ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダビガトランエテキシラート（３−［（２−｛［４−（ヘキシロキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル）は以下の化学式で表される。
【化１】
【０００３】
この活性物質は、国際公開第９８／３７０７５号により既に公知であり、その主要な適応領域は、術後の深部静脈血栓症の予防および脳卒中の予防である。
【０００４】
この活性物質の水への溶解度は、わずか１．８ｍｇ／ｍｌである。また、この活性物質の溶解度はｐＨ依存性が強く、酸性環境で大幅に増大する。したがって、従来の経口用医薬組成物には、この活性物質の溶解度が患者の胃内ｐＨ値に依存するため生物学的利用率が大きく変動するという問題がある。このことは、生理的変動、病気または前投薬（例えばＰＰ阻害剤）により胃内ｐＨ値が変化する患者において特に問題となる。したがって、胃内ｐＨ値に非依存的な放出特性を有しひいては有効成分の生体内利用に適した、活性物質ダビガトランエテキシラートの経口用医薬組成物が必要とされている。
【０００５】
国際公開第０３／０７４０５６号では、ダビガトランエテキシラートに加えて、２０℃の水溶解度が１ｇ／２５０ｍｌより高い薬学的に許容される有機酸を１以上含む、経口で用いられる医薬組成物が示唆されている。しかし、このような医薬組成物は、患者、特に、胃酸過多の症状を有する患者に対しては禁忌となる可能性がある。さらに、有機酸の配合により、適切な錠剤またはカプセル剤に含有させることの可能な有効成分量は制限される。この問題は、有機酸の緩衝能が一般に低く、適切な錠剤の溶出時に周囲環境のｐＨ値に影響を及ぼすには比較的多くの量を配合しなくてはならないという事実によって、さらに厄介なものとなる。
【０００６】
さらに、国際公開第０３／０７４０５６号には、有効成分と結合剤とで構成される分散液をコア表面に噴霧することにより調製される医薬組成物が記載されている。実施例によれば、有効成分と結合剤との比率は５：１であり、有効成分が結合剤よりもかなり多く使用されている。この場合、有効成分の粒子は実質的に残っており、使用された結晶質形態のままで存在している。このことは、図１に示す、同様の方法で調製された市販品Ｐｒａｄａｘａ（登録商標）の粉末Ｘ線回折パターンによって裏付けられており、この回折パターンには、結晶質ダビガトランエテキシラートの特徴的な複数のピークが認められる。
【０００７】
含有成分の混合または造粒によって調製される、ダビガトランエテキシラートを有効成分として含むその他の医薬製剤は、国際公開第９８／３７０７５号、国際公開第２００６／１１４４１５号、国際公開第２００６／１３１４９１号および国際公開第２００５／０１８６１５号により公知である。また、国際公開第２００５／０２８４６８号には、結晶質ダビガトランエテキシラートメシル酸塩の種々の多形体が開示されている。
【０００８】
最後に、国際公開第２００５／０２３２４９号には、有効成分としてのダビガトランエテキシラートと、液体、固体または半固体の薬学的に許容される親油性キャリアシステムとを組み合わせた医薬組成物が開示されている。この医薬組成物の調製方法の１つとして、有効成分を液体の（融解した）キャリアシステムに撹拌下で分散させて分散液を調製する方法が挙げられる。この条件下では、有効成分はキャリアシステムに溶解せず、分散液である最終組成物中に、キャリアシステムに内包される固体の有効成分粒子として存在する。
【０００９】
ダビガトランエテキシラートを有効成分として提供する、ｐＨ値に可能な限り依存しない放出特性を有する形態の医薬組成物であって、その製剤にｐＨ調整剤として酸が含まれていないことを特徴とする医薬組成物が依然として必要とされている。さらに、この製剤は加工が容易で、物理的にも化学的にも安定な形態で有効成分を提供するものでなければならない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、有効成分としてのダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容される塩が非晶質形態で提供されるという特徴により、上述した問題だけでなくその他の問題も解決できることが分かった。したがって、本発明は、非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】市販品Ｐｒａｄａｘａ（登録商標）の粉末Ｘ線回折パターンを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩として特に好適な塩は、メシル酸塩、すなわちメタンスルホン酸の塩である。
【００１３】
有効成分が結晶質形態であるか非晶質形態であるかは、例えばＤＳＣ測定または粉末Ｘ線回折パターンにより識別することができる。結晶質の有効成分粒子の場合、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、非晶質の有効成分の場合には見られない特徴的な複数のピークが認められる（例えば図１を参照のこと）。
【００１４】
本発明は、２つの異なる非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、固体溶媒と、該固体溶媒に溶解したダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とを含む固溶体である。本発明の第２の実施形態は、無定形の有効成分を、安定化を目的として１以上の親水性ポリマーと組み合わせた組成物として提供する。上記の固溶体と、この無定形の有効成分を含む組成物とは以下の点で異なる。該固溶体においては有効成分は分子として分散して存在するが、該組成物においてはポリマー粒子以外に無定形の有効成分粒子も存在する。したがって、上記の固溶体は分子レベルでの混合物であるが、上記の組成物は巨視的な粒子の混合物である。
【００１５】
したがって、本明細書において、固溶体とは、温度２３℃、圧力１０１ｋＰａで固体であり、成分が均一に分散している物質と理解される。よって、固体溶媒中に有効成分が分子として分散している。したがって、固溶体には有効成分の粒子が実質的に存在しない。本明細書において、「有効成分の粒子が実質的に存在しない」とは、有効成分の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９９重量％が固体溶媒に溶解した状態にあり、分子として分散して存在することを意味する。固体溶媒中に有効成分が完全に分子として分散していることが最も好ましい。残存する有効成分粒子は無定形でも結晶質でもよい。有効成分の分子が分散して、その結果溶液が生じている場合は、例えば、電子顕微鏡写真、ＤＳＣ測定、または粉末Ｘ線回折パターンに特徴が見られ、粉末Ｘ線回折パターンにおいては、結晶質の有効成分粒子が固体溶媒に溶解すると結晶質の有効成分粒子に特徴的な複数のピークが小さくなるという特徴が見られる。
【００１６】
本明細書において、「固体溶媒」とは、温度２３℃、圧力１０１ｋＰａで固体として存在する溶媒と理解される。有効成分であるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩に好適な固体溶媒としては、例えば親水性ポリマーが挙げられる。親水性ポリマーは単独で使用してもよく、２種以上を混合してもよい。
【００１７】
一般に、「親水性ポリマー」の定義には、極性基を有するポリマーが包含される。極性基の例としては、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、エーテル基、エステル基およびスルホン酸基が挙げられるが、ヒドロキシ基が特に好ましい。
【００１８】
本発明における親水性ポリマーは、２３℃の水溶解度が０．０１ｍｇ／ｍｌより高いものが好ましい。
【００１９】
本発明の固溶体の調製方法については後述するが、その方法によっては、親水性ポリマーの融点も問題となる。固体溶媒を融解して調製する場合、融解中に有効成分の分解が進むことを避けるため、親水性ポリマーの融点は、有効成分の融点より低い温度になるように選択されるべきである。この場合、親水性ポリマーの融点は１４０℃未満であることが好ましく、１２０℃未満であることがより好ましい。噴霧乾燥によって調製する場合は、融点に関係なくポリマーを選択することができる。
