【化１】


本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る形態、ならびにＣＢ受容体が媒性症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止するための使用法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本発明は、すべての目的に関して引用により全部、本明細書に編入する２００５年３月３１日に出願された特許文献１の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体の発見前には、カンナビノイド（ＣＢ）という用語は大麻（ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）の生物学的に活性な成分を記載するために使用され、その最も多くはデルタ−９−テシラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオールである。
【０００３】
【化１】

【０００４】
ＴＨＣはＣＢ１およびＣＢ２受容体の穏やかな効力のあるアゴニストであり、そして現在では三環式ジベンゾピランＴＨＣコアに構造的に関連する他の類似体および誘導体を指すために使用する用語である「古典的カンナビノイド」と考えられている。用語「非古典的カンナビノイド」とはカンナビジオールに構造的に関連するカンナビノイドアゴニストを指す。
【０００５】
薬理学的調査は、ピラゾール構造のクラスの選択的ＣＢ受容体モジュレーターに集中し、それらにはＳＲ１４１７１６Ａ（ＳＲ１４１７１６のモノヒドロクロライド塩）およびＳＲ１４４５２８がある。ＳＲ１４１７１６Ａは最初の有力かつ選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストであった。
【０００６】
【化２】

【０００７】
ピラゾールＣＢモジュレーターは、ＣＢ薬理学の開発を目的とし、そしてカンナビノイド受容体により媒介される生物学的効果を測定するために役立った多種多様な構造的クラスの中の１つであり、現在の化合物のさらなる改良を導き、そして将来の新規な構造的クラスの供給源となるだろう。
【０００８】
元々、選択的アンタゴニストとして分類された特定の化合物（ＳＲ１４１７１６、ＳＲ１４４５２８等を含む）は、現在では純粋なアンタゴニストと言うよりはむしろ「インバース アゴニスト（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）」として作用すると考えられている。インバース アゴニストは、受容体でのアゴニスト結合により誘導される活性化を遮断することのみに代わり、アゴニストの不存在下で受容体活性化の構成的レベルを下げる能力を有する。アゴニストの不存在下でさえもＣＢ１による連続的なシグナリングレべルがあるので、ＣＢ受容体の構成的活性は重要な係わりを有する。例えばＳＲ１４１７６ＡはＣＢ１タンパク質レベルを上げ、そしてアゴニスト作用に対して細胞を感作し、これはインバース アゴニストがエンドカンナビノイド系およびＣＢ受容体により活性化される下流のシグナリング経路をモジュレートするために使用される別の種類のリガンドとなり得ることを示す。
【０００９】
ＣＢおよびカンナビミメティックリガンドの合成における進歩は、受容体薬理学の開発を促進し、そしてさらなるＣＢ受容体サブタイプの存在の証拠を提供した。しかし、種々のＣＢ受容体媒介性症候群、障害および疾患を処置するために、低分子ＣＢ１またはＣＢ２受容体モジュレーターの同定および開発について、継続した必要性が存在する。
【００１０】
引用するすべての文献は、参考により本明細書に編入する。
【００１１】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／６６６８９８号明細書
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明はテトラヒドロチオピラノピラゾールＣＢモジュレーター化合物およびＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患の処置、改善または防止における使用法を対象とする。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化３】

【００１５】
のＣＢモジュレーター化合物、またはその製薬学的に許容され得る形態、およびＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患の処置、改善または防止における使用法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）：
【００１６】
【化４】

【００１７】
［式中、
式（Ｉ）において２−３位および３ａ−７ａ位の間の破線は、Ｘ_１Ｒ_１が存在する場合、それぞれ二重結合の位置を表し；
式（Ｉ）において３−３ａ位および７ａ−１位の間の破線は、Ｘ_２Ｒ_２が存在する場合、それぞれ二重結合の位置を表し；
式（Ｉ）において７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線は二重結合の位置を表し；
Ｘは硫黄、スルホキソまたはスルホニルであり；
Ｘ_１は不存在か、または低級アルキレンであり；
Ｘ_２は不存在か、または低級アルキレンであり；
ここでＸ_１Ｒ_１およびＸ_１Ｒ_２の１つのみが存在し；
Ｘ_３は不存在か、または低級アルキレンもしくは低級アルキリデンであり；
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｘ_４は不存在であるか、または低級アルキレンであり；
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４は不存在であり；
Ｒ_１は水素、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはヘテロシクロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより１もしくは複数の位置で置換されてよく；
Ｒ_２は水素、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはヘテロシクロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより１もしくは複数の位置で置換されてよく；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり；
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｒ_４は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、あるいはＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）であり；
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｒ_４はＣＨ−アリール（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、またはＣＨ−ヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）であり；
Ｒ_６およびＲ_７は各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン、アリールオキシ、アリールアルコキシまたは低級アルキレンの１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、あるいはヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり；
Ｒ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアリール−低級アルキレン−の１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）であり；
Ｚはカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｚ_１は不存在であるか；あるいは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい低級アルキレンである］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形を対象する。
【００１８】
本発明の一例は、Ｘ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり、そしてＲ_１が水素、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
本発明の一例は、７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｘ_４が不存在であるか、または低級アルキレンであり、そしてＲ_４が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール（場合により、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、またはＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
本発明の一例は、７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
本発明の一例は、Ｘ_３が不存在であるか、または低級アルキリデンであり；Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり；Ｚがカルボニルまたはスルホニルであり；Ｚ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ_６およびＲ_７が各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシまたは低級アルキレンの１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、あるいはヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり、ここでＲ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアリール低級アルキレン−の１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
本発明の一例は、Ｘ_３が不存在であるか、または低級アルキリデンであり；Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７であり；Ｚがカルボニルまたはスルホニルであり；Ｚ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ_６およびＲ_７が各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシまたはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、あるいはヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−またはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり、ここでＲ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンの１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明の一例は、Ｘ_３が不存在であるか、または低級アルキリデンであり；Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７であり；Ｚがカルボニルまたはスルホニルであり；Ｚ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ_６およびＲ_７が各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアルコキシカルボニルの１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、あるいはヘテロシクリル（場合により、低級アルキル、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルキレン−またはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり、ここでＲ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、１もしくは複数のハロゲンによりアリール上で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
本発明の一例は、Ｘ_２が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ_２がＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明の一例は、７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４がＣＨ−アリール（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）あるいはＣＨ−ヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明の一例は、７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４がＣＨ−アリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）あるいはＣＨ−ヘテロシクリル（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の一例は、７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４がＣＨ−フェニル、ＣＨ−チエニルまたはＣＨ−フリル（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりフェニル、チエニルまたはフリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明の一例は、Ｘが硫黄、スルホキソまたはスルホニルであり；Ｘ_１が不存在か、または低級アルキレンであり；Ｒ_１が水素、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてよい）であり；７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４が水素であり；Ｘ_３が不存在であるか、または低級アルキリデンであり；Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７であり；Ｚがカルボニルまたはスルホニルであり；Ｚ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり；Ｒ_６およびＲ_７は各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアルコキシカルボニルの１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、またはヘテロシクリル（場合により、低級アルキル、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルキレン−またはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり、ここでＲ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、１もしくは複数のハロゲンによりアリール上で置換されてもよい）であり；Ｘ_２が不存在か、または低級アルキレンであり；Ｒ_２がＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてよい）であり；そして７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する時、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４がＣＨ−フェニル、ＣＨ−チエニルまたはＣＨ−フリル（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりフェニル、チエニルまたはフリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明の化合物の一例は
【００３０】
【化５】

