加したもの（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：１０〜９５％溶離剤Ｂ
流速：１．２ｍｌ／分
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ４μｍ Ｍａｘ−ＲＰ Ｃ_１２、８０Ａ、５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
【０２０９】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
【０２１０】
ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（二重分析／分取）
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ
【０２１１】
分析条件：
溶離剤Ａ：ＣＨ_３ＣＮ５％をＨ_２Ｏ９５％に添加したもの（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：１．２ｍｌ／分
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ４μｍ Ｍａｘ−ＲＰ Ｃ_１２、８０Ａ、５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
【０２１２】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
脱溶媒温度：３００℃
【０２１３】
各例に用いた原料は、特記のない限りは市販のものである。
【０２１４】
例１
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
１Ａ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の調製
【化１６】

【０２１５】
インダゾール−３−カルボン酸（Ｆｌｕｋａ）（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（３０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、０℃で、ＫＮＯ_３（３．１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌して反応させた後、水で希釈し、生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。蒸発乾固して、残留物として、生成物を７−ニトロ異性体との７：３混合物の黄色固体として得た；ＬＣＭＳ２．５８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２０８。
【０２１６】
１Ｂ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化１７】

【０２１７】
ルボン酸１Ａ（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、濃塩酸（３滴）を添加した。一晩加熱還流して反応させた。反応液を、室温に冷却した。固形分を、濾取し、真空オーブンで乾燥して黄色固体を得た；ＬＣＭＳ３．３０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２２２及び［２Ｍ＋Ｈ］^＋４４３。
【０２１８】
１Ｃ．５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化１８】

【０２１９】
トロ−インダゾール１Ｂ（１．２３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、窒素雰囲気下、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、その後Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）を添加した。雰囲気をＨ_２に交換し、反応混合物に、Ｈ_２を５分間バブリングした。３時間後、化合物が完全に溶解したことが確認された。反応混合物を、セライト濾過し、濾液を蒸発乾固して生成物アミン［７−ニトロ異性体を約２５％含有する］を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ２．６８分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９２。
【０２２０】
Ｄ．２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸メチルエステルの調製
【化１９】

【０２２１】
ンダゾール１Ｃ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に添加して調製した溶液に、−５℃で、ＫＳＣＮ（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、臭素（７μｌ、．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。−５℃で２時間反応させた。褐色懸濁液が、形成した。室温まで温めて反応させ、濾過した。生じた固形物を、メタノールで洗浄し、真空オーブンで乾燥して、灰色固体を得た；ＬＣＭＳ１．８５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２４９。
【０２２２】
Ｅ．２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸の調製
【化２０】

【０２２３】
メチルエステル１Ｄ（７９０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：Ｈ_２Ｏ（２４ｍｌ、３：１）に懸濁し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２６８ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、５０℃に温め、一晩攪拌した。次に、反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、エタノールを添加した。得られた混合物を、沸騰するまで加熱し、生じた塩を濾去した。濾液を蒸発させ、生成物を真空オーブンで乾燥して、カルボン酸を赤色固体として得た；ＬＣＭＳ１．５３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２３５。
【０２２４】
１Ｆ．７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３’，４’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化２１】

【０２２５】
例１Ｄのメタノール系濾液に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた褐色沈殿物を濾過して、不純物含有付加物１．５ｇを得た。そのうちの５０ｍｇを、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物約８ｍｇを得た。
【０２２６】
１Ｇ．２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化２２】

【０２２７】
カルボン酸１Ｅ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（１．５ｍｌ）を添加したものに、室温で、ＥＤＣ（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１１μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加後、（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃に加熱し、２時間反応させた後、冷却した。酢酸エチル及びＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）を添加（３０ｍｌ、１：１）し、有機層を分離した。水層を、ふたたび酢酸エチルで洗浄し、有機層をいっしょにし、水洗した後、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。得られた生成物を、濾過し、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ２．２１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１７。
【０２２８】
例２
一般的なアミド分取法Ａ
カルボン酸１Ｅ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（１．５ｍｌ）を添加したものに、室温で、ＥＤＣ（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（又はＨＯＡｔ）（０．１０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１１μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）及び対応のアミン又は適切に置換したアニリン（０．０８ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。反応混合物を、８０℃に加熱し、２時間反応させた後、冷却した。酢酸エチル及びＮａ_２ＣＯ_３（水溶液）を添加（３０ｍｌ、１：１）し、有機層を分離した。水層を、ふたたび酢酸エチルで洗浄し、有機層をいっしょにし、水洗した後、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。得られた生成物を、濾過し、蒸発乾固した。化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記したシステムのどちらかを用いた液体クロマトグラフィー及び質量分析により特徴付けた。
【０２２９】
例３
一般的なアミド分取法Ｂ
カルボン酸１Ｅ（０．５９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（１０ｍｌ）に添加して調製した溶液に、対応のアミン（１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ、３．６当量）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、２４〜７２時間攪拌し、必要に応じてさらにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを添加した。水（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）により、反応を停止させた。得られた化合物を、析出した生成物を濾取した後、得られた固形物を水及びジクロロメタンで粉砕することにより、精製した。生成物を、上記したシステムのどちらかを用いて液体クロマトグラフィー及び質量分析により特徴付けした。
【０２３０】
分取法Ａ又は分取法Ｂを使用して、以下の化合物を調製した。
【０２３１】
例４
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミドの合成
【化２３】

