システイン操作抗体および結合体
抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸を、架橋していない、非常に反応性のシステインアミノ酸によって置換することにより操作される。抗体フラグメントはまた、システイン操作抗体フラグメント（チオＦａｂ）を形成するために、一つ以上のシステインアミノ酸を用いて操作され得る。システイン操作抗体の設計方法、調製方法、スクリーニング方法および選択方法が提供される。必要に応じてアルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）配列を有する、システイン操作抗体（Ａｂ）はリンカー（Ｌ）を通して一つ以上の薬物部分（Ｄ）と結合されて、式Ｉを有するシステイン操作抗体−薬物結合体が形成される：Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ。ここで、ｐは１〜４である。システイン操作抗体薬物化合物および組成物についての診断用途および治療用途が開示される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．６〜１．０の範囲のチオール反応性値を有する、一つ以上の遊離システインアミノ酸を含むシステイン操作抗体であって、該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基をシステインによって置換する工程を包含するプロセスにより調製される、システイン操作抗体。
【請求項２】
前記システイン操作抗体は、チオール反応性試薬との反応性が前記親抗体よりも高い、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３】
前記プロセスが、前記システイン操作抗体をチオール反応性試薬と反応させることによって該システイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程をさらに包含し；
該システイン操作抗体は、該チオール反応性試薬との反応性が親抗体よりも高い、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項５】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、Ｌ−１０〜Ｌ−２０、Ｌ−３８〜Ｌ−４８、Ｌ−１０５〜Ｌ−１１５、Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９およびＬ−１６３〜Ｌ−１７３から選択される範囲において前記軽鎖に位置する、請求項４に記載のシステイン操作抗体。
【請求項６】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＳＬＳＡＳＣＧＤＲＶＴ（配列番号１７）
（ｉｉ）ＱＫＰＧＫＣＰＫＬＬＩ（配列番号１８）
（ｉｉｉ）ＥＩＫＲＴＣＡＡＰＳＶ（配列番号１９）
（ｉｖ）ＴＣＡＡＰＣＶＦＩＦＰＰ（配列番号２０）
（ｖ）ＦＩＦＰＰＣＤＥＱＬＫ（配列番号２１）
（ｖｉ）ＤＥＱＬＫＣＧＴＡＳＶ（配列番号２２）
（ｖｉｉ）ＦＹＰＲＥＣＫＶＱＷＫ（配列番号２３）
（ｖｉｉｉ）ＷＫＶＤＮＣＬＱＳＧＮ（配列番号２４）
（ｉｘ）ＡＬＱＳＧＣＳＱＥＳＶ（配列番号２５）
（ｘ）ＶＴＥＱＤＣＫＤＳＴＹ（配列番号２６）および
（ｘｉ）ＧＬＳＳＰＣＴＫＳＦＮ（配列番号２７）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項７】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＮＷＩＲＱＣＰＧＮＫ（配列番号４０）
（ｉｉ）ＬＮＳＣＴＴＥＤＴＡＴ（配列番号４１）
（ｉｉｉ）ＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＣＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬ（配列番号４２）
（ｉｖ）ＨＴＦＰＣＶＬＱＳＳＧＬＹＳ（配列番号４３）および
（ｖ）ＨＴＦＰＡＣＬＱＳＳＧＬＹＳ（配列番号４４）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項８】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＦＬＳＶＳＣＧＧＲＶＴ（配列番号４５）
（ｉｉ）ＱＫＰＧＮＣＰＲＬＬＩ（配列番号４６）
（ｉｉｉ）ＥＩＫＲＴＣＡＡＰＳＶ（配列番号４７）
（ｉｖ）ＦＹＰＲＥＣＫＶＱＷＫ（配列番号４８）および
（ｖ）ＶＴＥＱＤＣＫＤＳＴＹ（配列番号４９）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項９】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１０】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、Ｈ−３５〜Ｈ−４５、Ｈ−８３〜Ｈ−９３、Ｈ−１１４〜Ｈ−１２７、およびＨ−１７０〜Ｈ−１８４から選択される範囲において重鎖に位置する、請求項９に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１１】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＷＶＲＱＣＰＧＫＧＬ（配列番号９）
（ｉｉ）ＮＳＬＲＣＥＤＴＡＶ（配列番号１０）
（ｉｉｉ）ＬＶＴＶＣＳＡＳＴＫＧＰＳ（配列番号１１）
（ｉｖ）ＬＶＴＶＳＣＡＳＴＫＧＰＳ（配列番号１２）
（ｖ）ＬＶＴＶＳＳＣＳＴＫＧＰＳ（配列番号１３）
（ｖｉ）ＬＶＴＶＳＳＡＣＴＫＧＰＳ（配列番号１４）
（ｖｉｉ）ＨＴＦＰＣＶＬＱＳＳＧＬＹＳ（配列番号１５）および
（ｖｉｉｉ）ＨＴＦＰＡＶＬＱＣＳＧＬＹＳ（配列番号１６）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１２】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、Ｈ−２６８〜Ｈ−２９１、Ｈ−３１９〜Ｈ−３４４、Ｈ−３７０〜Ｈ−３８０、およびＨ−３９５〜Ｈ−４０５から選択される範囲において前記重鎖のＦｃ領域にある、請求項９に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１３】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＨＥＤＰＥＣＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲ（配列番号２９）
（ｉｉ）ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＣＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲ（配列番号３０）
（ｉｉｉ）ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＣＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲ（配列番号３１）
（ｉｖ）ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＣＨＮＡＫＴＫＰＲ（配列番号３２）
（ｖ）ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲ（配列番号３３）
（ｖｉ）ＹＫＣＫＶＣＮＫＡＬＰ（配列番号３４）
（ｖｉｉ）ＩＥＫＴＩＣＫＡＫＧＱＰＲ（配列番号３５）
（ｖｉｉｉ）ＩＥＫＴＩＳＫＣＫＧＱＰＲ（配列番号３６）
（ｉｘ）ＫＧＦＹＰＣＤＩＡＶＥ（配列番号３７）および
（ｘ）ＰＰＶＬＤＣＤＧＳＦＦ（配列番号３８）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１４】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖または軽鎖の可変領域の位置から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１５】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、定常領域の位置から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１６】
前記チオール反応性値が０．７〜１．０の範囲にある、請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
前記チオール反応性値が０．８〜１．０の範囲にある、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１８】
以下：
（ｉ）前記システイン操作抗体をコードする核酸配列に変異誘発する工程；
（ｉｉ）該システイン操作抗体を発現させる工程；および
（ｉｉｉ）該システイン操作抗体を単離および精製する工程
を包含するプロセスにより調製される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１９】
前記変異誘発する工程が、部位特異的変異誘発を含む、請求項１８に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２０】
前記システイン操作抗体が、ファージまたはファージミド粒子から選択されるウイルス粒子上に発現される、請求項１８に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２１】
以下：
（ｉ）前記システイン操作抗体をチオール反応性親和性試薬と反応させて、親和性標識されたシステイン操作抗体を生成する工程；および
（ｉｉ）該親和性標識されたシステイン操作抗体の、捕捉媒体に対する結合を測定する工程
をさらに包含する、請求項１８に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２２】
前記チオール反応性親和性試薬がビオチン部分を含む、請求項２１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２３】
前記チオール反応性試薬がマレイミド部分を含む、請求項２２に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２４】