【００２０】
親水性ポリマーの平均分子量は、通常１，０００〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは４，０００〜８５，０００ｇ／ｍｏｌである。さらに、親水性ポリマーを純水に溶解した２％（ｗ／ｗ）溶液の粘度は、２５℃において０．２〜１８ｍＰａｓであることが好ましい。この粘度は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、第６版、２．２．１０章に従って測定されるものである。
【００２１】
さらに、親水性ポリマーのガラス転移点（Ｔｇ）は、２０〜２２０℃であることが好ましく、２５〜１７０℃であることがさらに好ましい。ガラス転移点（Ｔｇ）とは、親水性ポリマーがこの温度を境にして低温では脆性になり、高温では柔軟性を有する温度のことを言う。このことは、親水性ポリマーはガラス転移点を超える温度では柔らかくなり、分断されることなく可塑的に変形し得ることを意味する。このガラス転移点は、昇温速度１０℃／分および降温速度１５℃／分の条件下、メトラートレド（登録商標）社製の示差走査熱量測定装置ＤＳＣ １を用いて測定されるものである。
【００２２】
好適な親水性ポリマーの例として、セルロース誘導体、具体的にはセルロースの親水性誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（好ましくはナトリウム塩またはカルシウム塩として）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、好ましくは分子量が１０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌであるＰＶＰ、ＰＶＰの共重合体、好ましくは構成単位としてビニルピロリドンと酢酸ビニルとを含む共重合体（例えばポビドン、ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）であって、分子量が４０，０００〜７０，０００ｇ／ｍｏｌである共重合体、ポリ（オキシエチレン）アルキルエーテル、ポリ（オキシエチレン）脂肪酸エステル（例えばソルトール）、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体（ポロキサマー、プルロニック）、ポリメタクリレート誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体（例えばポリエチレングリコールグリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
【００２３】
好ましい親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。
【００２４】
本発明の固溶体において、固体溶媒に対する有効成分の重量比は、特に限定されず、当業者が自由に選択することができる。しかし、固体溶媒の量は、少なくとも有効成分が溶解する程度の量となるよう選択することが重要である。固体溶媒の必要量は、特に、用いる製造方法によって異なる。例えば、比較的高温および高圧のもとで行う溶融押出法を用いれば、融解した溶媒に有効成分を加えて単に撹拌する場合より、一定量の溶媒に溶解可能な有効成分量は多くなる。しかし、あまりにも多量の有効成分を溶媒に溶解すると、得られた固溶体が冷却後に十分な安定性を保てず、有効成分が再結晶するというリスクがある。通常、本発明の固溶体において、固体溶媒に対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比は１以下とするべきであり、好ましくは１／３以下、より好ましくは１／５以下である。例えば、該重量比としては、１／１０〜１の範囲、好ましくは１／６〜１の範囲が挙げられる。ただし、特に、後に詳述する噴霧乾燥により固溶体を調製する場合は、有効成分の割合は１０倍まで、好ましくは５倍までとさらに高くすることも可能である。
【００２５】
さらに、本発明の固溶体は、固体溶媒および有効成分以外に、薬学的に許容される添加剤をさらに含むこともできる。好ましくは、本発明の固溶体は１以上の結晶化抑制剤をさらに含む。この結晶化抑制剤は、本発明の固溶体の長期保存安定性に対して有益な効果をもたらす。好適な結晶化抑制剤としては、例えば塩化アンモニウムなどの無機塩、または有機塩が挙げられる。尿素も結晶化抑制剤の好適な例として挙げられる。
【００２６】
他の好適な添加剤としては、例えば公知の酸化防止剤が挙げられる。
【００２７】
本発明の一実施形態において、本発明の固溶体は、有効成分および固体溶媒以外にいかなる酸性成分も、具体的にはいかなる有機酸および／または無機酸も含まない。
【００２８】
特に、後に詳述する溶融押出法を用いた本発明の固溶体の調製方法においては、表面積が１．５ｍ２／ｇを超える高融点の添加剤を固体溶媒にさらに加えることは有利かもしれない。このような添加剤は、最終溶融物の共融点を上昇させる。この目的に好適な添加剤の例としては、微結晶セルロース、高分散シリカおよびリン酸カルシウムが挙げられる。また、低融点のポリマーと高融点のポリマーを組み合わせて用いることも可能である。
【００２９】
本発明の固溶体は、適切な固溶体を調製するための公知の方法を任意に用いて調製してもよい。例えば、有効成分を固体溶媒の融解液に溶解した後、得られた溶液を冷却してもよい。固体溶媒の融解液への有効成分の溶解は、溶融押出法により行われることが好ましい。次いで、冷却後、必要に応じて、得られた固溶体を粉砕および篩過して、そのまま充填して例えばカプセル剤としてもよく、あるいはその前にさらなる添加剤を加えてもよい。あるいは、得られた溶融顆粒をそのまま圧縮して、またはさらなる添加剤と共に圧縮して錠剤とすることもできる。
【００３０】
高融点のポリマーを使用してまずプレエマルションを調製し、これを凍結乾燥した後に加工することも有利かもしれない。
【００３１】
別の実施形態において、本発明の固溶体は噴霧乾燥により調製してもよい。この場合、固体溶媒および有効成分の両方を、別の溶媒、例えばエタノールと水との混合溶媒に溶解した後、公知の方法で噴霧乾燥させる。固体溶媒も有効成分も最初は溶解した状態で存在しているため、得られた顆粒において固体溶媒中に有効成分が分子として分散して存在するよう噴霧乾燥条件を選択して、噴霧乾燥した顆粒が所望の固溶体となるようにしてもよい。噴霧乾燥による調製方法の利点の１つは、融点に関係なくポリマーを選択できるという点である。
【００３２】
噴霧乾燥して得られた顆粒は、粉砕および篩過した後、そのまま充填してカプセル剤としてもよく、あるいはさらなる添加剤を加えてもよい。あるいは、噴霧乾燥した顆粒をそのまま圧縮して、またはさらなる添加剤と共に圧縮して錠剤とすることもできる。
【００３３】
非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を提供する本発明の第２の実施形態は、無定形のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と１以上の親水性ポリマーとを含む組成物である。上述した固溶体とは異なり、この組成物においては、親水性ポリマーの粒子以外に、無定形の有効成分粒子も存在する。上述した固溶体とこの組成物との違いは、例えば電子顕微鏡写真において認められ、またＤＳＣ測定によっても見出すことができる。
【００３４】
本発明の組成物は、結晶質の有効成分粒子が実質的に存在しないものでなくてはならない。「結晶質の有効成分粒子が実質的に存在しない」とは、有効成分の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９９重量％が無定形で存在することを意味する。有効成分が完全に無定形であることが最も好ましい。
【００３５】