【０２３２】
ＨＯＢＴを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．０５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８１。
【０２３３】
例５
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸フェニルアミドの合成
【化２４】

【０２３４】
ＨＯＢＴを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．２３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１０。
【０２３５】
例６
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミドの合成
【化２５】

【０２３６】
ＨＯＢＴを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ１．８６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８９。
【０２３７】
例７
４−［（２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２６】

【０２３８】
方法Ｂを、実施した。ＬＣＭＳ２．０８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８９。
【０２３９】
例８
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸シクロヘキシルアミドの合成
【化２７】

【０２４０】
方法Ｂを、実施した。ＬＣＭＳ２．３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１６。
【０２４１】
例９
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミドの合成
【化２８】

【０２４２】
ＨＯＢＴを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．４９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２８。
【０２４３】
例１０
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【化２９】

【０２４４】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．２３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２４。
【０２４５】
例１１
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの合成
【化３０】

【０２４６】
４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジンを、方法Ａにおいて概略説明した標準ＥＤＣ／ＨＯＢＴカップリングでカルボン酸１Ｅに結合させた。次に、ＢＯＣ化合物（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。析出した固体を、濾取し、分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト固体の生成物を得た；ＬＣＭＳ０．４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１７。
【０２４７】
例１２
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドの合成
【化３１】

【０２４８】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．４４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４６。
【０２４９】
例１３
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化３２】

【０２５０】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．３２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２７。
【０２５１】
例１４
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸シクロペンチルアミドの合成
【化３３】

【０２５２】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．０９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０１。
【０２５３】
例１５
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミドの合成
【化３４】

【０２５４】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．５２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６１。
【０２５５】
例１６
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドの合成
【化３５】

【０２５６】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ１．８１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４６。
【０２５７】
例１７
４−｛［（２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３６】

【０２５８】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．４６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１。
【０２５９】
例１８
３−［（２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３７】

【０２６０】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．４６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１７。
【０２６１】
例１９
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミドの合成
【化３８】

【０２６２】
上記化合物１８（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を添加し、反応液を、室温で１時間撹拌した。析出した固体を、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、エーテルで洗浄した。生成物を、真空オーブンで乾燥して、オフホワイト固体を得た；ＬＣＭＳ０．６２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１７。
【０２６３】
例２０
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドの合成
【化３９】

【０２６４】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．６１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２４。
【０２６５】
例２１
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドの合成
【化４０】

【０２６６】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．４９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３１。
【０２６７】
例２２
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミドの合成
【化４１】

【０２６８】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．７０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２。
【０２６９】
例２３
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドの合成
【化４２】

【０２７０】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．５１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３０。
【０２７１】
例２４
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの合成
【化４３】

【０２７２】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．７１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３１。
【０２７３】
例２５
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミドの合成
【化４４】

【０２７４】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．６１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４２。
【０２７５】
例２６
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミドの合成
【化４５】

【０２７６】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ１．７１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３２。
【０２７７】
例２７
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−アミドの合成
【化４６】

【０２７８】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ１．８０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２９。
【０２７９】
例２８
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドの合成
【化４７】

【０２８０】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ０．６７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１８。
【０２８１】
例２９
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化４８】

【０２８２】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．６３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４６。
【０２８３】
例３０
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸アミドの合成
【化４９】

【０２８４】
化合物１Ｅ（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍｌ）に懸濁し、２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート［ＴＯＴＴ］（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した後、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０４６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、室温で２時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して固体を析出させた。この固体を、分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト固形物の生成物を得た；ＬＣＭＳ２．７１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２３４。
【０２８５】
例３１
２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミドの合成
【化５０】

【０２８６】
ＨＯＡｔを用いて、方法Ａを実施した。ＬＣＭＳ２．１５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５４。
【０２８７】
例３２
２−エチルアミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）アミドの合成
３２Ａ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミドの調製
【化５１】