前記捕捉媒体がストレプトアビジンを含む、請求項２１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２５】
前記親抗体が、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）を含む融合タンパク質である、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２６】
前記ＡＢＰが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択される配列を含む、請求項２５に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２７】
前記親抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２８】
前記親抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項２７に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２９】
前記親抗体が、抗ＥｐｈＢ２Ｒ抗体である、請求項２７に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３０】
前記親抗体が、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項２７に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３１】
配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号２８および配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３２】
前記親抗体が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭから選択されるインタクトな抗体である、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３３】
前記ＩｇＧが、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２から選択される、請求項３２に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３４】
親抗体が抗体フラグメントである、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３５】
前記抗体フラグメントがＦａｂフラグメントである、請求項３４に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３６】
前記Ｆａｂフラグメントがｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８である、請求項３５に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３７】
システインによって置換されるｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８のアミノ酸残基のうちの一つ以上が、Ｌ−Ｖ１５、Ｌ−Ａ４３、Ｌ−Ｖ１１０、Ｌ−Ａ１４４、Ｌ−Ｓ１６８、Ｈ−Ａ４０、Ｈ−Ａ８８、Ｈ−Ｓ１１９、Ｈ−Ｓ１２０、Ｈ−Ａ１２１、Ｈ−Ｓ１２２、Ｈ−Ａ１７５およびＨ−Ｓ１７９から選択される、請求項３６に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３８】
前記システイン操作抗体または前記親抗体が、以下のレセプター（１）〜（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質レセプター−ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２４４９））；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ ５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（Ｔｍ）および短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメインを含むホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２６０７６３）；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂイソ型、Ｎｐ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ、ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用して、ＩｇＭ分子を有する複合体を表面に形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｂ細胞特異的タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化され、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染症およびおそらくエイズ、リンパ腫、ミエローマおよび白血病の発症において役割を果たす、Ｇタンパク質共役レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドを結合してそれらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド型イオンチャネル５（細胞外のＡＴＰによって作動するイオンチャネル）は、シナプス伝達および神経発生において関与し得、欠乏は、特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）（ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜貫通タンパク質）は、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は、全身性エリテマトーデス患者における疾患活性の上昇と関連している、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１（Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインについての推定上のレセプター）は、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２（Ｂ細胞の発達およびリンパ腫生成において役割を有し得る推定上の免疫レセプター）；トランスロケーションによるこの遺伝子の調節解除は、いくつかのＢ細胞悪性疾患において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；および
（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヒレグリンファミリーに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１７９２７４）
のうちの一つ以上と結合する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３９】
前記抗体が、薬物部分に共有結合している、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４０】
前記抗体が、捕捉標識、検出標識または固体支持体に共有結合している、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４１】
前記抗体が、ビオチン捕捉標識に共有結合している、請求項４０に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４２】
前記抗体が、蛍光色素検出標識に共有結合している、請求項４０に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４３】
前記蛍光色素が、フルオレセインタイプ、ローダミンタイプ、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッドおよびそれらのアナログから選択される、請求項４２に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４４】
前記抗体が、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔおよび２１３Ｂｉから選択される放射性核種検出標識に共有結合している、請求項４０に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４５】
前記抗体が、キレートリガンドによって検出標識に共有結合している、請求項４０に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４６】
前記キレートリガンドが、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡおよびＴＥＴＡから選択される、請求項４５に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４７】
チオール反応性についてシステイン操作抗体をスクリーニングする方法であって、以下：
（ａ）一つ以上のシステインアミノ酸を親抗体に導入してシステイン操作抗体を生成する工程；
（ｂ）該システイン操作抗体をチオール反応性親和性試薬と反応させて、親和性標識されたシステイン操作抗体を生成する工程；および
（ｃ）該親和性標識されたシステイン操作抗体の、捕捉媒体に対する結合を測定する工程
を包含する、方法。
【請求項４８】
前記チオール反応性試薬を用いて前記システイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程をさらに包含する、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項４９】
方法の工程（ａ）が：
（ｉ）二本鎖（ｄｓ）プラスミドにおいて前記システイン操作抗体をコードする遺伝子の部位特異的変異誘発をする工程、および
（ｉｉ）該システイン操作抗体を発現させる工程
を包含する、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５０】