本発明の組成物のさらに別の実施形態において、該組成物におけるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の粒径（ｄ９０）は、５０μｍ未満、好ましくは３０μｍ未満、最も好ましくは１０μｍ未満である。
【００３６】
本発明の組成物に好適な親水性ポリマーは、本発明の固溶体に関連して記載した前述の親水性ポリマーである。また、前述した本発明の固溶体に使用するさらなる添加剤を、本発明の組成物に使用してもよい。
【００３７】
本発明の組成物において、親水性ポリマーに対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比は、通常１／３０〜１０とするべきであり、好ましくは１／１０〜１０、最も好ましくは１／５〜５である。
【００３８】
驚くべきことに、本発明の組成物は、有効成分であるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、親水性ポリマーとともに十分に粉砕することにより得られることが分かった。結晶質形態の有効成分を用いても、親水性ポリマーの存在下で粉砕することにより、有効成分の粒子が非晶化する。さらに、親水性ポリマーは有効成分粒子の非晶質状態を安定化するため、粉砕後に得られた組成物は物理的にも化学的にも安定しており、医薬組成物に加工することができる。
【００３９】
したがって、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、１以上の親水性ポリマーの存在下で粉砕することを含む、上記の組成物を調製する方法にも関する。粉砕は、乾式粉砕あるいは湿式粉砕のいずれの方法でも行うことができる。例えば液体窒素を用いて、冷却しながら乾式粉砕を行うことが好ましい。適切な粉砕方法および好適な粉砕機は当業者に公知である。
【００４０】
本発明の組成物が、微粉化された／非晶相の有効成分を安定化させることを目的として、有効成分および親水性ポリマー以外に乳化剤をさらに含むことは有利かもしれない。この乳化剤は、ＨＬＢ値が１２を超える乳化剤であることが好ましい。好適な乳化剤は天然由来のものでも、合成由来のものでもよい。例えば、レシチン、ステアリル硫酸ナトリウム、ツウィーン８０、ＭｒｉｊおよびＢｒｉｊが好適である。
【００４１】
本発明は、上述した本発明の固溶体または組成物を含む医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤、顆粒剤またはペレット剤であってもよい。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、固体溶媒すなわち親水性ポリマー以外に、例えば増量剤、滑沢剤、流動調整剤、離型剤および崩壊剤などの薬学的に許容される添加剤を１以上さらに含むことができる（“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ（医薬品、化粧品及び関連分野のための補助剤辞典）” Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ編、第４版；ならびに“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（医薬品添加物ハンドブック）” 第３版、Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎを参照のこと）。
【００４３】
増量剤：本発明の医薬組成物は１以上の増量剤を含むことができる。一般に増量剤は、混合物のかさ容積を増やして、得られる剤形のサイズを増大させる物質である。増量剤の好ましい例としては、ラクトースおよびリン酸水素カルシウムが挙げられる。増量剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、０〜８０重量％であってよく、１０〜６０重量％であることが好ましい。
【００４４】
滑沢剤：滑沢剤の機能は、ペレットの成形および排出における固形物とダイ壁との摩擦を低減することである。滑沢剤は、アルカリ土類金属のステアリン酸塩、またはステアリン酸などの脂肪酸であることが好ましい。滑沢剤の含有量は、本発明の医薬組成物の総重量に対して、通常０〜２重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％である。
【００４５】
崩壊剤：通常、崩壊剤とは、液体と接した錠剤を速やかに細かく分散させることのできる物質のことを言う。好ましい崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）またはナトリウムカルボキシメチルグリコラート（例えばエキスプロタブ）および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。崩壊剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、通常０〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％である。
【００４６】
流動調整剤：流動調整剤としては、例えばコロイドシリカを使用することができる。流動調整剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、好ましくは０〜８重量％、より好ましくは０．１〜３重量％である。
【００４７】
離型剤：離型剤は、例えば滑石であってよく、その含有量は、本発明の組成物の重量に対して、０〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％である。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、有効成分が本質的にｐＨ非依存的に放出されるという利点を有する。このように特殊な放出挙動は、理論に縛られることなく、非晶質形態の有効成分と固体溶媒（具体的には親水性ポリマー）の存在との組み合わせによるものであると考えられる。本発明における有効成分は非晶質形態であるため、極めて速やかに溶出すると考えられる。しかし一般に、非晶質の有効成分では、しばしば溶出直後に再結晶化するという問題が起こる。この問題は、おそらく、親水性ポリマーの存在により解決されると考えられる。なぜなら、同様に溶出する親水性ポリマーには、本発明の医薬組成物の直接的な環境において、過飽和状態にある有効成分溶液を安定化し、結果として再結晶化を防止する能力があると考えられるからである。
【実施例】
【００４９】
これより、以下の実施例を参照しつつ、本発明についてより詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００５０】
実施例１〜６では、記載のポリマーを融解して、これに有効成分を溶解し、任意で配合してもよい添加剤をさらに添加した後、得られた溶融液を冷却することにより、固溶体を調製した。
【００５１】
実施例７および８では、記載の成分をエタノールと水との混合溶液に溶解した後、得られた溶液を噴霧乾燥（Ｂｕｃｈｉ社）した。
【００５２】
＜実施例１＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ＰＥＧ ６０００ ８６．５５ｍｇ
＜実施例２＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
プルロニック Ｆ１２７ ４３２．７５ｍｇ
＜実施例３＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ ８６．５５ｍｇ
プルロニック Ｆ１２７ １２．５ｍｇ
＜実施例４＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
プルロニック Ｆ６８ ２５ｍｇ
＜実施例５＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５５／１３ ４３２．７５ｍｇ
アビセル １０１ ３５．８ｍｇ
＜実施例６＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ＰＥＧ ６０００ ８６．５５ｍｇ
ソルトール ＨＳ ３．０ｍｇ