【００３１】
式中、X_１R_１，X_３R_３およびX_４R_４が
【００３２】
【表１】

【００３３】
から独立して選択される、
式（Ｉａ）の化合物である。
【００３４】
本発明の化合物の一例は、
【００３５】
【化６】

【００３６】
式中、X_２R_２，X_３R_３およびX_４R_４が
【００３７】
【表２】

【００３８】
から独立して選択される、
式（Ｉｂ）の化合物である。
【００３９】
本発明の一例は、
【００４０】
【化７】

【００４１】
式中、X_１R_１，X_３R_３およびX_４R_４が
【００４２】
【表３】

【００４３】
から独立して選択される、
式(Ｉｃ)の化合物である。
【００４４】
本発明の一例は、
【００４５】
【化８】

【００４６】
式中、X_２R_２およびX_３R_３は
【００４７】
【表４】

【００４８】
から独立して選択される、
式（Ｉｄ）の化合物である。
【００４９】
本発明の一例は
【００５０】
【化９】

【００５１】
式中、X_１R_１，X_３R_３およびX_４R_４が
【００５２】
【表５】

【００５３】
【表６】

【００５４】
から独立して選択される、
式（Ｉｅ）の化合物である。
【００５５】
本発明の化合物の一例は、
【００５６】
【化１０】

【００５７】
式中、X_２R_２，X_３R_３およびX_４R_４が
【００５８】
【表７】

【００５９】
から独立して選択される、
式（Ｉｆ）の化合物である。
【００６０】
また本発明の化合物は、以下のように表される：
【００６１】
【化１１】

【００６２】
【化１２】

【００６３】
【化１３】

【００６４】
【化１４】

【００６５】
【化１５】

【００６６】
【化１６】

【００６７】
【化１７】

【００６８】
【化１８】

【００６９】
【化１９】

【００７０】
【化２０】

【００７１】
【化２１】

【００７２】
【化２２】

【００７３】
【化２３】

【００７４】
【化２４】

【００７５】
本発明の選択された化合物には：
【００７６】
【化２５】

【００７７】
【化２６】

【００７８】
本発明は、個体に有効量の式（Ｉ）の化合物またはプロドラッグ、代謝産物またはその組成物を投与する工程を含んでなる、処置、改善または防止が必要な個体のＣＢ受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を対象とする。
【００７９】
本発明は、個体に有効量の式（Ｉａ）−（Ｉｆ）の化合物またはプロドラッグ、代謝産物またはその組成物を投与する工程を含んでなる、処置、改善または防止が必要な個体のＣＢ受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を対象とする。
【００８０】
本発明は、個体に有効量の式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物および治療薬を含んでなる組み合わせ生成物および／または治療薬を投与する工程を含んでなる、処置、改善または防止が必要な個体のＣＢ受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を対象とする。
【００８１】
本発明の組み合わせ生成物および／または治療薬の使用に意図される治療薬は、鎮痙薬（トピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等、およびそれらの混合物または製薬学的に許容され得る塩）、または避妊薬（プロゲスチンのみの避妊薬、およびプロゲスチン成分およびエストロゲン成分を有する避妊薬のような）を含む。
【００８２】
本発明はさらに、避妊薬が経口避妊薬であり、そして避妊薬が場合により葉酸成分を含んでもよい製薬学的組成物を含む。
【００８３】
また本発明は、個体に組成物を投与することを含んでなる個体の避妊法を含み、ここで組成物は避妊薬および式（Ｉ）−（Ｉｆ）のＣＢ１インバース−アゴニストまたはアンタゴニスト化合物を含んでなり、そして組成物は個体の喫煙に対する強い衝動を下げ、かつ／または個体の体重減少を促進する。
【００８４】
また本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を対象とし、症候群、障害または疾患が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼内圧、社会および気分障害、発作、物質乱用、学習、認知または記憶、器官収縮または筋肉痙縮、腸障害、呼吸障害、運動活動（ｌｏｃｏｍｏｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）または運動障害（ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、免疫および炎症障害、非調節細胞増殖、疼痛管理、神経保護等に関連する。
【００８５】
化学的定義および製剤
任意の可変性（例えばアリール、ヘテロシクリル、Ｒ_１、Ｒ_２等）が置換基のリスト中に１より多く存在する場合、各存在に関するその定義は互いの存在から独立している。
【００８６】
置換基の可変体（例えばＲ_６、Ｒ_１６等）から環系へ引かれた結合線は、置換基が任意の置換可能な環の原子に結合できることを示す。環系が多環系である場合、置換基は結合線が引かれた環上の任意の適切な原子に結合することができる。
【００８７】
本明細書で使用するように、以下の用語は以下の定義を有することを意図する。
「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する飽和の脂肪族分枝状もしくは直鎖状の一価の炭化水素基置換体またはアルキルジイル連結基を意味し、ここでアルキル基置換体は、炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導され、そしてアルキルジイル連結基は鎖中の２つの炭素原子のそれぞれから１個の水素原子の除去により誘導される、用語「Ｃ_１−８アルキル」は、直鎖もしくは分枝した配列中に１〜８個の炭素原子を有する基を意味する。「Ｃ_１−６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。アルキルおよびアルキルジイル基は、末端の炭素原子を介して、または鎖中の炭素原子を介してコアの分子に結合することができる。同様に、置換基可変体は、利用可能な原子価により許容されるならば、アルキルもしくはアルキルジイル基に結合することができる。
【００８８】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキル基を意味する。「Ｃ_１−４アルコキシ」は、基メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを含む。アルコキシ基はコアの分子に連結し、そして示される場合にはさらに置換され得る。
【００８９】
「シクロアルキル」は、一価の飽和もしくは部分的に不飽和の環式環系基を意味する。シクロアルキル環系には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等を含む。
【００９０】
「アリール」は、一価の芳香族環式環系基を意味する。アリール環系には、フェニル、ナフタレニル、フロオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニル等を含む。
【００９１】
「ヘテロ」は環系の接頭辞として使用される場合、環系の少なくとも１つの炭素原子員のＮ、Ｓ、ＯもしくはＰから選択されるヘテロ原子への置き換えを指す。ヘテロ環は、窒素原子により置き換えられる１、２、３もしくは４個の炭素原子員を有することができる。あるいは環は０、１、２もしくは３個の窒素原子員および１個の酸素または硫黄原子員を有してもよい。あるいは最高２個の隣接する環員がヘテロ原子でよく：ここで１個のヘテロ原子は窒素であり、そして他のヘテロ原子がＮ、ＳもしくはＯから選択される。
【００９２】
「ヘテロシクリル」は、コアの分子としてシクロアルキル環を有する「ヘテロ」環系基を意味する。ヘテロシクリル環系は、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも言う）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル等を含む。
【００９３】
「ヘテロアリール」は、一価のヘテロ芳香族環系基を意味する。ヘテロアリール環系には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル等を含む。
【００９４】
用語「ベンゾ−縮合」とは、ベンゼン環で縮合された単環式基により形成された二環式縮合環系基を指し；ベンゾ−縮合基は、二環式系のいずれかの環を介してコアの分子に結合することができる。
【００９５】
用語「ベンゾ−縮合シクロアルキル」とは、シクロアルキル環がベンゼン環に縮合した、二環式縮合環系基を指す。ベンゾ−縮合シクロアルキル環系は、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル等を含む。
【００９６】
「置換された」は、１もしくは複数の水素原子が利用可能な原子価により許容され得る量まで１もしくは複数の置換可変体で置き換えられていることを指す。
【００９７】
「独立して選択される」は、コアの分子中の置換について示した組み合わせで特定される１もしくは複数の置換可変体を指す（例えば、置換基の群を指す可変体は、化合物の表のリストに見られる）。
【００９８】
一般にＩＵＰＡＣ命名法の規則を本明細書で使用する。
【００９９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、種々の立体異性体または互変異性体の状態で存在することができる。本発明はすべてのそのようなＣＢ受容体調節化合物を包含し、それには本質的に純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および互変異性体の状態の活性化合物を含む。
【０１００】
本発明の化合物は、製薬学的に許容され得る塩の状態でも存在することができる。薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を称する。ＦＤＡが認可している製薬学的に許容され得る塩形には、製薬学的に許容され得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩を含む。
【０１０１】
製薬学的に許容され得る酸性／アニオン性の塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｌａｔｅ）、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチオジド塩を含む。
【０１０２】
本発明の化合物は製薬学的に許容され得るアニオン性の塩形を含み、ここでアニオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチオジド塩を含む。
【０１０３】
本発明の化合物のアニオン性の塩形態には、酢酸塩、臭化物、カムシル酸塩、塩化物、エジシレート、フマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩およびトシル酸塩から選択されるアニオン性の塩を含む。
【０１０４】
任意の本発明の化合物の調製工程中、問題の任意の分子上の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、プレナム出版、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版、ジョン ウィリー＆サンズ、１９９１に記載されているような通例の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られている方法を使用して、都合よく続く段階で除去することができる。
【０１０５】
本発明には種々の異性体の化合物およびその混合物を含む。用語「異性体」とは、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。
そのような物質は、同じ数および種類の原子を有するが、構造が異なる。構造的差異は構成が異なるか（幾何異性体）、または偏光面を回転させる能力が異なる（立体異性体）ことができる。
【０１０６】
用語「立体異性体」は、それらの原子の空間配置が異なる同一構造の異性体を意味する。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称的に置換された炭素原子がキラル中心として作用する立体異性体である。用語「キラル」は、その鏡像と重ね合わせることができない分子を意味し、対称軸および面または対称の中心の不存在を意味する。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、そして重ね合わせることができない一対の分子種を意味する。用語「ジアステレオマー」は、鏡像と関連しない立体異性体を意味する。構造式中の記号「^＊」はキラルな炭素中心の存在を表す。記号“Ｒ”および“Ｓ”は、キラルな炭素原子（１もしくは複数）の回りの置換基の立体配置を表す。記号“Ｒ^＊”および“Ｓ^＊”は、キラルな炭素原子（１もしくは複数）の回りの置換基の相対的立体配置を表す。
【０１０７】
用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等モル量の化合物を指し、ここで化合物には光学活性が無い。用語「光学活性」は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度を指す。
【０１０８】
「幾何異性体」は、置換基の原子の方向が炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋化二環式系に関して異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の置換基の原子（Ｈ以外）は、ＥまたはＺの立体配置でよい。“Ｅ”の立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側である。“Ｚ”の立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配置される。
【０１０９】
異性体の標記（“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｓ^＊”、“Ｒ^＊”、“Ｅ”および“Ｚ”）は、コアの分子に対する原子の立体配置を示し、そして文献に定められているように使用されることを意図している。
【０１１０】
本発明の化合物は、異性体−特異的合成または異性体混合物からの分割のいずれかにより個々の異性体として調製することができる。通例の分割技術には、光学的に活性な酸（または塩基）を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基（または遊離酸）を合わせて光学的に活性な塩基を形成し（分別晶出および遊離塩基の再生が続く）、適切なキラル助剤を用いた反応による異性体対の各異性体のエステルもしくはアミドの形成（分別晶出またはクロマトグラフィー的分離およびキラル補助剤の除去が続く）、あるいは様々な周知のクロマトグラフィー法を使用した中間体もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を含む。
さらに本発明の化合物は、１もしくは複数の多形または非晶質結晶形を有することができる。該形態は本発明の範囲に含まれる。加えて、幾つかの化合物は水との（すなわち水和物）または通例の有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。該溶媒は本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０１１１】
治療的使用
本発明の化合物は有効量の式（Ｉ）の化合物を個体に投与する工程を含んでなる、処置、改善または防止が必要な患者におけるＣＢ媒介性症候群、障害または疾患の処置、改善または防止法に有用である。
【０１１２】
ＣＢ受容体は、Ｎ型カルシウムチャンネルおよび／またはアデニル酸シクラーゼを阻害して、Ｑ型カルシウムチャンネルを阻害するＧ−タンパク質共役受容体（ＧＣＰＲ）ファミリー（異なるパターンの７回膜貫通ドメインを有する受容体スーパーファミリー）に属
する。
【０１１３】
ＣＢ１受容体はＣＮＳ、主に海馬（記憶保存）、小脳（運動機能、体位およびバランスの調和）、脳幹神経節（運動制御）、視床下部（熱調節、神経内分泌放出、食欲）、脊髄（侵害受容）、大脳皮質（嘔吐）のような記憶および運動に関係する脳の領域、ならびにリンパ様器官（細胞媒介および先天免疫）、血管平滑筋細胞（血圧）、胃腸管（嘔吐を制御するための十二指腸、回腸、筋層間神経叢）、肺平滑筋細胞（気管支拡張）、目の毛様体（眼内圧）のような末梢領域に主に存在する。
【０１１４】
ＣＢ２受容体は主にリンパ組織（細胞媒介および先天免疫）、末梢神経末端（末梢神経系）、脾臓免疫細胞（免疫系のモジュレーション）および網膜（眼内圧）のような末梢で、ならびに小脳の顆粒細胞ｍＲＮＡ（運動機能の調和）におけるＣＮＳで主に発現されるようである。また薬理学的および生理学的証拠も、まだクローン化および特性決定されてない他のカンナビノイド受容体サブタイプがある可能性を示唆している。
【０１１５】
ＣＢ受容体の活性化または阻害が、種々の症候群、障害または疾患を媒介すると思われるところに臨床的応用の有力な分野がある。すなわち式（Ｉ）の化合物を含めＣＢ受容体モジュレーターは、限定するわけではないが食欲、代謝、肥満、糖尿病、緑内障に関係する眼内圧、社会および気分障害、発作に関係する障害、物質乱用障害、学習、認知および／または記憶障害、腸障害、呼吸障害、運動活性障害、運動障害、免疫障害、び炎症障害、胃腸管障害、器官収縮、筋肉痙攣、細胞増殖、疼痛を制御もしくは調節すること、またはそれらの管理を含め、ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患の処置、改善または防止に、あるいは神経保護剤等としての使用に有用である。
【０１１６】
本発明は、ＣＢ受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止するために有用なＣＢ受容体モジュレーターを含む。ＣＢ受容体モジュレーターとして式（Ｉ）の化合物の有用性は、本明細書に記載する方法に従い測定することができる。そのような使用の範囲には、複数のＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患の処置、改善または防止を含む。
【０１１７】
ＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ結合に関する平均阻害定数（ＩＣ_５０）を有する化合物を含む。
【０１１８】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ１アゴニスト活性に関するＣＢ１アゴニストＩＣ_５０を有する化合物を含む。
【０１１９】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ１アンタゴニスト活性に関するＣＢ１アンタゴニストＩＣ_５０を有する化合物を含む。
【０１２０】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ１インバース−アゴニスト活性に関するＣＢ１インバース−アゴニストＩＣ_５０を有する化合物を含む。
【０１２１】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ２アゴニスト活性に関するＣＢ２アゴニストＩＣ_５０を有する化合物を含む。
【０１２２】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ２アンタゴニスト活性に関するＣＢ２アンタゴニストＩＣ_５０を有する化合物を含む。
【０１２３】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物には、約５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；または約１ｎＭのＣＢ２インバース−アゴニスト活性に関するＣＢ２インバース−アゴニストＩＣ_５０を有する化合物を含む。
【０１２４】
さらに本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止法を対象とし、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含んでなる。
【０１２５】
また本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を対象とし、ここで症候群、障害または疾患は食欲、代謝、肥満、糖尿病、緑内障関連眼内圧、社会、気分、発作、物質乱用、学習、認知、記憶、胃腸管、器官収縮、筋肉痙縮、呼吸、運動活動、運動、免疫、炎症または非調節の細胞増殖、あるいは症候群、障害または疾患に、あるいは疼痛管理の使用に、あるいはＣＢ受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止するための神経保護としての使用に関連する。
【０１２６】
さらに本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を対象とし、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含んでなる。
【０１２７】
「ＣＢ受容体」とは、ＣＢ１またはＣＢ２受容体のような本発明の化合物により結合され得る種類のＣＢ受容体の既知の、またはこれまでに知られていない任意のサブタイプを意味する。用語「モジュレーター」はさらに、ＣＢ受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはインバース−アゴニスとしての本発明の化合物の使用を称する。
【０１２８】
「個体」は、ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を発症する危険性がある（受け易い）動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであり得る患者を意味する。
【０１２９】
本発明の方法と関連して「投与する」とは、本明細書に記載するような症候群、障害または疾患を本発明の化合物、そのプロドラッグ、代謝産物または組成物で処置し、改善し、または防止するための方法を意味する。そのような方法にはその有効量を治療過程の間の異なる時期に、または組み合わせ形態で同時に投与することを含む。予防的投与は、症候群、障害または疾患が防止され、またはそうではなく発症が遅れるようにＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患の特徴的症状が現れる前に行うことができる。治療的投与は、症候群、障害または疾患が処置され、改善され、またはそうではなく進行が遅れるように、いったんＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患の特徴的症状が現れたならば行う。さらに本発明の方法は、すべての知られている治療的処置法を包含すると理解される。
【０１３０】
用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物（またはその塩）の機能的誘導体の製薬学的に許容され得る形を意味し、ここでプロドラッグは：１）インビボで活性なプロドラッグ成分に変換する比較的活性な前駆体；２）インビボで活性なプロドラッグ成分に変換する比較的不活性な前駆体；または３）インビトロで利用可能となった後（すなわち代謝産物として）、治療的な生物活性に貢献する化合物の比較的活性が低い成分であることができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通常の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ）」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、エスセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。
【０１３１】
用語「代謝産物」は、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の製薬学的に許容され得る形を意味し、ここで誘導体はインビボで利用可能となった後、治療的な生物活性に貢献する化合物の比較的活性が低い成分である。
【０１３２】
「有効量」は、処置するＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患をの症状を処置、改善、または防止するために、動物またはヒトにおいて有効な式（Ｉ）の化合物の量を指す。本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１３３】
「ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患」は、生物に対する不快または余命の低下があるような、ＣＢ受容体により媒介される生物学的応答と関連する症候群、障害または疾患を指す。
【０１３４】
ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患は、動物およびヒトの両方で起こる可能性があり、そして食欲、代謝、糖尿病、肥満、緑内障関連眼内圧、社会、気分、発作、物質乱用、学習、認知、記憶、胃腸管、器官収縮、筋肉痙縮、呼吸、運動活動、運動、免疫、炎症、細胞増殖、疼痛または神経変性症候群、障害または疾患に関連する症候群、障害または疾患を含む。
【０１３５】
食欲に関連する症候群、障害または疾患には、肥満、太り過ぎ状態、食欲不振、食欲亢進、悪液質、非調節の食欲等を含む。
【０１３６】
代謝に関連する症候群、障害または疾患には、メタボリック症候群、脂質代謝異常、上昇した血圧、糖尿病、インスリン感受性または耐性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、肝腫、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム硬化症等を含む。
【０１３７】
肥満に関連する症候群、障害または疾患には、遺伝子、食事、食料摂取容量、メタボリ
ック症候群、障害もしくは疾患、視床下部障害もしくは疾患、年齢、低下した活動、異常な脂肪塊分布、異常な脂肪区画分布等の結果としての肥満を含む。
【０１３８】
糖尿病に関連する症候群、障害または疾患には、グルコース非調節、インスリン耐性、グルコース不耐性、高インスリン血症、脂質代謝異常、高血圧、肥満等を含む。
【０１３９】
ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、代謝障害（すなわち代謝関連症候群、障害または疾患）であり、ここでグルコース非調節およびインスリン耐性は、青年期および成人の両方に慢性的な長期医学的合併症を生じ、目、腎臓、神経および血管に影響を及ぼし、そして失明、末期腎臓疾患、心筋梗塞または肢切断等を導く恐れがある。グルコース非調節には十分なインスリンを作成できないこと（異常なインスリン分泌）、およびインスリンを効果的に利用できないこと（目標器官および組織におけるインスリン作用の耐性）がある。ＩＩ型糖尿病を罹患している個人には、相対的なインスリン欠乏がある。すなわちそのような個体では、血漿インスリンレベルは絶対的意味において正常〜高であるが、彼らの存在する血漿グルコースレベルについては予想より低い。
【０１４０】
ＩＩ型糖尿病は以下の臨床的兆候または症状を特徴とする：持続的に高い血漿グルコース濃度または高血糖；多尿症；多分散性膠質および／または食欲亢進；網膜症、腎症およびニューロパシーのような慢性微小血管合併症；および高脂血症および高血圧のような大血管合併症。これらの微小−および大−血管合併症は、失明、末期腎臓疾患、肢切断および心筋梗塞を導く恐れがある。
【０１４１】
インスリン耐性症候群（ＩＲＳ）（症候群Ｘ、メタボリック症候群またはメタボリック症候群Ｘとも呼ぶ）は、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患を発症する危険因子が存在する障害であり、それらにはグルコース非耐性、高インスリン血症、インスリン耐性、脂質代謝異常（例えば高トリグリセリド、低いＨＤＬ−コレステロール等）、高血圧および肥満がある。
【０１４２】
社会および感情に関連する症候群、障害または疾患には、鬱、不安、精神症、社会的感情障害または認知障害等を含む。
【０１４３】
物質乱用関連症候群、障害または疾患には、薬物乱用、薬物禁断症状、アルコール乱用、アルコール禁断症状、ニコチン禁断症状、コカイン乱用、コカイン禁断症状、ヘロイン乱用、ヘロイン禁断症状を含む。
【０１４４】
学習、認知または記憶に関連する症候群、障害または疾患には、年齢、疾患、薬剤の副作用（悪い出来事）等の結果としての記憶喪失もしくは障害を含む。
【０１４５】
筋肉痙縮に関連する症候群、障害または疾患には、多発性硬化症、脳性マヒ等を含む。
【０１４６】
運動活動および運動症候群、障害または疾患には、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、癲癇等を含む。
【０１４７】
腸関連症候群、障害または疾患には、腸の運動不全が関連する障害（疼痛、下痢または便秘を伴うか、または伴わないいずれも）、過敏性腸症候群（および他の形態の腸の運動不全等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等のような）および腹腔疾患を含む。
【０１４８】
呼吸に関連する症候群、障害または疾患には、慢性肺閉塞障害、気腫、喘息、気管支炎等を含む。
【０１４９】
免疫または炎症に関連する症候群、障害または疾患には、アレルギー、慢性関節リウマチ、皮膚炎、自己免疫疾患、免疫不全症、慢性ニューロパシー疼痛等を含む。
【０１５０】
細胞増殖に関連する症候群、障害または疾患には、非調節の哺乳動物細胞増殖、乳癌細胞増殖、前立腺癌細胞増殖等を含む。
【０１５１】
疼痛に関連する症候群、障害または疾患には、中枢および末梢経路が媒介する疼痛、骨および関節痛、偏頭痛が付随する疼痛、癌痛、月経痙攣、陣痛等を含む。
【０１５２】
神経保護に関連する症候群、障害または疾患には、パーキンソン病、多発性硬化症、癲癇、虚血、または外傷性の頭または脳損傷、脳炎症、目の炎症または脳卒中等に付随する二次的な生化学的損傷を含む。
【０１５３】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性の代謝関連症候群、障害または疾患、食欲関連症候群、障害または疾患、糖尿病関連症候群、障害または疾患、肥満関連症候群、障害または疾患、あるいは学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与することを含んでなる。
【０１５４】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１５５】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含んでなる。
【０１５６】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１５７】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１５８】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１５９】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含んでなる。
【０１６０】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性の食欲に関連する症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなり、ここで食欲に関連する症候群、障害または疾患には、肥満、太り過ぎ状態、食欲不振、食欲亢進、悪液質、非調節の食欲等を含む。
【０１６１】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性の肥満が症候群、障害または疾患を処置、改善または防止法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなり、ここで肥満に関連する症候群、障害または疾患には、遺伝子、食事、食料摂取容量、メタボリック症候群、障害もしくは疾患、視床下部障害もしくは疾患、年齢、低下した活動、異常な脂肪塊分布、異常な脂肪区画分布等の結果としての肥満を含む。
【０１６２】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性の代謝関連症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなり、ここで代謝に関連する症候群、障害または疾患には、メタボリック症候群、脂質代謝異常、上昇した血圧、糖尿病、インスリン感受性または耐性、高インスリン血症、高いコレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、肝腫、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム硬化症等を含む。
【０１６３】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１６４】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１６５】
本発明は、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体インバース−アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１６６】
さらに本発明は、処置、改善または防止が必要な個体における食欲、代謝、肥満、糖尿病、緑内障関連眼内圧、社会、気分、発作、物質乱用、学習、認知、記憶、胃腸管、器官収縮、筋肉痙縮、呼吸、運動活動、運動、免疫、炎症、細胞増殖、疼痛または神経変性症候群、障害または疾患に関連するＣＢ受容体媒介性症候群、障害もしくは疾患を処置、改善または防止するための組み合わせ生成物および／または治療における本化合物の使用法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物を投与することを含んでなり、ここで生成物は１もしくは複数の治療薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物である。
【０１６７】
外に特定しない限り、「組み合わせ生成物および／または治療」とは、１もしくは複数の治療薬と組み合わせた式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を意味する。当業者は、化合物および１もしくは複数の治療薬の投薬用量が合わせた時に有効量を達成するように調整されると考えるだろう。化合物および薬の有効量は独立して至適化され、そして合わせて相乗的効果を達成することができ、これにより病状がいずれかの化合物もしくは薬が単独で使用される場合よりも縮小する。
【０１６８】
ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止するための組み合わせ生成物および／または治療に使用するための方法に関して、用語「有効量」は組み合わせた効果が症候群、障害または疾患を処置し、改善し、または防止するように、一緒に摂取する化合物および薬の量を意味する。