【０２８８】
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、１Ａ（６．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）に添加して調製した溶液に、４−フルオロアニリン（３３．３ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（５．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣ（７．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、７２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させた。析出物を集め、炭酸水素ナトリウム水溶液に再懸濁し、１０分間攪拌した。固形物を集め、真空オーブンで乾燥して、標題化合物（７．７７ｇ、８２％）を、７−ニトロ異性体との８：２混合物として得た；ＬＣＭＳ３．８３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３００。
【０２８９】
３２Ｂ．５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミドの調製
【化５２】

【０２９０】
窒素雰囲気下の化合物３２Ａ（７．３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）と、エタノール（２００ｍｌ）と、ＤＭＦ（２００ｍｌ）との混合物を、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。次に、触媒を除去し、濾液を蒸発乾固して、標題化合物（４．９４ｇ、７５％）を、７−ニトロ異性体との８：２混合物として得た；ＬＣＭＳ１．９５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７０。
【０２９１】
３２Ｃ．５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミドの調製
【化５３】

【０２９２】
３２Ｂ（４．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．５ｍｌ）に添加して調製した懸濁液を攪拌しながら、−５℃で、臭素を滴下した。反応混合物を、−５℃で１時間攪拌した後、温めて１０℃とした。反応物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた懸濁液を攪拌した。生じた固体を集め、水洗した後、真空オーブンで乾燥して標題化合物３２Ｃ（６．９ｇ）を得た。この化合物は、さらなる精製をおこなうことなく使用した；ＬＣＭＳ２．８９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４８。
【０２９３】
３２Ｄ．２−エチルアミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
【化５４】

【０２９４】
化合物３２Ｃ（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に添加して調製した溶液に、エチルイソチオシアネート（２７．５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、電子レンジにより、１５０℃（５０Ｗ）で１０分間加熱した。溶媒を、蒸発させて除去し、粗精製物を、分取ＬＣＭＳにより精製し、生成物含有画分を蒸発させて、生成物１３ｍｇ（１２．８％）を得た；ＬＣＭＳ２．６５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５６。
【０２９５】
例３３
２−エチルアミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの合成
３３Ａ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化５５】

【０２９６】
化合物１Ａをジクロロメタン（８ｍｌ）に添加したものに、（４−アミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、３．６当量）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、２４〜７２時間攪拌した後、水（８ｍｌ）及びジクロロメタン（８ｍｌ）により反応を停止した。水とジクロロメタンを濾過により除去し、固形物を、水とジクロロメタンで粉砕した。標題化合物を、さらに分取クロマトグラフィーにより精製した；ＬＣＭＳ３．３０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９０。
【０２９７】
３３Ｂ．２−エチルアミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化５６】

【０２９８】
インダゾール３３Ａ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール：ＤＭＦ（１：１、２ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。雰囲気を、Ｈ_２に置き換え、Ｈ_２を、反応混合物に５分間バブリングした。１６時間後、反応混合物を、セライト濾過し、濾液を、蒸発乾固して生成物を得た。得られたアミン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、−５℃で、エチルイソチオシアネート（５５μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）及び臭素（１４μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、−５℃で１時間攪拌し、室温に温めて、１６時間その状態とした。反応物を、チオ硫酸ナトリウム（飽和水溶液）に注ぎ、生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成物を、濾過し、減圧下で蒸発して、赤色固体の臭化物を得た。この臭化物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．７ｍｌ）に入れ、エチルイソチオシアネート（０．１１３μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７０℃で１６時間加熱した。ＨＰＬＣにより精製したところ、桃色の固体が得られた；ＬＣＭＳ２．２０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４５。
【０２９９】
例３４
２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
３４Ａ．５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化５７】

【０３００】
アミン１Ｃ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に添加して調製した溶液に、−５℃で、一滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４及びＮＢＳ（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を、−５℃で９０分間保持した。Ｎａ_２ＣＯ_３約１００ｍｇを添加後、チオ硫酸ナトリウム（飽和水溶液）を添加した。反応物を温めて室温にし、生成物を、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成物を、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色結晶の臭化物３４Ａを得た；ＬＣＭＳ２．４１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７０／２７２。
【０３０１】
３４Ｂ．１−アセチル−５−アセチルアミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化５８】