＜実施例７＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ＨＰＭＣ（ファーマコート ６０３） ８６．５５ｍｇ
ソルトール ＨＳ ３．０ｍｇ
＜実施例８＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ポビドン ＶＡ６４ ２００．００ｍｇ
＜実施例９＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ファーマコート ６０３（ＨＰＭＣ） １７．３１ｍｇ
ＳＤＳ ４．３２ｍｇ
【００５３】
有効成分をＨＰＭＣおよびＳＤＳとともに、Ｎｅｔｚｓｃｈ社のＭｉｃｒｏＣｅｒを用いて、回転数３，０００／分で１．５時間、水中で粉砕した。得られた懸濁液を、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥するか、またはアビセルおよびＨＰＭＣの混合物表面に付着させて造粒した。
【００５４】
＜実施例１０＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
Ｓｅｐｉｔｒａｂ（ツウィーン８０） ４３７．７５ｍｇ
この混合物をボールミル（Ｒｅｔｓｃｈ社）を用いて２時間粉砕した。
【００５５】
＜実施例１１＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
Ｌｙｏｃｏａｔ（エンドウ豆デンプン） ２００．００ｍｇ
この混合物をボールミル（Ｒｅｔｓｃｈ社）を用いて２時間粉砕した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダビガトランエテキシラート（３−［（２−｛［４−（ヘキシロキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル）は以下の化学式で表される。
【化１】
【０００３】
この活性物質は、国際公開第９８／３７０７５号により既に公知であり、その主要な適応領域は、術後の深部静脈血栓症の予防および脳卒中の予防である。
【０００４】
この活性物質の水への溶解度は、わずか１．８ｍｇ／ｍｌである。また、この活性物質の溶解度はｐＨ依存性が強く、酸性環境で大幅に増大する。したがって、従来の経口用医薬組成物には、この活性物質の溶解度が患者の胃内ｐＨ値に依存するため生物学的利用率が大きく変動するという問題がある。このことは、生理的変動、病気または前投薬（例えばＰＰ阻害剤）により胃内ｐＨ値が変化する患者において特に問題となる。したがって、胃内ｐＨ値に非依存的な放出特性を有しひいては有効成分の生体内利用に適した、活性物質ダビガトランエテキシラートの経口用医薬組成物が必要とされている。
【０００５】
国際公開第０３／０７４０５６号では、ダビガトランエテキシラートに加えて、２０℃の水溶解度が１ｇ／２５０ｍｌより高い薬学的に許容される有機酸を１以上含む、経口で用いられる医薬組成物が示唆されている。しかし、このような医薬組成物は、患者、特に、胃酸過多の症状を有する患者に対しては禁忌となる可能性がある。さらに、有機酸の配合により、適切な錠剤またはカプセル剤に含有させることの可能な有効成分量は制限される。この問題は、有機酸の緩衝能が一般に低く、適切な錠剤の溶出時に周囲環境のｐＨ値に影響を及ぼすには比較的多くの量を配合しなくてはならないという事実によって、さらに厄介なものとなる。
【０００６】
さらに、国際公開第０３／０７４０５６号には、有効成分と結合剤とで構成される分散液をコア表面に噴霧することにより調製される医薬組成物が記載されている。実施例によれば、有効成分と結合剤との比率は５：１であり、有効成分が結合剤よりもかなり多く使用されている。この場合、有効成分の粒子は実質的に残っており、使用された結晶質形態のままで存在している。このことは、図１に示す、同様の方法で調製された市販品Ｐｒａｄａｘａ（登録商標）の粉末Ｘ線回折パターンによって裏付けられており、この回折パターンには、結晶質ダビガトランエテキシラートの特徴的な複数のピークが認められる。
【０００７】
含有成分の混合または造粒によって調製される、ダビガトランエテキシラートを有効成分として含むその他の医薬製剤は、国際公開第９８／３７０７５号、国際公開第２００６／１１４４１５号、国際公開第２００６／１３１４９１号および国際公開第２００５／０１８６１５号により公知である。また、国際公開第２００５／０２８４６８号には、結晶質ダビガトランエテキシラートメシル酸塩の種々の多形体が開示されている。
【０００８】
最後に、国際公開第２００５／０２３２４９号には、有効成分としてのダビガトランエテキシラートと、液体、固体または半固体の薬学的に許容される親油性キャリアシステムとを組み合わせた医薬組成物が開示されている。この医薬組成物の調製方法の１つとして、有効成分を液体の（融解した）キャリアシステムに撹拌下で分散させて分散液を調製する方法が挙げられる。この条件下では、有効成分はキャリアシステムに溶解せず、分散液である最終組成物中に、キャリアシステムに内包される固体の有効成分粒子として存在する。
【０００９】
ダビガトランエテキシラートを有効成分として提供する、ｐＨ値に可能な限り依存しない放出特性を有する形態の医薬組成物であって、その製剤にｐＨ調整剤として酸が含まれていないことを特徴とする医薬組成物が依然として必要とされている。さらに、この製剤は加工が容易で、物理的にも化学的にも安定な形態で有効成分を提供するものでなければならない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、有効成分としてのダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容される塩が非晶質形態で提供されるという特徴により、上述した問題だけでなくその他の問題も解決できることが分かった。したがって、本発明は、非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】市販品Ｐｒａｄａｘａ（登録商標）の粉末Ｘ線回折パターンを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩として特に好適な塩は、メシル酸塩、すなわちメタンスルホン酸の塩である。
【００１３】
有効成分が結晶質形態であるか非晶質形態であるかは、例えばＤＳＣ測定または粉末Ｘ線回折パターンにより識別することができる。結晶質の有効成分粒子の場合、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、非晶質の有効成分の場合には見られない特徴的な複数のピークが認められる（例えば図１を参照のこと）。
【００１４】
本発明は、２つの異なる非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、固体溶媒と、該固体溶媒に溶解したダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とを含む固溶体である。本発明の第２の実施形態は、無定形の有効成分を、安定化を目的として１以上の親水性ポリマーと組み合わせた組成物として提供する。上記の固溶体と、この無定形の有効成分を含む組成物とは以下の点で異なる。該固溶体においては有効成分は分子として分散して存在するが、該組成物においてはポリマー粒子以外に無定形の有効成分粒子も存在する。したがって、上記の固溶体は分子レベルでの混合物であるが、上記の組成物は巨視的な粒子の混合物である。
【００１５】
したがって、本明細書において、固溶体とは、温度２３℃、圧力１０１ｋＰａで固体であり、成分が均一に分散している物質と理解される。よって、固体溶媒中に有効成分が分子として分散している。したがって、固溶体には有効成分の粒子が実質的に存在しない。本明細書において、「有効成分の粒子が実質的に存在しない」とは、有効成分の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９９重量％が固体溶媒に溶解した状態にあり、分子として分散して存在することを意味する。固体溶媒中に有効成分が完全に分子として分散していることが最も好ましい。残存する有効成分粒子は無定形でも結晶質でもよい。有効成分の分子が分散して、その結果溶液が生じている場合は、例えば、電子顕微鏡写真、ＤＳＣ測定、または粉末Ｘ線回折パターンに特徴が見られ、粉末Ｘ線回折パターンにおいては、結晶質の有効成分粒子が固体溶媒に溶解すると結晶質の有効成分粒子に特徴的な複数のピークが小さくなるという特徴が見られる。
