本発明は、一般的に、腫瘍転移の治療のための候補分子のスクリーニング及び、そのような分子を用いた治療方法に関する。したがって、本発明は、（１）初期腫瘍の存在又は非存在下において少なくとも一つの軟部組織転移又は骨転移を有する非ヒト同系免疫応答性動物モデルに複数の試験物質を投与し；（２）軟部組織転移又は骨転移及び初期腫瘍の成長に対する該試験物質の効果がある場合にそれを決定し；（３）初期腫瘍の状態に対する副作用がなく、軟部組織転移又は骨転移の成長を阻害する試験物質がある場合に同定する工程を含んでなるスクリーニング方法を包含する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）初期腫瘍の存在又は非存在下において少なくとも一つの軟部組織転移又は骨転移を有する非ヒト同系免疫応答性動物モデルに複数の試験物質を投与し；（２）軟部組織転移又は骨転移及び初期腫瘍の成長に対する該試験物質の効果がある場合にそれを決定し；（３）初期腫瘍の状態に対する副作用がなく、軟部組織転移又は骨転移の成長を阻害する試験物質がある場合に同定する工程を含んでなるスクリーニング方法。
【請求項２】
軟部組織転移が肺組織及び肝臓組織からなる群から選択される組織に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
骨転移によって骨破壊が生じる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
動物モデルが軟部組織転移及び骨転移の何れをも有する、請求項１ないし３の何れか一に記載の方法。
【請求項５】
動物モデルが初期腫瘍を有する、請求項１ないし４の何れか一に記載の方法。
【請求項６】
初期腫瘍が動物から外科的に除去されている、請求項１ないし４の何れか一に記載の方法。
【請求項７】
動物が齧歯類である、請求項１ないし６の何れか一に記載の方法。
【請求項８】
動物がマウス又はラットである、請求項１ないし７の何れか一に記載の方法。
【請求項９】
動物がマウスである、請求項１ないし８の何れか一に記載の方法。
【請求項１０】
初期腫瘍が乳癌である、請求項１ないし９の何れか一に記載の方法。
【請求項１１】
乳房腫瘍が自然発生的マウス乳房悪性腫瘍に由来する細胞から発達している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
細胞が４Ｔ１マウス乳房悪性腫瘍細胞である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
初期乳房腫瘍が、Ｈｅｒ２^＋腫瘍又はＨｅｒ２^＋腫瘍の継代から産生した内皮細胞から発達したＨｅｒ２^＋である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
初期乳房腫瘍がトラスツズマブ耐性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
初期乳房腫瘍がトラスツズマブ応答性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
初期乳房腫瘍が、ＰｙｍＴ腫瘍又はＰｙｍＴ腫瘍の継代から産生した上皮細胞から発達したＰｙｍＴである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
初期腫瘍がメラノーマである、請求項１ないし９の何れか一に記載の方法。
【請求項１８】
メラノーマがＢ１６亜系統のものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
同定した試験物質が分泌分子のアンタゴニストである、請求項１ないし１８の何れか一に記載の方法。
【請求項２０】
同定した試験物質が形質転換成長因子-β（ＴＧＦ-β）アンタゴニストである、請求項１ないし１９の何れか一に記載の方法。
【請求項２１】
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βに特異的に結合する抗体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＴＧＦ-βアンタゴニストが骨転移を阻害する、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＴＧＦ-βアンタゴニストが骨破壊又は骨損失を減少する、請求項２０ないし２２の何れか一に記載の方法。
【請求項２４】
前記動物に投与した試験物質が公知の化学療法剤又は細胞障害性剤を包含する、請求項１ないし２３の何れか一に記載の方法。
【請求項２５】
化学療法剤又は細胞障害性剤がタキソイドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記動物に一のＴＧＦ-βアンタゴニストと、一の化学療法剤又は細胞障害性剤である２つの試験物質を投与し、初期腫瘍が存在する場合に軟部組織転移又は骨転移及び初期腫瘍成長に対する２つの試験物質の混合効果を決定する、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βに特異的に結合する抗体であり、化学療法剤又は細胞障害性剤がタキソイドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
加えて、前記動物が有効量の放射線療法に曝される、請求項１ないし２７の何れか一に記載の方法。
【請求項２９】
癌と診断された哺乳類患者がＴＧＦ-βアンタゴニストでの処置により利益を得るかどうかを決定する方法であって、
（ａ）ＴＧＦ-βの成長阻害効果に対する患者由来の癌細胞の感受性を試験し；
（ｂ）患者由来の癌細胞の遺伝子発現特性を得て、それをＴＧＦ-βアンタゴニストを用いる治療に応答する動物モデル由来の癌細胞の遺伝子発現特性と比較し；そして
（ｃ）患者由来の癌細胞がＴＧＦ-βの成長阻害効果に対して感受性がなく、該治療に応答する該動物モデル由来の癌細胞の遺伝子発現特性と類似した遺伝子発現特性を有する場合に、ＴＧＦ-βアンタゴニストを用いる治療から利益を得るかどうかを同定することを
含んでなる方法。
【請求項３０】
前記癌が乳癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が転移性乳癌である、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
更に、患者由来の乳癌細胞のＨｅｒ２状態を決定し、該細胞がＨｅｒ２陰性の場合にＴＧＦ-βを用いる治療に応答すると思われる患者を同定する工程を含んでなる、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者がヒトである、請求項２９ないし３２の何れか一に記載の方法。
【請求項３４】
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βに特異的に結合する抗体である、請求項２９ないし３３の何れか一に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が軟部組織転移である、請求項２９ないし３４の何れか一に記載の方法。
【請求項３６】