【０１６９】
組み合わせ生成物および／または治療に使用するための方法に関して、用語「投与する」とは、有効量の化合物および薬を一緒に投与すること（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔ
ｉｏｎ）、化合物および薬の順次投与、化合物および薬を含有する単一組成物の投与、または化合物および薬を含有する別れた、分割された組成物の同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含むことを意図している。ゆえに本発明の方法は、すべてのそのような同時または交互の処置法のような処方を包含すると理解される。
【０１７０】
本発明の組み合わせ生成物および／または治療に使用するためこ企図する治療薬には、鎮痙薬または避妊薬またはそれらの組成物（１もしくは複数）を含む。組み合わせ生成物および／または治療に使用するために適する避妊薬は経口避妊薬に限定されないが、注射もしくはインプラントを介することにより経皮的に投与されるもののような他の通常に利用可能な避妊薬も含む。
【０１７１】
例えば式（Ｉ）の化合物および鎮痙薬の投与を含んでなる組み合わせ生成物および／または治療の有効量は、一緒に、または順次に摂取した時に治療的または予防的に効果的な組み合わせ効果を有する式（Ｉ）の化合物の量および鎮痙薬の量となる。
【０１７２】
さらに当業者は、上記の例にあるような治療的に、または予防的に有効な量を含む組み合わせ生成物および／または治療の場合、式（Ｉ）の化合物および／または鎮痙薬の量は、個別に有効であってもなくてもよいと認識している。
【０１７３】
本発明が組み合わせ生成物および／または治療の投与を対象とする場合、本化合物および鎮痙薬または避妊薬を、任意の適切な手段により同時に、順次に、または単一の製薬学的組成物中で一緒に投与することができる。
【０１７４】
本化合物（１もしくは複数）および鎮痙薬または避妊薬成分が別個に投与される場合、１日あたり与えられる各化合物（１もしくは複数）の投薬数は、同じである必要はなく、例えば１つの化合物がより長い活性期間を有することができるならば、結果としてより少ない頻度で投与されるだろう。
【０１７５】
組み合わせ生成物および／または治療の化合物（１もしくは複数）および鎮痙薬（１もしくは複数）または避妊薬（１もしくは複数）は、同じか、または異なる投与経路を介して投与することができる。
【０１７６】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１７７】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１７８】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１７９】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体インバースアゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８０】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の避妊薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８１】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の避妊薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８２】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の避妊薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８３】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体インバースアゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の避妊薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８４】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８５】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８６】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバースアゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８７】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アゴニスト
媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の避妊薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８８】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の避妊薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８９】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバースアゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の避妊薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１９０】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバースアゴスニスト媒介性の食欲関連症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１９１】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバースアゴニスト媒介性の肥満関連症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０１９２】
食欲に関連する症候群、障害または疾患には、肥満、太り過ぎ状態、食欲不振、食欲亢進、悪液質、非調節の食欲等を含む。
【０１９３】
肥満に関連する症候群、障害または疾患には、遺伝子、食事、食料摂取容量、メタボリック症候群、障害もしくは疾患、視床下部障害もしくは疾患、年齢、低下した活動、異常な脂肪塊分布、異常な脂肪区画分布等の結果としての肥満を含む。
【０１９４】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバースアゴニスト媒介性の代謝関連症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に治療的または予防的に有効量の本発明の化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与することを含んでなる。
【０１９５】
代謝に関連する症候群、障害または疾患には、メタボリック症候群、異常脂質血症、上昇した血圧、糖尿病、インスリン感受性または耐性、高インスリン血症、高いコレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、肝腫、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム硬化症等を含む。
【０１９６】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体アゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に治療的または予防的に有効量の本発明の化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与することを含んでなる。
【０１９７】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体アンタゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に治療的または予防的に有効量の本発明の化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与することを含んでなる。
【０１９８】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体インバースアゴニスト媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に治療的または予防的に有効量の本発明の化合物を、鎮痙薬またはその組成物との組み合わせ生成物および／または治療で投与することを含んでなる。
【０１９９】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は、トピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチンまたはフェニトイン等、またはそれらの製薬学的に許容され得る形態および混合物から選択される１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０２００】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は、トピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等、またはそれらの製薬学的に許容され得る形態および混合物から選択される１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０２０１】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は、トピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等、またはそれらの製薬学的に許容され得る形態および混合物から選択される１もしくは複数の鎮痙薬と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０２０２】
「トピラメート」は、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−フルクトピラノーススルファメート、これは単純および複雑部分癲癇の患者における発作の処置に、１次または２次原発性発作の患者における発作の処置に、および種々の中枢および末梢神経系の症候群、障害または疾患の処置に世界的に販売されている鎮痙薬を意味する。
【０２０３】
現在トピラメートは、経口投与するために２５ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの活性剤を含有する丸型錠剤で、そしてカプセル全体として、または柔らかい食物上で開け、そして振りかけられているものとして経口投与するために１５ｍｇおよび２５ｍｇの散在カプセルとして利用することができる。引用により本明細書に編入する米国特許第４，５１３，００６号明細書は、トピラメートおよびトピラメートの類似体、それらの製造および癲癇を処置するための使用を開示する。さらにトピラメートは引用により本明細書に編入する米国特許第５，２４２，９４２号および同第５，３８４，３２７号明細書に開示されている方法により作成することもできる。
【０２０４】
本明細書で使用する用語「トピラメートの類似体」は、米国特許第４，５１３，００６号明細書に開示されているスルファメート化合物を称する（例えば米国特許第４，５１３，００６号明細書のカラム１、３６〜６５行を参照にされたい）。
【０２０５】
本発明の方法で組み合わせ生成物として使用するために、トピラメート（またはトピラメートの類似体）の有効量は、毎日１もしくは２回、約１０〜約１０００ｍｇ、は毎日１もしくは２回、約１０〜約６５０ｍｇの範囲で、あるいは毎日１もしくは２回、約１５〜約３２５ｍｇの範囲である。
【０２０６】
「カルバマゼピン」は、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド、鎮痙薬および三叉神経痛に特異的な鎮痛薬を意味し、１００ｍｇのチュワブル錠剤として、２００ｍｇの錠剤として、１００、２００および４００ｍｇのＸＲ（延長放出）錠剤として、および１００ｍｇ／５ｍＬ（茶サジ）の懸濁液として経口投与するために利用できる；引用により全部、本明細書に編入する米国特許第２，９４８，７１８号明細書は、カルバマゼピンおよびその使用法を開示する。
【０２０７】
本発明の方法において組み合わせ生成物で使用するためのカルバマゼピンの有効量は、約２００〜約１２００ｍｇ／日から選択される範囲、または約４００ｍｇ／日である。
【０２０８】
「バルプロ酸」は、２−プロピルペンタン酸またはジプロピル酢酸を意味し、２５０ｍｇのバルプロ酸を含有する軟質弾性カプセルとして、およびナトリウム塩として５ｍＬあたり２５０ｍｇのバルプロ酸に等しい量を含有するシロップとして市販されている抗痙攣薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ）を意味する。バルプロ酸および種々の製薬学的に許容され得る塩は、米国特許第４，６９９，９２７号明細書に開示され、これは引用により全部、本明細書に編入する。
【０２０９】
本発明の方法の組み合わせ生成物として使用するための有効量のバルプロ酸は、１日１回、約２５０〜約２５００ｍｇまたは１日１回、約１０００ｍｇの範囲である。
【０２１０】
「ラモトリジン」は、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンを意味し、２５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇのラモトリジンを含有する錠剤として、および２ｍｇ、５ｍｇまたは２５ｍｇのラモトリジンを含有するチュワブル分散錠剤として経口投与するために市販されている抗痙攣薬である。ラモトリジンおよびその使用は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第４，４８６，３５４号明細書に開示されている。
【０２１１】
本発明の方法の組み合わせ生成物として使用するための有効量のラモトリジンは、１日１または２回、約５０〜約６００ｍｇ、１日１回、約２００〜約４００ｍｇから選択される範囲、または１日１回、約３２０ｍｇである。
【０２１２】
「ガバペンチン」は、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸を意味し、癲癇および成人の帯状疱疹後神経痛の処置に市販されている１００ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇのガバペンチンを含有する補助剤、６００ｍｇおよび８００ｍｇのガバペンチンを含有するフィルムコート錠剤、および２５０ｍｇ／５ｍＬのガバペンチンを含有する経口溶液である。ガバペンチンおよびその使用法は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第４，０２４，１７５号および同第４，０８７，５４４号明細書に記載されている。
【０２１３】
本発明の方法の組み合わせ生成物で使用するための有効量のガバペンチンは、１日１回、２もしくは３回に分割した用量で約３００〜約３６００ｍｇ、１日１回約３００〜約１８００ｍｇから選択される範囲、あるいは１日１回約９００ｍｇである。
【０２１４】
「フェニトインナトリウム」は、５，５−ジフェニルヒダントインナトリウム塩を意味し、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇのフェニトインナトリウムを含有するカプセルとして経口投与するために市販されている鎮痙薬である。
【０２１５】
本発明の方法の組み合わせ生成物で使用するための有効量のフェニトインナトリウムは、１日１回、約１００〜約５００ｍｇ、１日１回、約３００〜約４００ｍｇから選択される範囲、または１日１回、約３００ｍｇである。
【０２１６】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は、１もしくは複数の避妊薬またはその製薬学的に許容され得る形態および混合物と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０２１７】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は、１もしくは複数の避妊薬またはその製薬学的に許容され得る形態および混合物と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０２１８】
本発明の例には、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ２受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法を含み、この方法は個体に有効量の組み合わせ生成物および／または治療を投与することを含んでなり、ここで生成物および／または治療は、１もしくは複数の避妊薬またはその製薬学的に許容され得る形態および混合物と組み合わせた１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物である。
【０２１９】
組み合わせ生成物および／または治療に使用するために適する避妊薬には、例えばすべてニュージャージー州、ラリタンのオルト−マクニール製薬会社（Ｏｒｔｈｏ−ＭａｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）から市販されているＯＲＴＨＯ ＣＹＣＬＥＮ（商標）、ＯＲＴＨＯ ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ（商標）、ＯＲＴＨＯ ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ ＬＯ（商標）およびＯＲＴＨＯ ＥＶＲＡ（商標）を含む。また本発明の使用に適する避妊薬は、葉酸成分を含む避妊薬を包含すると理解すべきである。
【０２２０】
喫煙および／または肥満は、経口避妊薬を摂取している女性において危険因子と同定された。ＣＢ受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト、そしてさらに詳細にはＣＢ１受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニストは、喫煙に対する強い衝動を減じるために、そして体重を減らすために摂食傷害の患者を援助するために有用な治療薬であることが判明した。
【０２２１】
したがって本発明はさらに避妊薬を摂取している女性の喫煙および／または肥満に関連する危険因子を減らす方法を含み、この方法は避妊薬と式（Ｉ）〜（Ｉｆ）のＣＢ１受容体アンタゴニストおよび／またはＣＢ１受容体インバース−アゴニスト化合物の少なくとも１つを同時に投与することによる。
【０２２２】
そのような化合物またはその製薬学的組成物または薬剤の使用は、避妊薬を摂取している患者の喫煙に対する欲求を減らし、かつ／または体重の減少を援助することである。
【０２２３】
製薬学的組成物
本発明は、本発明の化合物および任意に製薬学的に許容され得る担体の混合物を含んでなる、製薬学的組成物または薬剤を含む。
【０２２４】
本発明は、１もしくは複数の本発明の化合物および任意に製薬学的に許容され得る担体の混合物を含んでなる、製薬学的組成物または薬剤を含む。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物、治療薬および任意に製薬学的に許容され得る担体の混合物を含んでなる、製薬学的組成物または薬剤を含む。
【０２２５】
そのような製薬学的組成物は、代謝関連症候群、障害または疾患、食欲に関連する症候群、障害または疾患、糖尿病に関連する症候群、障害または疾患、肥満に関連する症候群、障害または疾患、あるいは学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害または疾患に罹患している個体を処置するために特に有用である。
【０２２６】
本発明の製薬学的組成物は、選択的に、または式（Ｉ）の化合物に加えて、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩、またはそのような化合物のプロドラッグまたは製薬学的に活性な代謝産物または塩を製薬学的に許容され得る担体との混合物で含んでなることができる。
【０２２７】
「組成物」は、本発明の少なくとも１つの化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる生成物、または本発明の化合物に対するそのような任意の選択および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる生成物、ならびにそのような組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を意味する。さらに本発明は、１もしくは複数の本発明の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなり、そしてそのような方法から生じるそれらの組成物を含む。意図する方法には従来の、そして現代の製薬学的技術の両方を含む。
【０２２８】
「薬剤」は、ＣＢ受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置、改善または防止のために使用する生成物を意味する。
【０２２９】
「製薬学的に許容され得る担体」とは、本発明の組成物の製剤に使用するために十分な純度および質であり、しかも動物またはヒトに正しく投与した時、悪い、アレルギー性の、または他の望ましくない反応を生じない分子実体および組成物を意味する。ヒトおよび獣医学的使用が本発明の範囲に含まれるので、製薬学的に許容され得る製剤には、ヒトまたは獣医学的使用のための組成物または薬剤を含む。
【０２３０】
組成物は、投与様式を実現するために広範な種々の形態を取ることができ、それには目の、経口、舌下、鼻（吸引もしくは吸入）、経皮、直腸、膣、局所（閉塞しているか、またはしていない）、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、ならびに注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内もしくは非経口）を含む。また化合物は限定するわけではないが、大脳内、心室内、脳室内、鞘内、槽内、脊椎内および／または脊椎周囲の投与経路を含む神経系に、頭蓋または椎骨針および／またはポンプデバイスを用いた、または用いないカテーテルを介する送達により直接的に投与され得る。
【０２３１】
組成物は眼内に、経口で、鼻内に、舌下に、非経口的にまたは直腸的に、あるいは吸入もしくは通気により投与するために、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、エリキシル、乳液、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌眼内溶液、または眼内送達デバイス（即時放出、時限放出および持続的放出を促進するコンタクトレンズ等のような）、溶液もしくは懸濁液（非経口または経口的使用）、定量エーロゾルまたは液体噴霧、ドロップ、アンプル、自動注射器または座薬のような投薬用量単位であることができる。
【０２３２】
経口投与に適する組成物には、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々が即時放出、
時限放出および持続的放出製剤を含む）、顆粒および粉末のような固体形態；ならびに溶液、シロップ、エリキシル、乳液、懸濁液のような液体形態を含む。眼内投与に有用な形態には、滅菌溶液または眼内送達デバイスを含む。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳液および懸濁液を含む。
【０２３３】
あるいは組成物は、週単位または月単位に投与するために適する状態で提供され得る。例えば活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射用（デカノエート塩のような）の貯蔵調製物を提供するために、あるいは眼内投与用の溶液を提供するために適合させることができる。
【０２３４】
その組成物を含有する投薬形態は、治療的または予防的効果を提供するために必要な本発明の化合物を有効量で含む。組成物は約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ（好ましくは約０．００１〜約５００ｍｇ）の本発明の化合物またはその塩形を含むことができ、そして必要な個体に選択した投与様式に適する任意の形態に構成することができる。
【０２３５】
意図する有効量は、１日あたり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲であることができる。好ましく範囲は、１日あたり約０．００３〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。最も好ましくは範囲は１日あたり約０．００５〜約１５ｍｇ／ｋｇ（体重）である。組成物は１日に約１〜約５回の投薬処方に従い投与され得る。
【０２３６】
経口投与には、処置する患者の投薬用量を症状に合わせるために、組成物は好ましくは例えば、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０または５００ミリグラムの本発明の化合物を含有する錠剤もしくはカプセルの形態である。最適な投薬用量は、処置する特定の患者に関連する因子（例えば年齢、体重、食事および投与時期）、処置する状態の重篤度、使用する化合物、投与様式、調製物の強さおよび同時にある疾患に依存して変動するだろう。毎日の投与または周期的投与後のいずれかの使用が採用され得る。投与する最適な用量は、当業者により容易に決定され得る。
【０２３７】
経口組成物は好ましくは均一な組成物として配合され、ここで本発明の化合物は混合物全体に均一に分散され、これは等しい量の本発明の化合物を含有する投薬単位に容易に分割され得る。好ましくは組成物は本発明の化合物（またはその製薬学的に許容され得る塩）を１もしくは複数の製薬学的担体と混合することにより調製される。
【０２３８】
投与の容易さから、錠剤およびカプセルは有利な経口単位剤形を表し、ここで固体の製薬学的担体が採用される。所望により、錠剤は標準的技術を使用してサブコートされるか、またはフィルムコートされてよい。また錠剤はコーティングされるか、またはそうではなく長期の放出制御治療効果を提供するために配合され得る。
【０２３９】
また本発明の化合物は、遅延放出組成物を介して投与することもでき、ここで組成物は生分解性のゆっくりと放出する担体（例えばポリマー性担体）または製薬学的に許容され得る非生分解性の遅延型放出担体（例えばイオン交換担体）を含む。
【０２４０】
生分解性および非生分解性の遅延型放出担体は、当該技術分野では周知である。生分解性担体は、活性剤（１もしくは複数）を保持し、そして適切な環境中（例えば水性、酸性、塩基性等）でゆっくりと分解／溶解して作用物質を放出する粒子またはマトリックスを形成するために使用される。
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物は、経口的に、または液体状態での注射により投与するために包含され得る。あるいは化合物は、注射を介して非経口的に投与してもよい。
【０２４２】
本発明の化合物は、適切な鼻内賦形剤を使用して鼻内に投与することができる。本発明の化合物は、適切な局所用経皮賦形剤または経皮貼付剤を使用して局所的に投与することができる。経皮送達系を介する投与には、断続的な投薬法よりはむしろ連続的投薬法が必要である。
【０２４３】
本明細書に記載する式（Ｉ）の代表的化合物、または治療法、製薬学的組成物、薬剤または薬に使用するためのそれらの形態には：
1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(E)-2-(1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4-3-c]ピラゾール-3-イル)-エテンスルホン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド,
1-ベンジル-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（1,3,3-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミド,
1-ベンジル-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（1,3,3-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミド,
1-ベンジル-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（1,3,3-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミド,
(E)-2-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7-(3-フルオロ-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-エテンスルホン酸[(1R)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(2R,3S)-3-{[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-(7S)-(3-フルオロ-ベンジル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸エチル エステル,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ヒドラジド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ヒドラジド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-[1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピロリジン-1-イルアミド,
(7Z)-[1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テト
ラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
4-{[(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ピリジン-2-イルメチル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ヒドラジド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-2,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-2,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-[1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-メチル-N’-フェニル-ヒドラジド,
(7Z)- [1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピロリジン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-1
-イルアミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-シクロヘキシル-ヒドラジド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-1-イルアミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(2R)-2-(メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(2S)-2-(メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(2S)-2-(メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(2R)-2-(メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド,
(7Z)-(4-ブロモ-ベンジリデン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,および
(7Z)-(4-ブロモ-ベンジリデン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
から選択される化合物を含む。
【０２４４】
合成法
本発明の代表的化合物は、以下に記載する一般的合成スキームに従い合成することができ、そして続く実施例の具体的合成法でさらに詳細に説明する。一般的スキームおよび具体的実施例は、具体的説明のために提供し、本発明は表される化学反応および条件により限定されると解釈すべきではない。スキームおよび実施例で使用する種々の出発材料を調製するための方法は、熟練した当業者には周知である。いかなる実施例の反応においても、得られる収量を至適化するための試みは行わなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬の日常的な変更を介して、そのような収量をどのようにして上げるかを知っている。
【０２４５】
本発明を記載するために使用する用語は通常に使用され、そして当業者に知られている。本明細書で使用する場合、以下の略号は示した意味を有する：
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは酸性ｔ−ブチルエ
ステル
（Ｂｏｃ）_２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはジ−ｔ−ブ
チル−ジカーボネート
ＣＨ_２Ｃｌ_２ 塩化メチル
Ｃｐｄ 化合物
ＤＭＡＰ
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ／ｈｒ 分（１もしくは複数）／時間（１もしくは複数）
ＭＳ ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ^＋で表されるマススペクトル
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＩＯ_４ 過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＥｔ_３ トリエチルアミン
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ． 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０２４６】
すべての市販されている化学品は販売元から得られ、そしてさらに精製せずに使用した。反応容器等のような実施例で使用する特定の成分または装置も市販されている。
【０２４７】
【化２７】