前記発現されたシステイン操作抗体を分離および精製する工程をさらに包含する、請求項４９に記載のスクリーニング方法。
【請求項５１】
前記チオール反応性親和性試薬がビオチン部分を含む、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５２】
前記チオール反応性試薬がマレイミド部分を含む、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５３】
前記捕捉媒体がストレプトアビジンを含む、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５４】
前記親抗体が、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）を含む融合タンパク質である、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５５】
前記ＡＢＰが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択される配列を含む、請求項５４に記載のスクリーニング方法。
【請求項５６】
前記親抗体が抗体フラグメントＦａｂである、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５７】
システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含む抗体−薬物結合体化合物であって、該システイン操作抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって一つ以上の遊離システインアミノ酸を通してＤへと結合しており；該化合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは１、２、３、または４であり；該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製される、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項５８】
前記システイン操作抗体は、チオール反応性試薬との反応性が親抗体よりも高い、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項５９】
前記システイン操作抗体が、以下：
（ａ）親抗体の一つ以上のアミノ酸残基をシステインによって置換する工程；および
（ｂ）前記システイン操作抗体をチオール反応性試薬と反応させることによって該システイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程
を包含するプロセスにより調製され、該システイン操作抗体は、該チオール反応性試薬との反応性が親抗体よりも高い、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６０】
アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）配列をさらに含む、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６１】
前記ＡＢＰが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択される配列を含む、請求項６０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６２】
前記システイン操作抗体が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４から選択されるＥｒｂＢレセプターと結合する、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６３】
前記システイン操作抗体または前記親抗体が、以下のレセプター（１）〜（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質レセプター−ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ ５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（Ｔｍ）および短い細胞質ドメイン（セマフォリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメインを含むホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２６０７６３）；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂイソ型、Ｎｐ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ、ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用して、ＩｇＭ分子を有する複合体を表面に形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｂ細胞特異的タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化され、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染症およびおそらくエイズ、リンパ腫、ミエローマおよび白血病の発症において役割を果たす、Ｇタンパク質共役レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドを結合してそれらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド型イオンチャネル５（細胞外のＡＴＰによって作動するイオンチャネル）は、シナプス伝達および神経発生において関与し得、欠乏は、特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）（ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜貫通タンパク質）は、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は、全身性エリテマトーデス患者における疾患活性の上昇と関連している、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１（Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインについての推定上のレセプター）は、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２（Ｂ細胞の発達およびリンパ腫生成において役割を有し得る推定上の免疫レセプター）；トランスロケーションによるこの遺伝子の調節解除は、いくつかのＢ細胞悪性疾患において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；および
（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヒレグリンファミリーに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１７９２７４）
のうちの一つ以上と結合する、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６４】
ｐが１である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６５】
ｐが２である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６６】
Ｌが、式：
−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−
を有し、ここで：
Ａは、前記システイン操作抗体（Ａｂ）のシステインチオールに共有結合したストレッチャー単位であり；
ａは０または１であり；
各Ｗは、独立して、アミノ酸単位であり；
ｗは、０〜１２の範囲の整数であり；
Ｙは、前記薬物部分に共有結合したスペーサー単位であり、そして
ｙは、０、１または２である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６７】
以下の式：
【化１】
を有し、ここで、ＰＡＢがパラ−アミノベンジルカルバモイルであり、そして、Ｒ１７が、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｏ-（ＣＨ２）ｒ、アリーレン、（ＣＨ２）ｒ-アリーレン、-アリーレン-（ＣＨ２）ｒ-、（ＣＨ２）ｒ-（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）、（Ｃ３−Ｃ８ カルボシクリル）-（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｒ-（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）、-（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）-（ＣＨ２）ｒ-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、および-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ-から選択される二価のラジカルであり；ここで、ＲｂがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして、ｒは、独立して、１〜１０の範囲の整数である、請求項６６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６８】
Ｗｗがバリン−シトルリンである、請求項６７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６９】
Ｒ１７が（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項６７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７０】
式：
【化２】
を有する、請求項６６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７１】