【０３０２】
インダゾール３４Ａ（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、−７８℃で、Ｅｔ_３Ｎ（１．２３ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を添加後、塩化アセチル（０．７ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、−７８℃で１時間攪拌した後、温めて室温とした。反応を、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）により停止させ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成物を、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。得られた化合物を、真空オーブンで乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで勾配溶出）により精製して、黄色固体の２種類の生成物を得た；ＬＣＭＳ２．９２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１２／３１４；ＬＣＭＳ３．３４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５３／３５５。
【０３０３】
３４Ｃ．６−アセチル−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸メチルエステルの調製
【化５９】

【０３０４】
インダゾール３４Ｂ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、Ｎ_２下でローソン試薬（５９ｍｇ、０．１４）を添加した。得られた混合物を、１時間加熱還流した。反応物を、冷却し、シリカカラム（勾配溶出ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で濾過した。濾液を、減圧下で蒸発乾固させた。メタノールを添加すると、生成物である３４Ｃが析出した。これを、濾過し、粗精製物のまま次の反応に用いた；ＬＣＭＳ３．９１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２９０。
【０３０５】
３４Ｄ．２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸の調製
【化６０】

【０３０６】
メチルエステル３４Ｃ（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：Ｈ_２Ｏ（３ｍｌ、３：１）に懸濁し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７μｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、温めて５０℃にし、一晩攪拌した。溶媒を、蒸発除去させ、エタノールを添加した。得られた混合物を、沸騰するまで加熱した後、濾過した。得られた固形物を、真空オーブンで乾燥して、標題のカルボン酸を得た；ＬＣＭＳ２．０６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２３４。
【０３０７】
３４Ｅ．２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６１】

【０３０８】
ＨＯＡｔ、化合物３４Ｄ及び４−フルオロアニリンを用いて、方法Ａを実施した；ＬＣＭＳ３．６２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２７。
【０３０９】
例３５
２−ピロール−１−イル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
３５Ａ．２−ピロール−１−イル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸メチルエステルの調製
【化６２】

【０３１０】
インダゾール１Ｄ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸（１．３ｍｌ）に添加して調製した混合物に、酢酸ナトリウム（０．６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．１１７ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、１２０℃で３．５時間加熱した。反応液を、冷却し、水（１０ｍｌ）により反応を停止させた。析出物を、濾過し、減圧乾燥し、トルエンを用いて２回蒸発操作をおこない、固体３５Ａを得た。この固体を、次の反応に用いた；ＬＣＭＳ３．６４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２９９。
【０３１１】
３５Ｂ．２−ピロール−１−イル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸の調製
【化６３】

【０３１２】
メチルエステル３５Ａを、上記したようにして水酸化リチウムを用いて加水分解した。得られた固形物を、真空オーブンで乾燥してカルボン酸３５Ｂを得た；ＬＣＭＳ３．０５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２８５。
【０３１３】
３５Ｃ．２−ピロール−１−イル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
【化６４】

【０３１４】
ＨＯＡｔ、３５Ｂ及び４−フルオロアニリンを用いて、方法Ａを実施した；ＬＣＭＳ４．５５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７８。
【０３１５】
例３６
２−シクロプロピルアミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６５】

【０３１６】
５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（化合物３２Ｃ）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に添加して調製した溶液に、シクロプロピルイソチオシアネート（５９μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、電子レンジにより、１２０℃（５０Ｗ）で１５分間加熱した。溶媒を、蒸発除去し、粗生成物を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製し、生成物含有画分を蒸発させて、褐色固体の生成物１０ｍｇ（４．８％）を得た；ＬＣ／ＭＳ２．９０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７．６６。
【０３１７】
例３７
２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
３７Ａ．１−（２−アセトキシ−アセチル）−５−（２−アセトキシ−アセチルアミノ）−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化６６】

【０３１８】
インダゾール３４Ａ（７８０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．６ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、−７８℃で、Ｅｔ_３Ｎ（９２２μｌ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、アセトキシアセチルクロリド（７０４μｌ、６．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、−７８℃で２時間攪拌した後、温めて室温とし、さらに２時間攪拌した。反応を、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）により停止し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成物を、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。化合物３７Ａを真空オーブンで乾燥し、次の反応に用いた；ＬＣＭＳ３．２６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７０／４７２。
【０３１９】
３７Ｂ．６−（２−アセトキシ−アセチル）−２−（２−アセトキシ−メチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸メチルエステルの調製
【化６７】

【０３２０】
インダゾール３７Ａ（３２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（４．５ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、Ｎ_２下、ローソン試薬（１６５ｍｇ、０．４１）を添加した。得られた混合物を、１６時間加熱還流した。反応物を、冷却し、シリカカラムで濾過（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１で溶離）した。濾液を、減圧下で蒸発乾固した。ＭｅＯＨを添加すると、生成物が析出した。この析出物を、濾過し、真空オーブンで乾燥した。生成物３７Ｂ（粗精製物）を、次の反応に用いた；ＬＣＭＳ３．５９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０６。
【０３２１】
３７Ｃ．２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’,３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸の調製
【化６８】