【０２４８】
化合物Ａ２のＬ^ａ部分がジアルコキシ−メタン等である時、置換されたテトラヒドロ−チオピラン−４−オン 化合物Ａ１を、ＬＤＡの溶液（無水ＴＨＦ等のような溶媒中）に−７８℃で、不活性雰囲気のガスシール下（典型的には窒素ガス等を使用する）にて滴下する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで化合物Ａ２の溶液（無水ＴＨＦ等のような溶媒中）を滴下する。
【０２４９】
あるいは化合物Ａ２のＬ^ａ部分がジアルコキシ−メタンまたはアルキル−カルボキシ等である時、化合物Ａ１をＫＯｔＢｕの溶液（無水ＴＨＦ等のような溶媒中）に−７８℃で、不活性雰囲気のガスシール下にて滴下する。混合物を１５時間撹拌し、そして室温に暖め、そして反応をクエンチする（典型的には水を使用する）。有機層を希釈し（ＥｔＯＡｃ等のような溶媒中で）、洗浄し（水、ＨＣｌの希釈溶液等またはそれらの混合物を用いて、あるいは水とブラインで順次に）、分離し、そして乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４等を用いるような）、次いで濾過し、濃縮し（典型的には真空下で）、そして精製して化合物Ａ３を得る。
【０２５０】
【化２８】