Ｒ１７が（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項７０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７２】
式：
【化３】
を有する、請求項６６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７３】
ＬがＳＭＣＣである、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７４】
ＬがＢＭＰＥＯである、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７５】
前記薬物部分Ｄが、マイクロチューブリンインヒビター、有糸分裂インヒビター、トポイソメラーゼインヒビターおよびＤＮＡインターカレーターから選択される、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７６】
前記薬物部分Ｄが、マイタンシノイド、オーリスタチン、ドラスタチンおよびカリケアマイシンから選択される、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７７】
Ｄが、構造：
【化４】
を有するＭＭＡＥであり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７８】
Ｄが、構造：
【化５】
を有するＭＭＡＦであり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７９】
Ｄが、構造：
【化６】
を有するＤＭ１であり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８０】
前記親抗体が、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）を含む融合タンパク質である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８１】
前記親抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８２】
前記親抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８３】
前記親抗体が、抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８４】
前記親抗体が、抗ＥｐｈＢ２Ｒ抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８５】
前記親抗体が、抗ＣＤ２２抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８６】
前記親抗体が、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８７】
前記親抗体が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭから選択されるインタクトな抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８８】
前記ＩｇＧが、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２から選択される、請求項８７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８９】
前記親抗体が、抗体フラグメントである、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９０】
前記抗体フラグメントが、Ｆａｂフラグメントである、請求項８９に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９１】
前記Ｆａｂフラグメントが、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８である、請求項９０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９２】
システインによって置換されるｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８のアミノ酸残基の一つ以上が、Ｌ−Ｖ１５、Ｌ−Ａ４３、Ｌ−Ｖ１１０、Ｌ−Ａ１４４、Ｌ−Ｓ１６８、Ｈ−Ａ４０、Ｈ−Ａ８８、Ｈ−Ｓ１１９、Ｈ−Ａ１２１、Ｈ−Ｓ１２２、Ｈ−Ａ１７５およびＨ−Ｓ１７９から選択される、請求項９１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９３】
構造：
【化７】
から選択される抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、Ｖａｌは、バリンであり；Ｃｉｔは、シトルリンであり；ｐは、１、２、３、または４であり；そして、Ａｂは、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製されるシステイン操作抗体である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９４】
構造：
【化８】
を有する抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、ｐは、１、２、３、または４であり；ｎは、０、１または２であり；そして、Ａｂは、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製されるシステイン操作抗体である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９５】
請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈液、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項９６】
治療上有効量のさらなる化学療法剤をさらに含む、請求項９５に記載の薬学的組成物。
【請求項９７】
腫瘍細胞もしくは癌細胞を殺傷するかまたは腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍細胞もしくは癌細胞を殺傷するかまたは腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物で腫瘍細胞または癌細胞を処理する工程を包含する、方法。
【請求項９８】
細胞増殖を阻害する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）細胞培養培地中の哺乳動物細胞を請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物に曝露する工程、および
（ｂ）該抗体−薬物結合体化合物の細胞傷害活性または細胞増殖抑制活性を測定する工程
を包含し、それによって該細胞の増殖が阻害される、方法。
【請求項９９】
ＨＥＲ２レセプターおよびＥＧＦレセプターから選択される増殖因子レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該増殖因子レセプター特異的に結合する請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物および化学療法剤を患者に投与する工程を包含し、ここで、該抗体−薬物結合体および化学療法剤は各々、該患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与される、方法。
【請求項１００】
前記抗体−薬物結合体化合物が、前記腫瘍細胞を前記化学療法剤に対して感作する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物、
容器、および
該化合物を使用して癌を処置し得ることを示している、添付文書またはラベル
を備える、製品。
【請求項１０２】
抗体−薬物結合体化合物の製造方法であって、該抗体−薬物結合体化合物は、システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含み、ここで、該システイン操作抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって一つ以上の遊離システインアミノ酸を通してＤへと結合しており；該化合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは１、２、３、または４であり；該方法は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基をシステインによって置換して該システイン操作抗体を調製する工程を包含する、方法。
【請求項１０３】
以下の工程：
（ａ）前記システイン操作抗体の操作されたシステイン基をリンカー試薬と反応させて抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成させる工程；および
（ｂ）Ａｂ−Ｌを活性化薬物部分Ｄと反応させ、それによって、該抗体−薬物結合体が形成される工程
をさらに包含する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
以下の工程：
（ａ）薬物部分の求核基とリンカー試薬とを反応させて薬物−リンカー中間体Ｄ−Ｌを形成させる工程；および
（ｂ）Ｄ−Ｌと前記システイン操作抗体の操作されたシステイン基とを反応させ、それによって、該抗体−薬物結合体が形成される工程
をさらに包含する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において前記システイン操作抗体を発現させる工程をさらに包含する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記発現されたシステイン操作抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０７】
前記発現されたシステイン操作抗体を還元剤で処理する工程をさらに包含する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０８】