【００１６】
本明細書において、「固体溶媒」とは、温度２３℃、圧力１０１ｋＰａで固体として存在する溶媒と理解される。有効成分であるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩に好適な固体溶媒としては、例えば親水性ポリマーが挙げられる。親水性ポリマーは単独で使用してもよく、２種以上を混合してもよい。
【００１７】
一般に、「親水性ポリマー」の定義には、極性基を有するポリマーが包含される。極性基の例としては、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、エーテル基、エステル基およびスルホン酸基が挙げられるが、ヒドロキシ基が特に好ましい。
【００１８】
本発明における親水性ポリマーは、２３℃の水溶解度が０．０１ｍｇ／ｍｌより高いものが好ましい。
【００１９】
本発明の固溶体の調製方法については後述するが、その方法によっては、親水性ポリマーの融点も問題となる。固体溶媒を融解して調製する場合、融解中に有効成分の分解が進むことを避けるため、親水性ポリマーの融点は、有効成分の融点より低い温度になるように選択されるべきである。この場合、親水性ポリマーの融点は１４０℃未満であることが好ましく、１２０℃未満であることがより好ましい。噴霧乾燥によって調製する場合は、融点に関係なくポリマーを選択することができる。
【００２０】
親水性ポリマーの平均分子量は、通常１，０００〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは４，０００〜８５，０００ｇ／ｍｏｌである。さらに、親水性ポリマーを純水に溶解した２％（ｗ／ｗ）溶液の粘度は、２５℃において０．２〜１８ｍＰａｓであることが好ましい。この粘度は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、第６版、２．２．１０章に従って測定されるものである。
【００２１】
さらに、親水性ポリマーのガラス転移点（Ｔｇ）は、２０〜２２０℃であることが好ましく、２５〜１７０℃であることがさらに好ましい。ガラス転移点（Ｔｇ）とは、親水性ポリマーがこの温度を境にして低温では脆性になり、高温では柔軟性を有する温度のことを言う。このことは、親水性ポリマーはガラス転移点を超える温度では柔らかくなり、分断されることなく可塑的に変形し得ることを意味する。このガラス転移点は、昇温速度１０℃／分および降温速度１５℃／分の条件下、メトラートレド（登録商標）社製の示差走査熱量測定装置ＤＳＣ １を用いて測定されるものである。
【００２２】
好適な親水性ポリマーの例として、セルロース誘導体、具体的にはセルロースの親水性誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（好ましくはナトリウム塩またはカルシウム塩として）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、好ましくは分子量が１０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌであるＰＶＰ、ＰＶＰの共重合体、好ましくは構成単位としてビニルピロリドンと酢酸ビニルとを含む共重合体（例えばポビドン、ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）であって、分子量が４０，０００〜７０，０００ｇ／ｍｏｌである共重合体、ポリ（オキシエチレン）アルキルエーテル、ポリ（オキシエチレン）脂肪酸エステル（例えばソルトール）、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体（ポロキサマー、プルロニック）、ポリメタクリレート誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体（例えばポリエチレングリコールグリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
【００２３】
好ましい親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。
【００２４】
本発明の固溶体において、固体溶媒に対する有効成分の重量比は、特に限定されず、当業者が自由に選択することができる。しかし、固体溶媒の量は、少なくとも有効成分が溶解する程度の量となるよう選択することが重要である。固体溶媒の必要量は、特に、用いる製造方法によって異なる。例えば、比較的高温および高圧のもとで行う溶融押出法を用いれば、融解した溶媒に有効成分を加えて単に撹拌する場合より、一定量の溶媒に溶解可能な有効成分量は多くなる。しかし、あまりにも多量の有効成分を溶媒に溶解すると、得られた固溶体が冷却後に十分な安定性を保てず、有効成分が再結晶するというリスクがある。通常、本発明の固溶体において、固体溶媒に対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比は１以下とするべきであり、好ましくは１／３以下、より好ましくは１／５以下である。例えば、該重量比としては、１／１０〜１の範囲、好ましくは１／６〜１の範囲が挙げられる。ただし、特に、後に詳述する噴霧乾燥により固溶体を調製する場合は、有効成分の割合は１０倍まで、好ましくは５倍までとさらに高くすることも可能である。
【００２５】
さらに、本発明の固溶体は、固体溶媒および有効成分以外に、薬学的に許容される添加剤をさらに含むこともできる。好ましくは、本発明の固溶体は１以上の結晶化抑制剤をさらに含む。この結晶化抑制剤は、本発明の固溶体の長期保存安定性に対して有益な効果をもたらす。好適な結晶化抑制剤としては、例えば塩化アンモニウムなどの無機塩、または有機塩が挙げられる。尿素も結晶化抑制剤の好適な例として挙げられる。
【００２６】
他の好適な添加剤としては、例えば公知の酸化防止剤が挙げられる。
【００２７】
本発明の一実施形態において、本発明の固溶体は、有効成分および固体溶媒以外にいかなる酸性成分も、具体的にはいかなる有機酸および／または無機酸も含まない。
【００２８】
特に、後に詳述する溶融押出法を用いた本発明の固溶体の調製方法においては、表面積が１．５ｍ２／ｇを超える高融点の添加剤を固体溶媒にさらに加えることは有利かもしれない。このような添加剤は、最終溶融物の共融点を上昇させる。この目的に好適な添加剤の例としては、微結晶セルロース、高分散シリカおよびリン酸カルシウムが挙げられる。また、低融点のポリマーと高融点のポリマーを組み合わせて用いることも可能である。
【００２９】
本発明の固溶体は、適切な固溶体を調製するための公知の方法を任意に用いて調製してもよい。例えば、有効成分を固体溶媒の融解液に溶解した後、得られた溶液を冷却してもよい。固体溶媒の融解液への有効成分の溶解は、溶融押出法により行われることが好ましい。次いで、冷却後、必要に応じて、得られた固溶体を粉砕および篩過して、そのまま充填して例えばカプセル剤としてもよく、あるいはその前にさらなる添加剤を加えてもよい。あるいは、得られた溶融顆粒をそのまま圧縮して、またはさらなる添加剤と共に圧縮して錠剤とすることもできる。
【００３０】
高融点のポリマーを使用してまずプレエマルションを調製し、これを凍結乾燥した後に加工することも有利かもしれない。
【００３１】
別の実施形態において、本発明の固溶体は噴霧乾燥により調製してもよい。この場合、固体溶媒および有効成分の両方を、別の溶媒、例えばエタノールと水との混合溶媒に溶解した後、公知の方法で噴霧乾燥させる。固体溶媒も有効成分も最初は溶解した状態で存在しているため、得られた顆粒において固体溶媒中に有効成分が分子として分散して存在するよう噴霧乾燥条件を選択して、噴霧乾燥した顆粒が所望の固溶体となるようにしてもよい。噴霧乾燥による調製方法の利点の１つは、融点に関係なくポリマーを選択できるという点である。