軟部組織転移に肺転移及び肝臓転移の少なくとも一が含まれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
加えて、前記患者が骨転移を有する、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が骨破壊又は骨損失を呈する、請求項２９ないし３７の何れか一に記載の方法。
【請求項３９】
更に、前記癌を治療するために有効量のＴＧＦ-βを患者に投与する工程を含んでなる、請求項２９ないし３８の何れか一に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療を初期乳癌の外科的除去後に行う、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌を治療するために、更に、有効量の化学療法剤又は細胞障害性剤、又は有効量の放射線療法を前記患者に投与することを含んでなる、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
化学療法剤がタキソイドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌を治療するために、更に、Ｈｅｒ２に特異的に結合する有効量の抗体を患者に投与することを含んでなる、請求項３９ないし４２の何れか一に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体がトラスツズマブである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌を治療するために、更に、有効量の抗血管形成剤を患者に投与することを含んでなる、請求項３９ないし４４の何れか一に記載の方法。
【請求項４６】
抗血管形成剤が脈管内皮性成長因子に特異的に結合する抗体である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
有効量のＴＧＦ-βアンタゴニストを患者に投与することを含んでなる、哺乳動物患者の腫瘍転移に関与する骨破壊又は骨損失の治療方法。
【請求項４８】
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βに特異的に結合する抗体である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
癌と診断された哺乳類患者の治療方法において、有効量のＴＧＦ-βアンタゴニストと化学療法剤又は細胞障害性剤との組み合わせを該患者に投与し、該組み合わせに対する患者の応答をモニタリングすることを含み、該組み合わせの有効量が単剤として別々に投与した場合の該ＴＧＦ-βアンタゴニストと該化学療法剤又は細胞障害性剤の有効量の総量より低い治療方法。
【請求項５０】
前記癌が乳癌又は結腸直腸癌である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が転移性乳癌である、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
化学療法剤がタキソイドである、請求項４９ないし５１の何れか一に記載の方法。
【請求項５３】
加えて、前記患者が有効量の放射線療法で治療される、請求項４９ないし５２の何れか一に記載の方法。
【請求項５４】
癌と診断された哺乳類患者の治療方法において、有効量のＴＧＦ-βアンタゴニストと放射線療法との組み合わせを該患者に投与することを含み、該組み合わせの有効量が単剤として別々に投与した場合の該ＴＧＦ-βアンタゴニストと該放射線療法の有効量の総量より低い治療方法。
【請求項５５】
前記癌が乳癌である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌が結腸直腸癌である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
更に、抗血管形成剤を患者に投与することを含む、請求項５４ないし５６の何れか一に記載の方法。
【請求項５８】
抗血管形成剤が脈管内皮性成長因子に特異的に結合する抗体である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βに特異的に結合する抗体である、請求項５４ないし５８の何れか一に記載の方法。
【請求項６０】
癌と診断された哺乳類患者の治療方法において、有効量のＴＧＦ-βアンタゴニストと抗血管形成剤との組み合わせを該患者に投与し、該組み合わせに対する該患者の応答をモニタリングすることを含んでなる治療方法。
【請求項６１】
抗血管形成剤が脈管内皮性成長因子に特異的に結合する抗体である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βに特異的に結合する抗体である、請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項６３】
加えて、有効量の化学療法剤又は細胞障害性剤を前記患者に投与することを含んでなる、請求項６０ないし６２の何れか一に記載の方法。
【請求項６４】
前記組み合わせの有効量が単剤として別々に投与した場合の該ＴＧＦ-βアンタゴニストと該抗血管形成剤の有効量の総量より低い、請求項６０ないし６３の何れか一に記載の方法。
【請求項６５】
ＴＧＦ-βアンタゴニストと化学療法剤又は細胞障害性剤又は放射線療法の組み合わせの有効量を、癌と診断された哺乳類患者及びＴＧＦ-βアンタゴニストに対する応答が無い若しくは応答が乏しいと思われる哺乳類患者に投与し、該組み合わせに対する該患者の応答をモニタリングすることを含んでなる、癌と診断された哺乳類患者及びＴＧＦ-βアンタゴニストに対する応答が無い若しくは応答が乏しいと思われる哺乳類患者の治療方法。
【請求項６６】
前記癌が乳癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記化学療法剤がタキソイドである、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項６８】
脈管内皮性成長因子に特異的に結合する抗体を包含する容器と、ＴＧＦ-βに特異的に結合する抗体を包含する容器と、有効な量で組み合わせた両抗体の哺乳類患者の癌治療への使用についての指示書とを包含してなるキット。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２２Ｅ】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【公表番号】特表２００７−５１５９４９（Ｐ２００７−５１５９４９Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３９６３２（Ｐ２００６−５３９６３２）
【出願日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６６５１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５０２００
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】