前記還元剤がＴＣＥＰおよびＤＴＴから選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記還元剤を用いた処理の後に、前記発現されたシステイン操作抗体を酸化剤で処理する工程をさらに包含する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記酸化剤が硫酸銅である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１】
０．６〜１．０の範囲のチオール反応性値を有する、一つ以上の遊離システインアミノ酸を含むシステイン操作抗体であって、該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基をシステインによって置換する工程を包含するプロセスにより調製される、システイン操作抗体。
【請求項２】
前記システイン操作抗体は、チオール反応性試薬との反応性が前記親抗体よりも高い、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３】
前記プロセスが、前記システイン操作抗体をチオール反応性試薬と反応させることによって該システイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程をさらに包含し；
該システイン操作抗体は、該チオール反応性試薬との反応性が親抗体よりも高い、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項５】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、Ｌ−１０〜Ｌ−２０、Ｌ−３８〜Ｌ−４８、Ｌ−１０５〜Ｌ−１１５、Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９およびＬ−１６３〜Ｌ−１７３から選択される範囲において前記軽鎖に位置する、請求項４に記載のシステイン操作抗体。
【請求項６】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＳＬＳＡＳＣＧＤＲＶＴ（配列番号１７）
（ｉｉ）ＱＫＰＧＫＣＰＫＬＬＩ（配列番号１８）
（ｉｉｉ）ＥＩＫＲＴＣＡＡＰＳＶ（配列番号１９）
（ｉｖ）ＴＣＡＡＰＣＶＦＩＦＰＰ（配列番号２０）
（ｖ）ＦＩＦＰＰＣＤＥＱＬＫ（配列番号２１）
（ｖｉ）ＤＥＱＬＫＣＧＴＡＳＶ（配列番号２２）
（ｖｉｉ）ＦＹＰＲＥＣＫＶＱＷＫ（配列番号２３）
（ｖｉｉｉ）ＷＫＶＤＮＣＬＱＳＧＮ（配列番号２４）
（ｉｘ）ＡＬＱＳＧＣＳＱＥＳＶ（配列番号２５）
（ｘ）ＶＴＥＱＤＣＫＤＳＴＹ（配列番号２６）および
（ｘｉ）ＧＬＳＳＰＣＴＫＳＦＮ（配列番号２７）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項７】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＮＷＩＲＱＣＰＧＮＫ（配列番号４０）
（ｉｉ）ＬＮＳＣＴＴＥＤＴＡＴ（配列番号４１）
（ｉｉｉ）ＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＣＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬ（配列番号４２）
（ｉｖ）ＨＴＦＰＣＶＬＱＳＳＧＬＹＳ（配列番号４３）および
（ｖ）ＨＴＦＰＡＣＬＱＳＳＧＬＹＳ（配列番号４４）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項８】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＦＬＳＶＳＣＧＧＲＶＴ（配列番号４５）
（ｉｉ）ＱＫＰＧＮＣＰＲＬＬＩ（配列番号４６）
（ｉｉｉ）ＥＩＫＲＴＣＡＡＰＳＶ（配列番号４７）
（ｉｖ）ＦＹＰＲＥＣＫＶＱＷＫ（配列番号４８）および
（ｖ）ＶＴＥＱＤＣＫＤＳＴＹ（配列番号４９）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項９】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１０】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、Ｈ−３５〜Ｈ−４５、Ｈ−８３〜Ｈ−９３、Ｈ−１１４〜Ｈ−１２７、およびＨ−１７０〜Ｈ−１８４から選択される範囲において重鎖に位置する、請求項９に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１１】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＷＶＲＱＣＰＧＫＧＬ（配列番号９）
（ｉｉ）ＮＳＬＲＣＥＤＴＡＶ（配列番号１０）
（ｉｉｉ）ＬＶＴＶＣＳＡＳＴＫＧＰＳ（配列番号１１）
（ｉｖ）ＬＶＴＶＳＣＡＳＴＫＧＰＳ（配列番号１２）
（ｖ）ＬＶＴＶＳＳＣＳＴＫＧＰＳ（配列番号１３）
（ｖｉ）ＬＶＴＶＳＳＡＣＴＫＧＰＳ（配列番号１４）
（ｖｉｉ）ＨＴＦＰＣＶＬＱＳＳＧＬＹＳ（配列番号１５）および
（ｖｉｉｉ）ＨＴＦＰＡＶＬＱＣＳＧＬＹＳ（配列番号１６）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１２】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、Ｈ−２６８〜Ｈ−２９１、Ｈ−３１９〜Ｈ−３４４、Ｈ−３７０〜Ｈ−３８０、およびＨ−３９５〜Ｈ−４０５から選択される範囲において前記重鎖のＦｃ領域にある、請求項９に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１３】
前記一つ以上の配列が、以下：
（ｉ）ＨＥＤＰＥＣＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲ（配列番号２９）
（ｉｉ）ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＣＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲ（配列番号３０）
（ｉｉｉ）ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＣＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲ（配列番号３１）
（ｉｖ）ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＣＨＮＡＫＴＫＰＲ（配列番号３２）
（ｖ）ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＣＫＴＫＰＲ（配列番号３３）
（ｖｉ）ＹＫＣＫＶＣＮＫＡＬＰ（配列番号３４）
（ｖｉｉ）ＩＥＫＴＩＣＫＡＫＧＱＰＲ（配列番号３５）
（ｖｉｉｉ）ＩＥＫＴＩＳＫＣＫＧＱＰＲ（配列番号３６）
（ｉｘ）ＫＧＦＹＰＣＤＩＡＶＥ（配列番号３７）および
（ｘ）ＰＰＶＬＤＣＤＧＳＦＦ（配列番号３８）
から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１４】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖または軽鎖の可変領域の位置から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１５】
前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、定常領域の位置から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１６】
前記チオール反応性値が０．７〜１．０の範囲にある、請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
前記チオール反応性値が０．８〜１．０の範囲にある、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１８】
以下：
（ｉ）前記システイン操作抗体をコードする核酸配列に変異誘発する工程；
（ｉｉ）該システイン操作抗体を発現させる工程；および
（ｉｉｉ）該システイン操作抗体を単離および精製する工程
を包含するプロセスにより調製される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１９】
前記変異誘発する工程が、部位特異的変異誘発を含む、請求項１８に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２０】
前記システイン操作抗体が、ファージまたはファージミド粒子から選択されるウイルス粒子上に発現される、請求項１８に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２１】
以下：
（ｉ）前記システイン操作抗体をチオール反応性親和性試薬と反応させて、親和性標識されたシステイン操作抗体を生成する工程；および
（ｉｉ）該親和性標識されたシステイン操作抗体の、捕捉媒体に対する結合を測定する工程
をさらに包含する、請求項１８に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２２】
前記チオール反応性親和性試薬がビオチン部分を含む、請求項２１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２３】
前記チオール反応性試薬がマレイミド部分を含む、請求項２２に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２４】
前記捕捉媒体がストレプトアビジンを含む、請求項２１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２５】
前記親抗体が、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）を含む融合タンパク質である、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２６】
前記ＡＢＰが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択される配列を含む、請求項２５に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２７】
前記親抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２８】
前記親抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項２７に記載のシステイン操作抗体。