【００３２】
噴霧乾燥して得られた顆粒は、粉砕および篩過した後、そのまま充填してカプセル剤としてもよく、あるいはさらなる添加剤を加えてもよい。あるいは、噴霧乾燥した顆粒をそのまま圧縮して、またはさらなる添加剤と共に圧縮して錠剤とすることもできる。
【００３３】
非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を提供する本発明の第２の実施形態は、無定形のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と１以上の親水性ポリマーとを含む組成物である。上述した固溶体とは異なり、この組成物においては、親水性ポリマーの粒子以外に、無定形の有効成分粒子も存在する。上述した固溶体とこの組成物との違いは、例えば電子顕微鏡写真において認められ、またＤＳＣ測定によっても見出すことができる。
【００３４】
本発明の組成物は、結晶質の有効成分粒子が実質的に存在しないものでなくてはならない。「結晶質の有効成分粒子が実質的に存在しない」とは、有効成分の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９９重量％が無定形で存在することを意味する。有効成分が完全に無定形であることが最も好ましい。
【００３５】
本発明の組成物のさらに別の実施形態において、該組成物におけるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の粒径（ｄ９０）は、５０μｍ未満、好ましくは３０μｍ未満、最も好ましくは１０μｍ未満である。
【００３６】
本発明の組成物に好適な親水性ポリマーは、本発明の固溶体に関連して記載した前述の親水性ポリマーである。また、前述した本発明の固溶体に使用するさらなる添加剤を、本発明の組成物に使用してもよい。
【００３７】
本発明の組成物において、親水性ポリマーに対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比は、通常１／３０〜１０とするべきであり、好ましくは１／１０〜１０、最も好ましくは１／５〜５である。
【００３８】
驚くべきことに、本発明の組成物は、有効成分であるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、親水性ポリマーとともに十分に粉砕することにより得られることが分かった。結晶質形態の有効成分を用いても、親水性ポリマーの存在下で粉砕することにより、有効成分の粒子が非晶化する。さらに、親水性ポリマーは有効成分粒子の非晶質状態を安定化するため、粉砕後に得られた組成物は物理的にも化学的にも安定しており、医薬組成物に加工することができる。
【００３９】
したがって、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、１以上の親水性ポリマーの存在下で粉砕することを含む、上記の組成物を調製する方法にも関する。粉砕は、乾式粉砕あるいは湿式粉砕のいずれの方法でも行うことができる。例えば液体窒素を用いて、冷却しながら乾式粉砕を行うことが好ましい。適切な粉砕方法および好適な粉砕機は当業者に公知である。
【００４０】
本発明の組成物が、微粉化された／非晶相の有効成分を安定化させることを目的として、有効成分および親水性ポリマー以外に乳化剤をさらに含むことは有利かもしれない。この乳化剤は、ＨＬＢ値が１２を超える乳化剤であることが好ましい。好適な乳化剤は天然由来のものでも、合成由来のものでもよい。例えば、レシチン、ステアリル硫酸ナトリウム、ツウィーン８０、ＭｒｉｊおよびＢｒｉｊが好適である。
【００４１】
本発明は、上述した本発明の固溶体または組成物を含む医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤、顆粒剤またはペレット剤であってもよい。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、固体溶媒すなわち親水性ポリマー以外に、例えば増量剤、滑沢剤、流動調整剤、離型剤および崩壊剤などの薬学的に許容される添加剤を１以上さらに含むことができる（“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ（医薬品、化粧品及び関連分野のための補助剤辞典）” Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ編、第４版；ならびに“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（医薬品添加物ハンドブック）” 第３版、Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎを参照のこと）。
【００４３】
増量剤：本発明の医薬組成物は１以上の増量剤を含むことができる。一般に増量剤は、混合物のかさ容積を増やして、得られる剤形のサイズを増大させる物質である。増量剤の好ましい例としては、ラクトースおよびリン酸水素カルシウムが挙げられる。増量剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、０〜８０重量％であってよく、１０〜６０重量％であることが好ましい。
【００４４】
滑沢剤：滑沢剤の機能は、ペレットの成形および排出における固形物とダイ壁との摩擦を低減することである。滑沢剤は、アルカリ土類金属のステアリン酸塩、またはステアリン酸などの脂肪酸であることが好ましい。滑沢剤の含有量は、本発明の医薬組成物の総重量に対して、通常０〜２重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％である。
【００４５】
崩壊剤：通常、崩壊剤とは、液体と接した錠剤を速やかに細かく分散させることのできる物質のことを言う。好ましい崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）またはナトリウムカルボキシメチルグリコラート（例えばエキスプロタブ）および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。崩壊剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、通常０〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％である。
【００４６】
流動調整剤：流動調整剤としては、例えばコロイドシリカを使用することができる。流動調整剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、好ましくは０〜８重量％、より好ましくは０．１〜３重量％である。
【００４７】
離型剤：離型剤は、例えば滑石であってよく、その含有量は、本発明の組成物の重量に対して、０〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％である。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、有効成分が本質的にｐＨ非依存的に放出されるという利点を有する。このように特殊な放出挙動は、理論に縛られることなく、非晶質形態の有効成分と固体溶媒（具体的には親水性ポリマー）の存在との組み合わせによるものであると考えられる。本発明における有効成分は非晶質形態であるため、極めて速やかに溶出すると考えられる。しかし一般に、非晶質の有効成分では、しばしば溶出直後に再結晶化するという問題が起こる。この問題は、おそらく、親水性ポリマーの存在により解決されると考えられる。なぜなら、同様に溶出する親水性ポリマーには、本発明の医薬組成物の直接的な環境において、過飽和状態にある有効成分溶液を安定化し、結果として再結晶化を防止する能力があると考えられるからである。
【実施例】
【００４９】