【０３２２】
メチルエステル３７Ｂを、上記したようにして水酸化リチウムで加水分解した。得られた固形物を、真空オーブンで乾燥してカルボン酸３７Ｃを得た；ＬＣＭＳ１．７０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２４９。
【０３２３】
３７Ｄ．２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６９】

【０３２４】
ＨＯＢＴ、３７Ｃ及び４−フルオロアニリンを用いて、方法Ａを実施した；ＬＣＭＳ２．９２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４３。
【０３２５】
例３８〜４３
上記した合成方法及び適当な原料を用いて、下表２の化合物を調製した。
【０３２６】
【表２】


【０３２７】
生物活性
例４４
ＣＤＫ２キナーゼ制御作用（ＩＣ_５０）の測定
本発明の化合物を、以下のプロトコールを用いてキナーゼ阻害活性について試験した。
【０３２８】
活性ＣＤＫ２／サイクリンＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０Ｕ／μｌ）１．７μｌを、アッセイ緩衝液（１０×濃度アッセイ緩衝液（２５０μｌ）（２００ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．２、２５０ｍＭ β−グリセロホスフェート、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＭｇＣｌ_２）、１０ｍＭ ＡＴＰ１１．２７μｌ、１Ｍ ＤＴＴ２．５μｌ、１００ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウム２５μｌ、Ｈ_２Ｏ ７０８．５３μｌ）に希釈し、１０μｌを、ヒストン基質混合物（ウシヒストンＨ１ ６０μｌ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５ｍｇ／ｍｌ）１０μｌ、Ｈ_２Ｏ ９４０μｌ、３５μＣｉγ^３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、９６ウエルプレートに、試験化合物をＤＭＳＯ（２．５％まで）に種々の希釈率で希釈したもの（５μｌ）とともに添加した。反応を５時間おこなった後、過剰量のオルト−リン酸（濃度２％、３０μｌ）により停止する。
【０３２９】
ヒストンＨ１に組み込まれないままであるγ^３３Ｐ−ＡＴＰを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化ヒストンＨ１から分離する。ＭＡＰＨプレートのウエルを、０．５％オルトリン酸で湿潤した後、反応物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過装置でウエルを介して濾過する。濾過後、残留物を、０．５％オルトリン酸２００μｌで２回洗浄する。フィルターを乾燥後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラント２５μｌを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで３０秒間カウントする。
【０３３０】
ＣＤＫ２活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を求める。
【０３３１】
例１Ｄ、１Ｆ、１Ｇ及び４〜４３の化合物は、全てＩＣ_５０値が２０マイクロモル未満であるか、又は０．０３マイクロモルの濃度での少なくとも５０％の阻害率を示し、大多数のＩＣ_５０値は、１マイクロモル未満である。
【０３３２】
医薬製剤
例４５
（ｉ）錠剤
化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、滑剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより、式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物を調製する。
【０３３３】
（ｉｉ）カプセル剤
式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセル剤を調製する。
【０３３４】
例４６
抗真菌活性の測定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコールを用いて測定する。
【０３３５】
化合物を、カンジダパラプシローシス、カンジダトロピカリス、カンジダアルビカンス−ＡＴＣＣ３６０８２及びクリプトコックスネオフォルマンスを含む真菌のパネルに対して試験する。試験生物を、４℃のＳａｂｏｕｒａｈｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ａｇａｒの斜面に維持する。０．０５モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）を添加したアミノ酸（ミシガン州デトロイトにあるＤｉｆｃｏ社）、ｐＨ７．０を含有する酵母−窒素塩基ブロス（ＹＮＢ）中、回転ドラム上で酵母を２７℃で一晩成長させることにより、各生物の単一体懸濁液を調製する。次に、懸濁液を、遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄してから、洗浄した細胞懸濁液を、４秒間で超音波処理する（コネチカット州ダンバリーにあるＢｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ社、モデル３５０）。単一体出芽胞子を、血球計算器でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望濃度に調整する。
【０３３６】
試験化合物の活性を、ブロス微量希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物を、ＤＭＳＯに希釈して１．０ｍｇ／ｍｌ比とした後、ＭＯＰＳ（フルコナゾールは、対照として使用する）を添加したＹＮＢブロス（ｐＨ７．０）で６４μｇ／ｍｌに希釈することにより、各化合物の希釈標準溶液を調製する。９６ウェルプレートを用いて、ウエル１及びウエル３〜１２を、ＹＮＢブロスを用いて調製し、化合物溶液の１０倍希釈液を、ウェル２〜１１（濃度範囲は、６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）に調製する。ウエル１は、不妊症の対照及び分光光度アッセイのブランクとしての役割を果たす。ウエル１２は、成長の対照としての役割を果たす。マイクロタイタープレートに、ウェル２〜１１の各々の１０μｌを接種する（最終接種材料サイズは、生物１０^４／ｍｌである）。接種したプレートを、３５℃で４８時間インキュベーションする。ボルテックスミキサー（ニューヨーク州ＢｏｌｅｍｉａにあるＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社、Ｖｏｒｔｅ−Ｇｅｎｉｅ２ミキサー）で２分間プレートを攪拌した後、４２０ｎｍ（デラウエア州ウィルミントンにあるＤｕＰｏｎｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）で吸光度を測定することにより、ＭＩＣ値を、分光光度法で測定する。ＭＩＣ終点は、対照ウエルと比較して成長の約５０％（又はそれ以上）の減少を示す最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイにより、これは、ウエルにおける濁度が対照の５０％未満である最低薬剤濃度（ＩＣ５０）として定義される。９６ウエルプレートから全てのウエルをＳａｂｏｕｒａｈｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ａｇａｒ（ＳＤＡ）プレート上に継代培養し、３５℃で１〜２日間インキュベーションした後、生存度を確認することにより、最小細胞溶解濃度（ＭＣＣ）を測定する。
【０３３７】
例４７
生体内全植物真菌感染の対照の生物学的評価のプロトコル
式（Ｉ）の化合物をアセトンに溶解して、順次連続希釈して一連の所望の濃度とした。病原体に応じて、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（商標）水溶液又は０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（商標）水溶液の９容を添加することにより最終処理量を得る。
【０３３８】
次に、組成物を使用して、以下のプロトコルを用いて、トマト胴枯れ病（ファイトフィソラインフェスタンス（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｉｎｆｅｓｔａｎｓ））に対する本発明の化合物の活性を試験する。トマト（品種Ｒｕｔｇｅｒｓ）を、種子から、土壌−少量ピート系ポッティング混合物で、苗が１０〜２０ｃｍの高さになるまで成長させる。次に、植物に、試験化合物を１００ｐｐｍの割合でスプレーした。２４時間後、試験植物に、ファイトフィソラインフェスタンスの水性胞子嚢懸濁液を噴霧して接種し、デューチャンバーに一晩保持する。次に、植物を温室に移し、未処理対照植物に病気が発生するまで保つ。
【０３３９】
また、同様のプロトコルを使用して、コムギ赤さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ）、コムギうどんこ病（Ｅｒｖｓｉｐｈｅ ｖｒａｍｉｎｉｓ）、コムギ（Ｍｏｎｏｎ品種）、コムギ葉枯病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）及びコムギふ枯病（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ ｎｏｄｏｒｕｍ）の防除についての本発明の化合物の活性についての試験をおこなう。
【０３４０】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。非常に数多くの修正及び変更を、本発明の原理から逸脱することなく、上記に記載し且つ実施例で説明した本発明の具体的実施態様に対しておこなうことができることは、容易に理解されるところであろう。全てのこのような修正及び変更は、本願に含まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】