【請求項２９】
前記親抗体が、抗ＥｐｈＢ２Ｒ抗体である、請求項２７に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３０】
前記親抗体が、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項２７に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３１】
配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号２８および配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３２】
前記親抗体が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭから選択されるインタクトな抗体である、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３３】
前記ＩｇＧが、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２から選択される、請求項３２に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３４】
親抗体が抗体フラグメントである、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３５】
前記抗体フラグメントがＦａｂフラグメントである、請求項３４に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３６】
前記Ｆａｂフラグメントがｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８である、請求項３５に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３７】
システインによって置換されるｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８のアミノ酸残基のうちの一つ以上が、Ｌ−Ｖ１５、Ｌ−Ａ４３、Ｌ−Ｖ１１０、Ｌ−Ａ１４４、Ｌ−Ｓ１６８、Ｈ−Ａ４０、Ｈ−Ａ８８、Ｈ−Ｓ１１９、Ｈ−Ｓ１２０、Ｈ−Ａ１２１、Ｈ−Ｓ１２２、Ｈ−Ａ１７５およびＨ−Ｓ１７９から選択される、請求項３６に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３８】
前記システイン操作抗体または前記親抗体が、以下のレセプター（１）〜（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質レセプター−ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２４４９））；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ ５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（Ｔｍ）および短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメインを含むホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２６０７６３）；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂイソ型、Ｎｐ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ、ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用して、ＩｇＭ分子を有する複合体を表面に形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｂ細胞特異的タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化され、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染症およびおそらくエイズ、リンパ腫、ミエローマおよび白血病の発症において役割を果たす、Ｇタンパク質共役レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドを結合してそれらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド型イオンチャネル５（細胞外のＡＴＰによって作動するイオンチャネル）は、シナプス伝達および神経発生において関与し得、欠乏は、特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）（ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜貫通タンパク質）は、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は、全身性エリテマトーデス患者における疾患活性の上昇と関連している、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１（Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインについての推定上のレセプター）は、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２（Ｂ細胞の発達およびリンパ腫生成において役割を有し得る推定上の免疫レセプター）；トランスロケーションによるこの遺伝子の調節解除は、いくつかのＢ細胞悪性疾患において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；および
（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヒレグリンファミリーに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１７９２７４）
のうちの一つ以上と結合する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項３９】
前記抗体が、薬物部分に共有結合している、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４０】
前記抗体が、捕捉標識、検出標識または固体支持体に共有結合している、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４１】
前記抗体が、ビオチン捕捉標識に共有結合している、請求項４０に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４２】
前記抗体が、蛍光色素検出標識に共有結合している、請求項４０に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４３】
前記蛍光色素が、フルオレセインタイプ、ローダミンタイプ、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッドおよびそれらのアナログから選択される、請求項４２に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４４】
前記抗体が、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔおよび２１３Ｂｉから選択される放射性核種検出標識に共有結合している、請求項４０に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４５】
前記抗体が、キレートリガンドによって検出標識に共有結合している、請求項４０に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４６】
前記キレートリガンドが、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡおよびＴＥＴＡから選択される、請求項４５に記載のシステイン操作抗体。
【請求項４７】
チオール反応性についてシステイン操作抗体をスクリーニングする方法であって、以下：
（ａ）一つ以上のシステインアミノ酸を親抗体に導入してシステイン操作抗体を生成する工程；
（ｂ）該システイン操作抗体をチオール反応性親和性試薬と反応させて、親和性標識されたシステイン操作抗体を生成する工程；および
（ｃ）該親和性標識されたシステイン操作抗体の、捕捉媒体に対する結合を測定する工程
を包含する、方法。
【請求項４８】
前記チオール反応性試薬を用いて前記システイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程をさらに包含する、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項４９】
方法の工程（ａ）が：
（ｉ）二本鎖（ｄｓ）プラスミドにおいて前記システイン操作抗体をコードする遺伝子の部位特異的変異誘発をする工程、および
（ｉｉ）該システイン操作抗体を発現させる工程
を包含する、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５０】
前記発現されたシステイン操作抗体を分離および精製する工程をさらに包含する、請求項４９に記載のスクリーニング方法。
【請求項５１】
前記チオール反応性親和性試薬がビオチン部分を含む、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５２】
前記チオール反応性試薬がマレイミド部分を含む、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５３】
前記捕捉媒体がストレプトアビジンを含む、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５４】
前記親抗体が、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）を含む融合タンパク質である、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５５】
前記ＡＢＰが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択される配列を含む、請求項５４に記載のスクリーニング方法。