これより、以下の実施例を参照しつつ、本発明についてより詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００５０】
実施例１〜６では、記載のポリマーを融解して、これに有効成分を溶解し、任意で配合してもよい添加剤をさらに添加した後、得られた溶融液を冷却することにより、固溶体を調製した。
【００５１】
実施例７および８では、記載の成分をエタノールと水との混合溶液に溶解した後、得られた溶液を噴霧乾燥（Ｂｕｃｈｉ社）した。
【００５２】
＜実施例１＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ＰＥＧ ６０００ ８６．５５ｍｇ
＜実施例２＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
プルロニック Ｆ１２７ ４３２．７５ｍｇ
＜実施例３＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ ８６．５５ｍｇ
プルロニック Ｆ１２７ １２．５ｍｇ
＜実施例４＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
プルロニック Ｆ６８ ２５ｍｇ
＜実施例５＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５５／１３ ４３２．７５ｍｇ
アビセル １０１ ３５．８ｍｇ
＜実施例６＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ＰＥＧ ６０００ ８６．５５ｍｇ
ソルトール ＨＳ ３．０ｍｇ
＜実施例７＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ＨＰＭＣ（ファーマコート ６０３） ８６．５５ｍｇ
ソルトール ＨＳ ３．０ｍｇ
＜実施例８＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ポビドン ＶＡ６４ ２００．００ｍｇ
＜実施例９＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
ファーマコート ６０３（ＨＰＭＣ） １７．３１ｍｇ
ＳＤＳ ４．３２ｍｇ
【００５３】
有効成分をＨＰＭＣおよびＳＤＳとともに、Ｎｅｔｚｓｃｈ社のＭｉｃｒｏＣｅｒを用いて、回転数３，０００／分で１．５時間、水中で粉砕した。得られた懸濁液を、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥するか、またはアビセルおよびＨＰＭＣの混合物表面に付着させて造粒した。
【００５４】
＜実施例１０＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
Ｓｅｐｉｔｒａｂ（ツウィーン８０） ４３７．７５ｍｇ
この混合物をボールミル（Ｒｅｔｓｃｈ社）を用いて２時間粉砕した。
【００５５】
＜実施例１１＞
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 ８６．５５ｍｇ
Ｌｙｏｃｏａｔ（エンドウ豆デンプン） ２００．００ｍｇ
この混合物をボールミル（Ｒｅｔｓｃｈ社）を用いて２時間粉砕した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
固体溶媒と、該固体溶媒に溶解したダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とを含む固溶体。
【請求項３】
前記固体溶媒が１以上の親水性ポリマーから選択される請求項２に記載の固溶体。
【請求項４】
前記親水性ポリマーの平均分子量が１，０００〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌである請求項３に記載の固溶体。
【請求項５】
前記親水性ポリマーのガラス転移点が２０〜２２０℃である請求項３または請求項４に記載の固溶体。
【請求項６】
前記親水性ポリマーがセルロース誘導体、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの共重合体、ポリ（オキシエチレン）アルキルエーテル、ポリ（オキシエチレン）脂肪酸エステル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリ（メタクリレート）誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の固溶体。
【請求項７】
前記親水性ポリマーがポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項６に記載の固溶体。
【請求項８】
前記固体溶媒に対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比が１以下、好ましくは１／５以下である、請求項２〜７のいずれか１項に記載の固溶体。
【請求項９】
結晶化抑制剤をさらに含む、請求項２〜８のいずれか１項に記載の固溶体。
【請求項１０】
前記結晶化抑制剤が塩化アンモニウムおよび尿素から選択される請求項９に記載の固溶体。
【請求項１１】
無定形のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と１以上の親水性ポリマーとを含む組成物。
【請求項１２】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の粒径（ｄ９０）が５０μｍ未満である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記親水性ポリマーの平均分子量が１，０００〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌである請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記親水性ポリマーのガラス転移点が２０〜２２０℃である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記親水性ポリマーがセルロース誘導体、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの共重合体、ポリ（オキシエチレン）アルキルエーテル、ポリ（オキシエチレン）脂肪酸エステル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリ（メタクリレート）誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（オキシエチレン）ソルビタンモノオレアートおよびデンプンからなる群より選択される請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記親水性ポリマーに対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比が１／３０〜１０である、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
乳化剤をさらに含む、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記乳化剤がレシチン、ステアリル硫酸ナトリウム、ツウィーン８０、ＭｒｉｊおよびＢｒｉｊから選択される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記溶媒にダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を溶解することを含む、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の固溶体を調製する方法。
【請求項２１】