［式中、
Ｅは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｇは、水素；環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；並びに非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基（前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；但し、Ｅ−Ｇは、ＯＨ又はＳＨではなく、さらにＥ−Ｇは、基Ｏ−Ｏを含まないものであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された２つの隣接する部分が、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成し；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された他の２つの部分は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^ｃは、水素又はＣ_１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ及びＸ^２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^ｃである）から選択されたものである］。
【請求項２】
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子とともに、縮合複素環式基を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記縮合複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^ｃは、水素及びＣ_１−４ヒドロカルビルから選択されたものであり；そして
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ及びＸ^２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^ｃである）
から選択された一つ以上の基Ｒ^１０により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜７である単環炭素環式基及び複素環式基、基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素及びＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置換されていてもよい）から選択されたものであり；Ｒ^ｃ、Ｘ^１及びＸ^２は、上記で定義したとおりである）から選択されたものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記縮合複素環上の前記置換基Ｒ^１０は、アミノ、モノ又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｃ_１−４ヒドロカルビル（前記Ｃ_１−４ヒドロカルビルは、ヒドロキシル又はアミノにより置換されていてもよい）、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の異種原子を含むＮ結合単環複素環式基から選択されたものである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記置換基Ｒ^１０は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−イミダゾリルから選択されたものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記縮合複素環の一部分を構成していない他の２つの基Ｒ^３〜Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル又はアミノから選択されたものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記基が、水素、メチル、フッ素又は塩素から選択されたものである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記基が、各々水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記縮合複素環が、芳香環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記縮合複素環が、５員又は６員環、好ましくは５員環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記縮合環が、チアゾロ縮合環、イソチアゾロ縮合環、オキサゾロ縮合環、イソキサゾロ縮合環、ピロロ縮合環、ピリド縮合環、チエノ縮合環、フラノ縮合環、ピリミド縮合環、ピラゾロ縮合環、ピラジノ縮合環及びイミダゾロ縮合環から選択されたものである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記縮合環が、チアゾロ、オキサゾロ、イミダゾロ及びピリドから選択されたものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記縮合環が、チアゾロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅが、Ｏ及びＮＨから選択されたものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅが、ＮＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇは、水素；環員数が５又は６である単環炭素環式基及び複素環式基；並びに非環式Ｃ_１−４ヒドロカルビル基（前記非環式Ｃ_１−４ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、、ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が５又は６である単環炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されたものであり；但し、Ｅ−Ｇは、基ＯＨ又はＳＨでない、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇが、炭素環式基及び複素環式基から選択されたものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇが、環員数が５又は６である単環炭素環式基及び複素環式基から選択されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇが、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記基Ｇが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリル及びベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニルから選択されたものである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｇが、フェニル、イミダゾリル、ピリジル及びイソキサゾール基から選択されたものである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｇが、フェニル基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｇが、シクロヘキシル又はシクロペンチル等の非芳香族炭素環式基である、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇが、非芳香族複素環式基である、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２６】
前記非芳香族複素環式基が、モルホリン、ピペリジン（例えば、４−ピペリジニル及び３−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、３−ピロリジニル及び２−ピロリジニル）、ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、ピペラジン、及びＮ−アルキルピペラジン類、例えば、Ｎ−メチルピペラジンから選択されたものである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記非芳香族基が、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンから選択されたものである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇが、未置換炭素環式基又は複素環式基である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇが、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^ｃは、水素及びＣ_１−４ヒドロカルビルから選択されたものであり；そして
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ及びＸ^２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^ｃである）
から選択された一つ以上の置換基Ｒ^１０により置換された炭素環式基又は複素環式基である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇが、非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基（前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記基Ｇは、非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基（前記非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、環員数が３〜１２である一つ以上の炭素環式基及び複素環式基により置換されていてもよい）である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記炭素環式基及び複素環式基が、未置換のものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記炭素環式基及び複素環式基が、請求項２９に記載の一つ以上の基Ｒ^１０で置換されている、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記置換されていてもよい非環式Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、Ｃ_１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ_１−４ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ_１、Ｃ_２又はＣ_３ヒドロカルビル基である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｅ−Ｇが、本明細書における表１に記載の基のいずれか一つである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ＩＩ）により表される化合物：
【化２】