【０２５１】
化合物Ａ４の溶液（ＭｅＯＨ等のような溶媒中）を、化合物Ａ３（ＭｅＯＨ等のような溶媒中）に約０℃の温度で、不活性雰囲気下にて加える。混合物は１５時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め（すなわち周囲温度）、次いで反応をクエンチし（典型的には水を使用して）、そして希釈する（ＥｔＯＡｃ等のような溶媒中）。有機層を洗浄し（水、ＨＣｌの希釈溶液等またはそれらの混合物を用いて、あるいは水とブラインで順次に）、分離し、そして乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４等を用いるような）、次いで濾過し、濃縮し（典型的には真空下で）、そして場合によっては精製して化合物Ａ５を得る。
【０２５２】
多くの場合で置換ヒドラジン化合物（化合物Ａ４がその代表である）は、遊離塩基または塩の形態のどちらかで市販されている。市販されていない場合、他のヒドラジンは当業者に知られている方法により調製することができる。好ましくは使用する置換ヒドラジン化合物は、市販されているか、または遊離塩基として調製される。
【０２５３】
塩形態で存在する場合、典型的には塩は一−または二−酸塩のいずれかである。例えば化合物Ａ４の塩酸塩もしくは二塩酸塩は遊離塩基に転換され、そして本発明の特定の化合物を調製するために進められる。化合物Ａ４の遊離塩基形は、当業者に知られている技術を使用して調製される。典型的には過剰なＫ_２ＣＯ_３を、置換ヒドラジン化合物Ａ４（水に溶解された）の塩酸塩（１．２当量過剰）または二塩酸塩（２．４当量過剰）の塩形溶
液に加え、混合物を周囲温度で最高２時間撹拌する。有機層を抽出し（ＣＨ_２Ｃｌ_２等を使用して）、そして乾燥させ（典型的にはＮａ_２ＳＯ_４等を用いて）、次いで混合物を濾過し、そして濃縮し（典型的には真空下で）、化合物Ａ４を遊離塩基として得る。
【０２５４】
【化２９】

【０２５５】
試薬溶液を化合物Ａ５の溶液（アセトン等のような溶媒中）に０℃の不活性雰囲気下で加える。Ｌ^ａがジアルコキシ−メタンの場合、試薬溶液は３Ｎ ＨＣｌ等でよく、Ｌ^ｂアルデヒドを提供する。Ｌ^ａがアルキル−カルボキシである場合、試薬溶液はＬｉＯＨ等でよく、カルボン酸としてＬ^ｂを提供し；生じたＬ^ｂカルボン酸はさらにＳＯＣｌ_２等のような試薬溶液と反応させて、カルボニルクロライドとしてＬ^ｂを提供することができる。
【０２５６】
試薬溶液が３Ｎ ＨＣｌ等である場合、４時間にわたり混合物を撹拌し、そして室温（すなわち周囲温度）に暖め、次いで反応をクエンチする（典型的には水を使用して）。反応混合物をｐＨ７に中和し（典型的にはＫ_２ＣＯ_３を使用して）、そして希釈する（ＣＨ_２Ｃｌ_２等のような溶媒中で）。有機層を洗浄し（水およびブラインで順次に）、分離し、そして乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４等を用いるような）、次いで濾過し、濃縮し（典型的には真空下で）、そして精製して化合物Ａ６を主要およびわずかな異性体の混合物として得る。
【０２５７】
試薬溶液がＬｉＯＨ等である場合、混合物を２４時間撹拌し、次いでｐＨ３に酸性化し（典型的には１Ｎ ＨＣｌを使用して）、そして抽出する（典型的にはＥｔＯＡｃを使用して）。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して化合物Ａ６を主要およびわずかな異性体の混合物として得る。
【０２５８】
【化３０】

【０２５９】
化合物Ａ６に関するＬ^ｂがアルデヒドであり、そして化合物Ａ７に関するＬ^ｃがアルキル反応基であり、そしてＲ^ａが−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７である場合、１Ｍ ＫＯｔＢｕのような試薬溶液（ＴＨＦ等のような溶媒中）を、化合物７Ａ（無水ＴＨＦのような溶媒中）の溶液に−７８℃で不活性な雰囲気下で滴下し、そして混合物を−７８℃で４５分間撹拌する。次いで化合物Ａ６の溶液（ＴＨＦのような溶媒中）を滴下する。１５時間にわたり混合物を撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応をクエンチする（典型的には水を使用して）。有機層を希釈し（ＥｔＯＡｃ等のような溶媒中）、そして洗浄し（水そしてブラインを用いて）、分離し、そして乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４等を用いるような）、次いで濾過し、濃縮し（典型的には真空下で）、そして場合により精製して式（Ｉ）の化合物Ａ８を得る。
【０２６０】
Ｌ^ｂがカルボン酸クロライドであり、Ｌ^ｃがアミン反応基であり、そしてＲ^ａがヘテロシクリルまたは−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７（特定の態様では、Ｒ^ａヘテロシクリル環系の窒素は反応性Ｌ^ｃアミンでよい）である場合、ＴＥＡのような試薬溶液（ＤＣＭ等のような溶媒中）を化合物Ａ７の溶液（無水ＤＣＭ等のような溶媒中）におよそ室温で、不活性雰囲気下で加え、そして混合物を１５分間撹拌する。
【０２６１】
化合物Ａ６の溶液（ＤＣＭ等のような溶媒中）を滴下し、そして混合物を室温で２時間撹拌する。反応物を希釈し（典型的にはＤＣＭを用いて）、そして洗浄する（典型的には水を使用して）。有機層を分離し、そして乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４等を用いるような）、次いで濾過し、濃縮し（典型的には真空下で）、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して式（Ｉ）の化合物Ａ８を得る。
【０２６２】
【化３１】

【０２６３】
ＮａＩＯ_４を化合物Ｂ１の溶液（ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、水等のような溶媒、またはそれらの混合物中）に０℃で不活性雰囲気下にて加える。混合物を２０時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応をクエンチし、そして希釈する（ＥｔＯＡｃ等のような溶媒を用いて）。有機層を洗浄し（水そしてブラインを用いて）、分離し、そして乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４等を用いるような）、次いで濾過し、濃縮し（典型的には真空下で）、そして精製して化合物Ｂ２を得る。
【０２６４】
【化３２】

【０２６５】
Ｏｘｏｎｅ（商標）を化合物Ｂ１の溶液（ＭｅＯＨ、水等のような溶媒、またはそれらの混合物中）に０℃で不活性雰囲気下にて加える。混合物を１２時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応をクエンチし、そして希釈する（ＥｔＯＡｃ等のような溶媒を用いて）。有機層を洗浄し（水そしてブラインを用いて）、分離し、そして乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４等を用いるような）、次いで濾過し、濃縮し（典型的には真空下で）、そして精製して化合物Ｂ３を得る。
【０２６６】
本明細書で以下に続く具体的な合成例は、特定の化合物の調製についてさらに完全に記載し、これは本発明の範囲内に含まれることを意図する化合物の非限定的な具体的説明である。本明細書に提供される手順を使用して、当業者は使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより本発明の類似する代表的な他の化合物を調製することができる。
【実施例】
【０２６７】
実施例１
(E)-2-(1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール−3-イル)-エテンスルホン酸[(1R)-1-フェニル-エチル］-アミド(Cpd 7)
【０２６８】
【化３３】

【０２６９】
テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン化合物１ａ（５．０ｇ、４３ミリモル）を、ＬＤＡ（２８．６ｍＬ、５１．６ミリモル）の溶液（５０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に−７８℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでジメトキシ−酢酸メチルエステル化合物１ｂ（５．７８ｇ、４３．０ミリモル）（５ｍＬの無水ＴＨＦ中）を滴下した。溶液を１５時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応を水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１ｃ（６．５６ｇ、７０％）を得た。
【０２７０】
【化３４】

【０２７１】
過剰なＫ_２ＣＯ_３（７．５ｇ）をベンジルヒドラジンジヒドロクロライド（７．００ｇ、３５．９ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＥｔ_２Ｏ中）に加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、そして反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水そしてブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮してベンジルヒドラジン化合物１ｄ（４．１７ｇ、３４．２ミリモル）を得た。
【０２７２】
ベンジルヒドラジン化合物１ｄ（３．６３ｇ、２９．８ミリモル）（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）を、化合物１ｃ（６．５ｇ、３０ミリモル）の溶液（７５ｍＬのＭｅＯＨ中）に、０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物を１５時間にわたり撹拌し、そして室温に暖めた。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水、そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、主要な異性体化合物１ｅおよびわずかな異性体化合物１ｆ（６．７６ｇ、７５％）の混合物を得た。
【０２７３】
【化３５】

【０２７４】
３Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を化合物１ｅおよび化合物１ｆの混合物（６．５ｇ、２１ミリモル）の溶液（５０ｍＬのアセトン中）に０℃で、Ｎ_２雰囲気下にて加えた。混合物を４時間にわたり撹拌し、そして室温に暖めた。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ７に中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、主要な異性体のカルボアルデヒド化合物１ｇ（３．４９ｇ、６３％）およびわずかな異性体のカルボアルデヒド化合物１ｈ（１．７５ｇ、３１％）を無色の油として得た。
【０２７５】
【化３６】