前記溶解が前記溶媒の融解液で行われる請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶解が溶融押出法により行われる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記固体溶媒とダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とをさらに別の溶媒に溶解して得られた溶液を噴霧乾燥する間に前記溶解が行われる請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、１以上の親水性ポリマーの存在下で粉砕することを含む、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２５】
請求項２〜１０のいずれか１項に記載の固溶体または請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤、顆粒剤またはペレット剤の形態である請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項１】
非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
固体溶媒と、該固体溶媒に溶解したダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とを含む固溶体。
【請求項３】
前記固体溶媒が１以上の親水性ポリマーから選択される請求項２に記載の固溶体。
【請求項４】
前記親水性ポリマーの平均分子量が１，０００〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌである請求項３に記載の固溶体。
【請求項５】
前記親水性ポリマーのガラス転移点が２０〜２２０℃である請求項３または請求項４に記載の固溶体。
【請求項６】
前記親水性ポリマーがセルロース誘導体、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの共重合体、ポリ（オキシエチレン）アルキルエーテル、ポリ（オキシエチレン）脂肪酸エステル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリ（メタクリレート）誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の固溶体。
【請求項７】
前記親水性ポリマーがポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項６に記載の固溶体。
【請求項８】
前記固体溶媒に対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比が１以下、好ましくは１／５以下である、請求項２〜７のいずれか１項に記載の固溶体。
【請求項９】
結晶化抑制剤をさらに含む、請求項２〜８のいずれか１項に記載の固溶体。
【請求項１０】
前記結晶化抑制剤が塩化アンモニウムおよび尿素から選択される請求項９に記載の固溶体。
【請求項１１】
無定形のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と１以上の親水性ポリマーとを含む組成物。
【請求項１２】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の粒径（ｄ９０）が５０μｍ未満である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記親水性ポリマーの平均分子量が１，０００〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌである請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記親水性ポリマーのガラス転移点が２０〜２２０℃である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記親水性ポリマーがセルロース誘導体、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの共重合体、ポリ（オキシエチレン）アルキルエーテル、ポリ（オキシエチレン）脂肪酸エステル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリ（メタクリレート）誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（オキシエチレン）ソルビタンモノオレアートおよびデンプンからなる群より選択される請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記親水性ポリマーに対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比が１／３０〜１０である、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
乳化剤をさらに含む、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記乳化剤がレシチン、ステアリル硫酸ナトリウム、ツウィーン８０、ＭｒｉｊおよびＢｒｉｊから選択される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記溶媒にダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を溶解することを含む、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の固溶体を調製する方法。
【請求項２１】
前記溶解が前記溶媒の融解液で行われる請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶解が溶融押出法により行われる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記固体溶媒とダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とをさらに別の溶媒に溶解して得られた溶液を噴霧乾燥する間に前記溶解が行われる請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、１以上の親水性ポリマーの存在下で粉砕することを含む、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２５】
請求項２〜１０のいずれか１項に記載の固溶体または請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤、顆粒剤またはペレット剤の形態である請求項２５に記載の医薬組成物。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５２１３１８（Ｐ２０１３−５２１３１８Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５６４５３（Ｐ２０１２−５５６４５３）
【出願日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３２３６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１１０４７８
【国際公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【出願人】（５０１２４９０４３）ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３２３６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１１０４７８
【国際公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【出願人】（５０１２４９０４３）ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー (7)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]