［式中、
Ａは、基Ｒ^２又はＣＨ_２−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は、環員数が３〜１２である炭素環式基又は複素環式基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ^１は、水素、又はＳＯ_２Ｒ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^７Ｒ^９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成し；
Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ又はＮＲ^ｃＳＯ_２であり；Ｒ^ｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、同一又は異なり、各々が水素又はＣ_１−４ヒドロカルビルであり；
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ及びＸ^２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^ｃである）から選択されたものであり；
Ｒ^７は、水素及びＣ_１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１又はＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ^８は、Ｒ^７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ^９は、Ｒ^８、ＣＯＲ^８及びＳＯ_２Ｒ^８から選択されたものであり；
又はＮＲ^７Ｒ^８又はＮＲ^７Ｒ^９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよい］。
【請求項３７】
式（ＩＩＩ）で表される化合物：
【化３】

（式中、Ｊ、Ｌ及びＭは、各々独立して＝Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−及び＝ＣＲ^１１から選択されたものであり、Ｒ^１１は、水素又は基Ｒ^１０であり、ここでＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^１０、Ｅ及びＧは、前記請求項のいずれか１項で定義した通りである）。
【請求項３８】
Ｊ、Ｌ及びＭのうちの少なくとも一つが、窒素原子以外である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｊ、Ｌ及びＭのうちの少なくとも一つが、＝ＣＲ^１１である、請求項３７又は３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式（ＩＶ）で表される、請求項３７に記載の化合物：
【化４】