【０２７６】
ＮＥｔ_３（２．４３ｍＬ、１７．４６ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド化合物１ｉ（２．０ｇ、１７ミリモル）を、（α^１Ｒ）−α−メチル−ベンゼンメタンアミン化合物１ｊ（１．７５ｇ、１７．５ミリモル）の溶液に０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物を３時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して対応するスルホンアミド化合物１ｋを油として得た。
【０２７７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．５７ｇ、２１．０ミリモル）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ）を、化合物１ｋの溶液（１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物を一晩撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、そして水そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗Ｂｏｃ−保護メタンスルホンアミドを得、これを１０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１ｌ（３．８９ｇ、８０％）を無色の油として得た（先行する方法は、Ｔｏｚｅｒ ＭＪ，Ｗｏｏｌｆｏｒｄ ＡＪＡ ａｎｄ Ｌｉｎｎｅｙ ＩＡ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，２，１８６−１８８に記載されている手順を適合させたものであった）。
【０２７８】
【化３７】

【０２７９】
ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ミリモル）を、化合物１ｌ（０．０５０ｇ、０．２５０ミリモル）の溶液（５ｍＬの無水ＴＨＦ中）に−７８℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。混合物を４５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中で希釈した１−ベンジル−１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボアルデヒド化合物１ｇ（０．１１６ｇ、０．２５０ミリモル）を滴下した。混合物は１５時間にわたり周囲温度に暖め、次いで反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物７（０．０８２ｇ、７５％）を白色固体として得た。MS m/z 440.1（MH⁺）；¹H NMR（CDCl₃，400MHz）δ 7.43-7.15（m，11H），6.73（d，J=8.4Hz，1H），6.44（d，J=15.7Hz，1H），5.30（s，2H），4.59-4.54（m，1H），3.41（s，2H），2.91（s，2H），1.51（d，J=7.0Hz，3H）．
【０２８０】
実施例１の手順を使用して、以下のような本発明の代表である他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製できる：
【０２８１】
【表８】

【０２８２】
実施例２
(E)-2-(1-ベンジル-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-エテンスルホン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド（Cpd 30)
【０２８３】
【化３８】

【０２８４】
NaIO_４（0.038g，0.18ミリモル）をアミド化合物７(0.04g，0.09ミリモル）の溶液（4mLのＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水の混合物（1:1:2)中）に０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物は２０時間にわたり撹拌し、そして周囲温度に暖め、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０(0.032g，80％)を白色固体として得た。MS m/z 456（MH^＋).
【０２８５】
実施例２の手順を使用して、以下のような本発明の代表となる他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０２８６】
【表９】

【０２８７】
実施例３
(E)-2-(1-ベンジル-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4-3-c]ピラゾール-3-イル)-エテンスルホン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド（Cpd 9)
【０２８８】
【化３９】

【０２８９】
Oxone(商標)(0.202g，0.330ミリモル）を化合物７(0.05g，0.11ミリモル）の溶液（ＭｅＯＨおよび水の混合物（1:1)中）に０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。溶液は１２時間にわたり撹拌し、そして周囲温度に暖め、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物９(0.049g，95％)を白色固体として得た。MS m/z 472.1（MH^＋)；^１H NMR（CDCl_３，400MHz）δ7.38-7.15（m，11H)，6.78（d，J＝9.1Hz，1H)，6.21（d，J＝15.5Hz，1H)，5.42（s，2H)，4.44-4.39（m，1H)，3.31（dd，J＝15.6，15.8Hz，1H)，2.87-2.80（m，6H)，1.44（d，J＝7.0Hz，3H).
【０２９０】
実施例３の手順を使用して、以下のような本発明の代表となる他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０２９１】
【表１０】

【０２９２】
【表１１】

【０２９３】
【表１２】

【０２９４】
【表１３】

【０２９５】
実施例４
(E)-2-(1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4-3-c]ピラゾール-3-イル)-エテンスルホン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド(Cpd 3)
【０２９６】
【化４０】

【０２９７】
実施例１の適合させたＴｏｚｅｒの手法を使用して、ＮＥｔ_３およびメタンスルホニルクロライド化合物１ｉを、(α^１Ｓ)-α-メチル-ベンゼンメタンアミン化合物４ａの溶液に０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物を３時間にわたり撹拌し、そして周囲温度に暖め、次いで反応を水でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水そしてブラインで洗浄し、次いで分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物を濾過し、そして真空下で濃縮して、N-[(1S)-1-フェニル-エチル)-メタンスルホンアミド化合物４ｂを油として得た。
【０２９８】
ジ-t-ブチル-重炭酸塩およびＤＭＡＰを化合物４ｂの溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）に０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物を一晩撹拌し、そして周囲温度に暖め、次いで反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして水そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、N-(t-ブトキシカルボニル)-N-[(1S)-1-フェニル-エチル]-メタンスルホンアミド化合物４ｃを無色の油として得た。
【０２９９】
【化４１】

【０３００】
ＴＨＦ中の１Ｍ KOtBu溶液(0.80mL，0.80ミリモル）を、メタンスルホンアミド化合物４ｃ(0.120mg，0.40ミリモル）の溶液（10mLの無水ＴＨＦ中)に、−７８℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。混合物を約４５分間撹拌し、次いでＴＨＦ(3mL)で希釈したカルボアルデヒド化合物１ｇ(0.100g，0.4ミリモル）を滴下した。混合物を１５時間にわたり周囲温度に暖め、次いで反応を水(5mL)でクエンチした。有機層をEtOAc(100mL)で希釈し、水そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出)、化合物３(0.134g，76％)を白色固体として得た。MS m/z 440.1（MH+).
【０３０１】
実施例４の手順を使用して、以下のような本発明の代表となる他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０３０２】
【表１４】

【０３０３】
実施例５
(E)-2-(2-ベンジル-2,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-エテンスルホン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド（Cpd 2)
【０３０４】
【化４２】

【０３０５】
ＴＨＦ(0.75mL，0.75ミリモル)中の１Ｍ ＫＯｔＢｕ溶液を、化合物１ｌ(0.050g，0.250ミリモル)の溶液（5mLの無水ＴＨＦ中）に−78℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。４５分後、３ｍＬのＴＨＦで希釈した2-ベンジル-2,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボアルデヒド化合物１ｈ(0.116g，0.250ミリモル）を滴下した。溶液を１５時間にわたり周囲温度に暖め、次いで反応を水(5mL)でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ(100mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中２０％の ＥｔＯＡｃで溶出)、化合物２（0.082g,75％）を白色固体として得た。MS m/z 440.1（MH^＋).
【０３０６】
実施例５の手順を使用して、以下のような本発明の代表となる他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０３０７】
【表１５】

【０３０８】
実施例６
(E)-2-(2-ベンジル-2,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-エテンスルホン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド（Cpd 5)
【０３０９】
【化４３】

【０３１０】
ＴＨＦ(1.6mL，1.6ミリモル)中の１Ｍ ＫＯｔＢｕ溶液を、メタンスルホンアミド化合物４ｃ(0.220g，0.74ミリモル)の溶液（10mLの無水ＴＨＦ中）に−78℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。４５分後、３ｍＬのＴＨＦで希釈したカルボアルデヒド化合物１ｈ(0.190g，0.74ミリモル）を滴下した。溶液を周囲温度に暖め、次いで反応を水(5mL)でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ(100mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出)、化合物５（0.230g,71％）を得た。MS m/z 440.1（MH^＋).
【０３１１】
実施例６の手順を使用して、以下のような本発明の代表となる他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０３１２】
【表１６】

【０３１３】
実施例７
(2E)-3-(1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-N-[(1S)-1-フェニル-エチル]-アクリルアミド（Cpd 32)
【０３１４】
【化４４】

【０３１５】
アセチルクロライド化合物７ａ（0.70g，8.90ミリモル）およびＴＥＡ(0.90g)を、(α^１S)-α-メチル-ベンゼンメタンアミン化合物４ａ（1.0g，8.2ミリモル）の溶液（１２ｍＬのCH_２Cl_２中）に、０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物を２時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応を水(50mL)でクエンチした。有機層をCH_２Cl_２(50mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Na_２SO_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して対応するN-(1S)-1-フェニル-エチル-アセトアミド化合物７ｂを油として得た。
【０３１６】
(Boc)_２O（1.48g，6.45ミリモル)およびDMAP(100mg)をアセトアミド化合物７ｂの溶液（16mLのCH_２Cl_２中)に０℃でＮ_２雰囲気下で加えた。混合物を一晩撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応を飽和NaHCO_３溶液(10mL)でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２(50mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出)、アセチル-(1S)-1-フェニル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物７ｃ(0.4g，２４％）を油として得た。
【０３１７】
【化４５】

【０３１８】
実施例１の適合させたＴｏｚｅｒの手法を使用して、１ＭのKOtBu溶液（１．２ｍＬ、１．２ミリモルの無水ＴＨＦ中）を、化合物７ｃ（０．０８ｇ、０．３０ミリモル）の溶
液（６ｍＬの無水ＴＨＦ中）に−７８℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。３０分後、２ｍＬのＴＨＦで希釈した化合物１ｇ（０．０７ｇ、０．３０ミリモル）を滴下した。混合物を１８時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応を水（２ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物３２(0.093g，77％)を固体として得た。MS m/z 403.1（MH^＋).
【０３１９】
実施例８
(2E)-3-(1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)-N-[(1R)-1-フェニル-エチル]-アクリルアミド（Cpd 33)
【０３２０】
【化４６】

【０３２１】
アセチルクロライド化合物７ａ（0.8g，10ミリモル）およびＴＥＡを、(α^１R)-α-メチル-ベンゼンメタンアミン化合物１ｈ（1.２g，１０ミリモル）の溶液（１２ｍＬのCH_２Cl_２中）に、０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物を撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応を水(30mL)でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２(50mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して対応するN-(1S)-1-フェニル-エチル-アセトアミド化合物８ａを油として得た。
【０３２２】
(Boc)_２O（2.18g)およびDMAP(100mg)をアセトアミド化合物８ａの溶液（16mLのCH_２Cl_２中)に０℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。混合物を一晩撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液(10mL)でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２(50mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出)、アセチル-(1S)-1-フェニル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物８ｂ(0.6g，23％)を油として得た。
【０３２３】
【化４７】

【０３２４】
実施例１の適合させたＴｏｚｅｒの手法を使用して、KOtBu溶液（2．5ｍＬ、2.5ミリモルのＴＨＦ中）を、tert-ブチルエステル化合物８ｂ（０．２６ｇ、１．０ミリモル）の溶液（１０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に−７８℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。４５分後、３ｍＬのＴＨＦで希釈した化合物１ｇ（０．２５ｇ、１．０ミリモル）を滴下した。混合物を１８時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物３３(0.25g，62％)を固体として得た。MS m/z 404.1（MH^＋).
【０３２５】
実施例９
(E)-2-[7-(3-フルオロ-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-エテンスルホン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド（Cpd 47)
【０３２６】
【化４８】

【０３２７】
3-(3-フルオロ-フェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン化合物９ａ(2.24g，10ミリモル）をＬＤＡの溶液（60mLの無水ＴＨＦ中）に−７８℃でＮ_２雰囲気下で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そしてジメトキシ−酢酸メチルエステル化合物１ｂ（１．３ｇ，１０ミリモル）（５ｍＬの無水ＴＨＦ中）を滴下した。溶液を１２時間にわたり撹拌し、そして室温に暖め、次いで反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶出）、3-(2,2-ジメトキシ-アセチル)-5-(3-フルオロ-フェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン化合物９ｂ(2.1g，64％)を油として得た。
【０３２８】
【化４９】

【０３２９】
ヒドラジン化合物９ｃ(0.2g，6.5ミリモル）を、化合物９ｂ(2.1g，6.4ミリモル）の溶液（６０ｍＬのＭｅＯＨ中）に０℃でＮ_２雰囲気下で加えた。溶液を１６時間にわたり撹拌し、そして室温に暖めた。反応物を水(50mL)でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出)、主要な異性体として3-ジメトキシメチル-7-(4-フルオロ-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4
,3-c]ピラゾール化合物９ｄ(1.2g，57％)、およびわずかな異性体として3-ジメトキシメチル-7-(4-フルオロ-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール化合物９ｅの白色個体混合物として得た。
【０３３０】
【化５０】

【０３３１】
3N HCl(1.0mL)を、９ｄの混合物(1.2g，3.7ミリモル）の溶液（40mLのアセトン中)に０℃でＮ_２雰囲気下で加えた。溶液を２時間にわたり撹拌し、そして室温に暖めた。反応物をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ７に中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２(60mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中1０％のＥｔＯＡｃで溶出)、7-(3-フルオロ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボアルデヒド化合物９ｆ(0.95g，93％)を固体として得た。
【０３３２】
【化５１】