【請求項５６】
前記親抗体が抗体フラグメントＦａｂである、請求項４７に記載のスクリーニング方法。
【請求項５７】
システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含む抗体−薬物結合体化合物であって、該システイン操作抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって一つ以上の遊離システインアミノ酸を通してＤへと結合しており；該化合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは１、２、３、または４であり；該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製される、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項５８】
前記システイン操作抗体は、チオール反応性試薬との反応性が親抗体よりも高い、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項５９】
前記システイン操作抗体が、以下：
（ａ）親抗体の一つ以上のアミノ酸残基をシステインによって置換する工程；および
（ｂ）前記システイン操作抗体をチオール反応性試薬と反応させることによって該システイン操作抗体のチオール反応性を決定する工程
を包含するプロセスにより調製され、該システイン操作抗体は、該チオール反応性試薬との反応性が親抗体よりも高い、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６０】
アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）配列をさらに含む、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６１】
前記ＡＢＰが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号５から選択される配列を含む、請求項６０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６２】
前記システイン操作抗体が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４から選択されるＥｒｂＢレセプターと結合する、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６３】
前記システイン操作抗体または前記親抗体が、以下のレセプター（１）〜（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質レセプター−ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ ５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（Ｔｍ）および短い細胞質ドメイン（セマフォリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメインを含むホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＹ２６０７６３）；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂイソ型、Ｎｐ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ、ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用して、ＩｇＭ分子を有する複合体を表面に形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｂ細胞特異的タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化され、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染症およびおそらくエイズ、リンパ腫、ミエローマおよび白血病の発症において役割を果たす、Ｇタンパク質共役レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドを結合してそれらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド型イオンチャネル５（細胞外のＡＴＰによって作動するイオンチャネル）は、シナプス伝達および神経発生において関与し得、欠乏は、特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）（ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜貫通タンパク質）は、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は、全身性エリテマトーデス患者における疾患活性の上昇と関連している、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１（Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインについての推定上のレセプター）は、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２（Ｂ細胞の発達およびリンパ腫生成において役割を有し得る推定上の免疫レセプター）；トランスロケーションによるこの遺伝子の調節解除は、いくつかのＢ細胞悪性疾患において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；および
（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヒレグリンファミリーに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ１７９２７４）
のうちの一つ以上と結合する、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６４】
ｐが１である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６５】
ｐが２である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６６】
Ｌが、式：
−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−
を有し、ここで：
Ａは、前記システイン操作抗体（Ａｂ）のシステインチオールに共有結合したストレッチャー単位であり；
ａは０または１であり；
各Ｗは、独立して、アミノ酸単位であり；
ｗは、０〜１２の範囲の整数であり；
Ｙは、前記薬物部分に共有結合したスペーサー単位であり、そして
ｙは、０、１または２である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６７】
以下の式：
【化１】
を有し、ここで、ＰＡＢがパラ−アミノベンジルカルバモイルであり、そして、Ｒ１７が、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｏ-（ＣＨ２）ｒ、アリーレン、（ＣＨ２）ｒ-アリーレン、-アリーレン-（ＣＨ２）ｒ-、（ＣＨ２）ｒ-（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）、（Ｃ３−Ｃ８ カルボシクリル）-（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｒ-（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）、-（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）-（ＣＨ２）ｒ-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ-ＣＨ２-、および-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ-から選択される二価のラジカルであり；ここで、ＲｂがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そして、ｒは、独立して、１〜１０の範囲の整数である、請求項６６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６８】
Ｗｗがバリン−シトルリンである、請求項６７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６９】
Ｒ１７が（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項６７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７０】
式：
【化２】
を有する、請求項６６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７１】
Ｒ１７が（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項７０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７２】
式：
【化３】
を有する、請求項６６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７３】
ＬがＳＭＣＣである、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７４】
ＬがＢＭＰＥＯである、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７５】
前記薬物部分Ｄが、マイクロチューブリンインヒビター、有糸分裂インヒビター、トポイソメラーゼインヒビターおよびＤＮＡインターカレーターから選択される、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７６】
前記薬物部分Ｄが、マイタンシノイド、オーリスタチン、ドラスタチンおよびカリケアマイシンから選択される、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７７】