【請求項４１】
Ｒ^５及びＲ^６が、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はアミノから選択された小さな置換基である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ^５及びＲ^６が、水素である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｅ−Ｇは、表１に記載の基Ａ〜ＡＩのいずれか一つである、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ^１１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、環員数が５〜７である炭素環式基及び複素環式基；並びにＣ_１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−４ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されたものである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ^１１が、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、環員数が５〜６であり且つＮ、Ｏ及びＳから選択された２以下の異種原子を含む複素環式基；及びＣ_１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ_１−４ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されたものである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ^１１は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル及びピロリルから選択されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数が５〜７であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の環異種原子を有する縮合複素環式基を形成する、請求項１及び３〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
式（Ｖ）で表される化合物：
【化５】

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^８、Ａ及びＢは、前記請求項のいずれか１項で定義した通りである)。
【請求項４９】
Ａが、基Ｒ^２(ここで、Ｒ^２は、環員数が６であるアリール基である）であり、Ｂが、結合又はメチレン基である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ^７及びＲ^８は、水素及びＣ_１−４アルキルから選択されたものであるか、又はＲ^７及びＲ^８は、窒素原子とともに、１個又は２個の異種原子を有する飽和５員又は６員複素環を形成する、請求項４８又は４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ^７及びＲ^８は、窒素原子とともに、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選択された飽和複素環を形成する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ^７は、水素であり、Ｒ^８は、水素又はメチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式（ＶＩ）で表される化合物：
【化６】

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６及びＡは、前記請求項のいずれか１項で定義した通りであり、Ｈｅｔ’は、環員数が３〜７である複素環式基である）。
【請求項５４】
式（Ｖ）で表される化合物：
【化７】

（式中、Ｒ^３〜Ｒ^６は、前記請求項のいずれか１項で定義した通りであり、Ｒ^１２は、水素、又はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された一つ以上の置換基を表す）。
【請求項５５】
Ｒ^１２が、水素、又は１個又は２個のフッ素原子、好ましくは１個のフッ素原子である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ＡがＲ^２であり、Ｒ^２が環員数６であり且つパラ位にＣ_１−６アルキル基又はハロゲン基を置換基として有するアリール基であるとき、基Ｂ−Ｒ^１は、前記アリール基のメタ位に位置している未置換又は置換ベンズアミド基以外のものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
ＡがＲ^２であり、Ｒ^２が環員数６であるアリール基であるとき、基Ｂ−Ｒ^１は、前記アリール基のメタ位に位置する置換フェニルカルバモイル基以外のものであり、前記置換フェニルカルバモイル基は、オルト位にＣ_１−６アルキル又はハロゲンを置換基として有し、パラ位にアミド基を有するものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６から選択された２つの隣接する部分がそれらが結合する炭素原子とともに形成した前記縮合複素環式基は、１，２，３−トリアゾロ環以外のものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
３−アミノカルボニル−２−カルボキサミド−チオフェン部分を含む化合物以外のものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
ＥがＮＨであり、Ｇが、５員又は６員ヘテロアリール基、フェニル基、キノリニル基及びイソキノリニル基から選択されたアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基が、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＲ^ｘＲ^ｙ及びＯＲ^ｚ（ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル又はアリール−Ｃ_１−６アルキルである）以外の置換基を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記基Ｅ−Ｇが、式：
【化８】

（式中、Ｕは、アルキレン基であり、Ｒｍは、水素又はアルキル基であり、Ｒｎは、アリール、アルキル又はアリールアルキルであり、ｎは、１又は２である）
で表される基ではない、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
塩又は溶媒和物（水和物等）の形態である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｎ−オキシドの形態である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療に使用される、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療の方法であって、予防又は治療を必要としている被検者に、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６７】
哺乳動物における異常細胞成長を含むか又はそれから生じる疾病又は状況を治療する方法であって、哺乳動物に、異常細胞成長を阻害するのに有効な量の請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６８】
哺乳動物における異常細胞成長を含むか又はそれから生じる疾病又は状況を治療する方法であって、哺乳動物に、ＣＤＫ２活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６９】
サイクリン依存キナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼを、請求項１〜６３のいずれか１項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法。
【請求項７０】
請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物を用いてサイクリン依存キナーゼの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項７１】
請求項１〜６３のいずれか１項に記載の新規な化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７２】
医薬に使用される、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
抗真菌剤に使用される、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物。

【公表番号】特表２００６−５０２１３３（Ｐ２００６−５０２１３３Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２７０４６（Ｐ２００４−５２７０４６）
【出願日】平成１５年８月８日（２００３．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３４７４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４９２２
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（５０４１６２１１０）アステックス、セラピューティックス、リミテッド (45)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ　ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ　ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】