【０３３３】
ＴＨＦ(1.7mL，1.7ミリモル）中の1.0Ｍ KOtBu溶液を、メタンスルホンアミド化合物４ｃ(0.21g，0.70ミリモル）の溶液（15mLの無水ＴＨＦ中)に、−７８℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。混合物を約30分間撹拌し、次いでＴＨＦ(3mL)で希釈したカルボアルデヒド化合物９f(0.19g，0.70ミリモル）を滴下した。混合物を１８時間にわたり周囲温度に暖め、次いで反応を水(10mL)でクエンチした。有機層をEtOAc(100mL)で希釈し、水そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出)、化合物４７(0.20g，65％)を白色固体として得た。MS m/z 458（MH^＋).
【０３３４】
実施例１０
(E)-2-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7-(3-フルオロ-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-エテンスルホン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド（Cpd 38)
【０３３５】
【化５２】

【０３３６】
無水2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩化合物１０ａ(0.9g，4.9ミリモル)およびK_２CO_３（0.78g，5.6ミリモル）を、化合物９ｂ（1.6g，4.9ミリモル)の溶液（20mLのEtOH中)に加えた。混合物を１６時間にわたり撹拌し、濾過し、そしてEtOAcで洗浄し、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して(ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出)、化合物１０ｂ(1.34g，62％)を白色固体として得た。
【０３３７】
【化５３】

【０３３８】
3N HCl（2mL)を、化合物１０ｂ(1.34g，3.1ミリモル）の溶液（20mLのアセトン中）に0℃でＮ_２雰囲気下にて加えた。溶液を３時間にわたり撹拌し、そして室温に暖めた。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ７に中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２(60mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して原油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中1０％のＥｔＯＡｃで溶出)、1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7-(3-フルオロ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボアルデヒド化合物１０ｃ（1.1g，91％）を白色固体として得た。
【０３３９】
【化５４】

【０３４０】
THF(0.4mL，0.4ミリモル）中の1.0Ｍ KOtBu溶液を、メタンスルホンアミド化合物４ｃ(0.045g，0.15ミリモル）の溶液（５mLの無水ＴＨＦ中)に、−７８℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。混合物を約45分間撹拌し、次いでＴＨＦ(2.5mL)で希釈したカルボアルデヒド化合物10c(0.06g，0.15ミリモル）を滴下した。混合物を１８時間にわたり周囲温度に暖め、次いで反応を水(５mL)でクエンチした。有機層をEtOAc(25mL)で希釈し、そして水お
よびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出)、化合物38(0.058g，68％)を白色固体として得た。MS m/z 570.2（MH^＋).
【０３４１】
実施例１０の手順を使用して、以下のような本発明の代表である他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０３４２】
【表１７】

【０３４３】
実施例１１
(E)-2-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7-(3-フルオロ-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3−イル]-エテンスルホン酸モルホリン-4−イルアミド（Cpd 41)
【０３４４】
【化５５】

【０３４５】
実施例１の適合させたＴｏｚｅｒの手法の使用して、NEt_３（2.8mL)およびメタンスルホニルクロライド化合物１ｉ(2.3g，20.0ミリモル）を、モルホリン−４−イルアミン化合物１１ａ（2.1g，20.0ミリモル）の溶液（20mLのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に、０℃でＮ_２雰囲気下で加えた。混合物を約２時にわたり撹拌し、そして周囲温度に暖め、次いで反応を水(10mL)でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２(60mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮してN-モルホリン-4-イル-メタンスルホンアミド化合物１１ｂを油として得た。
【０３４６】
(Boc)_２O（4.70g)およびDMAP(0.10g)を化合物１１ｂの溶液(30mLのCH_２Cl_２中)に、０℃でＮ_２雰囲気下で加えた。混合物を一晩撹拌し、そして周囲温度に暖め、次いで反応をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液(20mL)でクエンチした。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２(60mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して(ヘキサン中10％ EtOAcで溶出)、N-(t-ブトキシカルボニル)-N-モルホリン-4−イル-メタンスルホンアミド化合物１１ｃ(4.5g，81％)を白色固体として得た。
【０３４７】
【化５６】

【０３４８】
ＴＨＦ中の1.0Ｍ KOtBu溶液(0.4mL，0.4ミリモル）を、メタンスルホンアミド化合物１１ｃ(0.04２g，0.15ミリモル）の溶液（５mLの無水ＴＨＦ中)に、−７８℃でＮ_２雰囲気下にて滴下した。混合物を約45分間撹拌し、次いでＴＨＦで希釈したカルボアルデヒド化合物１０ｃ(0.06g，0.15ミリモル）を滴下した。混合物を周囲温度に暖め、次いで反応を水でクエンチした。有機層をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物４１を得た。MS m/z 551.1（MH^＋).
【０３４９】
実施例１２
(7Z)-[1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3−イル]-ピペリジン-1−イル-メタノン（Cpd 55)
【０３５０】
【化５７】

【０３５１】
水性KOH(250mLの水中0.3ｇ)を、4-フルオロ-ベンズアルデヒド化合物１２ａ(4.82g，38.9ミリモル）およびテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン化合物１ａ（4.5g，38.8ミリモル）に加え、そして混合物を約65℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして２時間撹拌した。混合物を1.0Ｎ ＨＣｌ(２mL)でｐＨ７に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ(200mL)で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製して（ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃで溶出）、３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン化合物１２ｂ（4.8g、48.5％）を白色固体として得た。
【０３５２】
【化５８】

【０３５３】
蓚酸ジ−エチルエステル化合物１２ｃ（1.43g，10ミリモル）(5mLのTHF中)を、化合物１２ｂ(2.2g，10ミリモル）の溶液（60mLのＴＨＦ中)に0℃で加え、続いて１．０ＭのＫＯｔＢｕ溶液（16.0ｍＬ、16.0ミリモルのTHF中）を滴下した。混合物は２時間にわたり周囲温度に暖め、次いで反応を１Ｎ HCl（２ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔ_２Ｏ（100mL）で抽出し、そしてブラインで洗浄し、分離し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して[5-(4-フルオロ-ベンジリデン)-4-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-3−イル]-オキソ-酢酸エチルエステル化合物１２ｄを茶色い固体として得た。化合物１２ｄはさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５４】
【化５９】

【０３５５】
2,4-ジクロロ-フェニル-ヒドラジン化合物１２ｅ（1.8g，10ミリモル）を、化合物１２ｄ(3.38g，10.1ミリモル）の溶液（60mLのMeOH中)に周囲温度およびＮ_２雰囲気下で加えた。混合物を一晩撹拌し、そして1mLの濃ＨＣｌを加えた。反応混合物はさらに６時間にわたり撹拌し、濃縮乾固し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶出）、1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル化合物１２ｆ(2.4g，51％)を固体として得た。
【０３５６】
【化６０】

【０３５７】
LiOH（1.2当量)を化合物１２ｆ(2.4g，5.1ミリモル）（9:3:1のTHF(65mL)、EtOH（21mL)および水(7mL)の混合物中）に加えた。混合物を２４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で濃縮して化合物１２ｇ(2.05g，93％)を白色固体として得た。
【０３５８】
【化６１】

【０３５９】
塩化チオニル(1.8g，15ミリモル）を化合物１２ｇ（2.0g)の溶液（CH_２Cl_２中）に周囲温度でＮ_２雰囲気下にて加えた。反応物を１２時間撹拌し、そして真空下で濃縮して酸クロライド化合物１２ｈを得た。
【０３６０】
【化６２】

【０３６１】
化合物１２ｈ(0.05g，0.10ミリモル）をピペリジン化合物１２ｉ(0.011g，0.11ミリモル）の溶液（５ｍＬのCH_２Cl_２およびＴＥＡ（0.14ｍＬ、0.12ミリモル）中）に加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２(10mL)で希釈し、そして水(10mL)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物５５を得た。
【０３６２】
実施例１２の手順を使用して、以下のような本発明の代表となる他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０３６３】
【表１８】

【０３６４】
実施例１３
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1−イルアミド（Cpd 54)
【０３６５】
【化６３】

【０３６６】
化合物１２ｈ(0.045g，0.10ミリモル）を、1-アミノ-ピペリジン化合物１３ａ(0.01g，0.11ミリモル）の溶液(６ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２およびTEA（0.14mL，0.12ミリモル）中)に加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２(10mL)で希釈し、そして水(５mL)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物５４（0．03g，58％)を明黄色固体として得た。MS m/z 517（MH^＋)。
【０３６７】
実施例１３の手順を使用して、以下のような本発明の代表となる他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０３６８】
【表１９】

【０３６９】
【表２０】

【０３７０】
実施例１４
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-フェニル−エチル]−アミド
（Cpd 62)
【０３７１】
【化６４】

【０３７２】
化合物１２ｈ(0.045g，0.1ミリモル）を(α^１S)-α-メチル-ベンゼンメタンアミン化合物４ａ(0.014g，0.12ミリモル）の溶液（CH_２Cl_２およびTEA（0.14mL，0.12ミリモル）中）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでCH_２Cl_２（10mL)で希釈し、そして水（５mL)で洗浄した。有機層をNa_２SO_４で乾燥させ、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物６２(0.04g，74％)を明黄色の固体として得た。MS m/z 538（MH^＋).
【０３７３】
実施例１4の手順を使用して、以下のような本発明の代表となる他の化合物は、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより調製することができる。
【０３７４】
【表２１】

【０３７５】
前記スキームおよび実施例からの方法および手順を使用して、本発明の代表となる他の化合物およびそれらの等価物も、使用する出発材料、試薬（１もしくは複数）および条件を変えることにより当業者により調製され得る。
【０３７６】
さらなる化合物は、本発明の合成法に従い当業者により本方法で使用する可能な出発材料、試薬および条件を変えるだけで作成することができる。
【０３７７】
さらなる化合物は当業者により、本方法で使用した可能な出発材料、試薬および条件を変えるだけで本発明の合成法に従い作成することができる。
【０３７８】
生物学的実施例
以下の実施例は、本発明の化合物が処置、改善または防止が必要な個体におけるカンナビノイド受容体媒介性症候群、障害または疾患を処置し、改善しまたは防止するために有用なＣＢ受容体モジュレーターであることを具体的に説明する。
【０３７９】
実施例１
ＣＢ１またはＣＢ２アゴニストまたはインバースアゴニストに関する結合アッセイ
ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体は、ｐｃＤＮＡ３ＣＢ−１（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３ＣＢ−２（ヒト）でトランスフェクトされたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞中で安定に発現された。細胞をＴ−１８０細胞培養フラスコ中で標準的な細胞培養条件下にて３７℃で５％ＣＯ_２雰囲気下で増殖させた。細胞はトリプシン処理により回収し、そして均一化バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＫＣｌ、プロテアーゼインヒビターのアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンＡおよびバシトラシンを含む）中で均一化し、そして遠心した（２０００ｇ）。次いで上清を２Ｎシュクロース中で遠心して（３１，３００ｇ）、半精製した膜ペレットを生成した。ペレットを均一化で再懸濁し、そして−８０℃で保存した。
【０３８０】
アッセイの１日目に、ペレットを氷上で解凍し、そしてアッセイバッファー（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン、ｐＨ７．５）で希釈した。希釈した膜をバッファー、試験化合物または標準、および放射性リガンド［Ｈ］^３＋−ＣＰ−５５，９４０（０．２ｎＭ）と共に９６−ウェルのポリプロピレンプレートのウェルに加えた。非特異的結合は、１０ｕＭ ＷＩＮ ５５，２１２を含有するウェルで測定した。プレートを覆い、そして３０℃で９０分間インキュベーションした。次いで内容物は、０．５％ポリエチレンイミンで予め湿らせたパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）のＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルターボトムプレートで吸引した。ポリプロピレンプレートのウェルをすすぎ、そして０．９％食水−０．５％Ｔｗｅｅｎ２０溶液で７回吸引した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、そして結合を表すカウントをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで定量した。
【０３８１】
ＣＢ１およびＣＢ２受容体結合結果
試験した化合物のＩＣ_５０結合値は線形回帰により算出し、そして異なる化合物濃度を用いた実験から得た。ＩＣ_５０が得られかなった場合、試験結果はａ０．２μＭ、ｂ１μＭまたはｃ１０μＭの試験濃度での阻害パーセントとして提供する。
【０３８２】
【表２２】