Ｄが、構造：
【化４】
を有するＭＭＡＥであり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７８】
Ｄが、構造：
【化５】
を有するＭＭＡＦであり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７９】
Ｄが、構造：
【化６】
を有するＤＭ１であり、ここで波形の線が前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８０】
前記親抗体が、アルブミン結合性ペプチド（ＡＢＰ）を含む融合タンパク質である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８１】
前記親抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８２】
前記親抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８３】
前記親抗体が、抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８４】
前記親抗体が、抗ＥｐｈＢ２Ｒ抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８５】
前記親抗体が、抗ＣＤ２２抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８６】
前記親抗体が、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８７】
前記親抗体が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭから選択されるインタクトな抗体である、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８８】
前記ＩｇＧが、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２から選択される、請求項８７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８９】
前記親抗体が、抗体フラグメントである、請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９０】
前記抗体フラグメントが、Ｆａｂフラグメントである、請求項８９に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９１】
前記Ｆａｂフラグメントが、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８である、請求項９０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９２】
システインによって置換されるｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８のアミノ酸残基の一つ以上が、Ｌ−Ｖ１５、Ｌ−Ａ４３、Ｌ−Ｖ１１０、Ｌ−Ａ１４４、Ｌ−Ｓ１６８、Ｈ−Ａ４０、Ｈ−Ａ８８、Ｈ−Ｓ１１９、Ｈ−Ａ１２１、Ｈ−Ｓ１２２、Ｈ−Ａ１７５およびＨ−Ｓ１７９から選択される、請求項９１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９３】
構造：
【化７】
から選択される抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、Ｖａｌは、バリンであり；Ｃｉｔは、シトルリンであり；ｐは、１、２、３、または４であり；そして、Ａｂは、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製されるシステイン操作抗体である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９４】
構造：
【化８】
を有する抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、ｐは、１、２、３、または４であり；ｎは、０、１または２であり；そして、Ａｂは、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製されるシステイン操作抗体である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９５】
請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈液、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項９６】
治療上有効量のさらなる化学療法剤をさらに含む、請求項９５に記載の薬学的組成物。
【請求項９７】
腫瘍細胞もしくは癌細胞を殺傷するかまたは腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍細胞もしくは癌細胞を殺傷するかまたは腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物で腫瘍細胞または癌細胞を処理する工程を包含する、方法。
【請求項９８】
細胞増殖を阻害する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）細胞培養培地中の哺乳動物細胞を請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物に曝露する工程、および
（ｂ）該抗体−薬物結合体化合物の細胞傷害活性または細胞増殖抑制活性を測定する工程
を包含し、それによって該細胞の増殖が阻害される、方法。
【請求項９９】
ＨＥＲ２レセプターおよびＥＧＦレセプターから選択される増殖因子レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該増殖因子レセプター特異的に結合する請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物および化学療法剤を患者に投与する工程を包含し、ここで、該抗体−薬物結合体および化学療法剤は各々、該患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与される、方法。
【請求項１００】
前記抗体−薬物結合体化合物が、前記腫瘍細胞を前記化学療法剤に対して感作する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
請求項５７に記載の抗体−薬物結合体化合物、
容器、および
該化合物を使用して癌を処置し得ることを示している、添付文書またはラベル
を備える、製品。
【請求項１０２】
抗体−薬物結合体化合物の製造方法であって、該抗体−薬物結合体化合物は、システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含み、ここで、該システイン操作抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって一つ以上の遊離システインアミノ酸を通してＤへと結合しており；該化合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは１、２、３、または４であり；該方法は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基をシステインによって置換して該システイン操作抗体を調製する工程を包含する、方法。
【請求項１０３】
以下の工程：
（ａ）前記システイン操作抗体の操作されたシステイン基をリンカー試薬と反応させて抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成させる工程；および
（ｂ）Ａｂ−Ｌを活性化薬物部分Ｄと反応させ、それによって、該抗体−薬物結合体が形成される工程
をさらに包含する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
以下の工程：
（ａ）薬物部分の求核基とリンカー試薬とを反応させて薬物−リンカー中間体Ｄ−Ｌを形成させる工程；および
（ｂ）Ｄ−Ｌと前記システイン操作抗体の操作されたシステイン基とを反応させ、それによって、該抗体−薬物結合体が形成される工程
をさらに包含する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において前記システイン操作抗体を発現させる工程をさらに包含する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記発現されたシステイン操作抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０７】
前記発現されたシステイン操作抗体を還元剤で処理する工程をさらに包含する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０８】
前記還元剤がＴＣＥＰおよびＤＴＴから選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記還元剤を用いた処理の後に、前記発現されたシステイン操作抗体を酸化剤で処理する工程をさらに包含する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記酸化剤が硫酸銅である、請求項１０９に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公表番号】特表２００８−５１６８９６（Ｐ２００８−５１６８９６Ａ）
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３３６９２（Ｐ２００７−５３３６９２）
【出願日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４３５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４４８８
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４３５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４４８８
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]