【０３８３】
【表２３】

【０３８４】
【表２４】

【０３８５】
【表２５】

【０３８６】
実施例２
細胞内アデニル酸シクラーゼ活性に及ぼすＣＢ１またはＣＢ２アゴニストおよびインバースアゴニスト効果に関する機能的な細胞に基づくアッセイ
ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、Ｇｉ−タンパク質を介して細胞機能に影響を及ぼすＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。これらの受容体は細胞内アデニル酸シクラーゼの活性をモジュレートし、次いでこれは細胞内シグナルメッセンジャーサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を生産する。
【０３８７】
ベースラインまたは非−リガンド結合状態では、これらの受容体は構成的に活性であり、そして持続的に（ｔｏｎｉｃａｌｌｙ）アデニル酸シクラーゼ活性を抑制する。アゴニストの結合がさらに受容体の活性化を引き起こし、そしてアデニル酸シクラーゼ活性のさらなる抑制を生じる。インバースアゴニストの結合は、受容体の構成的活性を阻害し、そしてアデニル酸シクラーゼ活性の上昇をもたらす。
【０３８８】
細胞内アデニル細胞シクラーゼ活性をモニタリングすることにより、アゴニストまたはインバースアゴニストとして作用する化合物の能力を測定することができる。
【０３８９】
アッセイ
試験化合物は、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞で評価し、これは標準的なトランスフェクション法を使用して、ｐｃＤＮＡ３−ＣＲＥβ−ｇａｌおよびｐｃＤＮＡ３ ＣＢ１（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３ ＣＢ２（ヒト）用のヒトｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされた。ＣＲＥ β−ｇａｌを発現することにより、細胞はβ−ガラクトシダーゼをｃＡＭＰによるＣＲＥプロモーターの活性化に応答して生産した。ＣＲＥ β−ｇａｌおよびヒトＣＢ１またはＣＢ２受容体のいずれかを発現する細胞は、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストで処理した時に少ないβ−ガラクトシダーゼを生産し、そしてＣＢ１／ＣＢ２インバースアゴニストで処理した時には、より多くのβ−ガラクトシダーゼを生産する。
【０３９０】
細胞増殖
細胞は９６−ウェルプレート中で標準的な細胞培養条件下で３７℃にて５％ＣＯ_２雰囲気下で増殖させた。３日後、培地を除去し、そして培地中（ここで培地には、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１Ｍピルビン酸ナトリウム、０．１％低脂肪酸ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および抗生物質が補充された）の試験化合物を細胞に加えた。プレートを３０分間、３７℃でインキュベーションし、そしてプレートの細胞をフォルスコリンで４〜６時間にわたり処理し、次いで洗浄し、そして溶解した。β−ガラクトシダーゼ活性は、市販されているキット試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社、マジソン、ウィスコンシン州）およびＶｍａｘ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）社）を使用して定量した。
【０３９１】
ＣＲＥβ−ＧＡＬ発現におけるＣＢ１受容体媒介性の変化（表２Ａ＆２Ｂ）
ＣＲＥ β−ｇａｌおよびＣＢ１受容体を発現している細胞について、ＣＢ１アゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を下げ、そしてＣＢ１インバースアゴニストは用量依存的様式でβ−ガラクトシダーゼ活性を上げた。
【０３９２】
β−ガラクトシダーゼ活性における変化は、賦形剤で処理した細胞の活性値を１００％として設定することにより決定し、そして対応する化合物で処理した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を、賦形剤で処理した細胞活性に対する割合で表した。
【０３９３】
ＣＢ１受容体の結果
試験した化合物に関するＥＣ_５０およびＩＣ_５０値は線形回帰により計算し、そして異なる化合物濃度を使用した試験から得た。
【０３９４】
ＣＢ１受容体の機能的結果
試験した化合物のＥＣ_５０値は線形回帰により計算し、そして異なる化合物濃度を使用した試験から得た。ＥＣ_５０が得られなかった場合、試験結果は１μＭの試験濃度で阻害のパーセントとして提供する。^ａＩＣ_５０の試験値は、アゴニスト活性を示す。
【０３９５】
【表２６】

【０３９６】
実施例４
緊急処置（Ｏｂ／Ｏｂマウス）
本発明の１化合物の緊急の単回用量投与の効果を、摂食亢進肥満ｏｂ／ｏｂマウスで試験した。動物は試験試験化合物または賦形剤のいずれかを経口投与した（胃管栄養法）。体重、血漿トリグリセリドおよび血漿グルコースを監視した。
【０３９７】
試験化合物を投与した動物は、体重、血漿トリグリセリドおよび血漿グルコースにおいて賦形剤を投与した動物よりも比較的用量依存的な減少があった。
【０３９８】
前記記載は、特定の観点を強調した実施例で本発明の原理を教示すると理解される。また本発明の実施は、すべての有用な変更、適合および修飾を添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物に従う観点に入ると考えらる。しかし具体的に精巧に作り上げられたり、または検討されていない多くの他の均等物でも本発明の精神および範囲、および添付する特許請求の範囲にあり、そしてそれに含まれることを意図している。
【０３９９】
本明細書を通して、種々の刊行物を引用する。これら刊行物の開示は、引用により本出願に編入されて、本発明が関与する技術の状態をさらに完全に説明する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

［式中、
式（Ｉ）において２−３位および３ａ−７ａ位の間の破線は、Ｘ_１Ｒ_１が存在する場合、それぞれ二重結合の位置を表し；
式（Ｉ）において３−３ａ位および７ａ−１位の間の破線は、Ｘ_２Ｒ_２が存在する場合、それぞれ二重結合の位置を表し；
式（Ｉ）において７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線は二重結合の位置を表し；
Ｘは硫黄、スルホキソまたはスルホニルであり；
Ｘ_１は不存在か、または低級アルキレンであり；
Ｘ_２は不存在か、または低級アルキレンであり；
ここでＸ_１Ｒ_１およびＸ_１Ｒ_２の１つのみが存在し；
Ｘ_３は不存在か、または低級アルキレンもしくは低級アルキリデンであり；
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｘ_４は不存在であるか、または低級アルキレンであり；
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４は不存在であり；
Ｒ_１は水素、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより１もしくは複数の位置で置換されてよく；
Ｒ_２は水素、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはヘテロシリルであり、ここでアリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより１もしくは複数の位置で置換されてよく；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり；
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｒ_４は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン０によりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、あるいはＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）であり；
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｒ_４はＣＨ−アリール（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、またはＣＨ−ヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）であり；
Ｒ_６およびＲ_７は各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシまたは低級アルキレンの１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、あるいはヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり；
Ｒ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアリール−低級アルキレン−の１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）であり；
Ｚはカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｚ_１は不存在であるか；あるいは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルにより１もしくは複数の位置で置換されてもよい低級アルキレンである］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形。
【請求項２】
Ｘ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり、そしてＲ_１が水素、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｘ_４が不存在であるか、または低級アルキレンであり、そしてＲ_４が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール（場合により、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）、またはＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ_３が不存在であるか、または低級アルキリデンであり；Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり；Ｚがカルボニルまたはスルホニルであり；Ｚ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ_６およびＲ_７が各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシ、アリールアルコキシまたは低級アルキレンの１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、あるいはヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−、ヒドロキシ−アルキレン−、アリールオキシまたはアリールアルコキシの１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり、ここでＲ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアリール低級アルキレン−の１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ_３が不存在であるか、または低級アルキリデンであり；Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７であり；Ｚがカルボニルまたはスルホニルであり；Ｚ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ_６およびＲ_７が各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシまたはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、あるいはヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−またはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり、ここでＲ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンの１もしくは複数によりアリール上で置換されてもよい）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ_３が不存在であるか、または低級アルキリデンであり；Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７であり；Ｚがカルボニルまたはスルホニルであり；Ｚ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ_６およびＲ_７が各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアルコキシカルボニルの１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、あるいはヘテロシクリル（場合により、低級アルキル、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルキレン−またはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり、ここでＲ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、１もしくは複数のハロゲンによりアリール上で置換されてもよい）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ_２が不存在であるか、または低級アルキレンであり；そしてＲ_２がＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４がＣＨ−アリール（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）あるいはＣＨ−ヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４がＣＨ−アリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）あるいはＣＨ−ヘテロシクリル（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりヘテロシクリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４がＣＨ−フェニル、ＣＨ−チエニルまたはＣＨ−フリル（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりフェニル、チエニルまたはフリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが硫黄、スルホキソまたはスルホニルであり；Ｘ_１が不存在か、または低級アルキレンであり；Ｒ_１が水素、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてよい）であり；７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が不存在である場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４が水素であり；Ｘ_３が不存在であるか、または低級アルキリデンであり；Ｒ_３が、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｚ−Ｎ（Ｒ_６）−Ｚ_１Ｒ_７であり；Ｚがカルボニルまたはスルホニルであり；Ｚ_１が不存在であるか、または低級アルキレンであり；Ｒ_６およびＲ_７は各々個別に、水素、低級アルキル、−ＮＲ_８Ｒ_９、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアルコキシカルボニルの１もしくは複数によりＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル上で置換されてもよい）、またはヘテロシクリル（場合により、低級アルキル、アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルキレン−またはヒドロキシ−アルキレン−の１もしくは複数によりヘテロシクリル上で置換されてもよい）であり、ここでＲ_８およびＲ_９は各々個別に、水素、アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、１もしくは複数のハロゲンによりアリール上で置換されてもよい）であり；Ｘ_２が不存在か、または低級アルキレンであり；Ｒ_２がＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはアリール（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりアリール上の１もしくは複数の位置で置換されてよい）であり；そして７位とＸ_４Ｒ_４との間の破線が存在する場合、Ｘ_４が不存在であり、そしてＲ_４がＣＨ−フェニル、ＣＨ−チエニルまたはＣＨ−フリル（場合により、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりフェニル、チエニルまたはフリル上の１もしくは複数の位置で置換されてもよい）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化２】

の化合物。
【請求項１４】
以下の：
1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-
1-フェニル-エチル]-アミド,
(E)-2-(1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4-3-c]ピラゾール-3-イル)-エテンスルホン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド,
1-ベンジル-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
1-ベンジル-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（1,3,3-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミド,
1-ベンジル-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（1,3,3-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミド,
1-ベンジル-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（1,3,3-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミド,
(E)-2-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7-(3-フルオロ-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-エテンスルホン酸[(1R)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(2R,3S)-3-{[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-(7S)-(3-フルオロ-ベンジル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸エチル エステル,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ヒドラジド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ヒドラジド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-[1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピロリジン-1-イルアミド,
(7Z)-[1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
4-{[(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ピリジン-2-イルメチル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ヒドラジド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-2,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^４-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1S)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-2,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-[1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-メチル-N’-フェニル-ヒドラジド,
(7Z)- [1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピロリジン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-1-イルアミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸N’-シクロヘキシル-ヒドラジド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒド
ロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-シクロヘキシル-エチル]-アミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸アゼパン-1-イルアミド,
(7Z)-7-(5-クロロ-フラン-2-イルメチレン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸（ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(2R)-2-(メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(2S)-2-(メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(2S)-2-(メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5,5-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-5λ^６-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(2R)-2-(メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-アミド,
(7Z)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-7-(4-フルオロ-ベンジリデン)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド,
(7Z)-(4-ブロモ-ベンジリデン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸[(1R)-1-フェニル-エチル]-アミド、および
(7Z)-(4-ブロモ-ベンジリデン)-1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-チオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド.
からなる群から選択される化合物
【請求項１５】
ＣＣＲ２媒介性の炎症症候群、障害または疾患を防止、処置または改善する薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＣＣＲ２媒介性の炎症症候群、障害または疾患を防止、処置または改善する薬剤を製造するための請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
個体に請求項１に記載の有効量の化合物を投与する工程を含んでなる、処置、改善または防止が必要な個体のカンナビノイド受容体媒介性の症候群、障害または疾患を処置、改善または防止する方法。
【請求項１８】
カンナビノイド受容体がＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして請求項１に記載の化合物が受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
症候群、障害または疾患が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼内圧、社会および気分障害、発作、物質乱用、学習、認知または記憶、器官収縮または筋肉痙縮、腸障害、呼吸障害、運動活動または運動障害、免疫および炎症障害、非調節細胞増殖、疼痛管理または神経保護に関連する請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
化合物が請求項１４に記載の化合物である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
有効量の請求項１に記載のＣＢ１インバース−アゴニスト化合物を個体に投与する工程を含んでなる、処置、改善または防止が必要な個体におけるＣＢ１受容体インバース−アゴニスト媒介性の食欲が関連する、糖尿病が関連する、または代謝が関連する症候群、障害または疾患を処置、改善または防止することをさらに含んでなる請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１に記載の化合物および治療薬を含んでなる生成物および／または治療の組み合わせを個体に投与する工程をさらに含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
治療薬が鎮痙薬または避妊薬である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
鎮痙薬がトピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトイン等、およびそれらの混合物または製薬学的に許容され得る塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬、プロゲスチン成分およびエストロゲン成分を有する避妊薬、または場合により葉酸成分を有してもよい経口避妊薬である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
個体に組成物を投与する工程を含んでなる個体の避妊法であって、組成物が避妊薬および請求項１に記載のＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはアンタゴニスト化合物を含んでなり、組成物が個体の喫煙の強い衝動を下げ、かつ／または個体の体重減少を促進する上記方法。

【公表番号】特表２００８−５３５８２９（Ｐ２００８−５３５８２９Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０４１０８（Ｐ２００８−５０４１０８）
【出願日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００９４２４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０７５６１
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ　ＮＡＡＭＬＯＺＥ　ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】